Витамин D. Современные подходы к профилактике и лечению дефицита витамина д Активные метаболиты витамина д образуются в

Витамин и его метаболиты

Под витамином Д подразумевают целую группу веществ, растворимых в жирах (Д1, Д2, Д3, Д4). Некоторые из них, например Д2 (эргокадьциферол) и Д3 (холекальциферол), были известны еще 80 лет назад. Эти вещества открыл немецкий биохимик профессор А. Виндаус, который долгое время провел, изучая стерины и доказал, что они являются предшественниками витамина Д.

Основные эффекты этого вещества делятся на две группы: классические и неклассические (или плейотропные). Они осуществляются метаболитами витамина Д, которые являются биологически активными веществами . За непосредственную связь с рецепторами ядер отвечает активная форма метаболита 25(OH)D, который образуется только при условии достаточного наличия в организме веществ 25(OH)D2 и 25(OH)D3. Эти формы образуются первичным синтезом в печеночных клетках, потом попадают в кишечник. В дальнейшем в почечных канальцах под влиянием множества ферментов они претерпевают несколько сложных метаболических реакций (важная роль тут признается за 1-альфа-гидроксилазой). И заканчиваются все эти преобразования образованием витамина D – гормона, который отвечает за связь с ядерными рецепторами.

Роль витамина

В последнее время значительно изменились понятия и представления о витамине в организме и его метаболизме. Сделанные за последние годы многочисленные открытия позволили взглянуть на это вещество по - новому. С нынешней точки зрения, данный витамин является стероидным гормоном, в синтезе которого участвуют многие веществ, проявляющие биологическую активность (белки, холестерин и пр.).

Последним значимым открытием в 80-х годах 20 века стало обнаружение наличия у этого витамина ядерного рецептора. В дальнейшем это позволило доказать основной кальцийтропный эффект витамина Д, который заключается во влиянии на обмен минералов в костной ткани . Что позволило создать на его основе препараты для лечения и профилактики детского рахита. Также были доказаны еще некоторые иные (плейотропные, неклассические) эффекты: влияние на иммунную систему, на психическое здоровье, на гормональный обмен. Ну и многочисленными европейскими исследованиями доказана связь развития аутизма у ребенка с недостатком этого витамина у беременной женщины при вынашивании.

В настоящее время проводится множество исследований на предмет роли этого гормона в предотвращении развития онкологических заболеваний. Выявлено, что у людей, заболевших раком, имеется явный дефицит данного витамина. Точные механизмы этого явления и процесса метаболизма еще не изучены, появляются работы, в которых витамин Д рассматривается как фактор, сдерживающий размножение и рост раковых клеток.

Не стоит злоупотреблять солнечными ваннами, которые будут полезны в небольших количествах и в оптимальное для этого время (с 11 утра до 13 дня). Потому что все-таки необходимо помнить и о негативных эффектах воздействия избытка солнца, с которым прямо связано развитие рака кожи. Именно поэтому не рекомендуется сильно оголять кожные покровы на длительное время. Также выявлена связь между солнечным излучением и раком молочной железы. Хотя для данной патологии существует и много иных провоцирующих факторов, помимо инсоляции (стресс, изменение гормонального фона и пр.). Вызывает удивление статистика африканских стран, согласно которой у женщин этих стран рак груди развивается реже, что связывают с тем, что они не носят бюстгальтеров.

В наш организм витамин Д поступает двумя путями: через кожу и из пищевых продуктов. Поэтому, чтобы получать достаточную дозу этого вещества, нужно как потреблять его с пищей из продуктов, содержащих витамин, так и обеспечивать ежедневное его образование в коже под влиянием солнечных лучей. Для оптимального образования необходимо подвергать инсоляции в течение двух часов открытые участки кожных покровов размеров до 2/3 от ее общей площади. Именно тогда суммарное количество витамина будет достаточным. Такая длительная инсоляция необходима потому, что наша страна располагается в северных широтах, в бедной солнечными лучами климатической зоне, с небольшим количеством солнечных дней.

Лабораторная диагностика уровня витамина в организме

Ранее при лабораторной диагностике определялся витамин Д3 ,по которому и судили о степени насыщения организма этим веществом. На сегодняшний день разработаны лабораторные экспресс - тесты, которые позволяют более полно исследовать витаминное состояние организма и определять не активные формы, а промежуточные метаболиты. Таким образом, благодаря этим исследованиям, можно более полно проанализировать обмен витамина и понять, сколько его попадает в организм и существует ли потребность в большем его количестве. Активный же метаболит 25(OH)D определяют не всем, а строго по показаниям, при наличии патологии какой-либо из систем (почечной, опорно-двигательной и пр.).

Что касается цифровых норм содержания в сыворотке крови 25(OH)D, то нет единого мнения медиков по этому поводу. По последним американским данным, оптимальной для здоровья признана концентрация его в крови более 20 нг/мл или более 50 нмоль/л. Хотя многие исследователи США считают все-таки более адекватным уровень выше 30 нг/мл (75 нмоль/л). Согласно же современным европейским исследованиям, терпимой является концентрация 20-32 нг/мл (50-75 нмоль/л). На низкое содержание витамина указывает уровень 0-20 нг/мл или 0-50 нмоль/л, что требует медикаментозной терапевтической коррекции путем повышения потребления данного вещества (причем ранее эти цифры допускались в пределах 0-10 нг/мл). Концентрация же 60-100 нг/мл (150-250 нмоль/л) считается высоко й и требует коррекции ограничением потребления витамина Д.

Недостаток витамина Д

Процесс роста кости продолжается с детского возраста и до 35 лет, в течение которых происходит рост костных балок и всей кости в длину, и в этот период превалирует процесс остеосинтеза. Затем, в 35-45 лет, происходит выравнивание процессов костного синтеза и распада. Далее начинает преобладать остеорезорбция. Причем ярче выражен этот процесс в менопаузу у женщин, в течение первых 5 лет которой происходит максимальная потеря плотности костной ткани. Из-за дефицита эстрогенов происходит нарушение образования витамина Д. В результате недостатка этого вещества, в кишечнике не образуется белок, который способствует всасыванию кальция в кровь. Уровень кальция в крови падает, как итог этого повышается паратгормон в плазме, и под его влиянием кальций начинает вымываться из депо (кости и зубы) и ломкость костной ткани усиливается. Именно поэтому женщинам в период менопаузы рекомендуют назначать гормонотерапию, препараты, содержащие кальций и витамин Д .

Процессы остеорезорбции усиливаются в период беременности, так как возникает повышенная потребность в витаминах, минералах и питательных веществах для растущего плода. Костная масса женщины уменьшается на 6-8% даже при нормальном питании и приеме 200-400 мг витамина Д, но впоследствии может восстановиться. Также процесс разрушения костной ткани может наблюдаться у женщин с нарушением менструального цикла и удаленными яичниками (хирургическая искусственная менопауза).

Кроме этого, риск переломов увеличивается при приеме кортикостероидов и многих иных заболеваниях (при патологии почек, эндокринных патологиях, проблемах психического характера и пр.).

Применение витамина Д

Так как этот гормон играет важную роль в кальциевом обмене, то его препараты используются для лечения и профилактики остеопороза наряду с остальными лекарственными веществами . С профилактической целью используют препараты кальция, витамин Д, эстрогены. При сохранной функции почек активные метаболиты витамина для профилактики не используют, их назначают только для терапии остеопороза.

Для цитирования: Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // РМЖ. 2009. №7. С. 477

Нарушение образования гормонов и их дефицит являются важными причинами многих заболеваний человека. Дефицит одного из них – D–гормона (чаще обозначаемый, как дефицит витамина D), обладающего широким спектром биологических свойств и участвующего в регуляции многих важных физиологических функций, также имеет негативные последствия и лежит в основе ряда видов патологических состояний и заболеваний . Ниже рассматриваются как характеристика витамина D, его дефицита, роль последнего в возникновении и развитии ряда распространенных заболеваний, так и современные возможности фармакологической коррекции D–дефицитных состояний.

Характеристика витамина D, D–гормона и D–эндокринной системы

Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (секостероиды) и существующих в природе нескольких форм витамина D:

– Витамин D1 (так было названо открытое в 1913 г. E.V. McCollum в жире из печени трески вещество, представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1);

– Витамин D2 – эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях; представляет собой наряду с витамином D3, одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D;

– Витамин D3 – холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнечного света из 7–дегидрохолестерина; именно его рассматривают, как «истинный» витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D;

– Витамин D4 – дигидротахистерол или 22,23–ди­гид­роэргокальциферол;

– Витамин D5 – ситокальциферол (образуется из 7–дегидроситостерола).

Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов. Однако в отличие от всех других витаминов витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, так как он: а) биологически не активен; б) за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную – гормональную форму и в) оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя, как истинный гормон, в связи с чем и получил название D–гормон. При этом, следуя исторической традиции, в научной литературе его называют витамином D.

В организм человека витамин D2 поступает в относительно небольших количествах – не более 20–30% от потребности. Основными его поставщиками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток и др. (табл. 1). Витамин D2 метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием.

Вторая природная форма витамина D – витамин D3, или холекальциферол, является малозависящим от поступления извне ближайшим аналогом витамина D2. Холекальциферол образуется в организме позвоночных животных, в том числе амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, в связи с чем играет значительно большую роль в процессах жизнедеятельности человека, чем поступающий в небольших количествах с пищей витамин D2. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника – провитамина D3 (7–дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В (УФ–В/солнечного света, длина волны 290–315 нм) при температуре тела в результате фотохимической реакции раскрытия В кольца стероидного ядра и термоизомеризации, характерной для секостероидов.

Витамин D (поступающий с пищей или образующийся в организме в процессе эндогенного синтеза) в результате двух последовательных реакций гидроксилирования биологически малоактивных прегормональных форм подвергается превращению в активные гормональные формы: наиболее важную, качественно и количественно значимую – 1a,25–дигидроксивитамин D3 (1a,25(ОН)2D3; называемый также D–гормоном, кальцитриолом) и минорную – 24,25(ОН)2D3 (рис. 1).

Уровень образования D–гормона в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) и около 10% – внепеченочно при участии микросомального фермента 25–гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы – 25(ОН)D (кальцидол).

Гидроксилирование витамина D3 в печени не является объектом каких–либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25–гидроксилирования протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D. Частично транспортная форма 25(ОН)D поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Последующая реакция 1a–гидроксилирования 25(ОН)D протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1a–гидроксилазы (25–гидроксивитамин D–1–a–гидроксилаза, CYP27В1). В меньшем, чем в почках, объеме 1a–гидро­ксили­ро­вание осуществляется и клетками лимфогемопоэтической системы, в костной ткани и, как установлено в последнее время, клетками некоторых других тканей, содержащими как 25(ОН)D, так и 1a–гидроксилазу. Как 25–гидроксилаза (СYP27В1 и ее другие изоформы), так и 1a–гидроксилаза представляют собой классические митохондриальные и микросомальные оксидазы со смешанными функциями и участвуют в переносе электронов от НАДФ через флавопротеины и ферродоксин в цитохром Р450 . Образование в почках 1,25–дигидроксивитамина D3 строго регулируется рядом эндогенных и экзогенных факторов.

В частности, регуляция синтеза 1a,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Кроме того, активирующее влияние на 1a–гидро­ксилазу и процесс 1a–гидрокси­ли­ро­вания оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (через ИПФР–1) и др.; ингибиторами 1a–гидроксилазы являются 1a,25(ОН)2D3 и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и др. Фактор роста из фибробластов (FGF23), секретируемый в клетках кости, вызывает образование натрий–фос­фат–ко­тран­спортера, который действует в клетках почек и тонкого кишечника, оказывает тормозящее влияние на синтез 1,25–дигидроксивитамина D3. На метаболизм ви­тамина D оказывают влияние и некоторые лекарственные средства (ЛС, например, противоэпилептические средства).

1α,25–дигидроксивитамин D3 повышает экспрессию 25–гидроксивитамин D–24–гидроксилазы (24–ОНазы) – фермента, катализирующего его дальнейший метаболизм, что приводит к образованию водорастворимой биологически неактивной кальцитроевой кислоты, которая выделяется с желчью.

Все перечисленные компоненты метаболизма витамина D, а также тканевые ядерные рецепторы к 1α,25–дигидроксивитамин D3 (D–гормону), получившие название рецепторы к витамину D (РВD), объединяют в эндокринную систему витамина D, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях–мишенях за счет регуляции РВD’ми транскрипции генов (геномный механизм) и быстрых внегеномных реакций, осуществляемых при взаимодействии с РВD, локализованными на поверхности ряда клеток. За счет геномных и внегеномных механизмов D–эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций–фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня АД, роста волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие).

При этом лишь сам D–гормон и гидроксилирующие ферменты являются активными компонентами D–эндо­кринной системы (табл. 2).

Важнейшими реакциями, в которых 1α,25(ОН)2D3 участвует как кальцемический гормон, являются абсорбция кальция в ЖКТ и его реабсорбция в почках. D–гормон усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике за счет взаимодействия со специфическими РВD – представляющими собой Х–рецеп­торный комплекс ретиноевой кислоты (РВD–ХРК), ведущего к экспрессии в кишечном эпителии кальциевых каналов . Эти временные (т.е. существующие непостоянно) потенциал–зависимые катионные каналы относятся к 6–му члену подсемейства V (TRPV6). В кишечных энтероцитах активация РВД сопровождается анаболическим эффектом – повышением синтеза кальбидина 9К – кальций–связывающего белка (СаСБ), который выходит в просвет кишечника, связывает Са2+ и транспортирует их через кишечную стенку в лимфатические сосуды и затем в сосудистую систему. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике. Взаимо­действие между 1α,25–дигидроксивитамином D3 и РВD повышает эффективность кишечной абсорбции Са2+ до 30–40%, т.е. в 2–4 раза, а фосфора – до 80%. Сходные механизмы действия D–гормона лежат в основе осуществляемой под его влиянием реабсорбции Са2+ в почках.

В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на кость–формирующих клетках – остеобластах (ОБ), вызывая повышение экспрессии ими лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL) . Рецеп­тор активатор ядерного фактора кВ (RANK), являющийся рецептором для RANKL, локализованным на преостеокластах (преОК), связывает RANKL, что вызывает быстрое созревание преОК и их превращение в зрелые ОК. В процессах костного ремоделирования зрелые ОК резорбируют кость, что сопровождается выделением кальция и фосфора из минерального компонента (гидроксиапатита) и обеспечивает поддержание уровня кальция и фосфора в крови. В свою очередь, адекватный уровень кальция (Са2+) и фосфора (в виде фосфата (НРО42–) необходим для нормальной минерализации скелета.

D–дефицит

В физиологических условиях потребность в витамине D варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН)D, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день .

Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН)D, измеряемого в сыворотке крови, и отсутствует, дефицит витамина D (ДВD), по мнению большинства экспертов, имеет место тогда, когда 25(ОН)D ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмол/л). Уровень 25(ОН)D обратно пропорционален уровню ПТГ в пределах, когда уровень последнего (ПТГ) достигает интервала между 30 и 40 нг/мл (т.е. от 75 до 100 нмол/л), при указанных значениях которого концентрация ПТГ начинает снижаться (от максимальной). Более того, кишечный транспорт Са2+ повышался до 45–65% у женщин, когда уровень 25(ОН)D увеличивался в среднем от 20 до 32 нг/мл (от 50 до 80 нмол/л). На основании этих данных уровень 25(ОН)D от 21 до 29 нг/мл (т.е. 52 до 72 нмол/л) может рассматриваться, как индикатор относительной недостаточности витамина D, а уровень 30 нг/мл и выше – как достаточный (т.е. близкий к нормальному). Инто­кси­кация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл (374 нмол/л).

С использованием полученных в многочисленных исследованиях результатов определения 25(ОН)D и их экстраполяцией можно говорить о том, что согласно имеющимся рассчетам около 1 млрд. жителей Земли имеют ДВD или недостаточность витамина D, что отражает как демографические (постарение населения), так и экологические (изменения климата, снижение инсоляции) изменения, происходящие на планете в последние годы. По данным нескольких исследований, от 40 до 100% пожилых людей в США и Европе, живущих в обычных условиях (не в домах престарелых), имеют ДВD. Более 50% постменопаузальных женщин, принимающих препараты для лечения ОП, имеют субоптимальный (недостаточный) уровень 25(ОН)D, т.е. ниже 30 нг/мл (75 нмол/л).

У значительного числа детей и молодых взрослых также имеется потенциальный риск ДВD. Например, 52% латиноамериканских и негритянских (афро–амери­канских) подростков в проведенном в Бостоне (США) исследовании и 48% белых девочек младшего подросткового возраста в исследовании, проведенном в Майне (США), имели уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл. В других исследованиях, выполненных в конце зимы, 42% живущих на территории США негритянских девочек и женщин в возрасте от 15 до 49 лет имели уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл, а у 32% здоровых студентов и врачей в Бостонском госпитале был выявлен ДВD, несмотря на ежедневное потребление ими 1 стакана молока и препаратов мультивитаминов, а также включение в пищу лосося не менее 1 раза в неделю.

В Европе, где очень редкие виды пищевых продуктов искусственно обогащаются витамином D, дети и взрослые подвержены особенно высокому риску ДВD. Люди, живущие в экваториальной области с высоким уровнем природной инсоляции, имеют близкий к нормальному уровень 25(ОН)D – выше 30 нг/мл. Однако в наиболее солнечных регионах Земли ДВD нередок из–за ношения полностью закрывающей тело одежды. В исследованиях, проведенных в Саудовской Аравии, ОАЭ, Австралии, Турции, Индии и Ливане от 30 до 50% детей и взрослых имеют уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл. В таблице 3 суммированы основные причины и последствия ДВD.

Дефицит D–гормона (чаще представленный D–ги­по­витаминозом либо D–витаминной недостаточностью, т.к. в отличие от драматического снижения уровня эстрогенов в постменопаузе этим термином обозначают преимущественно снижение уровня образования в организме 25(ОН)D и 1a,25(ОН)2D3), а также нарушения его рецепции играют существенную роль в патогенезе не только заболеваний скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз), но и значительного числа распространенных внескелетных заболеваний (сердечно–сосудистая патология, опухоли, аутоиммунные заболевания и др.).

Различают два основных типа дефицита D–гормона , иногда называемого также «синдромом D–не­до­статочности». Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активный(е) метаболит(ы) . Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Подобная ситуация наблюдалась ранее, главным образом у детей, и являлась, по сути, синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином D его дефицит/недостаточность у детей наблюдается относительно редко. Однако из–за изменившейся во второй половине ХХ века демографической ситуации дефицит витамина D нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией (севернее или южнее 40° долготы в Северном и Южном полушариях соответственно), имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и с низкой физической активностью. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин D в коже. В связи с тем, что 25(ОН)D является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя <30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2D3. Именно такой уровень снижения 25(ОН)D в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2D3, неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмол/л).

Наряду с приведенными выше данными, в последние годы появились и более четкие количественные критерии D–дефицита. Со­глас­но авторам гиповитаминоз D определяется при уровне 25(ОН)D в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), D–витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а D–дефицит – при <25 нмол/л (10 нг/мл). Послед­стви­ем этого типа дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. Дефицит 25(ОН)D рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от времени года, т.е. от уровня солнечной инсоляции/количества солнечных дней (УФ), что необходимо принимать во внимание при проведении соответствующих исследований и анализе полученных данных.

Дефицит 25(ОН)D выявлен также и при синдроме мальабсорбции, болезни Крона, состояниях после субтотальной гастрэктомии или при обходных операциях на кишечнике, недостаточной секреции панкреатического сока, циррозе печени, врожденной атрезии желчного протока, длительном применении противосудорожных (антиэпилептических) ЛС, нефрозах.

Другой тип дефицита витамина D не всегда определяется снижением продукции D–гормона в почках (при этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови), но характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста. Тем не менее снижение уровня 1a,25(ОН)2D3 в плазме крови при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами. Снижение почечной продукции 1a,25(ОН)2D3 нередко наблюдается при ОП, заболеваниях почек (ХПН и др.), у лиц пожилого возраста (>65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ–дефицитном и ПТГ–ре­зистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием применения препаратов ГКС и др. Развитие резистентности к 1a,25(ОН)2D3 обусловлено, как полагают, снижением числа РВD в тканях–мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах. Оба варианта дефицита витамина D являются существенными звеньями патогенеза ОП, падений и переломов.

Проведенные в последние годы масштабные исследования позволили выявить статистически значимую корреляцию между ДВD и распространенностью ряда заболеваний. При этом важная информация, в частности, была получена при исследовании связей между ДВD и сердечно–сосудистыми и онкологическими заболеваниями.

Два проспективных когортных исследования вклю­чали 613 мужчин из Health Professionals Follow–Up Study и 1198 женщин из Nurses Health Study с измеренным уровнем 25(ОН)D и последующим наблюдением в течение от 4 до 8 лет. Кроме того, 2 проспективных когортных исследования включали 38 338 мужчин и 77 531 женщину с предсказанным уровнем 25(ОН)D в течение периода от 16 до 18 лет. Во время 4 лет последующего наблюдения мультивариантный относительный риск случаев артериальной гипертензии среди мужчин, у которых измеряемый уровень 25(ОН)D составлял <15 нг/мл (т.е. состояние D–дефицита), в сравнении с теми, у кого этот уровень составлял ³30 нг/мл был определен в 6,13 (!) (95% ДИ 1,00 до 37,8). Среди женщин такое же сравнение выявило показатель относительного риска, равный 2,67 (95% ДИ от 1,05 до 6,79). Группировка данных, касающихся общего относительного риска у мужчин и у женщин, у которых был измерен уровень 25(ОН)D, проведенная с использованием модели дисперсии случайных процессов, позволила получить значение этого риска, близкое к 3,18 (95% ДИ от 1,39 до 7,29). Используя данные об уровне 25(ОН)D в больших когортах, многовариантный и относительные риски сравнивали по наиболее низким и наиболее высоким децилям среди мужчин, где он составил 2,31 (95% ДИ от 2,03 до 2,63) и среди женщин – 1,57 (95% ДИ 1,44 до 1,72). Таким ообразом, уровень 25(ОН)D в плазме крови обратно пропорционален риску развития артериальной гипертензии.

Описано 16 различных видов злокачественных опухолей, развитие которых коррелирует с низкой инсоляцией/УФ–облучением, а их распространенность повышается при D–дефиците/недостаточности . Среди них: рак молочной железы, толстой и прямой кишки, матки, пищевода, яичников, ходжкинская и неходжкинская лимфома, рак мочевого пузыря, желчного пузыря, желудка, поджелудочной и предстательной желез, почек, яичек и влагалища. Данные, касающиеся связи между D–дефици­том/недостаточностью и отдельными видами онкологической патологии, получены в ряде когортных исследований или с использованием методологии случай–контроль.

Эти исследования подтвердили наличие корреляции между распространенностью и смертностью от злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки, яичников и предстательной железы и интенсивностью солнечной радиации в месте постоянного проживания пациентов, продолжительностью их пребывания на солнце и уровнем витамина D в сыворотке крови .

В проведенном в США исследовании определяли уровень 25(ОН)D в плазме у 1095 мужчин в рамках участия в «Health Professionals Follow–Up Study» и использовали модель линейной регрессии для оценки 6 индивидуальных характеристик (поступление витамина D с пищей и содержащими его добавками, раса, индекс массы тела, место географического проживания, физическая активность) в качестве предикторов уровня 25(ОН)D в плазме крови. При анализе результатов использовали компьютерную статистическую модель, с расчетом уровня 25(ОН)D у 47 800 мужчин в когорте и его связь с риском рака любой локализации. Согласно полученным данным повышение или увеличение на 25 нмол/л (10 нг/мл) в рассчитанном уровне 25(ОН)D связано с 17% снижением общего числа случаев рака (ОР=0,83, 95% ДИ =0,73 до 0,94) и на 29% снижением общей смертности, обусловленной злокачественными опухолями (ОР=0,71, 95%ДИ 0,60 до 0,83) с преобладающим влиянием на случаи рака органов ЖКТ. Сходные данные были получены и в ряде других исследований, установивших наличие корреляции между ДВD и риском развития сахарного диабета I типа, другими аутоиммунными заболеваниями (рассеянный склероз, ревматоидный артрит), смертностью при ХПН и др., болезнями ЦНС (эпилепсия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.), туберкулезе.

Все эти данные как специалисты, так и органы здравоохранения США и стран Западной Европы рассматривают, как «эпидемию ДВD», имеющую серьезные медицинские и медико–социальные последствия.

Фармакологическая коррекция D–дефицита

Как показано выше, ДВD является одним из существенных факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Восполнение этого дефицита за счет адекватного пребывания на солнце либо при искусственном УФ–облучении является важным элементом профилактики этих заболеваний. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболи­тов – перспективное направление в лечении распространенных видов патологии: наряду с традиционными методами терапии они открывают новые возможности для практической медицины .

По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы. В первую из них объе­динены обладающие умеренной активностью нативные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 – ди­гидротахистерол. Витамин D2 наиболее часто используется в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. По активности 1 мг витамина D2 эквивалентен 40 000 МЕ витамина D. Обычно витамин D2 выпускают в капсулах или таблетках по 50 000 МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для инъекций по 500 000 МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах. Безре­цептурные препараты для приема внутрь (растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витамина D2. В соответствии с содержанием действующих веществ препараты этой группы относят к микронутриентам (пищевым добавкам).

Во вторую группу входят активный метаболит витамина D3 и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и др. .

Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина D и заключается в связывании с РВD в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и D3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного ОП, у пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других ЛС, усиливающих метаболизм 25(ОН)D до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут.) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах ОП, вызывающих подавление секреции ПТГ, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань .

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1a,25(ОН)2D3 (МНН – кальцитриол; химически идентичен собственно D–гормону) и его синтетическое 1a–производное – 1a(ОН)D3 (МНН – альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам .

В фармакокинетике препаратов на основе нативных форм витамина D, их активных метаболитов и производных имеются существенные различия, во многом определяющие их практическое использование. Нативные витамины D2 и D3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфатическую систему, печень и далее в кровеносное русло. Их максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращается к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного применения этих препаратов (особенно в больших дозах) их выведение из циркуляции значительно замедляется и может достигать месяцев, что связывают с возможностью депонирования витаминов D2 и D3 в жировой и мышечной тканях .

Витамин D экскретируется с желчью в виде более полярных метаболитов. Подробно изучена фармакокинетика активного метаболита витамина D – кальцитриола . После приема внутрь он быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина D3, кальцитриол, не требующий дальнейшей метаболизации для превращения в активную форму, после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг благодаря взаимодействию с внеядерными рецепторами энтероцитов слизистой оболочки кишечника вызывает уже через 2–6 ч повышение кишечной абсорбции кальция. Предполагают, что экзогенный кальцитриол проникает из крови матери в кровоток плода, выделяется с грудным молоком. Выводится с желчью и подвергается энтерогепатической циркуляции. Идентифицировано несколько метаболитов кальцитриола, которые обладают в разной степени выраженными свойствами витамина D; к их числу относятся 1a,25–дигидрокси–24–ок­со­холе­кальци­фе­рол, 1a,23,25–тригидрокси–24–оксо­хо­ле­каль­цифе­рол и др.

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2D3, и в отличие от препаратов нативного витамина D не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола (наиболее широко применяемым в России препаратом альфакальцидола является «Альфа Д3–Тева»), тогда как последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, то для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз в сутки. Действие альфакальцидола развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза в сутки .

Препараты нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных ЛС, применяемых для профилактики и лечения ОП. Данное положение имеет большое практическое значение в связи с тем, что их применение обычно достаточно продолжительно (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален . Связано это с присущей этим препаратам большой широтой терапевтического действия. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 2–4% пациентов возможно развитие ряда побочных эффектов, наиболее частыми из которых являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Оба эти эффекта могут проявляться недомоганием, слабостью, сонливостью, головными болями, тошнотой, сухостью во рту, запором или поносом, дискомфортом в эпигастральной области, болями в мышцах и суставах, кожным зудом, сердцебиениями. При индивидуально подобранной дозе указанные побочные эффекты наблюдаются достаточно редко.

Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D – кальцитриола и альфакальцидола для профилактики и лечения разных типов и форм ОП, а также профилактики падений и переломов суммирован в Клинических рекомендациях «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» 2008 г., подготовленных Российской ассоциацией по остеопорозу . Заключение и рекомендации, касающиеся использования лекарственных препаратов на основе активных метаболитов витамина D при лечении остеопороза, содержащиеся в указанном документе, представлены в таблицах 4 и 5.

Таким образом, препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных ЛС, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет D–дефи­цит/не­достаточность и связанные с ним нарушения минерального обмена. Препараты нативного витамина D, особенно в физиологических дозах, за счет коррекции эндогенного D–дефицита/недостаточности оказывают профилактическое действие при рахите, а также в отношении остеопоретического процесса, могут снижать его интенсивность и предупреждать развитие переломов. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при 1–м типе D–дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при 1–м, так и 2–м типе D–дефицита. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности, они способны преодолевать резистентность тканевых РВD к агонисту, не нуждаются для превращения в активную форму в метаболизации в почках. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах ОП, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоретическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами ЗГТ) и солями кальция. Индиви­ду­альный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего пожилого и старческого возраста.

Высокий уровень D–дефицита в популяции и установление его ассоциации с рядом распространенных внескелетных заболеваний (сердечно–сосудистых, онкологических, неврологических и др.) обусловливает целесообразность дальнейших исследований по установлению возможностей их лечения с помощью лекарственных средств из группы активного метаболита витамина D.

Литература

1. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: мысли, которые приходят в голову. Eular Publishers, Basel, 1996 – 139 p.
2. Марова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол (Альфа–Д3) в профилактике и лечении остеопороза. Метод. рекомендации. М., 1998. – 35 с.
3. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство. 2–е изд. М.: Издатель Мокеев, 2000, –196 с.
4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии, М.: Стин, 1997. – 429 с.
5. Остеопороз. /Под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской – 2–е изд., перераб. и доп. – М.:ГЭОТАР–Медиа, 2009. – 272 с. (Серия «Клинические рекомендации»).
6. Шварц Г.Я. Витамин Д, Д–гормон и альфакальцидол:молекулярно–биологические и фармакологические аспекты.//Остеопороз и остеопатии, 1998, – №3, – С.2–7.
7. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. – 368 с.
8. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д–гормон. М.:Анахарсис, 2005. – 152 с.
9. Шварц Г.Я. Остеопороз, падения и переломы в пожилом возрасте: роль Д–эндокринной системы. //РМЖ, 2008 – т.17, №10. – С. 660–669.
10. Autier P., Gaudini S. Vitamin D supplementation and total mortality. //Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.
11. Holik M.F. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. //Am J Clin Nutr., 2004; 79 (3): 362–371.
12. Holik M.F. Vitamin D deficiency. // New Engl J Med., 2007; 357: 266–281.
13. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Plasma 25–hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension. //Hypertension, 2007; 49:1063–1069.
14. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end–stage renal disease: a commentary on the robustness of current data. //Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

В статье представлены обзорные данные о роли витамина Д в регуляции метаболических процессов в норме и патологии. Отражены современные подходы к лабораторной оценке содержания витамина Д (кальцидиола - 25(ОН)D ), данные эпидемиологических исследований по оценке распространенности дефицита витамина Д; возможностям профилактики и лечения с использованием комплексного подхода, включающего особенности образа жизни и применением современных лекарственных средств.

Шепелькевич А.П.

Белорусский государственный медицинский университет

Демографические изменения, произошедшие в последние десятилетия ХХ в. и продолжающиеся в ХХI в., среди которых – заметное увеличение продолжительности жизни населения и количества лиц в популяции старше 50 лет, во многом обусловили повышение внимания медицинской общественности к проблеме неинфекционных заболеваний, являющихся основной причиной смертности в современной мире. В структуре неинфекционных заболеваний остеопороз (ОП) занимает одну из ведущих позиций, наряду с кардиоваскулярной патологией, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом. Медико-социальная значимость ОП обусловлена его тяжелыми осложнениями – переломами костей скелета вследствие минимальной травмы . Эксперты ВОЗ подчеркивают необходимость разработки глобальной стратегии по контролю над заболеваемостью ОП, выделяя в качестве основных три направления: ранняя диагностика, профилактика и лечение . Стратегия профилактики разрабатывалась с учетом особенностей формирования костной-мышечной системы, ее эволюции в течение жизни, патофизиологии ОП, и заключается в формировании прочного скелета, предотвращение или замедление потерь костной массы и предупреждение переломов . Основной целью профилактики и лечения ОП является снижение частоты переломов. Результаты крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что наиболее эффективными мероприятиями в этом плане являются: назначение препаратов кальция и витамина Д, ношение бедренных протекторов пожилыми пациентам с высоким риском падений, а также применение фармакотерапии ОП . В настоящее время помимо постменопаузального и сенильного ОП роль дефицита витамина Д убедительно доказана в формировании большого количества заболеваний и синдромов (Таблица 1) :

Таблица 1 – Состояния и заболевания, обусловленные дефицитом и избытком витамина Д.

Наиболее известен и хорошо изучен дефицит поступления витамина Д с пищей или недостаточной инсоляцией в детском возрасте, обуславливающий развитие рахита, у взрослых – остеомаляции. Одним из проявлений синдрома мальабсорбции является нарушение всасывания витамина Д и кальция. При различных формах гипопаратиреоза имеет место гипокальциемия, гипофосфатемия и снижение содержания витамина Д .

Историческая справка.
История открытия витамина Д берет начало в 1913 году в США (штат Висконсин), где сотрудниками лаборатории по изучению сельскохозяйственной продукции во главе с Е. McCollum в рыбьем жире был обнаружен «жирорастворимый фактор роста», способный оказывать лечебный эффект при рахите, повышать минерализацию костей, который впоследствии был назван «витамином Д». Однако выделить витамин Д1 (эргостерин) стало возможным лишь в 1924 году, когда А.Гесс и М. Вейншток синтезировали его из растительных масел путем воздействия ультрафиолетовых лучей длиной волны 280–310 нм .
Одновременно был установлен факт образования витамина Д под влиянием ультрафиолетового облучения и выявлено его положительное влияние на метаболизм кальция и фосфора. Признанием научных заслуг ученых стало присуждение A.Windaus в 1928 году Нобелевской премии по химии за цикл работ по выделению витамина Д и установлению строения растительных стеролов .

В последующем проводились углубленные исследования в области изучения биологических свойств и метаболизма витамина Д, роли его дефицита в развитии метаболических остеопатий (различные формы ОП, остеомаляции, остеодистрофии при хронической почечной недостаточности). Кроме того, большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствует о роли дефицита витамина Д, как важного фактора риска в развитии артериальной гипертензии, ряда онкологических заболеваний (рак молочной и предстательной железы, толстого кишечника), аутоиммунной патологии (сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит), ряда инфекций (туберкулез) .
В результате научных исследований была обоснована необходимость применения препаратов нативного витамина Д и содержащих его продуктов в профилактической медицине. Интерес к проблеме дефицита витамина Д интенсифицировал работы в области изучения его метаболизма, рецепции, генетических аспектов при различных заболеваниях. Полученные данные позволили создать на основе природного витамина Д, его аналогов и производных новые лекарственные средства с заданными фармакологическими свойствами .

Метаболизм, роль витамина Д в регуляции метаболических процессов
В последние десятилетия сформировано представление о витамине Д как о стероидном прегормоне, превращающемся в организме в активный метаболит – Д-гормон, обладающий наряду с мощным регулирующим влиянием на обмен кальция рядом других важных биологических функций. Под термином "витамин Д" объединяют группу сходных по химическому строению двух форм витамина: Д2 и Д3.
Витамин Д2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения (злаковые растения, рыбий жир, сливочное масло, молоко, яичный желток), он относится к числу жирорастворимых витаминов и в организме метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с витамином Д3 действием. Его применяют в медицине для профилактики и лечения рахита у детей, для уменьшения гипокальциемии при хронической почечной недостаточности и лечения тяжелых форм мальабсорбции кальция .
Содержание витамина Д3 (колекальциферола) меньше зависит от поступления извне, преимущественно он образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина Д3) под влиянием солнечного света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина Д3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина Д3 . При этом концентрация 25(ОН)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Необходимость профилактического назначения витамина Д3 возникает только тогда, когда отмечается недостаточная инсоляция. С возрастом способность кожи производить витамин Д3 уменьшается, после 65 лет она может снижаться более, чем в 4 раза . Для проявления физиологической активности витамин Д3 в организме подвергается превращениям в печени и почках в активный метаболит кальцитриол – 25(ОН)- витамин D (Рисунок 1) :
Кальцитриол – биологически активная форма витамина Д, образующаяся при гидроксилировании в печени, а затем в почках витаминов Д2 и Д3 . Регуляция синтеза кальцитриола в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови . В кишечнике витамин Д3 осуществляет регуляцию активного всасывания поступающего с пищей кальция – процесса, почти полностью зависящего от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле Генле. Кальцитриол стимулирует активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и число остеокластов, что стимулирует костную резорбцию . Однако имеются также данные, свидетельствующие о том, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. Активные метаболиты витамина Д3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани .

Регуляция фосфорно-кальциевого обмена. 1, ά, 25-дигидроксивитамин D3 (1ά,25(OH)2D3, кальцитриол, Д-гормон) вместе с ПТГ и кальцитонином традиционно объединяют в группу кальцийрегулирующих гормонов, важной функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция за счёт как прямого, так и опосредованного влияния на органы-мишени .

Каждый из кальцийтропных гормонов влияет также на абсорбцию и метаболизм фосфора. Кроме поддержания кальциевого гомеостаза 1 ά, 25-дигидроксивитамин D3 воздействует также на ряд систем организма, таких как иммунная и кроветворная, регулирует рост и дифференцировку клеток (Рисунок 2) :

Регуляция кальциевого гомеостаза - одна из основных и наиболее подробно изученных функций, реализация, которой осуществляется главным образом на уровне трёх органов мишеней – кишечника, почек и скелетной системы.

Регуляция процессов костного ремоделирования с участием витамина Д осуществляется как непосредственно, так и опосредованно. Остеокласты не имеют рецепторов к витамину Д (PBД) и поэтому являются объектом его непрямых эффектов. Действие кальцитриола проявляется на стадии остеокластогенеза и заключается, с одной стороны, в стимуляции созревания и дифференцировки клеток-предшественников ОК и их превращения в моноциты, а с другой – в регуляции дифференцировки ОК, за счёт механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани-ОБ, имеющие PBД . Опосредованное действие Д-гормона осуществляется за счёт активации местных пептидных биологически активных факторов, образующихся в костной ткани (Таблица 2) :

Таблица 2 – Локализация рецепторов к витамину Д

Действие Д-гормона проявляется во влиянии на дифференцировку и пролиферацию клеток скелетных мышц, а так же и в реализации кальцийзависимых механизмов, являющихся одними из центральных в процессе мышечного сокращения .

Фермент 25(OH)D - 1 ά- гидроксилаза и PВД были обнаружены в клетках иммунной системы. Эффекты 1 ά, 25(OH)2D3 и его аналогов в отношении иммунной системы обычно проявляются при использовании в относительно высоких, фармакологических дозах (концентрациях) и реализуются главным образом на уровне клеток – лимфоцитов и моноцитов/ макрофагов .

Основы лабораторной диагностики состояния витамин Д системы. Частота встречаемости дефицита витамина Д.

Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов 2015 года широкий популяционный скрининг дефицита витамина Д не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина Д показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития (Таблица 3) .

Таблица 3 - Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг

Для оценки состояния витамина Д используется определение в сыворотки крови наиболее стабильной формы витамина Д - 25(ОН)D (кальцидиола).

Сформулированы количественные критерии дефицита витамина Д3 :

• Адекватные уровни витамина Д определяются при концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови более 30 нг/мл (75 нмоль/л)
• Недостаточность витамина Д – при уровнях 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л)
• Дефицит витамина Д – при уровне менее 20 нг/мл (50 нмоль/л),

Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D составляют 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л) .
Оценка статуса витамина Д должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(ОН)D относительно международных стандартов (DEQAS, NIST). При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина Д в лечебных дозах рекомендуется проводить через как минимум три дня с момента последнего приема препарата .

Измерение уровня 1,25(ОН)2D в сыворотке крови для оценки статуса витамина Д не рекомендуется, но применимо с одновременным определением 25(ОН)D при некоторых заболеваниях, связанных с врожденными и приобретенными нарушениями метаболизма витамина Д и фосфатов, экстраренальной активностью фермента 1α-гидроксилазы .
Результаты эпидемиологических исследований, изучавших состояние витамина Д среди 7 564 постменопаузальных женщин, свидетельствуют о высокой частоте сниженных показателей 25(ОН)D (Рисунок 3) :

Рисунок 3 – Распространенность (%) сниженных уровней витамина Д3

(25(ОН)D менее 20 нг/мл) среди 7564 женщин с постменопаузальным остеопорозом
Снижение продукции витамина Д ведет также к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру и сократимость последней является кальцийзависимыми процессами. Исходя из этого, дефицит витамина Д вносит свою лепту в нарушение двигательной активности пожилых пациентов, координацию движений и как следствие повышает риск падений .
Клинические проявления дефицита витамина Д в зависимости от степени снижения уровня кальцидиола представлены в таблице 4 .

Таблица 4 - Интерпретация концентраций 25(OH)D, принимаемая

Синтез витамина Д осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона (Рисунок 4), продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой .

Зимой, в странах, расположенных на северных широтах (выше 400), большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина Д практически отсутствует.
Другой важный источник витамина Д – пищевые продукты. Особенно богата им жирная рыба, такая как сельдь, скумбрия, лосось, в то время как молочные продукты, яйца содержат небольшое количество витамина (Таблица 5) .

Таблица 5 – Содержание витамина Д в продуктах питания

Дефицит витамина Д чрезвычайно распространен среди пожилых людей, живущих севернее 40° широты. В частности, данные исследования в Уральском регионе, подтвердили наличие дефицита витамина Д различной степени выраженности у 180 обследованных пациентов (средний возраст 69 лет) в период конец зимы – начало весны. Среди обследованных наиболее тяжелый дефицит выявлен в группе пациентов, перенесших перелом шейки бедра, также отмечено достоверное снижение уровня витамина Д по мере увеличения возраста .

В Республике Беларусь результаты современных исследований по определению содержания витамина Д свидетельствуют об аналогичных тенденциях. Так в работе Э.В. Руденко и соавт. в период с августа по сентябрь 2011 года проведена оценка содержания кальцидиола у 148 женщин в возрасте 49–80 лет (средний возраст 62,00 ± 8,74 года), проживающих в различных городах Беларуси: Минске (центральная часть страны), Могилеве (юго-восточный регион) и Бресте (южный

регион). В обследованной выборке у 75 % пост-менопаузальных женщин Беларуси выявлен дефицит витамина D (содержание 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл), при этом были получены статистически значимые различия этого показателя в зависимости от региона проживания: наиболее высокие его значения были зафиксированы у лиц, проживающих в юго-восточном регионе страны, содержание кальцидиола в крови было достоверно выше у лиц, регулярно принимавших препараты витамина Д в течение 6 месяцев перед включением в исследование в дозе не менее 400 МЕ в сутки. Также были выявлены статистически значимые различия антропометрических данных и показателей МПК у постменопаузальных женщин, перенесших и не переносивших низкоэнергетические переломы [Определение статуса витамина D у женщин постменопаузального возраста, проживающих в различных регионах Республики Беларусь.
Нами проведено исследование содержания витамина Д у постменопаузальных женщин с СД 2-го типа (n=76) и соответствующей группе контроля (n=53). Отмечена достоверно (c2=31,5; р<0,001 и F=0,05; р=0,01) более высокая частота встречаемости сниженных показателей витамина Д (менее 50 нмоль/л и менее 75 нмоль/л) у пациенток с СД 2-го типа в сравнении с женщинами без диабета (Рисунок 5) .
Полученные данные согласуются с результатами других исследований, изучавших содержание витамина Д у пациентов с СД 2-го типа , которые в целом отмечают наличие сниженных уровней витамина Д при СД 2-го типа.

ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА Д

Современные возможности профилактики и лечения состояний и заболеваний, ассоциированных с дефицитом витамина Д стандартизированы экспертами Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) в 2015 году в рамках клинических рекомендаций «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика» . Рекомендуемыми препаратами для профилактики дефицита витамина D являются колекальциферол (Д3) и эргокальциферол (Д2).
Рекомендация потребления не менее 600 МЕ витамина D для общей популяции практически здоровых лиц 18-50 лет была определена Институтом медицины США, одобрена большинством клинических рекомендаций, в том числе РАЭ, поскольку позволяет достичь уровней 25(OH)D более 20 нг/мл у 97% индивидуумов данной возрастной группы. Менее четко определена доза витамина Д для достижения большинством лиц концентрации более 30 нг/мл, для чего может потребоваться прием 1500-2000 МЕ в сутки . Лицам старше 50 лет для профилактики дефицита витамина Д рекомендуется получать не менее 800-1000 МЕ витамина Д в сутки. Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина Д рекомендуется получать не менее 800-1200 МЕ витамина Д в сутки. Для поддержания уровня 25(ОН)D более 30 нг/мл может потребоваться потребление не менее 1500-2000 МЕ витамина Д в сутки.
При заболеваниях/состояниях, сопровождающихся нарушением всасывания/метаболизма витамина Д (Таблица 3), рекомендуется прием витамина Д в дозах в 2-3 раза превышающих суточную потребность возрастной группы.
Без медицинского наблюдения и контроля 25(ОН)D в крови не рекомендуется назначение доз витамина Д более 10 000 МЕ в сутки на длительный период (более 6 месяцев) .

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ УСТАНОВЛЕННОГО ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА Д

Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина Д является колекальциферол (Д3). Предпочтением отдается форме Д3, поскольку она обладает сравнительно большей эффективностью в достижении и сохранении целевых значений 25(OH)D в сыворотке крови .
В Республике Беларусь 2016 году расширено количество лекарственных средств колекальциферола (Таблица 6) , официальную регистрацию получили таблетки с высоким содержанием витамина Д (50 000 МЕ), которые широко применяются за рубежом.

Таблица 6 - Нативные препараты витамина Д, применяемые в Республике Беларусь

Лечение дефицита витамина Д (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферол 400 000 МЕ с использованием одной из предлагаемых схем, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (Таблица 7) .
Коррекция недостаточности витамина Д (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови 20-29 нг/мл) у пациентов из групп риска костной патологии рекомендуется с использованием половинной суммарной насыщающей дозы колекальциферола равной 200 000 МЕ с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы согласно таблице 7 .
Учитывая данные экспериментальных и клинических исследований, опыт применения боллюсных доз витамина Д важно подчеркнуть эффективность и безопасность их применения в рутинной практике. Интоксикация витамином Д является одним из редчайших состояний, и является причиной приема очень высоких доз витамина Д в течение длительного времени. Как правило, интоксикация витамином Д не развивается при содержании кальцидиола в сыворотке крови менее 200 нг/мл. В тоже время следует отметить, что клинико-лабораторными проявлениями интоксикации витамином Д являются гиперкальциемия, гиперфосфатемия, подавление ПТГ, что ассоциировано с развитием нефрокальциноза и кальцификации мягких тканей, в особенности кровеносных сосудов .
В заключении, следует подчеркнуть необходимость более широкого применения витамина Д в клинической практике, с учетом высокой распространенности различной степени дефицита витамина Д и его доказанной роли в развитии широкого спектра заболеваний.

Затраты на лечение нативными препаратами витамина Д и риск передозировки при применении рекомендуемых доз признаются минимальными и экономически эффективными как при лечении заболеваний скелета, так и для потенциальной возможности профилактики внекостной патологии, связанной с дефицитом витамина Д .

Список цитированных источников:

1. Руководство по остеопорозу /Л.И. Алексеева [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.
2. Руденко, Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика / Э.В. Руденко. – Минск, «Белорусская наука», 2001. – 153 с.
3. Kanis J.A. on behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Center for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. – Printed by the University of Sheffield, 2007. – 287 p.
4. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение /Л.И. Беневоленская [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 176 с.
5. Холодова, Е.А. Эндокринные остеопатии: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Практическое руководство для врачей / Е.А. Холодова, А.П. Шепелькевич, З.В. Забаровская – Минск: Белпринт, 2006. -88 с.
6. Шепелькевич, А.П. Монография / А.П. Шепелькевич. – 2013. – №2. – С.98-101.
7. Риггз, Б.Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз, III Л.Дж. Мелтон. - Пер с анг. М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000 г. – 560 с.
8. Дамбахер, М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: Мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е. Шахт. - М.: С.И.С. Паблишинг, 1994 – 140 c.
9. Шварц, Г.Я. Витамин D и D-гормон / Г.Я. Шварц. – М.: Анахарсис, 2005. – 152 с.
10. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults / B. Dawson-Hughes // Osteoporos. Int. – 2010. - №21. – P.1151-1154.
11. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. - №96, Suppl. 7. – P.1911-1930.
12. Zitterman, A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? / A. Zitterman // Br. J. Nutr. – 2003. – N 89. – P. 552-572.
13. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 5 regions worldwide / S.B. Mohr // Diabetologia. – 2008. – N51. – P. 1391-1398.
14. Vitamin D and adult bone health in Australia and New Zealand: a position statement. Working Group of the Australian and New Zealand Bone and Mineral Society, Endocrine Society of Australia and Osteoporosis Australia – M.J.A. – 2005. – Vol.6, N.182 – P. 281-285.
15. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская ассоциация эндокринологов, 2015г.// http://specialist.endocrincentr.ru // Дата доступа: 15.05.2016г.
16. A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol.86, N3 – P. 1212-1221.
17. Serum vitamin D and falls in older women in residential care in Australia/ // J. Am. Geriatr. Soc. – 2003. - N 51. – P.1533-1538.
18. Определение статуса витамина D у женщин постменопаузального возраста, проживающих в различных регионах Республики Беларусь / Руденко Э.В., Романов Г.Н., Самоховец О.Ю., Сердюченко Н.С., Руденко Е.В.// Боль. Суставы. Позвоночник. – 2012. - №3. // http://www.mif-ua.com// Дата доступа: 10.05.2016г.
19. Шепелькевич, А.П. Дифференцированная оценка содержания показателей фосфорно-кальциевого обмена и витамина Д у пациентов с СД 2-го типа / А.П. Шепелькевич // Военная медицина. – 2013. - №3. – С.106-112.
20. Focus on Vitamin D, Inflammation and Type 2 Diabetes / C. E. A. Chagas I // Nutrients. – 2012. - №4. – P. 52-67.
21. Serum Vitamin D Status and Its Relationship to Metabolic Parameters in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus /J. Re Yu // Chonnam. Med. J. – 2012. - №48. – Р.108-115.
22. The association of serum 25-hydroxyvitamin D and vertebral fractures in patients with type 2 diabetes /Y. J. Kim // www. J-STAGE as advance publication// Датадоступа: 15.05.2016.
23. Wacker, M . Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health /M. Wacker , M.F. Holick // Dermatoendocrinol. – 2013. – №1. – P. 51-108.

Ушакова О.В 1 , Поликарова О.В. 2

Кафедра общей врачебной практики и профилактической медицины краевого государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края 1

Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинико-диагностический центр» министерства здравоохранения Хабаровского края 2

Метаболизм витамина Д и его практическое применение в клинической практике

Несмотря на то, что в последнее время регулярно публикуются новые данные, указывающие на возможную связь между дефицитом или недостатком витамина D и повышенным риском развития хронических заболеваний, обзоры и анализы совокупных данных исследований различного качества свидетельствуют об отсутствии надежных доказательств такой связи. Наиболее изученной функцией витамин Д является регуляция метаболизма кальция и обмена веществ в костной ткани. Под воздействием солнечного излучения в коже вырабатывается витамин Д 3 (холекальциферол), который также содержится в некоторых продуктах (например, высокожирные сорта рыбы, яичный желток и печень). После преобразования он превращается в активную форму – 1,25(OH)2 Д 3 . Активный витамин Д 3 связывается со специфическими рецепторами витамина Д в слизистой оболочке кишечника и способствует усвоению кальция, который, наряду с фосфором, жизненно необходим для формирования здоровых костей. Также витамин Д стимулирует минерализацию костной ткани и усиливает повторное усвоение кальция в почках. Слишком низкие уровни витамина D могут привести к нарушению метаболизма кальция и фосфата, а значит, провоцируют нарушения обмена веществ в костной ткани. В результате недостаточного усвоения кальция в кишечнике наблюдается усиленное высвобождение кальция из костей, что ведет к снижению плотности костной ткани и увеличивает риск переломов. Таким образом, знание метаболизма витамина Д имеет большое значение в практике врача.

Ключевые слова: эргокальциферол, колекальцефирол, витамин Д

Summary:
Although in recent times is regularly updated with new data, suggest-ing a possible Association between deficiency or vitamin D deficiency and an increased risk of developing chronic diseases, reviews and analyses of aggregate data studies of varying quality testify the absence of reliable evidence of such a link. The most studied function of vitamin D is the regulation of calcium metabolism and metabolic bone tissue. Under the influence of solar radiation in the skin produces vitamin D3 (cholecalciferol), which is also found in some foods (for example, high fat fish, egg yolk and liver). After conversion, it is transformed into an active form, 1,25(OH)2 D3. Active vitamin D3 binds to a specific receptor of vitamin D in the intestinal mucosa and promotes the absorption of calcium, which, along with phosphorus, essential for building healthy bones. Vitamin D stimulates the mineralization of bone tissue and increases re-absorption of calcium in the kidneys. Too low levels of vitamin D can lead to violation of the metabolism of calcium and phosphate, and thus provoke the metabolism of the bone. As a result of insufficient calcium absorption in the intestine observed increased release of calcium from the bones, which leads to lower bone density and increases the risk of fractures. Thus, knowledge of the metabolism of vitamin D is of great importance in the practice of a physician.

Keywords: ergocalciferol, cholecalciferol, vitamin DВитамин Д существует в виде нескольких соединений, отличающихся по химическому строению и биологической активности.

Для человека активными препаратами являются эргокальциферол (Д 2) и колекальцефирол (Д 3).

В природных продуктах содержится преимущественно провитамин Д 2 (эргостерин), в коже (в дермальной форме) провитамин Д 3 (7-дегидрохолестерин).

В организм человека витамин Д 2 поступает в относительно небольших количествах – не более 20–30% от потребности. Основными его поставщиками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток (таблица) .

Витамин Д 3 образуется под действием УФО облучения.

Витамин Д выполняет свои биологические функции в виде образующихся из него активных метаболитов: 1,25 диоксихолекальциферола (1,25 (ОН) 2 Д 3) и 24,25- диоксихолекальциферола (24,25 (ОН) 2 Д 3).

Основной транспортной циркулирующей формой всех кальциферолов является 25-оксихолекальциферол 25(ОН)Д.

Уровень образования витамина Д в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) и около 10% – внепеченочно при участии микросомального фермента 25–гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы – 25(ОН)Д (оксихолекальциферол) .

Гидроксилирование витамина Д в печени не является объектом каких–либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25–гидроксилирования протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина Д в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина Д. Частично транспортная форма 25(ОН)Д поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Последующая реакция 1a–гидроксилирования 25(ОН)Д протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α–гидроксилазы, образуя 1,25 диоксихолекальциферола (1,25 (ОН) 2 Д 3) .

Регуляция синтеза 1,25 диоксихолекальциферола в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д 3 , так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Кроме того, активирующее влияние на 1a–гидро­ксилазу и процесс 1a–гидрокси­ли­ро­вания оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (через ИПФР–1) и др.; ингибиторами 1a–гидроксилазы являются 1,25 (ОН) 2 Д 3 и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и др. .

Все перечисленные компоненты метаболизма витамина Д, а также тканевые ядерные рецепторы к 1,25 диоксихолекальциферола (Д–гормону), получившие название рецепторы к витамину Д, объединяют в эндокринную систему витамина Д, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях–мишенях.

Д–эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций-фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня артериального давления, роста волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие).

Важнейшими реакциями, в которых 1,25 диоксихолекальциферола участвует как кальцемический гормон (Д–гормон), являются абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбция в почках. В кишечных энтероцитах активация рецепторов витамина Д сопровождается анаболическим эффектом – повышением синтеза кальций–связывающего белка, который выходит в просвет кишечника, связывает Са 2 + и транспортирует его через кишечную стенку в лимфатические сосуды и затем в сосудистую систему.

Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина Д лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике.

Термином дефицита Д–гормона обозначают преимущественно снижение уровня образования в организме 25(ОН)Д и 1a,25(ОН) 2 Д 3 . Различают два основных типа дефицита Д–гормона, иногда называемого также «синдромом Д–не­до­статочности».

Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина Д 3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активные метаболиты. Этот тип дефицита витамина Д связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови. Подобная ситуация наблюдалась ранее, главным образом у детей, и являлась, по сути, синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином Д его дефицит у детей наблюдается относительно редко.

Дефицит витамина Д нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией (севернее или южнее 40° долготы в Северном и Южном полушариях соответственно), имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и с низкой физической активностью. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин Д в коже.

Ожирение сопровождается снижением биодоступности витамина Д. Наиболее часто его дефицит проявляется при морбидном ожирении. И назначение терапии в обычных профилактических дозах 800-1000 ЕД в сутки не позволяет добиться удовлетворительного эффекта .

В связи с тем, что 25(ОН)Д является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя <30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2Д 3 . Именно такой уровень снижения 25(ОН)Д в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)Д в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН) 2 Д 3 , неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмоль/л).

Наряду с приведенными выше данными, в последние годы появились и более четкие количественные критерии Д–дефицита. Со­глас­но авторам гиповитаминоз Д определяется при уровне 25(ОН)Д в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), Д–витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а Д–дефицит – при <25 нмол/л (10 нг/мл).

Послед­стви­ем этого типа дефицита витамина Д являются снижение абсорбции и уровня Са 2 +, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани.

Дефицит 25(ОН)Д рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы.

Дефицит 25(ОН)Д выявлен также и при синдроме мальабсорбции, болезни Крона, состояниях после субтотальной гастрэктомии или при обходных операциях на кишечнике, недостаточной секреции панкреатического сока, циррозе печени, врожденной атрезии желчного протока, длительном применении противосудорожных (антиэпилептических) ЛС, нефрозах.

Другой тип дефицита витамина Д не всегда определяется снижением продукции Д-гормона в почках. При этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови, но характеризуется снижением его рецепции в тканях, т.е. имеется резистентность к гормону, что рассматривается как функция возраста. Тем не менее, снижение уровня 1a,25(ОН) 2 Д 3 в плазме крови при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами.

Снижение почечной продукции 1a,25(ОН) 2 Д 3 нередко наблюдается при остеопопрозе, заболеваниях почек, у лиц пожилого возраста (>65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ–дефицитном и ПТГ–ре­зистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием применения препаратов глюкокортикостероидов. Развитие резистентности к 1a,25(ОН) 2 Д 3 обусловлено, как полагают, снижением числа рецепторов витамина Д в тканях–мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах. Оба варианта дефицита витамина Д являются существенными звеньями патогенеза остеопопроза, падений и переломов .

В физиологических условиях потребность в витамине Д варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина Д, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН) Д, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день.

Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН)Д, измеряемого в сыворотке крови, и отсутствует, дефицит витамина Д, по мнению большинства экспертов, имеет место тогда, когда 25(ОН)Д ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмоль/л). Уровень 25(ОН)Д обратно пропорционален уровню ПТГ в пределах, когда уровень последнего достигает интервала между 30 и 40 нг/мл (т.е. от 75 до 100 нмоль/л), при указанных значениях которого концентрация ПТГ начинает снижаться (от максимальной). Более того, кишечный транспорт Са 2 + повышался до 45–65% у женщин, когда уровень 25(ОН)D увеличивался в среднем от 20 до 32 нг/мл (от 50 до 80 нмоль/л).

На основании этих данных уровень 25(ОН)Д от 21 до 29 нг/мл (т.е. 52 до 72 нмоль/л) может рассматриваться, как индикатор относительной недостаточности витамина Д, а уровень 30 нг/мл и выше – как достаточный (т.е. близкий к нормальному).

Инто­кси­кация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл (374 нмоль/л).

По фармакологической активности препараты витамина Д разделяют на две группы.

В первую из них объе­динены обладающие умеренной активностью нативные витамины Д 2 (эргокальциферол) и Д 3 (колекальциферол), а также структурный аналог витамина Д 3 – ди­гидротахистерол.

Применение препаратов нативного витамина Д целесообразно главным образом при 1–м типе Д–дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина Д с пищей. Физиологические заместительные дозы нативного витамина Д составляют от 400 – 800 до 1000 – 2000 МЕ/день.

Нативные витамины Д 2 и Д 3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфатическую систему, печень и далее в кровеносное русло. Их максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращается к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного применения этих препаратов (особенно в больших дозах) их выведение из циркуляции значительно замедляется и может достигать месяцев, что связывают с возможностью депонирования витаминов Д 2 и Д 3 в жировой и мышечной тканях.

Витамин Д 2 (эргокальциферол) – раствор для приема внутрь масленый. В 1 мл раствора содержится 25 000 МЕ, 1 капля из глазной пипетки – 700 МЕ. Применяют для лечения рахита, в комплексной терапии для лечения остеопороза и при замедленной консолидацией переломов. Для лечения остепороза рекомендуется применять по 3000 МЕ в сут в течение 45 дней с повторным курсом через три месяца.

Витамин Д 3 (колекальциферол) – раствор для приема внутрь. В 1 мл содержится 20000 МЕ, в одной капле раствора из глазной пипетки – 625 МЕ. Для лечения остеопороза рекомендуется применять от 1250 до 3125 МЕ (2-5 кап., при недостаточности витамина Д при синдроме мальабсорбции от 5 до 8 кап.

Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина Д и заключается в связывании с рецепторами витамина Д в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов Д 2 и Д 3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного остеопопроза, у пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)Д до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов Д 2 и Д 3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине Д – 200–800 МЕ/сут.) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах остеопороза, вызывающих подавление секреции паратиреотропного гормона, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань.

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина Д 3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1,25(ОН) 2 Д 3 (МНН – кальцитриол; химически идентичен собственно Д–гормону) и его синтетическое 1a–производное – 1a(ОН) Д 3 (МНН – альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам.

Подробно изучена фармакокинетика активного метаболита витамина Д – кальцитриола. После приема внутрь он быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина Д 3 , кальцитриол, не требующий дальнейшей метаболизации для превращения в активную форму, после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг уже через 2–6 ч вызывает повышение кишечной абсорбции кальция..

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина Д существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2 Д 3 , и в отличие от препаратов нативного витамина Д не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией.

Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола, тогда как последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, то для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз в сутки. Действие альфакальцидола развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза в сутки.

Препараты активных метаболитов витамина Д (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при 1–м, так и 2–м типе Д–дефицита. Основными показаниями к их применению является остеопороз в т.ч. постменопаузальный, сенильный, стероидный, остеодистрофия при хронической почечной недостаточности; гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз, синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией); почечный ацидоз, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит и остеомаляция; псевдодефицитный (витамин-D-зависимый) рахит и остеомаляция.

Для всех препаратов витамина Д необходимо помнить об осторожном применении при нефролитиазе, атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, туберкулезе легких (активная форма), беременности (II-III триместр), у пациентов с повышенным риском развития гиперкальциемии, особенно при наличии почечнокаменной болезни.

Литература

1. Березов Т.Т., Биологическая химия/ Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. М. Медицина, 1990. - с. 140.

1. Дедов И.И. Нарушение метаболизма витамина Д при ожирении/ Дедов И.И., Мазурина И.В, Огнева Н.А., Трошин Е.А., Рожинская Л.Я. – Журнал Ожирение и метаболизм – 2011 № 2

1. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз/Рожинская Л.Я. – Практическое руководство – 2–е изд. М.: Издатель Мокеев, 2000, –196 с.

1. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза/Шварц Г.Я. – М.: Медицинское информационное агентство – 2002. – 368 с.

1. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д–гормон/Шварц Г.Я. – М.:Анахарсис, 2005. – 152 с.

1. Autier P., Gaudini S. Vitamin D supplementation and total mortality /Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.

1. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Plasma 25–hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension. /Hypertension, 2007; 49:1063–1069.

1. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end–stage renal disease: a commentary on the robustness of current data. /Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

1. Ушакова Ольга Вячеславовна – главный врач КГБУЗ «КДЦ», профессор кафедры общей врачебной практики и профилактической медицины КГБОУ ДПО ИПКСЗ,

Адрес: 680031, ул. К.Маркса, 109 Эл.адрес: [email protected]

1. Поликарова Оксана Валерьевна – врач клинический фармаколог, общей врачебной практики КГБУЗ «КДЦ»;