• Tabela . Interakcije antiholinergičkih lijekova

  Primarni lijek	Istovremeni lijek	Vrsta i nivo interakcije	Mehanizam interakcije	Rezultat interakcije
  Ganglioblockers	Indometacin i njegovi analozi		Smanjena sinteza vazodilatatornih prostaglandina
  	Derivati ​​pirazolona (fenilbutazon)	FD, funkcionalni sistem regulacije krvnog pritiska	Zadržavanje Na+ jona i vode	Smanjenje hipotenzivnog efekta
  	Glukokortikosteroidi	FD, funkcionalni sistem regulacije krvnog pritiska	Zadržavanje Na+ jona i vode	Smanjenje hipotenzivnog efekta
  	Tiazidni diuretici	FD, funkcionalni sistem regulacije krvnog pritiska	Izlučivanje Na+, K+ jona i vode
  	Adrenergički agonisti	PD, α i β adrenergički receptori	Antagonizam zbog stimulacije adrenergičkih receptora (vazokonstrikcija trbušnih organa, kože i u manjoj mjeri skeletnih mišića)	Slabljenje dejstva blokatora ganglija: povećanje snage i učestalosti srčanih kontrakcija, povećanje krvnog pritiska
  	H1- blokatori histamina, hipnotici, antipsihotici, narkotički analgetici, triciklični antidepresivi, lokalni anestetici	PD, funkcionalni sistem regulacije krvnog pritiska (CNS, periferni sudovi)	Sinergija	Pojačan hipotenzivni efekat
  	Antiholinesterazni lijekovi (prozerin, fizostigmin, neostigmin metil sulfat)	PD, holinergički receptori	Antagonistička interakcija: blokada H-holinergičkih receptora autonomnih ganglija oslabljena je indirektnim holinomimetičkim učinkom zbog potenciranja djelovanja endogenog acetilholina	Mogu se koristiti u slučaju predoziranja blokatorima ganglija kako bi se smanjili efekti uzrokovani ovim lijekovima: poremećena akomodacija, proširenje bronha, smanjena gastrointestinalna motiliteta, povećan broj otkucaja srca, smanjen tonus mjehura, sniženi krvni tlak itd. Može se koristiti u slučajevima predoziranja blokatorima ganglija za smanjenje efekata uzrokovanih ovim lijekovima: poremećena akomodacija, dilatacija bronha, smanjena gastrointestinalna motiliteta, povećan broj otkucaja srca, smanjen tonus mokraćnog mjehura, sniženi krvni tlak
  	N-holinomimetici	PD, holinergički receptori	Antagonistička interakcija: blokada H-holinergičkih receptora autonomnih ganglija je oslabljena direktnim holinomimetskim efektom	Može se koristiti u slučaju predoziranja blokatorima ganglija za smanjenje farmakodinamskih učinaka uzrokovanih ovim lijekovima: poremećaji akomodacije, dilatacija bronha, smanjena gastrointestinalna motiliteta, povećan broj otkucaja srca, smanjen tonus mokraćnog mjehura, sniženi krvni tlak
  	Drugi antihipertenzivni lijekovi	FD, funkcionalni sistem regulacije krvnog pritiska	Sumiranje efekata	Pojačan hipotenzivni efekat

  
  

Uvod

Blokatori ganglija i lijekovi slični kurareu spadaju u jednu veliku grupu lijekova koji utiču na eferentnu inervaciju, ali su potpuno različiti lijekovi po svom djelovanju na ljudski organizam.

Supstance koje blokiraju ganglije imaju sposobnost da blokiraju n-holinergičke receptore autonomnih nervnih ganglija i, prema tome, inhibiraju prijenos nervnog uzbuđenja s preganglionskih na postganglijska vlakna autonomnih nerava. Moderni blokatori ganglija inhibiraju ili potpuno isključuju provođenje nervnih impulsa u simpatičkim i parasimpatičkim čvorovima, sinokarotidnom glomerulu i kromafinskom tkivu nadbubrežnih žlijezda, što dovodi do privremene umjetne denervacije unutarnjih organa i promjene njihove funkcije. Međutim, različiti lijekovi mogu imati različite aktivnosti u odnosu na različite grupe ganglija. Prvi blokator ganglija koji je dobio praktičnu upotrebu u medicini ranih 50-ih bio je heksametonijum (heksonijum). Zatim je dobijen niz drugih blokatora ganglija; neki od njih, poput heksametonijuma, su kvarterna jedinjenja amonijuma, a neki su tercijarni amini.

Droge slične kurareu koristi se u medicini za opuštanje skeletnih mišića, uglavnom tokom hirurških operacija. Djelovanje ovih lijekova povezano je sa njihovim specifičnim djelovanjem na holinergičke receptore u području motornih nervnih završetaka. Curare je mješavina kondenziranih ekstrakata iz južnoameričkih biljaka vrste Strychnos (S.toxifera, itd.) i Chondodendron (Ch. tomentosum, Ch. Platyphyllum, itd.); lokalno stanovništvo je dugo koristilo kao otrov za strijele. Rana od otrovane strijele uzrokuje imobilizaciju životinje ili smrt kao rezultat gušenja uzrokovanog prestankom kontrakcija respiratornih mišića. Godine 1935. ustanovljeno je da je glavni aktivni sastojak "pipe" curarea i Chondodendron tomentosum alkaloid d-tubokurarin. d-tubokurarin je našao primenu u medicini kao relaksans skeletnih mišića (periferni miorelaksans).

Svrha rada je proučavanje farmakoloških svojstava predstavljenih grupa lijekova, kao i mogućnosti njihove primjene u praktičnoj medicini.

Ganglioblockers

1.1 Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Blokatori ganglija kompetitivno blokiraju n-holinergičke receptore i inhibiraju prijenos nervnih impulsa u ganglijama simpatičkih i parasimpatičkih nerava. Neki lijekovi (benzoheksonijum, pentamin, pirilen, dimekolin) blokiraju simpatičke i parasimpatičke ganglije u gotovo istoj mjeri, drugi djeluju pretežno na parasimpatičke ganglije (kvateron).U velikim dozama ove supstance mogu blokirati n-holinergičke sinapse i neuromuskularne receptore na centralnog nervnog sistema. Prekidajući prijenos nervnih impulsa kroz autonomne nervne čvorove, blokatori ganglija mijenjaju funkcije organa koji su opskrbljeni autonomnom inervacijom. U tom slučaju dolazi do smanjenja krvnog tlaka, što je prvenstveno povezano sa smanjenjem protoka vazokonstriktornih impulsa u krvne žile i proširenjem perifernog vaskularnog korita (prvenstveno arteriola). Inhibicija provođenja impulsa duž holinergičkih nervnih vlakana dovodi do poremećaja akomodacije, proširenja bronha, smanjene pokretljivosti gastrointestinalnog trakta, inhibicije lučenja žlijezda, ubrzanog rada srca i sniženog tonusa mjehura. Inhibicija hromafinskog tkiva nadbubrežnih žlijezda dovodi do smanjenja oslobađanja adrenergičkih supstanci i slabljenja refleksnih presorskih reakcija.

Neki blokatori ganglija (pahikarpin, dimekolin) imaju direktan stimulativni učinak na kontraktilnu aktivnost maternice. Pahikarpin hidrohlorid povećava tonus i pojačava kontrakcije miometrijuma, ne izazivajući, za razliku od pituitrina, povećanje krvnog pritiska, pa se stoga pahikarpin može prepisivati ​​kod slabih porođaja kod porođajki sa pratećom hipertenzijom.

1.2 Farmakokinetika

Prema svojoj hemijskoj strukturi blokatori ganglija se dijele na kvarterna amonijum jedinjenja(benzoheksonijum, pentamin, dimekolin, higronij, kamfonijum, imehin) i tercijarni amini(pahikarpin, pirilen, itd.). Njihova glavna razlika je u tome što se tercijarni amini bolje apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Kvartarna jedinjenja se manje apsorbuju i slabo prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, ali su aktivnija kada se daju parenteralno. Na osnovu trajanja djelovanja, blokatori ganglija se dijele na brzo-, srednje- i dugodjelujuće ganglioblokatore. Na lijekove brza akcija uključuju trimetofan kamsilat, higronij, imekin (od 4 do 30 minuta). Prosječno trajanje djelovanje pentamina, benzoheksonija, kvaterona - od 2 do 6 - 8 sati. Dugotrajno djelovanje (10-12 ili više sati): pahikarpin, kamfonijum, dimekolin.

At intravenozno davanje Ganglioblokatori njihov učinak počinje nakon 2 - 3 minute, maksimalni učinak se javlja nakon 5 - 10 minuta s uvođenjem higronija, trimetofana, imekhina i nakon 30 - 60 minuta s uvođenjem pentamina, benzoheksonija, dimekolina.

At intramuskularna i potkožna primjena lijekovi počinju djelovati nakon 15 - 20 minuta, a maksimalno djelovanje se javlja nakon 30 - 60 minuta (pentamin, benzoheksonijum, kvateron, dimekolin, temekhin, pahikarpin, kamfonijum).

Neke supstance koje blokiraju ganglije (benzoheksonijum, kvateron, pirilen, dimekolin, temekhin, pahikarpin, kamfonijum) se koriste za uzimanje unutra. Kod ovog načina primjene njihovo djelovanje počinje 30 - 60 minuta nakon primjene, a maksimalno djelovanje se postiže nakon 1 - 2 sata.

1.3 Indikacije i režim doziranja

Lijekovi kratkog djelovanja(trimetofan kamsilat, higronij, imehin) koriste se uglavnom u anesteziologiji za kontroliranu hipotenziju i prevenciju autonomnih refleksa povezanih s operacijom (posebno tijekom neurohirurških operacija). Operacija mozga smanjuje rizik od edema mozga. Pravilna upotreba sredstava za blokiranje ganglija obično smanjuje rizik od šoka i olakšava postoperativni period. Osim toga, upotreba blokatora ganglija tokom opće anestezije smanjuje potrebnu količinu narkotičke supstance. Ponekad se koriste za ublažavanje teških hipertenzivnih kriza, kao i u akušerskoj praksi za liječenje nefropatije u trudnica i eklampsije.

Lijekovi srednjeg i dugog djelovanja(benzoheksonijum, dimekolin, pirilen, temekhin, kamfonijum) se koriste oralno (retko) za lečenje hipertenzije, toksikoze trudnoće. Za liječenje hipertenzivnih kriza, plućnog edema na pozadini hipertenzivne krize, parenteralno se daju eklampsija, pentamin, benzoheksonijum, dimekolin, temekhin, kamfonijum.

U početku su blokatori ganglija bili široko korišteni za bolesti povezane s poremećajima nervne regulacije, kada je smanjenje protoka nervnih impulsa do organa moglo dati željeni terapeutski učinak. To uključuje arterijsku hipertenziju, spazme perifernih krvnih žila (endarteritis, intermitentna klaudikacija, itd.), diencefalni sindrom, kauzalgiju, čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, bronhijalnu astmu, hiperhidrozu itd. Za čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, kronični holecistitis, ili kroničnu primjenu kolitisa indiciran je benzoheksonijum, pirilen, dimekolin, temekhin, kvateron, kamfonijum. Za grčeve perifernih žila parenteralno se koriste pentamin, benzoheksonijum i dimekolin. Za kauzalgiju, ganglionitis i simpatalgiju propisani su blokatori ganglija dugog djelovanja - pirilen, dimekolin, temekhin.

Vremenom je, međutim, postalo jasno da upotreba blokatora ganglija nije uvek sasvim efikasna i da je često praćena nuspojavama: ortostatska hipotenzija, tahikardija, atonija creva i bešike itd. U vezi sa pojavom novih, efikasnijih i Selektivno djelujući lijekovi, upotreba blokatora ganglija za arterijsku hipertenziju i peptičke čireve želuca i dvanaestopalačnog crijeva postala je ograničenija.

Lijekovi srednjeg i dugotrajnog djelovanja propisuju se i parenteralno i oralno.

Pentamin (Pentaminum) pripada listi B. Dostupan u ampulama od 1 i 2 ml 5% rastvora. Da bi se postigao terapeutski učinak, može se primijeniti u obliku 5% otopine 2 - 3 puta dnevno intramuskularno, intravenozno, intravenozno. U slučaju hipertenzivne krize, plućnog edema, cerebralnog edema, u venu se ubrizgava 0,2-0,3 ml ili više od 5% rastvora razblaženog u 20 ml izotonične rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze. Primena se sprovodi polako, pod kontrolom krvnog pritiska i opšteg stanja. Postoji značajno iskustvo u efikasnoj upotrebi pentamina i kod grčeva perifernih sudova, grčeva creva i bilijarnog trakta, bubrežnih kolika, bronhijalne astme (ublažavanje akutnih napada), eklampsije i kauzalgije. U urološkoj praksi pentamin se koristi tokom cistoskopije kod muškaraca kako bi se olakšao prolazak cistoskopa kroz uretru. Kod grčeva perifernih krvnih žila i drugih bolesti počnite sa unošenjem 1 ml 5% otopine, a zatim povećati dozu na 1,5 - 2 ml 2 - 3 puta dnevno. Veće doze za odrasle: pojedinačna 0,15 g (3 ml 5% rastvora pentamina), dnevna 0,45 g (9 ml 5% rastvora pentamina)

benzoheksonijum ) pripada listi B. Lijek se koristi u obliku tableta od 0,1 g i 0,25 g, kao i 2,5% rastvora u ampulama od 1 ml. Benzoheksonijum se takođe može koristiti za grčeve perifernih sudova, bronhospazme, za ublažavanje hipertenzivnih kriza i kontrolisane hipotenzije. Lijek se primjenjuje supkutano, intramuskularno i oralno; za kontroliranu hipotenziju lijek se primjenjuje intravenozno. Doze se moraju individualizirati, uzimajući u obzir veliku varijabilnost u odgovoru različitih pacijenata na lijek. Uz ponovnu upotrebu lijeka, reakcija na njega postupno se smanjuje, što zahtijeva povećanje doze. Stoga se preporučuje liječenje započeti s najmanjim dozama koje daju željeni učinak, a zatim postupno povećavati dozu. Za liječenje grčeva perifernih krvnih žila, lijek se primjenjuje oralno (prije jela) u dozi od 0,1 g 3 do 4 puta dnevno. Za ublažavanje hipertenzivne krize, 12,5 mg - 25 mg (0,5 - 1 ml 2,5% rastvora) daje se intramuskularno ili subkutano. Ako je potrebno, benzoheksonijum se može davati više puta (3 do 4 injekcije dnevno). Treba napomenuti da se benzoheksonijum (kao i drugi blokatori ganglija) rijetko koristi za liječenje hipertenzije. Za kontrolisanu hipotenziju, benzoheksonijum se primenjuje polako intravenozno (preko 2 minuta) 1 - 1,5 ml 2,5% rastvora; efekat se razvija nakon 12 - 15 minuta; ako je potrebno, daju se dodatne količine lijeka. Veće doze za odrasle oralno: pojedinačna 0,3 g, dnevna 0,9 g; ispod kože: pojedinačna doza 0,075 g, dnevna 0,3 g.

Pahikarpin hidrohlorid (Pachicarpini hydrochloridi) Dostupan u tabletama od 0,1 g iu obliku 3% rastvora u ampulama od 2 ml, koje se primenjuju subkutano i oralno. Pahikarpin se koristi kao blokator ganglija uglavnom za grčeve perifernih krvnih žila, kao i za ganglionitis. Lijek poboljšava funkciju mišića kod miopatije i može se koristiti za obliterirajući endarteritis. Jedna od važnih karakteristika pahikarpina je njegova sposobnost da poveća tonus i pojača kontrakciju mišića materice. S tim u vezi, pahikarpin se relativno široko koristio za pojačavanje porođaja u slučaju slabih porođajnih kontrakcija i ranog lomljenja vode, kao i u slučaju slabosti guranja. Posljednjih godina, zbog pojave efikasnijih lijekova, pahikarpin se relativno rijetko koristi u ove svrhe. Ako se pahikarpin koristi za stimulaciju porođaja, propisuje se intramuskularno ili supkutano u 2-4 ml 3% otopine (rjeđe oralno po 0,1-0,15 g po dozi); nakon 1-2 sata lijek se može ponovo primijeniti. Stimulirajući efekat počinje da se javlja 5 do 30 minuta nakon primene pahikarpina. Za subinvoluciju materice u postporođajnom periodu, dajte pahikarpin oralno 0,1 g 2-3 puta dnevno. Veće doze za odrasle oralno: pojedinačna 0,2 g, dnevna 0,6 g; ispod kože: pojedinačna doza 0,15 g (5 ml 3% rastvora), dnevna 0,45 g (15 ml 3% rastvora).

Blokatori ganglija kratkog djelovanja (trimetofan, hygronium, imequin) koriste se prvenstveno za kontroliranu hipotenziju kao intravenski kap.

Hygronium pripada listi B. Dostupan u bočicama ili ampulama od 10 ml koje sadrže 0,1 g higronija. Otopiti lijek neposredno prije upotrebe. Lijek ima kratkoročni učinak blokiranja ganglija, te je stoga pogodan za upotrebu u anesteziološkoj praksi kod kontrolirane hipotenzije. Koristi se intravenozno u obliku 0,1% rastvora u izotoničnom rastvoru natrijum hlorida. Počnite sa 70 - 100 kapi u minuti i nakon postizanja potrebnog hipotenzivnog efekta smanjite broj kapi na 30 - 40 u minuti. Efekat se javlja u roku od 2 - 3 minuta, a prvobitni krvni pritisak se vraća 10 - 15 minuta nakon prestanka infuzije. Uz istovremenu ili frakcionu primjenu (40 - 80 mg u 3 - 5 ml izotonične otopine natrijum hlorida), hipotenzivni efekat traje 10 - 15 minuta. Hygronium se, kao i drugi blokatori ganglija, može koristiti u akušerskoj praksi za nefropatiju u trudnica i eklampsiju. Postoje dokazi o uspješnoj primjeni lijeka za ublažavanje hipertenzivnih kriza (40 - 80 mg u 15 - 20 ml izotonične otopine natrijum hlorida intravenozno polako tokom 7 - 10 minuta).

imehin (Imechinum) ima kratkoročno dejstvo, a hipotenzivni efekat koji izaziva se lako može upravljati odgovarajućim dozama. Lijek također pripada listi B i dostupan je u obliku 1% otopine u ampulama od 1 i 2 ml. U vezi s gore navedenim svojstvima, imequin je mnogo pogodniji za kontroliranu hipotenziju u anesteziološkoj praksi nego dugodjelujući blokatori ganglija, kao što su benzoheksonij i pentamin. Osim toga, lijek se može koristiti za ublažavanje hipertenzivnih kriza i edema pluća i mozga. Imequin se primjenjuje intravenozno. Za kontroliranu hipotenziju koristi se kap po kap 0,01% otopine (1:10 000); da biste to učinili, razrijedite 1 ml 1% otopine u 100 ml izotonične otopine natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze; daje se brzinom od 90 - 120 kapi u minuti. Kada se postigne željeni efekat, broj kapi se smanjuje na 30 - 50 u minuti. Ako hipotenzivni učinak nije dovoljan, povećajte koncentraciju otopine imekhina na 1: 5000. Lijek se može primijeniti jednokratno ili u frakcijama u dozi od 5 - 7 - 10 mg (0,5 - 0,7 - 1 ml 1% otopine) u 5 - 7 - 10 ml izotonične otopine natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze. Injektirajte polako odjednom ili u frakcijskim dozama od 2 - 3 ml i u intervalima od 3 - 4 minute. Trajanje hipotenzivnog efekta je 4-20 minuta. Također možete započeti s jednokratnom injekcijom od 5 - 10 ml 0,1% otopine, a zatim prijeći na primjenu kap po kap. Nakon prestanka davanja rastvora imehin, krvni pritisak se obično vraća u roku od 4 do 15 minuta. Mora se imati na umu da s fluorotanskom anestezijom i upotrebom tubokurarina hipotenzivni učinak imekhina može biti jači.

1.4 Kontraindikacije i nuspojave

Apsolutna kontraindikacija za upotrebu blokatora ganglija je feohromacitoma, budući da blokada autonomnih ganglija povećava osjetljivost perifernih adrenergičkih receptora, pa se stoga presorski učinak cirkulirajućih kateholamina može naglo povećati.

Zbog usporavanja protoka krvi, treba biti oprezan ako ste skloni tome tromboza. Iz istog razloga je nepoželjno propisivanje blokatora ganglija pacijentima starijim od 60 godina.

Kada se koriste supstance koje blokiraju ganglije, zjenice se šire, što može dovesti do djelomičnog zatvaranja zone filtriranja ugla prednje očne komore i pogoršanja odljeva tekućine iz očnih komora. At glaukom zatvorenog ugla Stoga može doći do povećanja intraokularnog tlaka, pa su blokatori ganglija kontraindicirani kod pacijenata koji boluju od ovog oblika glaukoma. Kod glaukoma otvorenog kuta može se primijetiti smanjenje intraokularnog tlaka, što je posljedica smanjenja proizvodnje očne vodice pod utjecajem blokatora ganglija.

Zbog sposobnosti blokatora ganglija (posebno pahikarpin hidroklorida i pirilena) da stimulativno djeluju na miometrij, treba ih oprezno primjenjivati ​​kod trudnica.

Osim toga, blokatori ganglija su kontraindicirani u slučajevima razvijenog šoka, teške cerebralne ili koronarne ateroskleroze, nedavnog infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara (prije manje od dva mjeseca), teškog zatajenja bubrega ili jetre, subarahnoidalnog krvarenja.

Prilikom primjene blokatora ganglija potrebno je uzeti u obzir da je zbog inhibicije refleksnih mehanizama koji održavaju konstantan nivo krvnog tlaka moguć razvoj ortostatskog kolapsa. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, preporučuje se da prije primjene (posebno kod parenteralne primjene) i 2-2,5 sata nakon injekcije blokatora ganglija pacijenti budu u ležećem položaju. Na početku liječenja preporučuje se provjeriti reakciju pacijenta na male doze lijeka: primijeniti pola prosječne doze i pratiti stanje pacijenta. Treba imati u vidu da je kod visokog krvnog pritiska hipotenzivni efekat dramatičniji.

Kod primjene blokatora ganglija moguće je i sljedeće: opća slabost, vrtoglavica, ubrzan rad srca, suha usta, proširene zjenice, injekcija žila sklere. Ove pojave nestaju same od sebe. Uz uvođenje velikih doza ili dugotrajnu primjenu moguće su: atonija mjehura s anurijom i intestinalna atonija (do paralitičke opstrukcije crijeva). To se događa zbog činjenice da blokatori ganglija istovremeno blokiraju ne samo simpatičke nego i parasimpatičke ganglije.

Prilikom propisivanja blokatora ganglija potrebno je uzeti u obzir da oni mogu stupiti u interakciju s lijekovima iz drugih farmakoloških grupa, utječući jedni na druge na djelotvornost. Kada se primjenjuje istovremeno MAO inhibitori i blokatorima ganglija, hipotenzivni efekat na organizam je potenciran, što rezultira rizikom od razvoja kolapsa. Prilikom davanja blokatora ganglija dok pacijent uzima antihistaminici, narkotici, hipnotici, neuroleptici, lokalni anestetici postoji sinergizam (međusobno pojačavanje) efekata ovih lekova. Ista stvar se dešava i prilikom dodjele antihipertenzivi drugih grupa u kombinaciji sa blokatorima ganglija. U tom slučaju potrebno je pažljivo praćenje pacijenata i prilagođavanje doze.

Antiholinesteraza droge i m-holinomimetici imaju antagonistički učinak na blokatore ganglija. Ovaj efekat se može koristiti u slučaju predoziranja blokatorima ganglija. Konkretno, kod atonije mokraćnog mjehura s anurijom i intestinalne atonije uzrokovane primjenom velikih doza ili dugotrajnom primjenom ovih lijekova, prikladna je primjena proserina, galantamina ili drugih antagonističkih lijekova.

Proučavajući grupu lijekova koji blokiraju ganglije, možemo zaključiti da je unatoč masi indikacija raspon njihove primjene prilično ograničen. To je prvenstveno zbog prisutnosti velikog broja nuspojava i kontraindikacija. Kao što je već napomenuto, liječenje mnogih bolesti lijekovima ove grupe često se iz tog razloga ne opravdava i može se zamijeniti sigurnijom i efikasnijom terapijom drugim grupama lijekova. Međutim, u anesteziološkoj praksi i hitnoj pomoći blokatori ganglija imaju vrlo veliki praktični značaj.

Federalna agencija za obrazovanje

Državna obrazovna ustanova visokog stručnog obrazovanja

Kolski ogranak Petrozavodskog državnog univerziteta

Univerzitetski odjel

Test

disciplina: "Klinička farmakologija"

Ganglioblokatori. Lijekovi slični kurareu

Studenti 4. godine (grupa M/2004 - 5)

dopisni odjel

Revvo Olga Nikolajevna

Učitelj:

Evstigneeva Antonina Petrovna

Apatiti 2007

Uvod

1. Ganglioblokatori

1.1 Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

1.2 Farmakokinetika

1.3 Indikacije i režim doziranja

1.4 Kontraindikacije i nuspojave

2. Agensi slični kurareu

2.1 Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

2.2 Indikacije za upotrebu lijekova sličnih kurareu

2.3 Farmakokinetika i režim doziranja lijekova

2.4 Kontraindikacije i nuspojave

Zaključak

Spisak korišćene literature

Uvod

Blokatori ganglija i lijekovi slični kurareu spadaju u jednu veliku grupu lijekova koji utiču na eferentnu inervaciju, ali su potpuno različiti lijekovi po svom djelovanju na ljudski organizam.

Supstance koje blokiraju ganglije imaju sposobnost da blokiraju n-holinergičke receptore autonomnih nervnih ganglija i, prema tome, inhibiraju prijenos nervnog uzbuđenja s preganglionskih na postganglijska vlakna autonomnih nerava. Moderni blokatori ganglija inhibiraju ili potpuno isključuju provođenje nervnih impulsa u simpatičkim i parasimpatičkim čvorovima, sinokarotidnom glomerulu i kromafinskom tkivu nadbubrežnih žlijezda, što dovodi do privremene umjetne denervacije unutarnjih organa i promjene njihove funkcije. Međutim, različiti lijekovi mogu imati različite aktivnosti u odnosu na različite grupe ganglija. Prvi blokator ganglija koji je dobio praktičnu upotrebu u medicini ranih 50-ih bio je heksametonijum (heksonijum). Zatim je dobijen niz drugih blokatora ganglija; neki od njih, poput heksametonijuma, su kvarterna jedinjenja amonijuma, a neki su tercijarni amini.

Droge slične kurareu koristi se u medicini za opuštanje skeletnih mišića, uglavnom tokom hirurških operacija. Djelovanje ovih lijekova povezano je sa njihovim specifičnim djelovanjem na holinergičke receptore u području motornih nervnih završetaka. Curare je mješavina kondenziranih ekstrakata iz južnoameričkih biljaka vrste Strychnos (S.toxifera, itd.) i Chondodendron (Ch. tomentosum, Ch. Platyphyllum, itd.); lokalno stanovništvo je dugo koristilo kao otrov za strijele. Rana od otrovane strijele uzrokuje imobilizaciju životinje ili smrt kao rezultat gušenja uzrokovanog prestankom kontrakcija respiratornih mišića. Godine 1935. ustanovljeno je da je glavni aktivni sastojak "pipe" curarea i Chondodendrontomentosuma alkaloid d-tubokurarin. d-tubokurarin je našao primenu u medicini kao relaksans skeletnih mišića (periferni miorelaksans).

Svrha rada je proučavanje farmakoloških svojstava predstavljenih grupa lijekova, kao i mogućnosti njihove primjene u praktičnoj medicini.

1. Ganglioblokatori

1.1 Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Blokatori ganglija kompetitivno blokiraju n-holinergičke receptore i inhibiraju prijenos nervnih impulsa u ganglijama simpatičkih i parasimpatičkih nerava. Neki lijekovi (benzoheksonijum, pentamin, pirilen, dimekolin) blokiraju simpatičke i parasimpatičke ganglije u gotovo istoj mjeri, drugi djeluju pretežno na parasimpatičke ganglije (kvateron).U velikim dozama ove supstance mogu blokirati n-holinergičke sinapse i neuromuskularne receptore na centralnog nervnog sistema. Prekidajući prijenos nervnih impulsa kroz autonomne nervne čvorove, blokatori ganglija mijenjaju funkcije organa koji su opskrbljeni autonomnom inervacijom. U tom slučaju dolazi do smanjenja krvnog tlaka, što je prvenstveno povezano sa smanjenjem protoka vazokonstriktornih impulsa u krvne žile i proširenjem perifernog vaskularnog korita (prvenstveno arteriola). Inhibicija provođenja impulsa duž holinergičkih nervnih vlakana dovodi do poremećaja akomodacije, proširenja bronha, smanjene pokretljivosti gastrointestinalnog trakta, inhibicije lučenja žlijezda, ubrzanog rada srca i sniženog tonusa mjehura. Inhibicija hromafinskog tkiva nadbubrežnih žlijezda dovodi do smanjenja oslobađanja adrenergičkih supstanci i slabljenja refleksnih presorskih reakcija.

Neki blokatori ganglija (pahikarpin, dimekolin) imaju direktan stimulativni učinak na kontraktilnu aktivnost maternice. Pahikarpin hidrohlorid povećava tonus i pojačava kontrakcije miometrijuma, ne izazivajući, za razliku od pituitrina, povećanje krvnog pritiska, pa se stoga pahikarpin može prepisivati ​​kod slabih porođaja kod porođajki sa pratećom hipertenzijom.

1.2 Farmakokinetika

Prema svojoj hemijskoj strukturi blokatori ganglija se dijele na kvarterna amonijum jedinjenja(benzoheksonijum, pentamin, dimekolin, higronij, kamfonijum, imehin) i tercijarni amini(pahikarpin, pirilen, itd.). Njihova glavna razlika je u tome što se tercijarni amini bolje apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Kvartarna jedinjenja se manje apsorbuju i slabo prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, ali su aktivnija kada se daju parenteralno. Na osnovu trajanja djelovanja, blokatori ganglija se dijele na brzo-, srednje- i dugodjelujuće ganglioblokatore. Na lijekove brza akcija uključuju trimetofan kamsilat, higronij, imekin (od 4 do 30 minuta). Prosječno trajanje djelovanje pentamina, benzoheksonija, kvaterona - od 2 do 6 - 8 sati. Dugotrajno djelovanje (10-12 sati ili više): pahikarpin, kamfonijum i dimekolin.

At intravenozno davanje Ganglioblokatori njihov učinak počinje nakon 2 - 3 minute, maksimalni učinak se javlja nakon 5 - 10 minuta s uvođenjem higronija, trimetofana, imekhina i nakon 30 - 60 minuta s uvođenjem pentamina, benzoheksonija, dimekolina.

At intramuskularna i potkožna primjena lijekovi počinju djelovati nakon 15-20 minuta, a maksimalno djelovanje se javlja nakon 30-60 minuta (pentamin, benzoheksonijum, kvateron, dimekolin, temekhin, pahikarpin, kamfonijum).

Neke supstance koje blokiraju ganglije (benzoheksonijum, kvateron, pirilen, dimekolin, temekhin, pahikarpin, kamfonijum) se koriste za uzimanje unutra. Kod ovog načina primjene njihov učinak počinje 30-60 minuta nakon primjene, a maksimalni učinak postiže se nakon 1-2 sata.

1.3 Indikacije i režim doziranja

Lijekovi kratkog djelovanja(trimetofan kamsilat, higronij, imehin) koriste se uglavnom u anesteziologiji za kontroliranu hipotenziju i prevenciju autonomnih refleksa povezanih s operacijom (posebno tijekom neurohirurških operacija). Operacija mozga smanjuje rizik od edema mozga. Pravilna upotreba sredstava za blokiranje ganglija obično smanjuje rizik od šoka i olakšava postoperativni period. Osim toga, upotreba blokatora ganglija tokom opće anestezije smanjuje potrebnu količinu narkotičke supstance. Ponekad se koriste za ublažavanje teških hipertenzivnih kriza, kao i u akušerskoj praksi za liječenje nefropatije u trudnica i eklampsije.

Lijekovi srednjeg i dugog djelovanja(benzoheksonijum, dimekolin, pirilen, temekhin, kamfonijum) se koriste oralno (retko) za lečenje hipertenzije, toksikoze trudnoće. Za liječenje hipertenzivnih kriza, plućnog edema na pozadini hipertenzivne krize, parenteralno se daju eklampsija, pentamin, benzoheksonijum, dimekolin, temekhin, kamfonijum.

U početku su blokatori ganglija bili široko korišteni za bolesti povezane s poremećajima nervne regulacije, kada je smanjenje protoka nervnih impulsa do organa moglo dati željeni terapeutski učinak. To uključuje arterijsku hipertenziju, spazme perifernih krvnih žila (endarteritis, intermitentna klaudikacija, itd.), diencefalni sindrom, kauzalgiju, čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, bronhijalnu astmu, hiperhidrozu itd. Za čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, kronični holecistitis, ili kroničnu primjenu kolitisa indiciran je benzoheksonijum, pirilen, dimekolin, temekhin, kvateron, kamfonijum. Za grčeve perifernih žila parenteralno se koriste pentamin, benzoheksonijum i dimekolin. Za kauzalgiju, ganglionitis i simpatalgiju propisani su blokatori ganglija dugog djelovanja - pirilen, dimekolin, temekhin.

Vremenom je, međutim, postalo jasno da upotreba blokatora ganglija nije uvek sasvim efikasna i da je često praćena nuspojavama: ortostatska hipotenzija, tahikardija, atonija creva i bešike itd. U vezi sa pojavom novih, efikasnijih i Selektivno djelujući lijekovi, upotreba blokatora ganglija za arterijsku hipertenziju i peptičke čireve želuca i dvanaestopalačnog crijeva postala je ograničenija.

Lijekovi srednjeg i dugotrajnog djelovanja propisuju se i parenteralno i oralno.

Pentamin (Pentaminum) pripada listi B. Dostupan u ampulama od 1 i 2 ml 5% rastvora. Da bi se postigao terapeutski učinak, može se primijeniti u obliku 5% otopine 2-3 puta dnevno intramuskularno, intravenozno, intravenozno. U slučaju hipertenzivne krize, plućnog edema, cerebralnog edema, u venu se ubrizgava 0,2-0,3 ml ili više od 5% rastvora razblaženog u 20 ml izotonične rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze. Primena se sprovodi polako, pod kontrolom krvnog pritiska i opšteg stanja. Postoji značajno iskustvo u efikasnoj upotrebi pentamina i kod grčeva perifernih sudova, grčeva creva i bilijarnog trakta, bubrežnih kolika, bronhijalne astme (ublažavanje akutnih napada), eklampsije i kauzalgije. U urološkoj praksi pentamin se koristi tokom cistoskopije kod muškaraca kako bi se olakšao prolazak cistoskopa kroz uretru. Kod grčeva perifernih krvnih žila i drugih bolesti počnite sa unošenjem 1 ml 5% otopine, a zatim povećati dozu na 1,5 - 2 ml 2 - 3 puta dnevno. Veće doze za odrasle: pojedinačna 0,15 g (3 ml 5% rastvora pentamina), dnevna 0,45 g (9 ml 5% rastvora pentamina)

Mehanizam djelovanja: blokiraju H-ChRs simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, medule nadbubrežne žlijezde i karotidnog glomerula.

Prema svojoj hemijskoj strukturi, blokatori ganglija se dele na:

Kvartarna amonijum jedinjenja: benzoheksonijum, pentamin, dimekolin, higronij.

Tercijarni amini: pahikarpin, pirilen.

Prema trajanju djelovanja, blokatori ganglija se dijele na:

Blokatori ganglija dugog djelovanja (6-10 sati ili više): benzoheksonijum (heksonijum), dimekolin, pirilen (pempidin tonzilat).

Kada su simpatikusi i parasimpatikusi blokirani, protok impulsa iz centralnog nervnog sistema u periferna tkiva se smanjuje, što dovodi do smanjenja vaskularnog tonusa, motiliteta crijeva, proizvodnje egzokrinih žlijezda itd.

Ganlioblokatori srednjeg djelovanja (4-6 sati): pentamin (azametonijum).

Blokatori ganglija kratkog djelovanja (10-15 minuta): hygronium, arfonade.

Indikacije za upotrebu blokatora ganglija:

Edem pluća, mozga (pirilen, pentamin).

Kontrolirana hipotenzija u anesteziologiji (higronija).

Eklampsija, kauzalgija (pentamin, pahikarpin).

Ublažavanje hipertenzivnih kriza (pentamin, benzoheksonijum).

Peptički ulkus želuca i dvanaestopalačnog creva (benzoheksonijum, pirilen).

Obliterirajući endarteritis, spazam perifernih sudova (pirilen, pahikarpin, benzoheksonijum, pentamin).

Toksikoza trudnoće (pirilen).

Rodostimulacija (pahikarpin).

Spazam crijeva i žučnih puteva, bubrežne kolike (pentamin).

Karakteristike za bebe: Djeci se propisuju samo za hipertenzivne krize, edem mozga, pluća i zatajenje lijeve komore.

Nuspojave:

Zatvor, nadimanje, atonija crijeva (mijastenični sindrom) i mjehura (retencija urina).

tahikardija.

Opća slabost, vrtoglavica.

Suva usta.

Oštećenje vida.

Tromboza.

Mišićni relaksanti (MR)

Antidepolarizirajuće Miješano Depolarizacija

Pipekuronijum bromid Dioxonium Dithiline

(arduan), pancuronijum

bromid, atrokurijum

(trakvarijum), mevaku-

riy (mevacron).

Mehanizam djelovanja antidepolarizirajućih MR: blokiraju H-ChRs skeletnih mišića i takmiče se sa ACh za interakciju s receptorima.

Mehanizam djelovanja depolarizirajućih MR: prvo, nakratko se aktiviraju H-AChR skeletnih mišića (holinomimetička faza). Kao rezultat, dolazi do depolarizacije receptorske membrane, praćene fibrilacijom skeletnih mišića uz gubitak K. Depolarizacija se tada zamjenjuje gubitkom osjetljivosti receptora na ACh – desenzibilizacija. Smatra se posljedicom promjene konformacije receptora i inhibitornog djelovanja K na K-Na-ATPazu, što odlaže repolarizaciju postsinaptičke membrane i obnavljanje njenog odgovora na dolazne impulse.

Mehanizam djelovanja mješovitog MR: prvo izaziva depolarizirajuću fazu, a zatim djeluje kao antidepolarizirajući MR. U drugoj fazi prozerin slabi dejstvo dioksonija. Tokom anestezije eterom i fluorotanom povećava se učinak dioksonija. Vidi sliku 4.

Sl.5. Mehanizam djelovanja mišićnih relaksansa.

Indikacije za upotrebu:

Anesteziologija: trahealna intubacija, endoskopske procedure (ditilin, dioksonijum).

Repozicija kostiju u slučaju prijeloma, smanjenje dislokacija (vekuronijum bromid, pankuronijum bromid).

Liječenje tetanusa, konvulzivnih stanja (alkuronijum hlorid, ditilin).

Imobilizacija očne jabučice (ditilin).

Nuspojave:

Respiratorna depresija.

Mišićni postoperativni bol.

Srčane aritmije.

Bronhospazam.

Hipokalemija.

Hiperhidroza.

Povećan intraokularni pritisak.

Neuromuskularni blok.

Dječje karakteristike: djeca prvih godina života su vrlo osjetljiva na antidepolarizirajuće relaksante mišića, to je zbog male zalihe ACh u presinaptičkim završecima. Kada dođe ekscitacija, manje ACh se oslobađa u sinaptički rascjep. Ali učinak upotrebe ovih lijekova nestaje brže nego kod odraslih. Najčešće se koristi u anesteziologiji.

Ovi lijekovi uzrokuju blokadu provodljivosti u autonomnim ganglijama bez prethodne faze ekscitacije. Ova grupa uključuje supstance vrlo različite hemijske strukture; neki primjeri su prikazani na sl. 9.6.

Istorijska referenca. Strukturno-funkcionalna zavisnost

Slika 9.6. Strukturne formule blokatora ganglija.

Uprkos činjenici da je „antinikotinski“ efekat tetraetilamonija na autonomne ganglije prvi opisao Marshall 1913. godine (Marshall, 1913), ovom jedinjenju se dugo vremena nije pridavala velika pažnja. Tek 1946. godine Aickson i Moe (Acheson i Moe, 1946.) objavljuju rad sa detaljnom analizom efekta tetraetilamonijuma na kardiovaskularni sistem i autonomne ganglije. Biskvaternarne amonijumske baze su nezavisno razvili i proučavali Barlow i Ing (1948) i Paton i Zaimis (1952). Tipičan predstavnik ovih jedinjenja, heksametonijum, sastoji se od dva kvaternarna atoma azota povezana palimetilenskim lancem od 6 atoma ugljenika (slika 9.6). Njegov efekat na skeletne mišiće i M-holinergičke receptore je beznačajan.

Jedinjenja trietilsulfonijuma, na primer trimetafan kamzilat, takođe imaju efekat blokiranja ganglija (slika 9.6). Sredinom 1950-ih. Sekundarni amin mekamilamin je uveden kao antihipertenzivni agens.

Farmakološka svojstva

Gotovo svi efekti blokatora ganglija mogu se predvidjeti na osnovu smjera (Tabela 6.1) i težine (Tabela 9.4) djelovanja autonomnih nerava na unutrašnje organe. Dakle, blokada simpatičkih ganglija dovodi do eliminacije vazokonstriktivnog tonusa simpatikusa i kao rezultat toga do vazodilatacije, smanjenja krvnog tlaka, au nekim slučajevima i do poboljšanja opskrbe krvlju određenih organa.

Kada se primjenjuju sistemski, blokatori ganglija mogu uzrokovati atoniju mjehura i crijeva, paralizu akomodacije, suha usta, smanjeno znojenje i (zbog supresije hemodinamskih refleksa) ortostatsku hipotenziju. Ove nuspojave oštro ograničavaju kliničku upotrebu blokatora ganglija.

Kardiovaskularni sistem. Hipotenzivni efekat blokatora ganglija prvenstveno zavisi od vazokonstriktornog tonusa simpatikusa. Tako kod osoba sa normalnim krvnim pritiskom u ležećem položaju blokatori ganglija gotovo da nemaju hipotenzivni efekat, ali je u sedećem ili stojećem položaju ovaj efekat izražen. Glavna nuspojava blokatora ganglija kod pacijenata koji nisu vezani za krevet je ortostatska hipotenzija. Donekle se ublažava fizičkom aktivnošću i potpuno se eliminira prelaskom na mirovanje u krevetu.

Promjene u srčanom ritmu pod utjecajem blokatora ganglija u velikoj mjeri zavise od tonusa vagusnih nerava. Kod ljudi, ortostatska hipotenzija je praćena umjerenom tahikardijom, što ukazuje na nepotpunu blokadu ganglija. Ako je početni broj otkucaja srca bio visok, blokatori ganglija mogu uzrokovati njegovo smanjenje.

Kod pacijenata s normalnom srčanom funkcijom, blokatori ganglija često uzrokuju smanjenje minutnog volumena srca. Razlog je smanjenje venskog povratka zbog proširenja vena i perifernog nakupljanja krvi. Naprotiv, kod zatajenja srca, minutni volumen srca pod utjecajem blokatora ganglija često se povećava zbog smanjenja perifernog vaskularnog otpora. Kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom smanjen je minutni volumen srca, udarni volumen i rad lijeve komore.

Iako periferni vaskularni otpor pada pod utjecaj blokatora ganglija, vaskularni otpor različitih organa (a samim tim i dotok krvi u ove organe) se različito mijenja. Cerebralni protok krvi se gotovo ne smanjuje sve dok krvni pritisak ne padne ispod 50-60 mmHg. Art. Opskrba krvlju skeletnih mišića također se ne mijenja, ali se smanjuje bubrežni protok krvi i protok krvi u gastrointestinalnom traktu.

Farmakokinetika

Apsorpcija kvaternarnih amonijum i sulfonijum baza iz gastrointestinalnog trakta je nepotpuna i nepredvidiva, kako zbog niske permeabilnosti membrana za ove spojeve, tako i zbog toga što potiskuju pokretljivost creva i evakuaciju želudačnog sadržaja. Mekamilamin se bolje apsorbira, ali može uzrokovati intestinalnu atoniju do paralitičke crijevne opstrukcije.

Nakon ulaska u krv, kvaternarne amonijeve i sulfonijske baze ostaju uglavnom u ekstracelularnom prostoru i uklanjaju se uglavnom nepromijenjene putem bubrega. Mekamilamin se akumulira u jetri i bubrezima i također se izlučuje nepromijenjen, ali sporo.

Nuspojave

Umjerene nuspojave blokatora ganglija uključuju smetnje vida, suha usta, hiperemiju konjunktive, otežano mokrenje, smanjenu potenciju, zimicu, blagi zatvor (ponekad dijareju), nelagodu u trbuhu, smanjen apetit, žgaravicu, mučninu, podrigivanje i podrigivanje. ., kao i prvi znaci stanja prije nesvjestice uzrokovanih ortostatskom hipotenzijom. Teže nuspojave su teška ortostatska hipotenzija sa nesvjesticom, paralitički ileus, retencija urina, paraliza akomodacije.

Tabela 9.4. Tonus autonomnog živca i efekti blokatora ganglija

Aplikacija

Od svih blokatora ganglija ikada korištenih u Sjedinjenim Državama, sada se koriste samo mekamilamin i trimetafan kamsilat.

Kao antihipertenzivni lekovi za hroničnu upotrebu, blokatori ganglija su ustupili mesto efikasnijim i sigurnijim lekovima (poglavlje 33). Kod hipertenzivne krize obično se koriste i drugi lijekovi (Murphy, 1995; vidjeti također Poglavlje 33), iako ponekad - na primjer, kao prvo sredstvo za brzo snižavanje krvnog tlaka kod disekcije aorte, posebno kada su p-blokatori kontraindicirani - blokatori ganglija se administriraju (Varon i Marik, 2000). Prednosti blokatora ganglija u takvim slučajevima su zbog činjenice da smanjuju ne samo krvni tlak, već i (zbog eliminacije simpatičkog tonusa) brzinu njegovog povećanja u području disekcije. Za disekciju aorte, trimetafan kamsilat se primjenjuje intravenskom infuzijom brzinom od 0,5-3 mg/min uz konstantno praćenje krvnog tlaka. Ako se ne pojave znaci ishemije bubrega, srca i mozga, onda se brzina infuzije povećava dok se krvni tlak ne normalizira. Znak da je delaminacija prestala je nestanak bola. Nedostatak trimetafan kamsilata je razvoj ovisnosti o njemu u roku od 48 sati; ova ovisnost je dijelom posljedica zadržavanja tekućine.

Blokatori ganglija se također koriste za kontroliranu arterijsku hipotenziju u kirurgiji: snižavanje krvnog tlaka može smanjiti gubitak krvi i olakšati manipulaciju krvnim žilama (Fukusaki et al., 1999.). U ovom slučaju koristi se infuzija trimetafan kamzilata umjesto natrijevog nitroprusida ili istovremeno s njim: prvo, neki pacijenti ne reagiraju na natrijum nitroprusid, drugo, trimetafan kamzilat blokira povećanje tonusa simpatikusa uzrokovano natrijum nitroprusidom, i treće, ova kombinacija omogućava smanjenje doze natrijum nitroprusida (Fahmy, 1985).

Konačno, trimetafan kamsilat se koristi za autonomnu hiperrefleksiju. Ovo stanje se obično opaža kod pacijenata sa velikim prekidom kičmene moždine. U ovom slučaju nema kontrole spinalnih simpatičkih refleksa iz viših centara, a povremeno dolazi do oštrog refleksnog povećanja tonusa simpatikusa.

Književnost

• Acheson, G.H., i Moe, G.K. Djelovanje tetraetilamonijum jona na cirkulaciju sisara. J. Pharmacol. Exp. Zatim, 1946, 87: 220-236.
• Adams, P. R., Brown, D. A. i Constanti, A. Farmakološka inhibicija M-struje. J Physiol 1982, 332:223-262.
• Drenck, N. E., Lfeda, N., Olsen, N. V., Engbaek, J., Jensen, E., Skov-gaard, L. T., i Viby-Mogensen, J. Manual evaluation of residual curari-
• Katz, B. i Thesleff, S. Studija “desenzibilizacije” produkcije!! acetilkolinom na završnoj ploči motora J. Physiol. (Lond.), 1957, 13J-63-80.
• Langley, J.N., i Dickinson, W.L. O lokalnoj paralizi perifernih j ganglija, te o povezanosti različitih klasa nervnih vlakana s njima. Proc. R. Soc. London. , 1889, 46:423-431.
• Marshall, C.R. Studije o farmaceutskom djelovanju tetra-alkil-amonijum spojeva. Trans. R. Soc. Edinb., 1913, 1:17-40.
• Primo-Parmo, S.L., Bartels, C.F., Wiersema, B., van deer Spek, A.F., Innis, J.W., i La Du, B.N. Karakterizacija 12 tihih alela gena humane butirilholinesteraze (BCHE). Am. J.Hum. Genet., 1996, 58:52-64.
• Sine, S. M., i Claudio, T. y- i 8-podjedinice regulišu afinitet i saradnju liganda vezanja za acetilkolinski receptor. J Biol. Chem. 1991,266:19369-19377.