Fiziologija spolne diferencijacije. Poremećaji diferencijacije tkiva

1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. Pravi hermafroditizam: Geografska distribucija, klinički nalazi, hromozomi i histologija gonada. EUR. J. Pediatr. 1994;153(1):2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, et al. Višak DAX1 dovodi do XY Ovotesticularnog poremećaja seksualnog razvoja (DSD) kod miševa tako što inhibira aktivaciju steroidogenog faktora-1 (SF1) pojačivača testisa SRY-box-9(Sox9). Endokrinologija. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. Djelomična delecija DMRT1 uzrokuje 46,XY ovotestikularni poremećaj seksualnog razvoja. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Dugoročni kirurški rezultati i zadovoljstvo pacijenata s muškim pseudohermafroditizmom ili pravim hermafroditizmom: kohorta od 63 pacijenta. The Journal of Urology. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, et al. Dugoročno praćenje 33 slučaja pravog hermafroditizma: 40-godišnje iskustvo sa konzervativnom operacijom gonada. The Journalal urologije. 2007;177(2):726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
6. Morozov D.A., Raigorodskaya N.Yu, Bolotova N.V., et al. Hirurško liječenje djece sa rodnom patologijom u skladu sa međunarodnim konsenzusom. // Ruski bilten dečje hirurgije, anesteziologije i reanimacije. – 2010. – br. 1 – str. 66–73.
7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Konsenzus izjava o upravljanju interseksualnim poremećajima. Pedijatrija. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, et al. Čisti seminom u muškom fenotipu 46,Xx pravi hermafrodit. The Journal of Urology. 2000;164(1):125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
9. Letterie G.S., Page DC. Disgerminom i disgeneza gonada kod 46,XX žene bez dokaza o Y hromozomskoj DNK. Gynecol. Oncol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastom: molekularna definicija područja osjetljivosti na Y hromozomu. Amer. J.Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, et al. Antagonizam puteva koji određuju testise i jajnike tokom razvoja ovotestisa kod miševa. Mech. Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, et al. Dugoročni ishod ovotesticularnog poremećaja seksualnog razvoja: Iskustvo jednog centra. Int. J. Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Dva slučaja kasno dijagnosticiranih ovotestikularnih poremećaja seksualnog razvoja. APSP Journal of Case Reports. 2013;4(3):40-40.
14. Damiani D, Fellows M, McElreavey K, et al. Pravi hermafroditizam: klinički aspekti i molekularne studije u 16 slučajeva. Evropski časopis za endokrinologiju. 1997;136(2):201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA, et al. Dječak od 3 godine sa ovotestisima: promjena pola i hirurški tretman. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
16. Ozsu E, Mutlu GY, Cizmecioglu FM, et al. Ovotestikularni poremećaj seksualnog razvoja i rijedak kariotip 46,XX/47,XXY. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
17. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, et al. Ovotestikularni poremećaj polnog razvoja sa prostatom i pregled literature. Andrologia. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
18. Raigorodskaya N.Yu., Morozov D.A., Bolotova N.V., et al. Kongenitalni poremećaji diferencijacije gonada: kliničke i morfološke varijante i hirurško liječenje. // Urologija. – 2012. br. 5 – str. 86–91.
19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, et al. . Medicina (Kaunas). 2009;45(5):357-364.

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja je jednostavno. Koristite obrazac ispod

Studenti, postdiplomci, mladi naučnici koji koriste bazu znanja u svom studiranju i radu biće vam veoma zahvalni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Poremećaj seksualne diferencijacije (interseksizam) objedinjuje grupu urođenih bolesti reproduktivnog sistema, različitih po etiologiji i patogenezi, kod kojih postoji neusklađenost jedne ili više komponenti koje određuju spol. Interseksizam se može dijagnosticirati u bilo kojoj dobi, ali najčešće pri rođenju ili tokom puberteta.

Relevantnost problema: Glavni znak poremećaja spolne diferencijacije su vanjski genitalije srednjeg tipa kod novorođenčadi. Takva novorođenčad zahtijeva hitnu procjenu i stalno praćenje, jer mogu razviti krizu soli i šok. Potrebno je što prije otkriti uzrok abnormalnosti genitalnih organa, umiriti i umiriti roditelje, te zajedno s njima odabrati za dijete spol odgoja koji najbolje odgovara građi i funkciji genitalnih organa.

Formacijaspol

Spol osobe određen je kombinacijom karakteristika i uključuje:

Genetski pol (genotip), formiran tokom formiranja zigota i u zavisnosti od hromozomske konstitucije sperme (X ili Y).

Pol gonade, određen grupom faktora koji određuju, a formiran je oko 7. nedelje intrauterinog razvoja kod muškog embriona i 8-9 nedelje kod ženskog embriona.

Hormonski spol, ovisno o vrsti spolnih žlijezda i spektru hormona koje proizvodi.

Somatski (fenotipski) pol, formiran pod uticajem polnih hormona do 20. nedelje gestacije i određen kod novorođenčadi građom spoljašnjih genitalija, a počev od puberteta, karakteristikama sekundarnih polnih karakteristika.

Mentalni pol (pol samosvijesti), diferencira se in utero pod uticajem polnih hormona na više i subkortikalne centre centralnog nervnog sistema i konačno se formira do 2-3 godine života.

Pol pasoša, određen somatskim spolom - tipom vanjskih genitalija nakon rođenja.

Društveni rod određuje spolno-ulogno ponašanje i konačno se formira u pubertetu.

Drugačijekalcifikacija gonada i genitalija

Ljudske gonade se formiraju na ventromedijalnoj površini mezonefrosa (primarni bubreg) i postaju vidljive nakon 3-4 sedmice intrauterinog razvoja. Primarne zametne ćelije, koje se nalaze u embrionu 14-15 dana intrauterinog razvoja, migriraju u primordiju gonada 4-5 nedelja. Do 7. sedmice spolne žlijezde kod ženskih i muških fetusa imaju indiferentnu građu i sastoje se od prekursora 4 ćelijske linije: potporne, steroidne, vezivnog tkiva i zametnih stanica.

Ako je genetski pol fetusa muški (kariotip 46,XY), onda pod uticajem signala kodiranog na kratkom kraku Y hromozoma (SRY gen), u 7. nedelji gestacije dolazi do diferencijacije gonade u počinje muški tip, čiji je prvi znak transformacija potpornih ćelija u Sertolijeve ćelije i formiranje tubula. U sedmici 7, Sertolijeve ćelije počinju proizvoditi anti-Mullerov hormon (AMH). U 8-9 sedmici, Leydigove ćelije se razlikuju od ćelija koje proizvode steroide, i od tog vremena počinju da luče testosteron. U 14-18 sedmici Leydigove ćelije se šire duž intertubularnih prostora i nivo testosterona u fetalnom serumu dostiže nivo odraslog muškarca.

Diferencijacija ženske gonade kod embriona sa kariotipom 46.XX počinje u 8-9 sedmici intrauterinog razvoja, a prvi znak je ulazak zametnih stanica u mejotičku profazu. U 9-13 sedmici intrauterinog razvoja, neke oogonije zaustavljaju mitotičku diobu i pretvaraju se u primarne oocite. Od 11-16 nedelja gestacije, granulozne ćelije, formirane iz potporne ćelijske linije, okružuju oocite i formiraju primarne (primordijalne) folikule. Smatra se da u prenatalnom periodu ženske spolne žlijezde ne proizvode hormone, a razvoj ženskog reproduktivnog sistema odvija se u nedostatku bilo kakvih hormonskih utjecaja takozvanim neutralnim ili indiferentnim putem.

Unutrašnje genitalije kod ženskih i muških fetusa razvijaju se iz dva para reproduktivnih kanala, Müllerovog i Wolfovog. Volfovi (mezonefrični) kanali se razvijaju kao izvodni kanali mezonefrosa. U 5-6 sedmici gestacije, Müllerovi (paramezonefrični) kanali se odvajaju od Wolffovih kanala. Volfovi kanali se otvaraju u urogenitalni sinus sa dva otvora. Müllerovi kanali se spajaju u nespareni kanal, koji se otvara između otvora Wolffovih kanala. Do 8. nedelje intrauterinog razvoja struktura unutrašnjih genitalija kod muškog i ženskog fetusa se ne razlikuje.

Kod muškog fetusa pod uticajem AMH, koji ima lokalno dejstvo, do 9. nedelje gestacije gotovo nestaju Müllerovi kanali, koji ostaju osetljivi na AMH samo do zaključno 8. nedelje. Kod ženskog fetusa, u nedostatku AMH, Milerovi kanali perzistiraju i daju početak jajovoda, materice i gornje trećine vagine.

Za razvoj Wolffovih kanala neophodna je izloženost testosteronu, a važna je i njegova visoka lokalna koncentracija. Kod muških fetusa iz Volfovih kanala nastaju epididimis, sjemeni i ejakulacijski kanali i sjemeni mjehurići, koji se razvijaju do 14. sedmice gestacije. U nedostatku testosterona, Volfovi kanali se regresiraju nakon 10. sedmice razvoja, što se dešava tokom razvoja žene.

Spoljašnje genitalije se razvijaju iz indiferentne brazde: genitalnog tuberkula, genitalnih nabora, genitalnih grebena i urogenitalnog sinusa. Za razlikovanje spoljašnjih genitalija prema muškom tipu neophodno je prisustvo enzima 5-reduktaze u ciljnim tkivima, koji pretvara testosteron u njegov aktivniji oblik - 5-dihidrotestosteron (DTS). Kod muških fetusa, nakon 10. sedmice gestacije, penis se razvija iz genitalnog tuberkula, proksimalni dio uretre iz genitalnih nabora, skrotum iz genitalnih grebena, a prostata i Cooperova (bulburetralna) žlijezda iz materijala urogenitalnog sinusa. Glavne faze, do formiranja uretre penisa, završavaju se do 14-16 sedmica intrauterinog razvoja. U nedostatku 5-reduktaze, kao iu nedostatku testosterona, dolazi do formiranja vanjskih genitalija prema neutralnom ženskom tipu. Diferencijacija spoljašnjih genitalija prema ženskom tipu odvija se bez uticaja bilo kakvih hormona i njeni glavni stadijumi se javljaju u periodu od 17. do 20. nedelje gestacije. Klitoris se razvija iz genitalnog tuberkula, male usne iz genitalnih nabora, velike usne iz genitalnih grebena, a donje 2/3 vagine iz urogenitalnog sinusa.

Nakon 20. sedmice intrauterinog razvoja, muški fetus prolazi kroz migraciju testisa u skrotum, formiranje ingvinalnih kanala, a kod fetusa oba spola rast i konačno formiranje unutrašnjih i vanjskih genitalija.

Postoje poremećaji spolne diferencijacije bez hermafroditizma i poremećaji spolne diferencijacije sa hermafroditizmom.

Etiologija

Mogu se javiti poremećaji spolne diferencijacije bez hermafroditizma:

1. u fazi formiranja indiferentnih gonada. Postoji nekoliko poznatih gena lokaliziranih u autosomima koji sudjeluju u morfogenezi ne samo gonada, već i drugih organa (11p13, 17q25, 9q33), mutacije u kojima mogu dovesti do odsustva primordija gonade ili formiranja prugaste gonade. , često u kombinaciji s defektima bubrega, nadbubrežne žlijezde, koštanog tkiva.

2. u fazi određivanja pola

3. u ranim fazama diferencijacije gonade u jajnik pre formiranja folikula sa monosomijom na X hromozomu (Shereshevsky-Turnerov sindrom), delecija kratkog ili dugog kraka X hromozoma. Kod ovih poremećaja nastaju prugaste gonade, a unutrašnje i vanjske genitalije se razvijaju prema neutralnom ženskom tipu. U pubertetu nema puberteta.

Poremećaji u kasnijim fazama diferencijacije gonada, kao i tokom razvoja unutrašnjih i spoljašnjih genitalija, češće dovode do formiranja lažnog muškog, lažnog ženskog ili pravog hermafroditizma.

Poremećaj polne diferencijacije s hermafroditizmom kod osoba s genetskim muškim spolom nastaje kao posljedica poremećaja morfogeneze testisa, genetski uvjetovanih defekata u biosintezi ili metabolizmu testosterona, kao i osjetljivosti tkiva na njega (lažni muški hermafroditizam).

Uzrok lažnog ženskog hermafroditizma kod osoba s normalnim ženskim kariotipom je povećanje razine androgena u tkivima fetusa u fazi formiranja vanjskih genitalija kao rezultat kongenitalne hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde (adrenogenitalni sindrom) , endogeni ili egzogeni hiperandrogenizam kod majke (tumori nadbubrežne žlijezde koji proizvode androgene, jajnika, slabo kompenzirani adrenogenitalni sindrom kod žene ili njen unos androgena).

Uzroci pravog hermafroditizma nisu u potpunosti razjašnjeni. Možda kod ovih pacijenata postoji mozaicizam tkiva polnih hromozoma, iako se pri proučavanju kariotipa u limfocitima periferne krvi ovi poremećaji otkrivaju samo kod 1/5 pacijenata.

Klasifikacija glavnih oblika prekršajaspolna diferencijacija kod djece

Seksualni diferencijalni poremećajdiferencijacija sa hermafroditizmom

Hermafroditizam ili biseksualnost, je varijanta interseksizma u kojoj postoji dvosmislena ili interspolna struktura vanjskih genitalija, što otežava određivanje spola.

Hermafroditizam se najčešće otkriva pri rođenju.

Diferencijacija muške spolne žlijezde određena je genetskim spolom i ovisi o interakciji proizvoda brojnih gena odgovornih za određivanje i diferencijaciju spola. Ako se ovaj proces poremeti, diferencijacija gonade prema muškom tipu ili ne dolazi, ili se javlja samo u malom dijelu ćelija gonade, ili se spolne žlijezde diferenciraju i tada počinje njihova regresija. U prvom slučaju, gonada je zamijenjena vezivnim tkivom, u drugom slučaju, tijekom histološkog pregleda, u vezivnoj vrpci nalaze se znaci diferencijacije gonade prema muškom tipu, u trećem slučaju su testisi rudimentarni. ili odsutan.

Diferencijacija unutarnjih i vanjskih genitalija prema muškom tipu hormonski je ovisna i stoga je najranjiviji proces. Kada je poremećena regulacija, sinteza, lučenje i metabolizam muških polnih hormona (T i AMH i DTS), mijenja se osjetljivost ciljnih organa na njih ili egzogena primjena lijekova koji imaju antiandrogeni učinak, dolazi do različitih anomalija u strukturi. razvijaju genitalije. Struktura unutrašnjih i spoljašnjih genitalija, u zavisnosti od stepena poremećaja, varira od skoro normalnih ženskih do skoro normalnih muških. Najčešća opcija je interspolna (nejasna, biseksualna, hermafroditska) struktura genitalija.

Diferencijacija gonada prema ženskom tipu javlja se u odsustvu materijal Y hromozoma koji nosi muški gen za određivanje spola SRY, i prisustvo dva X hromozoma. Diferencijacija unutrašnjih i spoljašnjih genitalija nastaje u odsustvu bilo kakvih hormonskih uticaja. Endogeni hiperandrogenizam ili egzogena primjena lijekova s ​​androgenim učinkom dovodi do maskulinizacije genitalija ženskog fetusa. Stepen virilizacije spoljašnjih genitalija zavisi od vremena izlaganja, njenog trajanja i intenziteta. Višak androgena prije 14. sedmice gestacije uzrokuje fuziju labijalno-skrotalnih nabora, nakon 14. sedmice samo hipertrofiju klitorisa. Virilizacija uglavnom utječe na vanjske genitalije, jer je potrebna visoka lokalna koncentracija testosterona da bi se unutrašnje genitalije razlikovale od muškog tipa.

Rijedak oblik poremećaja spolne diferencijacije uzrokovan anomalijom genetskog spola je pravi hermafroditizam. U ovom obliku, ista osoba ima i ženske i muške gonade, s folikulima prisutnim u tkivu jajnika i sjemenskim tubulima u tkivu testisa. Struktura unutrašnjih i vanjskih genitalija u ovom slučaju ovisi o funkcionalnoj aktivnosti tkiva testisa u prenatalnom periodu.

Ovisno o strukturi spolnih žlijezda, razlikuju se sljedeći oblici hermafroditizma:

Vrste hermafroditizma u zavisnosti od strukture gonada

Pravi hermafroditizam

Prisustvo tkiva testisa i jajnika kod pojedinca naziva se pravi hermafroditizam.

Klinika. Pravi hermafrodit može imati jedan jajnik i jedan testis ili mješoviti ovotestikul i jajnik (u više od 60% slučajeva). Ređe su obostrani ovotestikuli (više od 20%), a najređa kombinacija je ovotestikul i testis (10%). U ovom slučaju obično se u heteroseksualnim gonadama ili heteroseksualnim dijelovima ovotestikula nalaze gamete različitih spolova. Neki pravi hermafroditi formiraju gamete samo jednog spola. Ne više od polovice njih ima zrela jajašca, a samo nekoliko pravih hermafrodita formira dovoljan broj punopravnih spermatozoida za mušku plodnost.

Struktura spoljašnjih genitalija kod pravih hermafrodita je srednja, oko 7% ima spoljašnje genitalije ženskog tipa, a u 12% slučajeva su prisutni penis i uretra. Međutim, u 75% slučajeva pravi hermafroditi u djetinjstvu i adolescenciji se odgajaju i prepoznaju se u društvenom i seksualnom smislu kao muškarci.

Kod pravog hermafroditizma nisu opisani slučajevi samooplodnje, jer do perioda puberteta ostaje formiranje zrelih gameta samo jedne vrste, gotovo uvijek jaja. Tokom puberteta ponekad dolazi do miješane virilizacije-feminizacije. Češće preovlađuje uticaj estrogena. Do 80% pravih hermafrodita ima ginekomastiju, skoro 50% ima menstruaciju (u prisustvu uretre i hipospadije - u obliku periodične hematurije).

Prognoza. Pravi hermafroditi mogu imati djecu. Mnogi slučajevi trudnoće i uspješnog porođaja zabilježeni su kod pravih hermafrodita koji su seksualno aktivni kao žene, pod uslovom da se uklone ostaci testisa i korigiraju vanjski genitalije. Neki pravi hermafroditi koji su seksualno aktivni poput muškaraca su također plodni. Pravi hermafroditi imaju normalnu inteligenciju i fizički razvoj, ali njihova visina je često ispod prosjeka. Proizvodnja gonadotropina nije smanjena, već često povećana. Pravi hermafroditizam predisponira nastanku malignih tumora iz zametnih ćelija - gonadoblastoma, koji zahvataju ovotestic ili testis u 3% slučajeva.

Lažni hermafroditizam (sinonim - pseudohermafroditizam) je sindrom kod kojeg su prisutne gonade jednog pola, a spol postojećih gonada odgovara kariotipu (46XY - za muški i 46XX - za ženski pseudohermafroditizam). Međutim, formiranje drugih genitalnih organa i sekundarnih spolnih karakteristika karakterizira interseksualnost u ovom sindromu.

Muški pseudohermafroditizam je rezultat različitih poremećaja u embriogenezi gonada, proizvodnji, metabolizmu i prijemu androgena. Karakterizira ga prisustvo uparenih testisa i nepotpuna maskulinizacija (mogu postojati hipospadija, mikrofalija i slabo razvijen skrotum).

Ženski pseudohermafroditizam najčešće je rezultat pojave endogenih ili egzogenih androgena u kritičnom periodu od 8. do 12. sedmice ciematogeneze, kada je fetus sa 46XX kariotipom osjetljiv na njihov morfogenetski utjecaj. Pacijenti imaju jajnike, ali fenotip je obično muški. Uzrokuje ga kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde, adrenoblastom u trudnoći kod majke ili majčino uzimanje androgena tokom prvog trimestra trudnoće.

Pseudohermafroditizam je mnogo rašireniji od pravog hermafroditizma. Budući da je promjena psiholoških i bihevioralnih rodnih stereotipa kod djece nakon 2 godine teška, važan zadatak je dijagnosticirati pravi spol i odabrati željeni spol uz korekciju manifestacija pseudohermafroditizma, ako je moguće, u ranom djetinjstvu, a ne u adolescenciji. .

Muški pseudohermafroditizam

Glavni uzroci muškog pseudohermafroditizma svode se na tri grupe:

* kršenje diferencijacije i razvoja testisa;

* disfunkcija testisa;

* kršenje prijema androgena.

Poremećaj diferencijacije i razvoja testisa može biti rezultat različitih abnormalnosti Y hromozoma. Potpuna delecija ovog hromozoma u svim ili u dijelu ćelija dovodi do kariotipa XO ili XO/XY. Moguće je i brisanje kratkog kraka ovog hromozoma uz očuvanje samog Y hromozoma - kariotipa XY(p-) ili XY/XY(p) - sa mozaicizmom. Ako je mutacija ograničene prirode i utječe odvojeno na gene koji kontroliraju ključne faze u testikulogenezi, tada kariotip može biti XY, bez hromozomskih abnormalnosti.

Klinički, to se manifestira u obliku nekoliko oblika kongenitalne disgeneze gonada, poremećaja u kojem pati diferencijacija dijelova testisa koji proizvode hormone i spermu. Sa „čistom“ disgenezom gonada, kariotip je 46XY, ali fenotipski spol je ženski, sa primarnom amenorejom, visokim stasom, eunuhoidnim crtama tijela i bezdlakim pazusima i pubisom. Testisi uopće nisu položeni, derivati ​​Wolffovog kanala regresiraju, a Müllerov kanal je očuvan. Rjeđe postoje ostaci testisa, koji daju minimalne znakove maskulinizacije. Mehanizam poremećaja zasniva se na odsustvu embrionalnog faktora diferencijacije testisa ili njegovog receptora. Muški antigen je prisutan u nekim slučajevima, a kod nekih pacijenata nije otkriven. Opisani su porodični pedigrei sa X-vezanim recesivnim i autosomno dominantnim nasleđem. Gotovo trećina pacijenata pati od gonadoblastoma i disgerminoma rudimentarnih gonada. Mješovitu disgenezu gonada karakterizira mozaični kariotip 45XO/46XY, kao i prisustvo testisa na jednoj strani i atrofične gonade s druge strane. Fenotip pacijenata je najčešće ženski, podsjeća na Shereshevsky-Turnerov sindrom, ponekad klasično svijetao, često nepotpun. Mogu postojati mozaični slučajevi sa srednjom strukturom genitalija, pa čak i muški fenotip. Sa strane testisa nalazi se sjemenovod, istovremeno se nalazi i materica, a često i jajovodi. Testis luči androgene i izaziva pubertetsku maskulinizaciju, ali su zidovi sjemenih tubula zadebljani i stvara se malo spermatozoida, zbog čega su pacijenti neplodni. Mozaicizam se objašnjava gubitkom Y hromozoma zbog njegovog zaustavljanja u anafazi ili nedisjunkcije tokom mitoze. Atrofija jedne gonade može zavisiti od dominacije ćelija sa kariotipom 45X0. Iako očuvani testis luči androgene u postnatalnom periodu, očigledno je da je u kritičnom periodu maskulinizacije spoljašnjih genitalija njegova funkcija bila nedovoljna, budući da nisu maskulinizovani. Kašnjenje u inhibitornom efektu produkata testisa između 8. i 14. sedmice razvoja uzrokuje perzistenciju derivata Müllerovog kanala. Varijacija fenotipa može zavisiti od dominacije XO ili XY ćelijskih linija u intaktnoj gonadi tokom kritičnog perioda. Agonadizam je varijanta disgeneze gonada sa kariotipom 46XY i potpunim odsustvom i gonada i derivata oba kanala - Wolffovog i Müllerovog. U ovom slučaju, regresija embrionalnog testisa nastaje nakon oslobađanja anti-Mullerovog peptida, ali prije početka proizvodnje fetalnih androgena. Kao rezultat toga, Müllerov kanal nestaje, a Wolffov kanal se ne diferencira u muške genitalije i također se povlači. U klasičnoj verziji uopće nema unutrašnjih genitalnih organa, a vanjski su ženskog tipa. U zavisnosti od tačnog trenutka regresije testisa, moguća je fenotipska varijacija. Etiologija sindroma je nepoznata, a odsustvo hromozomskih aberacija je precizno utvrđeno.

Ponekad je poremećaj diferencijacije gonada kod muškog pseudohermafroditizma djelomičan i zahvaća samo Leydigove stanice koje sintetiziraju androgene, dok se sjemenski tubuli razvijaju normalno. Fenotip pacijenata je ženski, ponekad sa podijeljenim, nerazvijenim skrotumom. Ne postoje Müllerovi derivati, ali Wolffovi derivati ​​uključuju sjemenovod i epididimis. Kod odraslih, sjemeni tubuli su normalni, ali je spermatogeneza smanjena. Leydigovih ćelija gotovo da i nema. Nivo androgena odgovara normalnom nivou kod žena. Oni su adrenokortikalnog porijekla. Nivo LH je znatno povećan, ali ni LH ni humani korionski gonadotropin ne povećavaju nivo androgena u krvi. Nivo FSH je normalan. Očigledno, postoji odsustvo ili inhibicija razvoja Leydigovih progenitornih ćelija. Ovo je najvjerovatnije zbog defekta LH/ljudskog horionskog gonadotropina receptora na ovim stanicama. Očigledno, Wolffove strukture prisutne kod pacijenata zahtijevaju vrlo malu količinu androgena za diferencijaciju. Istovremeno, Müllerove strukture regresiraju, budući da je anti-Müllerian inhibitorni polipeptid proizvod Sertolijevih, a ne Leydigovih ćelija. U mnogim slučajevima muškog pseudohermafroditizma, diferencirani testisi prestaju funkcionirati, što uzrokuje poremećaj seksualnog razvoja. Ovo može biti manifestacija nedostatka anti-Mullerovog inhibitornog faktora. Najčešće se klinički pacijent javlja kao muškarac sa uparenim testisima, potpunom diferencijacijom Wolffovih derivata i maskulinizacijom vanjskih genitalija. Tokom adolescencije dolazi do puberteta muškog tipa. Međutim, postoji unilateralni kriptorhizam, a na suprotnoj strani se nalazi ingvinalna kila sa testisom i Müllerovim strukturama u hernijalnoj vrećici (maternica i jajovodi). Između 5 i 13% pacijenata ima tumore testisa. Opisani su porodični slučajevi sa različitim vrstama nasljeđivanja. Smatra se da poremećaji u sintezi i sekreciji, strukturi, recepciji i, konačno, pravovremenosti oslobađanja anti-Mullerovog faktora mogu uzrokovati ovu anomaliju. Mnogo češće je disfunkcionalni muški pseudohermafroditizam rezultat različitih poremećaja u proizvodnji androgena od strane testisa i adrenokortikocita. To su nevirilizirajući oblici adrenogenitalnog sindroma (kongenitalna adrenalna hiperplazija) kod dječaka. Djevojčice sa ovim enzimopatijama se rađaju normalne, samo s nedostatkom 3-β-hidroksisteroid dehidrogenaze dolazi do naknadnog manjeg virilizma. Svi poremećaji su autosomno recesivni, mnogi također utiču na proizvodnju neseksualnih steroida u korteksu nadbubrežne žlijezde. Kod pacijenata s muškim hromozomskim spolom, testisi se normalno diferenciraju, a Müllerovi derivati ​​regresiraju, ali se vanjske genitalije, zbog nedostatka fetalnog testosterona, formiraju prema ženskom tipu, u obliku urogenitalnog sinusa ili (sa nedostatkom 3- β-hidroksisteroid dehidrogenaza) - intermedijer.

Treći fundamentalno mogući oblik muškog pseudohermafroditizma povezan je s potpunom ili djelomičnom neosjetljivošću ciljnih tkiva na androgene. Njegov najvažniji tip je potpuna rezistencija na androgene ili Morrisov sindrom (feminizacija testisa). Kod ovog poremećaja, hromozomski pol je muški (46XY), testisi koji se nalaze u preponama su normalno diferencirani, a Müllerovi derivati ​​su odsutni. Uprkos normalnom muškom ili povišenom nivou testosterona, vulfovi derivati ​​se ne razvijaju, a spoljašnje genitalije su ženske. Nivo LH je povišen, nivo FSH normalan ili povišen. Nivo estrogena je na donjoj granici ženske norme. Estrogeni su testisa. Sindrom je povezan sa ženskom psihofiziološkom orijentacijom. Pacijenti se prepoznaju kao žene i odgajaju se kao djevojčice. U pubertetu razvijaju žensko poprsje. Sindrom se nasljeđuje ili sa X hromozoma ili na autosomno dominantan način i spolno je ograničen. Patogeneza je povezana sa odsustvom citoplazmatskog dihidrotestosteronskog receptora, ili sa post-receptorskim i nuklearnim defektom u odgovoru na dihidrotestosteron. Do puberteta testisi su normalni. Nakon puberteta, Leydigove ćelije su hipertrofirane, ali je spermatogeneza potisnuta. Djelomični oblik otpornosti na androgene, Reifensteinov sindrom, karakterizira niži stupanj pubertalne feminizacije i više maskulinizirani fenotip.

Kao što je poznato, u mnogim perifernim tkivima - jetri, žlijezdama lojnicama, folikulima dlake i koži vanjskih genitalija - djeluje enzim 5-a-reduktaza, pretvarajući testosteron u aktivniji 5-a-dihidrotestosteron. Ovaj enzim ovisan o NADP-u je također sposoban da reducira dvostruku vezu na poziciji 4-5 u C-21 steroidima. Uz nasljednu autosomno recesivnu abnormalnost ovog enzima, razvija se poremećaj muške spolne diferencijacije, ograničen na vanjske genitalije, neke sekundarne spolne karakteristike i prostatu. Derivati ​​vučjih kanala, čiji razvoj zavisi od testosterona, razvijaju se normalno. Milerov kanal se generalno razvija na vreme. Međutim, prostata je nedovoljno razvijena, dlake na licu i tijelu su nedovoljno, muška linija dlaka na čelu i sljepoočnicama nije formirana, a akne nisu tipične u pubertetu. Postoji hipospadija sa otvorom uretre u perineumu. Može postojati urogenitalni sinus sa zasebnim vaginalnim otvorom ili slijepa rudimentarna vagina. Kriptorhidizam je čest u djetinjstvu, ali tokom puberteta testisi se spuštaju u skrotum, koji raste i postaje pigmentiran. Penis se povećava, a larinks se podvrgava maskulinizaciji. Navedene karakteristike zavise od očuvanja testosteron zavisnih i gubitka sekundarnih polnih karakteristika zavisnih od dihidrotestosterona. Iako oba androgena imaju identičan citosolni receptor, očigledno je njegov afinitet za dihidrotestosteron u brojnim strukturama veći, ili je vezivanje receptora za hromatin izraženije u prisustvu redukovanog androgena na receptoru. Nivo LH je povećan, Leydigove ćelije su hiperplastične, nivoi FSH su blago povišeni, što može biti rezultat poremećene spermatogeneze kod kriptorhizma. Poznato je da su temperaturni uslovi bitni za efikasno sazrevanje sperme (završne faze procesa se prekidaju na temperaturama iznad 34°C). Temperatura u skrotumu je niža nego u trbušnoj šupljini i ingvinalnom kanalu. Upravo to objašnjava smanjenje spermatogeneze kod kriptorhizma, uključujući i ovaj 5-oc-reduktazni oblik muškog pseudohermafroditizma.

Ženski pseudohermafroditizam

Za razvoj ovog sindroma potreban je intrauterini višak androgena ako fetus ima kariotip 46XX. Višak androgena može stvoriti ili sam fetus ili u majčinom tijelu. Prva situacija se razvija kod virilizirajućih oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije kod djevojčica. Drugi je ili rezultat sekretorne aktivnosti majčinih tumora - androstera različite lokalizacije, ili je provociran jatrogeno (egzogeni). Virilizirajući oblici kongenitalne adrenokortikalne hiperplazije: dječaci sa ovim sindromima (osim nedostatka 3-β-hidroksisteroid dehidrogenaze) imaju normalan seksualni fenotip pri rođenju; kod djevojčica dolazi do izražene virilizacije sa nedostatkom 21-hidroksilaze i 11-β-hidroksilaze. Defekt 3-β-hidroksisteroid dehidrogenaze, opisan gore u odjeljku o muškom pseudohermafroditizmu, također ima slabo virilizirajuće djelovanje. Nedostatak 21-hidroksilaze, gen za koji se nalazi na hromozomu 6, vezan je za MHC haplotip Bw47. Bolest je najčešća među Aljaskim Eskimima. Zbog nedostatka kortizola, sindrome prati višak ACTH, nedostatak aldosterona i kortikosterona. To uzrokuje sindrom trošenja soli. Sa defektom 11-β-hidroksilaze, zbog prisustva hiperdeoksikortikosteronemije, pacijenti razvijaju arterijsku hipertenziju.

Sve sindrome u ovoj grupi karakterizira srednji tip vanjskih genitalija pri rođenju i kasnija postnatalna virilizacija. To je najizraženije kod najčešće zabilježenog nedostatka 21-hidroksilaze. Pošto je genotip ženski i nema tkiva testisa, anti-Müllerian peptid se ne proizvodi, a razvijaju se Müllerove strukture (postoje jajovodi i materica). Proizvedeno je dovoljno androgena da maskuliniziraju vanjske genitalije i izazovu virilizaciju sekundarnih spolnih karakteristika, ali nedovoljno da izazovu razvoj Wolffovih derivata. Pacijenti oba pola brzo rastu u djetinjstvu, ali rano okoštavanje metaepifiznih hrskavica ih u konačnici čini relativno kratkim. Kod dječaka hiperprodukcija androgena potiskuje genezu gonadotropina, stoga, u prisustvu jasnih vanjskih znakova zrelosti, kao i erekcije i normalnog libida, spermatogeneza u testisima je neučinkovita, a može doći do azoospermije i malih testisa. Organizam majke virilizuje fetus kariotipa 46XX ako postoje hormonski aktivni androsteromi korteksa nadbubrežne žlijezde, adrenoblastoma ili luteoma jajnika, kao i ako majka ima virilizirajući oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije. U svim slučajevima, ulogu zaštitne barijere može imati placenta, koja može aromatizirati značajne količine androgena u estrogene. Primjena testosterona i drugih androgena trudnicama može uzrokovati virilizaciju ženskog fetusa, ali su takvi slučajevi vrlo rijetki. Progestini, koji se često propisuju u trudnoći radi njegovog očuvanja, prema nekim podacima mogu se pretvoriti u slabe androgene, ali njihova etiološka uloga u nastanku ženskog pseudohermafroditizma nije dokazana.

Istovremeno, uvjerljivo je pokazano da progesteron propisan tokom trudnoće remeti razvoj timusa kod embriona oba spola. Dietilstilbestrol, kada se prepisuje trudnicama, izaziva blokadu 3-(3-hidroksisteroid dehidrogenaze i paradoksalno pojačava dejstvo androgena na fetus, iako je sam po sebi estrogen.Egzogeni androgeni nisu u stanju da izazovu diferencijaciju Wolffovih derivata u ženski fetus.Njihov maskulinizirajući učinak se ogleda samo u strukturi vanjskih genitalija.Kod Müllerovih struktura ageneze zbog autosomno dominantnih mutacija dolazi do potpunog odsustva (ili hipoplazije) vagine i hipoplazije (odsutnosti) materice. ektopija i disgeneza bubrega i abnormalnosti u strukturi vratne kičme, kao što je Klippel-Feil sindrom.Ovo stanje je kombinovano sa normalnim ženskim kariotipom i funkcionalnim jajnicima i poznato je kao Mayer-Rokitansky-Küster-Hauserov sindrom.Sa hirurškim korekcija i restauracija vagine kod pacijenata sa blagom hipoplazijom maternice, čak je moguća i trudnoća.

spolna diferencijacija kongenitalni hermafroditizam

Neki oblici hermafroditizma povezani s kongenitalnim malformacijama

Diferencijalna dijagnoza

Struktura vanjskih genitalija razjašnjava se tokom fizikalnog pregleda i instrumentalnim metodama. Izgled spoljašnjih genitalija se može promeniti tokom vremena, što zahteva ponovni pregled. Izvodi se ekskretorna urografija, ultrazvuk, fistulografija i po potrebi cistoskopija i cistografija (izvodljivost upotrebe MRI još nije potvrđena zbog malog broja zapažanja). Zatim se provodi citogenetska studija, određuju se razine hormona hipofize, nadbubrežnih žlijezda i gonada i, ako je potrebno, provode se stimulacijski ili supresivni testovi. U nekim slučajevima indicirana je dijagnostička laparotomija i biopsija gonada. Za konačni odabir spola može biti potrebno ispitivanje androgenog liječenja. Posebno je važan palpacijski pregled gonada. Ako se gonade identifikuju u novorođenčeta s nejasnim fenotipskim spolom u ingvinalnim kanalima ili labioskrotalnim naborima, treba posumnjati na nepotpunu virilizaciju muškog fetusa. Ova anomalija se ne javlja kod viriliziranih djevojčica.

A. Polne žlezde u spoljašnjim genitalijama nisu identifikovane. Treba posumnjati na virilizaciju ženskog fetusa uzrokovanu kongenitalnom hiperplazijom nadbubrežne žlijezde.

1. Od prvog dana prate ravnoteža vode i elektrolita, budući da se kod nekih oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije razvija kriza gubitka soli. Za sindrom trošenja soli određuju se bazalni nivoi steroidnih hormona i prepisuju mineralokortikoidi (fludrokortizon oralno, 0,1--0,3 mg/dan) i glukokortikoidi (hidrokortizon IV, IM ili oralno, 100--150 mg/dan). m2/dan 48 sati uz postupno smanjenje doze na 24 mg/m2/dan). Da bi se eliminirala hiperkalijemija, oralno ili rektalno se propisuje natrijum polistiren sulfonat, 1 g/kg svakih 6 sati. Deoksikortikosteron za parenteralnu primjenu više nije dostupan.

2. Ponašanje Rentgenski kontrastni pregled genitalnih organaIUltrazvuk karlice za vizualizaciju gornjeg dijela vagine, grlića materice i tijela materice. Kod novorođenčadi jajnici ili testisi u abdomenu nisu uvijek vidljivi na ultrazvuku, pa su rezultati ultrazvuka nepouzdani.

3. U isto vrijeme izvode Ultrazvuk bubrega, budući da se njihove anomalije često nalaze kod nepotpuno viriliziranih dječaka i novorođenčadi s višestrukim anatomskim anomalijama.

4. Ponašanje citogenetska studija(određuje se kariotip leukocita).

5. Kod novorođenčadi sa normalnim unutrašnjim ženskim genitalnim organima, 2. dana se utvrđuje nivoa steroida i nastavite pratiti ravnotežu vode i elektrolita. Najvjerojatnija dijagnoza je virilizirajući oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije s nedostatkom 21-hidroksilaze (sa ili bez sindroma trošenja soli). Da bi se potvrdila ova dijagnoza, serumski nivoi 17alfa-hidroksiprogesterona se određuju 24 sata nakon rođenja ili kasnije. Kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde uzrokovana nedostatkom 11beta-hidroksilaze je rjeđa. Znak nedostatka 11beta-hidroksilaze je povećanje nivoa 11-deoksikortizola u serumu. Još rjeđi uzrok virilizirajućeg oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije je nedostatak 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze. Otkriva se povećanjem nivoa dehidroepiandrosterona ili dehidroepiandrosteron sulfata i androstendiona u serumu i urinu. Pored toga, određuju se nivoi testosterona u serumu.

6. Ako instrumentalne i citogenetske studije i određivanje bazalnog hormona ne otkriju uzrok poremećaja spolne diferencijacije, stimulacijski testovi s hCG ili tetrakozaktidom. Ovi testovi omogućavaju:

A. Otkrijte blokadu u sintezi kortikosteroida i polnih hormona (preko viška prekursora ili nedostatka proizvoda).

b. Uvjerite se da su gonade funkcionalno kompletne. Moguće je da nije bilo fiziološke stimulacije gonada prilikom određivanja bazalnih nivoa polnih hormona.

Provođenje i evaluacija rezultata stimulacijskih testova otežano je činjenicom da još uvijek nisu razvijeni standardni protokoli testiranja za novorođenčad i nisu uspostavljeni normalni pokazatelji. Zbog toga HG obično se koristi u istim dozama kao i za stariju djecu: 3 dana hCG se daje intramuskularno u dozi od 1000 jedinica dnevno, a nivoi serumskih steroida se određuju 4. dana ili se daje pojedinačna doza hCG u dozi od 5000 jedinica /m 2 IM i odredite nivoe steroida nakon 72 sata. Tetracosactide primijenjen intravenozno u dozi od 0,25 mg i nakon 60 minuta određuju se nivoi steroida u serumu. Rezultati se uspoređuju s normalnim vrijednostima za stariju djecu, imajući na umu da takva procjena ima relativnu točnost. Ako stimulacijski testovi ne otkriju uzrok anomalija, radi se dijagnostička laparotomija i biopsija gonade.

7. Ako je virilizacija blaga s kariotipom 46,XY, treba posumnjati na disgenezu testisa i ispitati funkciju bubrega kako bi se isključio Drashov sindrom (kombinacija nefroblastoma, genitalnih abnormalnosti i oštećenja glomerula).

8. Ako se pronađu abnormalne unutrašnje genitalije, malo je vjerojatna virilizacija ženskog fetusa. Moramo tražiti druge uzroke bolesti

B. Polna žlezda je definisana sa jedne strane (asimetrija gonada). Najvjerovatnije su mješovita disgeneza gonada ili pravi hermafroditizam. Normalni jajnici, u pravilu, ne stvaraju kile i ne spuštaju se u labioskrotalne nabore. Testisi ili ovotestis, zajedno sa testisnim provodnikom, mogu biti locirani na bilo kom nivou normalnog puta spuštanja testisa.

1. Prije svega radi se rendgenski kontrastni pregled unutrašnjih genitalnih organa i ultrazvuk karlice i trbušne šupljine.

2. Citogenetska analiza može otkriti mozaicizam (46.XX/46.XY ili 46.XX/45.X). Međutim, moramo imati na umu da 80% pravi hermafroditi, kod kojih su folikuli i sjemeni tubuli istovremeno otkriveni u jednoj ili dvije gonade, imaju kariotip 46.XX.

3. Spol odgoja ne bira se prema kariotipu, već prema anatomskim kriterijima, uzimajući u obzir najpovoljniju prognozu. Za pojašnjenje anatomske dijagnoze može biti potrebna laparotomija. Preporuča se odabir ženskog spola u sljedećim slučajevima:

A. Dijete sa kariotipom 46.XX/46.XY ima formirane jajnike, matericu i penis.

b. Testis je otkriven, ali postoji sumnja da će se penis normalno razvijati.

Ako pravi hermafrodit sa kariotipom 46.XX i normalnim penisom nema unutrašnje ženske genitalije, treba odabrati muški spol. Suprotno tome, u nekim slučajevima, za pravog hermafrodita sa kariotipom 46,XY, bolje je izabrati ženski rod.

B. Simetrične polne žlijezde u skrotumu. Najčešće su to testisi ili ovotestisi. Najvjerovatnije dijagnoze su sindrom nepotpune maskulinizacije, Reifensteinov sindrom, pravi hermafroditizam.

1. Uzrok nepotpune maskulinizacije može biti kongenitalna hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde, uključujući i najteži oblik trošenja soli - nedostatak 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze. Da biste izbjegli krizu gubitka soli i šok, pratite nivoe elektrolita.

2. Moraju se odrediti nivoi steroida u serumu. Dijagnoza oblika kongenitalne hiperplazije nadbubrežne žlijezde s gubitkom soli potvrđuje se ako:

A. Nivo androstendiona je smanjen na pozadini povećanog nivoa dehidroepiandrosterona.

b. Povećan je omjer 17-hidroksipregnenolon/17-hidroksiprogesteron.

3. Izvode se instrumentalne studije, posebno ultrazvuk.

D. Izolovana mikropenija. Kada mikropeniju ne prate druge anatomske abnormalnosti, treba posumnjati na hipopituitarizam ili nedostatak testosterona.

1. Dječaci s hipopituitarizmom i mikropenijom često razvijaju hipoglikemiju, pa je takvim pacijentima potrebno stalno praćenje. Da bi se isključila sekundarna hipotireoza, određuju se nivoi hormona štitnjače.

2. Nedostatak testosterona može biti posljedica poremećaja u njegovoj sintezi u testisima ili poremećaja njegovog djelovanja na ciljno tkivo. Poremećena sinteza testosterona u testisima može se kombinovati sa oblikom kongenitalne adrenalne hiperplazije koji gubi sol. Djelomična rezistencija na androgene najteže je dijagnosticirati i liječiti. Da bi se potvrdila ova dijagnoza, uzima se biopsija kožice i in vitro se testiraju androgeni receptori. Provodi se probni tretman testosteronom: ako nije narušena osjetljivost na androgene, penis se povećava.

D. Anomalije spoljašnjih genitalija se kombinuju sa anomalijama anusa. Treba posumnjati na CHARGE ili VACTERL sindrom ili transpoziciju penisa i skrotuma. Svi ovi sindromi uzrokovani su poremećajima u formiranju kloake i anusa u ranim fazama embriogeneze.

1. CHARGE sindrom obično se javlja sporadično. Komponente sindroma: C oloboma - coloboma, H srčana mana - srčana mana, A tresia choanae -- atresia choanae, R usporen rast i razvoj - kašnjenje u rastu i razvoju, G genitalne anomalije - abnormalnosti vanjskih genitalija, E ar anomalije - abnormalnosti ušiju. Ponekad postoji hipopituitarizam.

2. VACTERL sindrom najčešće sporadično, ali može biti uzrokovano uzimanjem polnih hormona u ranoj trudnoći. Komponente sindroma: V ertebralne anomalije - anomalije pršljenova i drugih kostiju, A nalna atrezija - atrezija anusa, C srčane mane - srčane mane, T racheo E sofagusna fistula - traheoezofagealne fistule, R adijalna displazija i R enalne anomalije -- radijalna displazija i anomalije bubrega, L anomalije imb - malformacije udova (na primjer, polidaktilija).

3. Transpozicija penisa mogu biti izolirani ili kombinirani s analnom atrezijom.

RehabilitacijaIpacijenata sa hermafroditizmom

Počinju odabirom spola. Izbor pasoša ili socijalnog spola za hermafroditizam ne temelji se samo na podacima o kariotipu, već i na procjeni mogućnosti korekcije vanjskih genitalija i prognoze seksualnog razvoja u pubertetu. S tim u vezi, socijalni spol pacijenta ne poklapa se uvijek s genetskim. Sa kariotipom 46.XX, u većini slučajeva se preporučuje da ostane žensko, osim u slučajevima teške maskulinizacije. Feminizacija testisa je razlog za odabir ženskog pola, uprkos prisustvu muškog genotipa kod pacijenata. Kod djece sa rudimentarnim sindromom testisa, poremećajima biosinteze testosterona, mješovitom disgenezom gonada i pravim hermafroditizmom izbor spola ovisi o stupnju razvijenosti penisa i znakovima virilizacije. Treba naglasiti da je veoma važno utvrditi pol pasoša djeteta mlađeg od 2 godine, jer u starijoj dobi na seksualnu orijentaciju djece utiču ne samo genetski i hormonski faktori, već i socijalne komponente. vaspitanje.

U zavisnosti od izabranog spola, dijete se podvrgava hirurškoj korekciji vanjskih genitalija, uklanjaju se disgenetske gonade, a kod dječaka, ako je moguće, uklanjaju se u skrotum. Nadomjesna terapija polnim hormonima u skladu sa odabranim spolom često počinje u pubertetu. Za bilo koju vrstu adrenogenitalnog sindroma indikovana je doživotna terapija glukokortikoidima i/ili mineralokortikoidima.

Prognoza za plodnost za većinu pacijenata je upitna.

Poremećaj seksualne razlikereprodukcije bez hermafroditizma

Klinička slika različitih oblika poremećaja polne diferencijacije bez hermafroditizma ima zajedničke karakteristike: pravilan, ženski ili muški tip, građu spoljašnjih genitalija i pojavu simptoma hipogonadizma u pubertetu. Većina pacijenata ima poremećaje rasta, stigme disembriogeneze i razvojne nedostatke, zbog kojih je moguće posumnjati na bolest u ranoj dobi.

Kliničke karakteristike poremećaja polne diferencijacije bez hermafroditizma

Kada je spolna diferencijacija poremećena bez hermafroditizma, pitanje odabira spola u pravilu se ne postavlja, iako se genetski spol možda ne podudara sa somatskim i društvenim. Djeca se odgajaju u spolu u kojem su upisana pri rođenju i nema sumnje u ispravnost ovog izbora.

U slučajevima Shereshevsky-Turner sindroma, čiste gonadne disgeneze, ako je u kariotipu prisutan materijal Y hromozoma i kompletnog oblika feminizacije testisa, gonadektomija se preporučuje odmah nakon verifikacije dijagnoze, jer postoji visok rizik od maligniteta gonada. Tokom puberteta propisuje se nadomjesna terapija polnim hormonima. Plodnost pacijenata je upitna.

WITHspisak korišćene literature

1. Yu.I. Stroev, L.P. Churilov “Endokrinologija adolescenata” “ELBI-SPB” 2004.

2. N. Lavin “Endokrinologija” Moskva “Praksa” 1999

3. N.P. Shabalov “Dijagnostika i liječenje endokrinih bolesti kod djece i adolescenata” “MEDpress” 2020.

4. N.P. Šabalov „Bolesti detinjstva” tom 2 „PETER” 2010

Objavljeno na Allbest.ru

Slični dokumenti

Proučavanje prirode psihičkih poremećaja kod bolesne djece sa urođenim srčanim manama. Mjesto prognoze u svijesti o bolesti i iskustvima pacijenata. Opis neuropsihičkih poremećaja kod djece sa urođenim srčanim manama u različitim starosnim periodima.

izvještaj, dodano 02.11.2015


Formiranje genetskog pola tokom procesa oplodnje. Manifestacija razlika u muškim i ženskim genitalnim organima nakon 8. sedmice embriogeneze. Seksualna diferencijacija unutrašnjih genitalija. Razvoj u embriogenezi testisa, jajnika i genitourinarnog sistema.

prezentacija, dodano 19.02.2017


Manifestacija hermafroditizma kod ljudi je prisustvo muških i ženskih spolnih karakteristika zajedno. Analiza pravog i lažnog hermafroditizma. Suština seksualnog dimorfizma, sindrom gonadne disgeneze, nepotpuna maskulinizacija. Metode liječenja hermafroditizma.

test, dodano 28.03.2012


Etiologija, patogeneza, klasifikacija, manifestacije reumatoidnog artritisa. Proučavanje radne klasifikacije kliničkih oblika reumatoidnog artritisa. Razmatranje karakteristika primjene fizikalne terapije u svrhu fizikalne rehabilitacije bolesne djece.

sažetak, dodan 01.11.2015


Glavni klinički simptomi pacijenata s kongenitalnim malformacijama šake: sindaktilija, polidaktilija, defekti, deformacije. Karakteristike metoda liječenja, klinička slika i dijagnoza. Hirurško liječenje i primjena kombiniranog presađivanja kože.

sažetak, dodan 27.08.2009


Proces formiranja seksualnog fenotipa djeteta odvija se kroz cijeli period razvoja i sazrijevanja, ali su značajna dva perioda: formiranje spola u intrauterinom razvoju i pubertetu. Poremećaji formiranja genitalnog područja.

predavanje, dodano 25.02.2002


Morfofunkcionalne karakteristike organizacije muškog i ženskog reproduktivnog sistema. Osnovni higijenski postupci za njegu ljudskog reproduktivnog sistema, karakteristike njegovih starosnih promjena. Faze puberteta kod djece i njihove kratke karakteristike.

sažetak, dodan 09.03.2013


Osobine preranog puberteta (PPP) kod djevojčica i dječaka osnovnog predškolskog uzrasta. Dijagnostički znaci i mehanizmi odgođenog seksualnog razvoja. Faktori menstrualnih nepravilnosti. Velike malformacije genitalnih organa.

prezentacija, dodano 01.03.2017


Anatomske i fiziološke karakteristike respiratornog sistema kod dece. Simptomi bronhijalne astme. Dijagnoza upale pluća, liječenje. Proučavanje primjene metoda elektroforeze i inhalacijske terapije u rehabilitaciji bolesnika sa respiratornim oboljenjima.

kurs, dodan 18.12.2015


Opšte karakteristike, struktura i glavni elementi ljudskog reproduktivnog sistema (muški i ženski). Proces stvaranja sjemene tekućine i organa koji su u njemu uključeni. Građa i namjena Cooperove žlijezde. Faze i vrijeme sazrijevanja folikula kod žene.

2905 0

Seks je složen pojam koji se sastoji od nekoliko međusobno povezanih karika reproduktivnog sistema: genetske strukture zametne ćelije (genetski pol), morfostrukture spolnih žlijezda (gonadni pol), ravnoteže polnih hormona (hormonski spol), strukture genitalnih organa i sekundarnih polnih karakteristika (somatski pol), psihosocijalno i psihoseksualno samoopredeljenje (mentalni rod), određena uloga u porodici i društvu (socijalni rod). Konačno, rod je biološki i socijalno određena uloga subjekta u porodici i društvu.

Formiranje ljudskog spola prolazi kroz nekoliko faza u ontogenezi.

Faza I. Pol budućeg organizma je unapred određen u trenutku oplodnje i zavisi od kombinacije polnih hromozoma u zigoti: XX skup odgovara ženskom polu, XY muškom polu. Aktivnost gena aktivatora HY gena, koji određuje razvoj primarne gonade u muškom pravcu, povezana je sa Y hromozomom. Oni pokreću sintezu HY antigena i njegovih receptorskih proteina, čiji su geni lokalizirani na drugim hromozomima. Drugi sistem gena Y-hromozoma osigurava razvoj epididimisa, sjemenih mjehurića, sjemenovoda, prostate, vanjskih genitalija u muškom pravcu, kao i involuciju Müllerovih derivata.

U zametnim ćelijama primarne gonade (i sa XY i XX hromozomskim setovima) postoje receptori za HY-antigen, dok su u somatskim ćelijama prisutni samo sa XY-skupom; struktura somatskih receptora za HY-antigen uključuje poseban tip P-mikroglobulina, dok receptori zametnih ćelija za HY antigen (i XY i XX) nisu povezani sa ovim specifičnim proteinom. Ovo vjerovatno objašnjava bipotencijalnost primarne gonade.

Faza II. Između 7. i 10. nedelje intrauterinog razvoja dolazi do formiranja gonada u skladu sa setom polnih hromozoma.

Faza III. Između 10. i 12. sedmice embriogeneze formiraju se unutrašnje genitalije. U tom periodu funkcionalno kompletni testisi luče poseban peptidni hormon koji uzrokuje resorpciju Müllerovih derivata. U nedostatku testisa ili u njihovoj patologiji s kršenjem proizvodnje anti-Mullerovog hormona, razvijaju se unutrašnji ženski polni organi (maternica, cijevi, vagina), čak i kod embrija s genetskim muškim polom (46.XY).

Faza IV. Između 12. i 20. nedelje embriogeneze dolazi do formiranja spoljašnjih genitalija. Odlučujuću ulogu u razvoju muškaraca u ovoj fazi imaju androgeni (bez obzira na njihov izvor) - testikularni, nadbubrežni, koji dolaze iz majčinog tijela (ako majka ima tumore koji proizvode androgene ili u vezi sa uzimanjem androgenih lijekova). U nedostatku androgena i u slučaju poremećene osetljivosti receptora na njih, spoljašnje genitalije se formiraju po ženskom („neutralnom“) tipu, čak i uz prisustvo kariotipa 46.XY i normalnu funkciju embrionalnih testisa. Moguć je i razvoj srednjih varijanti (nepotpuna maskulinizacija).

V faza. Spuštanje testisa u skrotum. Javlja se između 20. i 30. sedmice embriogeneze. Mehanizam koji uzrokuje ili ometa napredovanje testisa nije potpuno jasan. Međutim, nema sumnje da su i testosteron i gonadotropini uključeni u ovaj proces.

VI stadijum polne diferencijacije nastaje već u pubertetu, kada se konačno formiraju veze u sistemu hipotalamus-hipofiza-gonade, aktivira se hormonska i generativna funkcija gonada i konsoliduje društveni i seksualni identitet, što određuje ulogu subjekta u porodice i društva.

Etiologija i patogeneza

Glavni genetski faktori u etiologiji oblika kongenitalne patologije spolnog razvoja su odsustvo polnih hromozoma, višak njihovog broja ili njihovi morfološki nedostaci, koji mogu nastati kao rezultat poremećaja u mejotičkoj diobi hromozoma (oogeneza i spermiogeneza). ) u tijelu roditelja ili zbog defekta podjele oplođenog jajeta (zigota) u prve faze drobljenja. U potonjem slučaju nastaju "mozaične" varijante kromosomske patologije. Kod nekih pacijenata, genetski defekti se manifestiraju u obliku autosomnih genskih mutacija i ne prepoznaju se svjetlosnom mikroskopijom hromozoma.

Kod gonadnih oblika poremećena je morfogeneza gonade, što je praćeno i patologijom anti-Mullerove aktivnosti testisa i hormonskom (androgenom ili estrogenom) funkcijom gonada. Ekstragonadalni faktori poremećenog seksualnog razvoja uključuju smanjenje osjetljivosti tkiva na androgene, što može biti posljedica odsutnosti ili nedovoljnog broja receptora za njih, smanjenje njihove aktivnosti i defekti enzima (posebno 5-a-reduktaze). , koji pretvaraju manje aktivne oblike androgena u visoko aktivne, kao i sa viškom proizvodnje androgena u korteksu nadbubrežne žlijezde. Patogenetski, svi ovi oblici patologije povezani su s prisustvom genske neravnoteže koja nastaje kao rezultat kromosomske patologije.

Ekstrafetalni štetni faktori mogu biti: upotreba bilo kakvih lijekova od strane majke u ranim fazama trudnoće, posebno hormonalnih koji remete morfogenezu reproduktivnog sistema, zračenje, razne infekcije i intoksikacije.

Patanatomija

Kod pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom postoje 3 vrste strukture gonada, koje odgovaraju stupnju razvoja vanjskih genitalija. Tip I: osobe sa infantilnim vanjskim genitalijama; vezivno tkivo se nalazi na mjestu uobičajene lokacije jajnika. Maternica je rudimentarna. Cjevčice su tanke, nitiste, sa hipoplastičnom sluznicom. Tip II: pacijenti sa znacima maskulinizacije spoljašnjih genitalija. Gonade također leže na uobičajenom mjestu jajnika.

Izvana su slične vrpci, ali se histološki sastoje od kortikalne zone, koja podsjeća na korteks jajnika, i medularne zone, u kojoj se mogu naći nakupine epitelnih stanica - analoga Leydigovih stanica. Elementi mezonefrosa često su sačuvani u meduli. U blizini cijevi ponekad se nalaze strukture koje podsjećaju na tubule epididimisa, odnosno postoje nerazvijeni derivati ​​i Wolffijevog i Müllerovog kanala. Gonade strukture III tipa također su lokalizirane na mjestu jajnika, ali su veće od gonadnih vrpci, s jasno prepoznatljivim kortikalnim i medularnim zonama.

U prvom se u nekim slučajevima nalaze primordijalni folikuli, u drugim - nerazvijeni sjemeni tubuli bez lumena, obloženi nediferenciranim Sertolijevim stanicama i izuzetno rijetko s pojedinačnim zametnim stanicama. U drugom sloju se mogu naći elementi mreže gonada i klasteri Leydigovih ćelija. Postoje derivati ​​Wolffovog i Müllerovog kanala, potonji prevladavaju: Leydigove stanice maternice pojavljuju se u terminu ili nešto ranije, ali od trenutka njihove diferencijacije primjećuje se difuzna ili nodularna hiperplazija. Morfološki se ne razlikuju od Leydigovih ćelija zdravih ljudi, ali Reinke kristali se u njima ne nalaze, a lipofuscin se rano akumulira.

Gonadne vrpce kod pacijenata s mješovitom disgenezom testisa su različite strukture: u nekim slučajevima su formirane od grubog vlaknastog vezivnog tkiva, u drugima njihova struktura podsjeća na intersticijalno tkivo korteksa jajnika bez germinalnih struktura. Kod malog broja pacijenata, gonadalna vrpca je slična intersticijskom tkivu korteksa testisa, koja sadrži ili spolne vrpce ili pojedinačne sjemene tubule bez gonocita.

Žljezdane ćelije disgenetskih testisa karakteriše visoka aktivnost enzima steroidogeneze (NADP- i NAD-tetrazolijum reduktaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, 3R-hidroksisteroid dehidrogenaza, alkohol dehidrogenaza). Holesterol i njegovi estri nalaze se u citoplazmi Leydigovih ćelija. Kao iu svim stanicama koje proizvode steroide, postoji inverzna veza između aktivnosti enzima uključenih u procese steroidogeneze i sadržaja lipida.

U otprilike 1/3 pacijenata bilo koje dobi, tumori nastaju u testisima i gonadalnoj vrpci, posebno oni lokalizirani intraperitonealno, čiji su izvor zametne stanice [Bronstein M. E. et al., 1978.]. Rjeđe se formiraju kod osoba s teškom maskulinizacijom vanjskih genitalija i otkrivaju se slučajno kao intraoperativni ili histološki nalaz. Veliki tumori su izuzetno rijetki. U više od 60% pacijenata su mikroskopske veličine. Uz ovu patologiju, postoje dvije vrste tumora zametnih stanica: gonadoblastomi i disgerminomi.

Kod većine pacijenata, gonadoblastome formiraju i gonociti i Sertolijeve ćelije. Maligne varijante su izuzetno rijetke. Svi gonadoblastomi sadrže ili visoko diferencirane Leydigove stanice ili njihove prekursore. Grupe tumora su disgerminomi; u polovini slučajeva su u kombinaciji sa gonadoblastomima različite strukture. Za njih je patognomonična limfoidna infiltracija strome. Maligne varijante su izuzetno rijetke [Bronstein M. E. et al., 1978].

Totalne informacije

Reproduktivni proces ili ljudska reprodukcija se odvija preko višestrukog sistema reproduktivnih organa, koji osiguravaju sposobnost polnih ćelija da oplode, začeće, preimplantaciju i implantaciju zigota, intrauterini razvoj embriona, embriona i fetusa, reproduktivnu funkciju. funkcija žene, kao i priprema organizma novorođenčeta za susret sa novim uslovima egzistencije u spoljašnjoj sredini.

Ontogeneza reproduktivnih organa sastavni je dio genetskog programa cjelokupnog razvoja organizma koji ima za cilj obezbjeđivanje optimalnih uslova za reprodukciju potomstva, počevši od formiranja spolnih žlijezda i gameta koje proizvode, njihove oplodnje pa do rođenje zdravog djeteta.

Trenutno se identifikuje zajednička genska mreža odgovorna za ontogenezu i formiranje organa reproduktivnog sistema. Uključuje: 1200 gena uključenih u razvoj materice, 1200 gena prostate, 1200 gena testisa, 500 gena jajnika i 39 gena koji kontrolišu diferencijaciju zametnih ćelija. Među njima su identificirani geni koji određuju smjer diferencijacije bipotencijalnih ćelija prema muškom ili ženskom tipu.

Svi dijelovi reproduktivnog procesa izuzetno su osjetljivi na negativne utjecaje okolišnih faktora, što dovodi do reproduktivne disfunkcije, muške i ženske neplodnosti, te pojave genetskih i negenetskih bolesti.

ONTOGENEZA ORGANA REPRODUKTIVNOG SISTEMA

Rana ontogeneza

Ontogenija reproduktivnih organa počinje pojavom primarnih zametnih ćelija ili gonocita, koji se otkrivaju već u

faza dvonedeljnog embriona. Gonociti migriraju iz područja crijevnog ektoderma kroz endoderm žumančane vrećice u područje primordija gonada ili genitalnih grebena, gdje se dijele mitozom, formirajući bazen budućih zametnih stanica (do 32. dana embriogeneze). Hronologija i dinamika dalje diferencijacije gonocita zavisi od pola organizma u razvoju, dok je ontogeneza gonada povezana sa ontogenezom organa mokraćnog sistema i nadbubrežnih žlezda, koji zajedno čine pol.

Na samom početku ontogeneze, u tronedeljnom embrionu, u predjelu nefrogene vrpce (derivat srednjeg mezoderma), rudimenta tubula primarnog bubrega (pre-bubreg) ili pronephros. U 3-4 sedmice razvoja, kaudalno od tubula pronefrosa (područje nefrotoma), formira se rudiment primarnog bubrega ili mesonephros. Do kraja 4 nedelje, na ventralnoj strani mezonefrosa počinju da se formiraju gonadni primordija, koji se razvijaju iz mezotela i predstavljaju indiferentne (bipotencijalne) ćelijske formacije, a pronefrotski tubuli (dukti) se spajaju sa tubulima mezonefrosa, koji se tzv. Wolfovi kanali. Zauzvrat, paramezonefrični, ili müllerian ducts nastaju iz područja srednjeg mezoderma, koji su odvojeni pod uticajem Wolfovog kanala.

Na distalnom kraju svakog od dva Wolffova kanala, u području njihovog ulaska u kloaku, formiraju se izrasline u obliku mokraćovodnih rudimenata. U 6-8 sedmici razvoja rastu u srednji mezoderm i formiraju tubule metanephros- ovo je sekundarni ili konačni (definitivni) bubreg, formiran od ćelija koje potiču iz stražnjih dijelova Wolffovih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa.

Pogledajmo sada ontogenezu ljudskog biološkog pola.

Formiranje muškog roda

Formiranje muškog pola počinje u 5-6 sedmici razvoja embriona sa transformacijama Volfovih kanala i završava se do 5. mjeseca fetalnog razvoja.

U 6-8 sedmici razvoja embriona, iz derivata stražnjih dijelova vučjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa, mezenhim raste duž gornjeg ruba primarnog bubrega, formirajući polnu vrpcu. , koji se dijeli, spajajući se s tubulima primarnog bubrega, teče u njegov kanal i daje

početak sjemenih cijevi testisa. Izvodi se formiraju iz vulfovih kanala. Srednji dio vulfovih kanala se produžava i pretvara u eferentne kanale, a iz donjeg dijela se formiraju sjemene mjehuriće. Gornji dio kanala primarnog bubrega postaje epididimis (epididimis), a donji dio kanala postaje eferentni kanal. Nakon toga se Müllerovi kanali reduciraju (atrofiraju), a ostaju samo gornji (morgania hydatid) i donji krajevi (muška maternica). Potonji se nalazi u debljini prostate (prostate) na mjestu gdje sjemenovod ulazi u uretru. Iz epitela zida urogenitalnog sinusa (uretre) pod uticajem testosterona, čiji nivo u krvi fetusa od 3-5 meseci dostiže nivo u krvi, razvijaju se prostata, testisi i Cooperove (bulbouretralne) žlezde. spolno zrelog muškarca, što osigurava maskulinizaciju genitalnih organa.

Pod kontrolom testosterona iz Wolffovih kanala i tubula gornjeg mezonefrosa razvijaju se strukture unutrašnjih muških genitalnih organa, a pod utjecajem dihidrotestosterona (derivat testosterona) formiraju se vanjski muški polni organi. Mišićni i vezivnotkivni elementi prostate se razvijaju iz mezenhima, a lumeni prostate nastaju nakon rođenja tokom puberteta. Penis se formira od rudimenta glave penisa u genitalnom tuberkulu. U ovom slučaju, genitalni nabori se spajaju i čine kožni dio skrotuma, u koji kroz ingvinalni kanal rastu izbočine peritoneuma u koje se potom pomiču testisi. Premještanje testisa u karlicu do mjesta budućih ingvinalnih kanala počinje u 12-tjednom embriju. Zavisi od djelovanja androgena i horionskog hormona i nastaje zbog pomjeranja anatomskih struktura. Testisi prolaze kroz ingvinalne kanale i stižu do skrotuma tek u 7-8 mjeseci razvoja. Ako je spuštanje testisa u skrotum odgođeno (zbog različitih razloga, uključujući genetske), razvija se unilateralni ili bilateralni kriptorhizam.

Formiranje ženskog roda

Formiranje ženskog spola događa se uz sudjelovanje Müllerovih kanala, iz kojih se u 4-5 sedmica razvoja formiraju rudimenti unutrašnjih ženskih genitalnih organa: maternica, jajovodi,

gornje dvije trećine vagine. Kanalizacija vagine, formiranje šupljine, tijela i grlića maternice nastaju samo kod fetusa starog 4-5 mjeseci razvojem mezenhima iz baze tijela primarnog bubrega, što doprinosi uništavanju slobodnih krajeva reproduktivne vrpce.

Medula jajnika formira se od ostataka tijela primarnog bubrega, a iz genitalnog grebena (rudiment epitela) genitalne vrpce nastavljaju rasti u kortikalni dio budućih jajnika. Kao rezultat daljnjeg klijanja, ovi se niti dijele na primordijalne folikule, od kojih se svaki sastoji od gonocita okruženog slojem folikularnog epitela - to je rezerva za stvaranje budućih zrelih oocita (oko 2 tisuće) tijekom ovulacije. Urastanje polnih vrpci nastavlja se i nakon rođenja djevojčice (do kraja prve godine života), ali se novi primordijalni folikuli više ne formiraju.

Na kraju prve godine života mezenhim odvaja početak genitalnih vrpci od genitalnih grebena, a ovaj sloj formira vezivno tkivo (albuginea) membranu jajnika, na čijem se vrhu nalaze ostaci genitalnih grebena. očuvan u obliku neaktivnog germinalnog epitela.

Nivoi spolne diferencijacije i njihovi poremećaji

Ljudski rod je usko povezan sa karakteristikama ontogeneze i reprodukcije. Postoji 8 nivoa spolne diferencijacije:

Genetski pol (molekularni i hromozomski) ili pol na nivou gena i hromozoma;

Gametski spol, ili morfogenetska struktura muških i ženskih gameta;

Pol gonade, ili morfogenetska struktura testisa i jajnika;

Hormonski seks, odnosno ravnoteža muških ili ženskih polnih hormona u tijelu;

Somatski (morfološki) spol, odnosno antropometrijski i morfološki podaci o genitalijama i sekundarnim polnim karakteristikama;

Mentalni rod, ili mentalno i seksualno samoopredjeljenje pojedinca;

Društveni rod, odnosno određivanje uloge pojedinca u porodici i društvu;

Građanski spol, odnosno spol evidentiran prilikom izdavanja pasoša. Naziva se i rodom obrazovanja.

Kada se svi nivoi rodne diferencijacije poklope i sve karike reproduktivnog procesa normalizuju, osoba se razvija sa normalnim biološkim muškim ili ženskim polom, normalnom seksualnom i generativnom potencijom, seksualnim identitetom, psihoseksualnom orijentacijom i ponašanjem.

Dijagram odnosa između različitih nivoa spolne diferencijacije kod ljudi prikazan je na Sl. 56.

Početak diferencijacije spola treba smatrati 5 tjedana embriogeneze, kada se genitalni tuberkul formira proliferacijom mezenhima, potencijalno predstavljajući ili rudiment glavića penisa ili rudiment klitorisa - to ovisi o formiranju budućeg biološkog sex. Otprilike od tog vremena, genitalni nabori se pretvaraju ili u skrotum ili u usne. U drugom slučaju, primarni genitalni otvor otvara se između genitalnog tuberkula i genitalnih nabora. Bilo koji nivo spolne diferencijacije usko je povezan sa formiranjem normalne reproduktivne funkcije i njenim poremećajima, praćenih potpunom ili nepotpunom neplodnošću.

Genetski seks

Nivo gena

Nivo gena polne diferencijacije karakterizira ekspresija gena koji određuju smjer seksualne diferencijacije bipotencijalnih ćelijskih formacija (vidi gore) bilo prema muškom ili ženskom tipu. Govorimo o čitavoj mreži gena, uključujući gene koji se nalaze i na gonozomima i na autosomima.

Do kraja 2001. godine 39 gena je klasifikovano kao geni koji kontrolišu ontogenezu reproduktivnih organa i diferencijaciju zametnih ćelija (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Očigledno ih je sada još više. Pogledajmo najvažnije od njih.

Nema sumnje da centralno mjesto u mreži genetičke kontrole diferencijacije muškog spola pripada SRY genu. Ovaj gen bez introna u jednoj kopiji lokaliziran je u distalnom dijelu kratkog kraka Y hromozoma (Yp11.31-32). On proizvodi faktor determinacije testisa (TDF), koji se također nalazi kod XX muškaraca i XY žena.

Rice. 56.Šema odnosa između različitih nivoa polne diferencijacije kod ljudi (prema Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001). Geni uključeni u diferencijaciju gonada i ontogenezu genitalnih organa: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni i hormonski receptori: FSH (folikulostimulirajući hormon), LH (luteinizirajući hormon), AMH (anti-Mullerov hormon), AMHR (gen receptora AMHR), T, AR (gen receptora androgena), GnRH (gen za gonadotropin oslobađajući hormon ), GnRH-R (gen za GnRH receptor), LH-R (gen za LH receptor), FSH-R (gen za FSH receptor). Znakovi: “-” i “+” označavaju odsustvo i prisustvo efekta

U početku se aktivacija SRY gena događa u Sertolijevim stanicama, koje proizvode anti-Müllerian hormon, koji djeluje na Leydigove stanice koje su osjetljive na njega, što izaziva razvoj sjemenih tubula i regresiju Müllerovih kanala u muškom tijelu u razvoju. Veliki broj točkastih mutacija povezanih s disgenezom gonada i/ili inverzijom spola je pronađen u ovom genu.

Konkretno, gen SRY može biti obrisan na Y hromozomu, a tokom konjugacije hromozoma u profazi prve mejotičke diobe, može se translocirati na X kromosom ili bilo koji autosom, što također dovodi do disgeneze gonada i/ili inverzije spola. .

U drugom slučaju razvija se organizam žene XY, koja ima spolne žlijezde nalik vrpci sa ženskim vanjskim genitalijama i feminizacijom tijela (vidi dolje).

Istovremeno, vjerovatno je formiranje XX-muškog organizma, kojeg karakterizira muški fenotip sa ženskim kariotipom - ovo je de la Chapelleov sindrom (vidi dolje). Translokacija SRY gena na X hromozom tokom mejoze kod muškaraca se javlja sa učestalošću od 2% i praćena je teškim poremećajima spermatogeneze.

Poslednjih godina uočeno je da proces muške polne diferencijacije uključuje niz gena koji se nalaze izvan SRY lokusa (ima ih nekoliko desetina). Na primjer, normalna spermatogeneza zahtijeva ne samo prisustvo spolnih žlijezda diferenciranih kod muškaraca, već i ekspresiju geni koji kontrolišu razvoj zametnih ćelija. Ovi geni uključuju gen faktora azoospermije AZF (Yq11), čije mikrodelecije uzrokuju poremećaje spermatogeneze; kod njih se opaža i skoro normalan broj spermatozoida i oligozoospermija. Važnu ulogu imaju geni koji se nalaze na X hromozomu i autosomima.

Ako je lokaliziran na X kromosomu, to je gen DAX1. Lokaliziran je u Xp21.2-21.3, u takozvanom dozno osjetljivom lokusu preokretanja spola (DDS). Smatra se da je ovaj gen normalno izražen kod muškaraca i da je uključen u kontrolu razvoja njihovih testisa i nadbubrežnih žlijezda, što može dovesti do adrenogenitalnog sindroma (AGS). Na primjer, otkriveno je da je dupliciranje DDS regije povezano sa preokretom spola kod XY pojedinaca, a njegov gubitak je povezan s muškim fenotipom i X-vezanom kongenitalnom adrenalnom insuficijencijom. Ukupno, tri tipa mutacija su identificirane u DAX1 genu: velike delecije, jednonukleotidne delecije i bazne zamjene. Svi oni dovode do hipoplazije kore nadbubrežne žlijezde i hipoplazije testisa zbog poremećene diferencijacije

regrutovanje steroidogenih ćelija tokom ontogeneze nadbubrežnih žlezda i gonada, što se manifestuje AGS i hipogonadotropnim hipogonadizmom usled nedostatka glukokortikoida, mineralokortikoida i testosterona. Kod ovakvih pacijenata uočavaju se teški poremećaji spermatogeneze (do njenog potpunog bloka) i displazija stanične strukture testisa. Iako pacijenti razvijaju sekundarne seksualne karakteristike, kriptorhizam se često opaža zbog nedostatka testosterona tokom migracije testisa u skrotum.

Još jedan primjer lokalizacije gena na X hromozomu je SOX3 gen, koji pripada porodici SOX i jedan je od gena ranog razvoja (vidi Poglavlje 12).

U slučaju lokalizacije gena na autosomima, to je, prvo, gen SOX9, koji je povezan sa SRY genom i sadrži HMG kutiju. Gen je lokalizovan na dugom kraku hromozoma 17 (17q24-q25). Njegove mutacije uzrokuju kampomeličnu displaziju, koja se manifestuje višestrukim abnormalnostima skeleta i unutrašnjih organa. Osim toga, mutacije gena SOX9 dovode do inverzije XY spola (pacijenata sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom). Kod ovakvih pacijenata spoljašnji genitalije su razvijene prema ženskom tipu ili imaju dvojaku strukturu, a njihove disgenetske gonade mogu sadržavati pojedinačne zametne ćelije, ali su češće predstavljene prugastim strukturama (vezicama).

Sledeći geni su grupa gena koji regulišu transkripciju tokom diferencijacije ćelija uključenih u ontogenezu gonada. Među njima su geni WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Štaviše, prva 2 gena su uključena u primarno, a druga dva gena - u sekundarno određivanje pola.

Primarno određivanje spolnih žlijezda prema spolu počinje u 6. sedmici starosti embrija, a sekundarnu diferencijaciju uzrokuju hormoni koje proizvode testisi i jajnici.

Pogledajmo neke od ovih gena. Konkretno, gen WT1, lokaliziran na kratkom kraku hromozoma 11 (11p13) i povezan s Wilmsovim tumorom. Njegova ekspresija nalazi se u srednjem mezodermu, diferencirajući metanefros mezenhim i gonade. Pokazana je uloga ovog gena kao aktivatora, koaktivatora, pa čak i represora transkripcije, neophodna već u fazi bipotencijalnih ćelija (prije faze aktivacije SRY gena).

Pretpostavlja se da je gen WT1 odgovoran za razvoj genitalnog tuberkula i reguliše oslobađanje ćelija iz celimskog epitela, što dovodi do Sertolijevih ćelija.

Također se vjeruje da mutacije u genu WT1 mogu uzrokovati promjenu spola kada su regulatorni faktori uključeni u spolnu diferencijaciju manjkavi. Ove mutacije su često povezane sa sindromima karakteriziranim autosomno dominantnim nasljeđem, uključujući WAGR sindrom, Denis-Drash sindrom i Frazierov sindrom.

Na primjer, WAGR sindrom je uzrokovan delecijom gena WT1 i praćen je Wilmsovim tumorom, aniridijom, kongenitalnim malformacijama genitourinarnog sistema, mentalnom retardacijom, disgenezom gonada i predispozicijom za gonadoblastome.

Denis-Drash sindrom je uzrokovan misense mutacijom gena WT1 i samo se ponekad kombinuje sa Wilmsovim tumorom, ali ga gotovo uvijek karakterizira rano ispoljavanje teške nefropatije sa gubitkom proteina i poremećajima seksualnog razvoja.

Frazierov sindrom je uzrokovan mutacijom na mjestu donora spoja eksona 9 gena WT1 i manifestira se disgenezom gonada (ženski fenotip s muškim kariotipom), kasno nastankom nefropatije i fokalnom sklerozom glomerula bubrega.

Razmotrimo i gen SF1, lokaliziran na hromozomu 9 i koji djeluje kao aktivator (receptor) transkripcije gena uključenih u biosintezu steroidnih hormona. Proizvod ovog gena aktivira sintezu testosterona u Leydigovim stanicama i regulira ekspresiju enzima koji kontroliraju biosintezu steroidnih hormona u nadbubrežnim žlijezdama. Osim toga, SF1 gen reguliše ekspresiju DAX1 gena, koji ima SF1 mjesto u svom promotoru. Pretpostavlja se da tokom morfogeneze jajnika, gen DAX1 sprečava transkripciju gena SOX9 kroz potiskivanje transkripcije SF1 gena. I konačno, CFTR gen, poznat kao gen za cističnu fibrozu, nasljeđuje se na autosomno recesivan način. Ovaj gen je lokaliziran na dugom kraku hromozoma 7 (7q31) i kodira protein odgovoran za transmembranski transport kloridnih jona. Razmatranje ovog gena je prikladno, budući da se kod muških nosilaca mutiranog alela CFTR gena često uočava bilateralno odsustvo vas deferensa i abnormalnosti epididimisa, što dovodi do opstruktivne azoospermije.

Hromozomski nivo

Kao što znate, jaje uvijek nosi jedan X hromozom, dok spermatozoid nosi ili jedan X hromozom ili jedan Y hromozom (njihov odnos je približno isti). Ako je jaje oplođeno

formiran od spermatozoida sa X hromozomom, budući organizam razvija ženski pol (kariotip: 46, XX; sadrži dva identična gonozoma). Ako se jajnu ćeliju oploditi spermatozoid s Y hromozomom, formira se muški spol (kariotip: 46, XY; sadrži dva različita gonozoma).

Dakle, formiranje muškog pola normalno zavisi od prisustva jednog X i jednog Y hromozoma u hromozomskom skupu. Y hromozom igra odlučujuću ulogu u spolnoj diferencijaciji. Ako ga nema, onda se spolna diferencijacija odvija prema ženskom tipu, bez obzira na broj X hromozoma. Trenutno su identifikovana 92 ​​gena na Y hromozomu. Osim gena koji formiraju muški spol, na dugom kraku ovog hromozoma lokalizirani su sljedeći:

GBY (gonadoblastomski gen) ili onkogen koji inicira tumor u disgenetskim gonadama koji se razvijaju u mozaičnim oblicima s kariotipom 45,X/46,XY kod osoba s muškim i ženskim fenotipom;

GCY (lokus kontrole rasta), smješten proksimalno od dijela Yq11; njegov gubitak ili prekid sekvenci uzrokuje nizak rast;

SHOX (lokus pseudoautozomalne regije I), uključen u kontrolu rasta;

Gen za protein ćelijske membrane ili antigen histokompatibilnosti H-Y, koji se ranije pogrešno smatrao glavnim faktorom u određivanju pola.

Pogledajmo sada genetske seksualne poremećaje na hromozomskom nivou. Ova vrsta poremećaja obično je povezana sa nepravilnom segregacijom hromozoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, kao i sa hromozomskim i genomskim mutacijama, usled kojih, umesto dva identična ili dva različita gonozoma i autosoma, može doći do biti:

Numeričke abnormalnosti hromozoma, u kojima kariotip otkriva jedan ili više dodatnih gonosoma ili autosoma, odsustvo jednog od dva gonozoma ili njihove mozaične varijante. Primjeri takvih poremećaja su: Klinefelterovi sindromi - polisomija na X hromozomu kod muškaraca (47, XXY), polizomija na Y hromozomu kod muškaraca (47, XYY), triplo-X sindrom (polisomija na X hromozomu kod žena (47, XXX), Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija na X hromozomu kod žena, 45, X0), mozaični slučajevi aneuploidije na gonozomima; marker

Ili mini-hromozomi izvedeni iz jednog od gonosoma (njegovih derivata), kao i sindromi autozomne trizomije, uključujući Downov sindrom (47, XX, +21), Patauov sindrom (47, XY, +13) i Edwardsov sindrom (47, XX, +18)). Strukturne abnormalnosti hromozoma, kod kojih se u kariotipu otkriva dio jednog gonosoma ili autosoma, što se definira kao mikro- i makrodelecija hromozoma (gubitak pojedinačnih gena, odnosno cijelih dijelova). Mikrodelecije uključuju: deleciju dijela dugog kraka Y hromozoma (lokus Yq11) i povezan gubitak AZF lokusa ili faktora azoospermije, kao i deleciju SRY gena, što dovodi do poremećaja spermatogeneze, diferencijacije gonada i XY spolna inverzija. Konkretno, AZF lokus sadrži niz gena i genskih porodica odgovornih za određene faze spermatogeneze i plodnosti kod muškaraca. Lokus ima tri aktivna podregija: a, b i c. Lokus je prisutan u svim ćelijama osim crvenih krvnih zrnaca. Međutim, lokus je aktivan samo u Sertolijevim ćelijama.

Vjeruje se da je stopa mutacije AZF lokusa 10 puta veća od stope mutacije u autozomima. Uzrok muške neplodnosti je visok rizik od prenošenja Y-delecija koje utiču na ovaj lokus na sinove. Poslednjih godina testiranje lokusa postalo je obavezno pravilo tokom vantelesne oplodnje (IVF), kao i kod muškaraca sa brojem spermatozoida manjim od 5 miliona/ml (azoospermija i teška oligospermija).

Makrodelecije uključuju: de la Chapelleov sindrom (46, XX-muškarac), Wolf-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom “plaka mačke” (46, XY, 5p-), sindrom parcijalne monosomije hromozoma 9 (46, XX, 9r-). Na primjer, de la Chapelleov sindrom je hipogonadizam s muškim fenotipom, muškom psihosocijalnom orijentacijom i ženskim genotipom. Klinički je sličan Klinefelterovom sindromu, u kombinaciji s hipoplazijom testisa, azoospermijom, hipospadijom (nedostatak testosterona zbog intrauterine insuficijencije njegove sinteze od strane Leydigovih stanica), umjerenom ginekomastijom, očnim simptomima, poremećenom provodljivošću srca i rastom. Patogenetski mehanizmi su usko povezani s mehanizmima pravog hermafroditizma (vidi dolje). Obje patologije se razvijaju sporadično, često u istim porodicama; većina slučajeva SRJ je negativna.

Pored mikro- i makrodelecija razlikuju se peri- i paracentrične inverzije (deo hromozoma se okreće za 180° unutar hromozoma koji uključuje centromeru ili unutar kraka bez zahvata centromere). Prema najnovijoj nomenklaturi hromozoma, inverzija je označena simbolom Ph. Kod pacijenata sa neplodnošću i pobačajem često se otkrivaju mozaična spermatogeneza i oligospermija povezana s inverzijom sljedećih kromosoma:

hromozom 1; Ph 1p34q23 se često opaža, uzrokujući potpuni blok spermatogeneze; Ph 1p32q42 se otkriva rjeđe, što dovodi do bloka spermatogeneze u fazi pahitena;

Hromozomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Recipročne i nerecipročne translokacije (međusobna jednaka i nejednaka razmena između nehomolognih hromozoma) se dešavaju između hromozoma svih klasifikovanih grupa. Primjer recipročne translokacije je Y-autozomna translokacija, praćena poremećenom spolnom diferencijacijom, reprodukcijom i neplodnošću kod muškaraca zbog aplazije spermatogenog epitela, inhibicije ili blokade spermatogeneze. Drugi primjer su rijetke translokacije između X-Y, Y-Y gonozoma. Fenotip kod takvih pacijenata može biti ženski, muški ili dvojni. Kod muškaraca s Y-Y translokacijom, oligo ili azoospermija se opaža kao rezultat djelomične ili potpune blokade spermatogeneze u fazi formiranja spermatocita I.

Posebna klasa su translokacije Robertsonovog tipa između akrocentričnih hromozoma. Javljaju se kod muškaraca sa poremećenom spermatogenezom i/ili neplodnošću češće od recipročnih translokacija. Na primjer, Robertsonova translokacija između hromozoma 13 i 14 dovodi ili do potpunog odsustva spermatogonije u sjemenim tubulima ili do manjih promjena u njihovom epitelu. U drugom slučaju muškarci mogu održati plodnost, iako najčešće pokazuju blok spermatogeneze u fazi spermatocita. Klasa translokacija takođe uključuje policentrične ili dicentrične hromozome (sa dve centromere) i prstenaste hromozome (centrični prstenovi). Prvi nastaju kao rezultat izmjene dva centrična fragmenta homolognih kromosoma, otkrivaju se kod pacijenata s reproduktivnim poremećajima. Potonje su strukture zatvorene u prsten koji uključuje centromeru. Njihovo formiranje povezano je s oštećenjem oba kraka hromozoma, što rezultira slobodnim krajevima njegovog fragmenta.

Gametic sex

Da bismo ilustrovali moguće uzroke i mehanizme kršenja gametičkog nivoa polne diferencijacije, razmotrimo, na osnovu podataka elektronske mikroskopije, proces formiranja gameta tokom normalne mejoze. Na sl. 57 prikazuje model sinaptonemskog kompleksa (SC), koji odražava slijed događaja tokom sinapse i desinapse hromozoma uključenih u crossing over.

U početnoj fazi prve diobe mejoze, koja odgovara kraju interfaze (faza proleptotena), homologni roditeljski hromozomi se dekondenzuju, a u njima su vidljivi aksijalni elementi koji počinju da se formiraju. Svaki od dva elementa uključuje dvije sestrinske hromatide (1 i 2, odnosno 3 i 4). U ovoj i sljedećoj (drugoj) fazi - leptotenu - dolazi do direktnog formiranja aksijalnih elemenata homolognih kromosoma (vidljive su kromatinske petlje). Početak treće faze – zigotena – karakteriše priprema za sklapanje centralnog elementa SC, a na kraju zigotenske sinapse odn. konjugacija(držeći se

Rice. 57. Model sinaptonemskog kompleksa (presto Preston D., 2000). Brojevi 1, 2 i 3, 4 označavaju sestrinske hromatide homolognih hromozoma. Ostala objašnjenja su data u tekstu

dužina) dva bočna elementa SC, koji zajedno tvore centralni element, ili bivalent, uključujući četiri hromatide.

Tokom zigotene, homologni hromozomi su orijentisani svojim telomernim krajevima prema jednom od polova jezgra. Formiranje središnjeg elementa SC potpuno je završeno u sljedećoj (četvrtoj) fazi - pahitena, kada se kao rezultat procesa konjugacije formira haploidni broj polnih bivalenta. Svaki bivalent ima četiri hromatide - to je takozvana hromomerna struktura. Počevši od faze pahitena, polni bivalent se postupno pomiče na periferiju ćelijskog jezgra, gdje se transformira u gusto reproduktivno tijelo. U slučaju muške mejoze, to će biti sperma prvog reda. U sljedećoj (petoj) fazi - diplotenu - završava se sinapsa homolognih hromozoma i dolazi do njihove desinapse ili međusobnog odbijanja. U ovom slučaju, SC se postupno smanjuje i čuva se samo u područjima hijazmata ili zonama u kojima direktno dolazi do ukrštanja ili rekombinacione razmene naslednog materijala između hromatida (videti Poglavlje 5). Takve zone se nazivaju rekombinacionim čvorovima.

Dakle, hijaza je regija hromozoma u kojoj dvije od četiri hromatide spolnog bivalenta ulaze u križanje jedna s drugom. To su kijazme koje drže homologne hromozome u jednom paru i obezbeđuju divergenciju homologa na različite polove u anafazi I. Repulzija koja se javlja u diplotenu nastavlja se u sledećoj (šestoj) fazi - dijakinezi, kada dolazi do modifikacije aksijalnih elemenata sa razdvajanjem. kromatidnih osi. Dijakineza završava kondenzacijom kromosoma i uništavanjem nuklearne membrane, što odgovara prijelazu stanica u metafazu I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksijalnih elemenata ili dvije bočne (ovalne) niti - šipke središnjeg prostora SC-a sa formiranjem tankih poprečnih linija između njih. U središnjem prostoru SC između bočnih šipki vidljiva je gusta zona preklapajućih poprečnih linija, a vidljive su i kromatinske petlje koje se protežu od bočnih šipki. Svjetlija elipsa u središnjem prostoru SC je rekombinacijski nodul. Tokom dalje mejoze (na primjer, muška) na početku anafaze II, četiri hromatide se divergiraju, formirajući univalentne duž odvojenih gonozoma X i Y, i tako se iz svake stanice koja se dijeli formiraju četiri sestrinske ćelije, ili spermatide. Svaki spermatid ima haploidni set

hromozoma (smanjen za pola) i sadrži rekombinovani genetski materijal.

U periodu puberteta u muškom organizmu spermatidi ulaze u spermatogenezu i, zahvaljujući nizu morfofizioloških transformacija, transformišu se u funkcionalno aktivne spermatozoide.

Poremećaji gametičnog spola su ili rezultat poremećene genetske kontrole migracije primordijalnih zametnih stanica (PPC) u anlage gonade, što dovodi do smanjenja broja ili čak potpunog odsustva Sertolijevih stanica (sindrom Sertolijevih stanica), ili rezultat pojave mejotskih mutacija koje uzrokuju poremećaj konjugacije homolognih hromozoma u zigotenu.

Po pravilu, poremećaji gametičnog spola uzrokovani su abnormalnostima hromozoma u samim gametama, što se, na primjer, u slučaju muške mejoze manifestira oligo-, azoo- i teratozoospermijom, što negativno utječe na reproduktivnu sposobnost muškarca. .

Pokazalo se da abnormalnosti hromozoma u gametama dovode do njihove eliminacije, smrti zigota, embriona, fetusa i novorođenčeta, uzrokuju apsolutnu i relativnu mušku i žensku neplodnost, te su uzroci spontanih pobačaja, izostavljenih trudnoća, mrtvorođenih, porođaja. djeca sa smetnjama u razvoju i ranom smrtnošću novorođenčadi.

Gonadni seks

Diferencijacija spolnih žlijezda uključuje stvaranje u tijelu morfogenetske strukture gonada: ili testisa ili jajnika (vidi sliku 54 iznad).

Kada su promjene spola gonada uzrokovane genetskim i okolišnim faktorima, glavni poremećaji su: starost-

Rice. 58.Šematski prikaz centralnog prostora sinaptonemskog kompleksa (prema Sorokina T.M., 2006.)

nezija ili disgeneza gonada (uključujući mješoviti tip) i pravi hermafroditizam. Reproduktivni sistem oba pola razvija se na početku intrauterine ontogeneze po jedinstvenom planu paralelno sa razvojem ekskretornog sistema i nadbubrežnih žlezda – tzv. indiferentna faza. Prvo formiranje reproduktivnog sistema u obliku celimskog epitela javlja se u embrionu na površini primarnog bubrega - vulfovog tela. Zatim dolazi faza gonoblasta (epitela genitalnih grebena), iz koje se razvijaju gonociti. Okruženi su folikularnim epitelnim ćelijama koje daju trofizam.

Pramenovi koji se sastoje od gonocita i folikularnih ćelija ulaze u stromu primarnog bubrega iz genitalnih grebena, a istovremeno Müllerov (paramezonefrični) kanal ide od tijela primarnog bubrega do kloake. Zatim dolazi odvojeni razvoj muških i ženskih spolnih žlijezda. Šta se dešava je ovo:

A. Muški rod. Mezenhim raste duž gornjeg ruba primarnog bubrega, tvoreći polnu vrpcu (kanap), koja se dijeli, spajajući se s tubulima primarnog bubrega, ulijeva se u njegov kanal i stvara sjemenske tubule testisa. U ovom slučaju, eferentni tubuli nastaju iz bubrežnih tubula. Nakon toga, gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa, a donji dio prelazi u sjemenovod. Testisi i prostata se razvijaju iz zida urogenitalnog sinusa.

Djelovanje muških gonadnih hormona (androgena) ovisi o djelovanju hormona prednje hipofize. Proizvodnja androgena osigurava se zajedničkom sekrecijom intersticijskih stanica testisa, spermatogenog epitela i potpornih stanica.

Prostata je žljezdano-mišićni organ koji se sastoji od dva bočna režnja i isthmusa (srednjeg režnja). U prostati ima oko 30-50 žlijezda, njihov sekret se oslobađa u sjemenovod u trenutku ejakulacije. Produktima koje luče sjemeni mjehurići i prostata (primarni spermatozoid), dok se kreću duž sjemenovoda i uretre, dodaju se mukoidni i slični produkti bulbouretralnih žlijezda ili Cooperovih stanica (u gornjem dijelu uretre). Svi ovi proizvodi se pomešaju i izlaze u obliku definitivne sperme - tečnosti blago alkalne reakcije, koja sadrži spermu i sadrži supstance neophodne za njihovo funkcionisanje: fruktozu, limunsku kiselinu,

cink, kalcij, ergotonin, brojni enzimi (proteinaze, glukozidaze i fosfataze).

B.Žensko. Mezenhim se razvija u dnu tijela primarnog bubrega, što dovodi do uništenja slobodnih krajeva reproduktivnih vrpci. U ovom slučaju, kanal primarnog bubrega atrofira, a Müllerov kanal, naprotiv, diferencira. Njegovi gornji dijelovi postaju jajovodi, čiji se krajevi otvaraju u lijeve i zatvaraju jajnike. Donji dijelovi Müllerovih kanala spajaju se i stvaraju matericu i vaginu.

Medula jajnika postaje ostaci tijela primarnog bubrega, a iz genitalnog grebena (rudimenta epitela) genitalne vrpce nastavljaju rasti u kortikalni dio budućih jajnika. Proizvodi ženskih gonada su folikulostimulirajući hormon (estrogen) ili folikulin i progesteron.

Folikularni rast, ovulacija, cikličke promjene u žutom tijelu, izmjena proizvodnje estrogena i progesterona određuju se odnosima (pomacima) između gonadotropnih hormona hipofize i specifičnih aktivatora adrenohipofiziotropne zone hipotalamusa, koja kontrolira hipofizu. . Stoga kršenja regulatornih mehanizama na nivou hipotalamusa, hipofize i jajnika, koji su nastali, na primjer, kao posljedica tumora, traumatskih ozljeda mozga, infekcije, intoksikacije ili psihoemocionalnog stresa, narušavaju seksualnu funkciju i postaju uzroci preranog puberteta ili menstrualnih nepravilnosti.

Hormonalni spol

Hormonski seks je održavanje ravnoteže muških i ženskih polnih hormona (androgena i estrogena) u tijelu. Odlučujući početak razvoja organizma prema muškom tipu su dva androgena hormona: anti-Müllerian hormon, ili AMH (MIS faktor), koji uzrokuje regresiju Müllerovih kanala, i testosteron. MIS faktor aktivira gen GATA4, koji se nalazi u 19p13.2-33 i kodira protein - glikoprotein. Njegov promotor sadrži mjesto koje prepoznaje SRY gen, koji je vezan konsenzusnom sekvencom AACAAT/A.

Lučenje hormona AMN počinje u 7. sedmici ebriogeneze i nastavlja se do puberteta, a zatim naglo opada kod odraslih (održava vrlo nizak nivo).

Vjeruje se da je AMN neophodan za razvoj testisa, sazrijevanje sperme i inhibiciju rasta tumorskih stanica. Pod kontrolom testosterona, unutrašnji muški polni organi se formiraju iz vulfovih kanala. Ovaj hormon se pretvara u 5-alfatestosteron, a uz njegovu pomoć nastaju vanjske muške genitalije iz urogenitalnog sinusa.

Biosinteza testosterona se aktivira u Leydigovim ćelijama pomoću aktivatora transkripcije kodiranog SF1 genom (9q33).

Oba ova hormona imaju lokalni i opći učinak na maskulinizaciju ekstragenitalnih ciljnih tkiva, što određuje seksualni dismorfizam centralnog nervnog sistema, unutrašnjih organa i veličine tijela.

Dakle, važnu ulogu u konačnom formiranju vanjskih muških genitalija imaju androgeni koji se proizvode u nadbubrežnim žlijezdama i testisima. Štaviše, nisu potrebni samo normalni nivoi androgena, već i njihovi receptori koji normalno funkcionišu, jer se u suprotnom razvija sindrom neosjetljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran AR genom koji se nalazi u Xq11. Preko 200 tačkastih mutacija (uglavnom supstitucija pojedinačnih nukleotida) povezanih sa inaktivacijom receptora je identifikovano u ovom genu. Zauzvrat, estrogeni i njihovi receptori igraju važnu ulogu u sekundarnom određivanju spola kod muškaraca. Neophodni su za poboljšanje njihove reproduktivne funkcije: sazrijevanje sperme (povećavanje njihovih pokazatelja kvalitete) i koštanog tkiva.

Hormonski seksualni poremećaji nastaju zbog poremećaja u biosintezi i metabolizmu androgena i estrogena uključenih u regulaciju strukture i funkcionisanja organa reproduktivnog sistema, što uzrokuje razvoj niza urođenih i nasljednih bolesti, poput AGS, hipergonadotropni hipogonadizam itd. Na primjer, spoljašnje genitalije kod muškaraca su formirane po ženskom tipu sa manjkom ili potpunim odsustvom androgena, bez obzira na prisustvo ili odsustvo estrogena.

Somatski rod

Somatski (morfološki) seksualni poremećaji mogu biti uzrokovani defektima u formiranju receptora polnih hormona u ciljnim tkivima (organima), što je povezano s razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom ili sindromom potpune feminizacije testisa (Morrisov sindrom).

Sindrom je karakteriziran X-vezanim tipom nasljeđivanja i najčešći je uzrok lažnog muškog hermafroditizma koji se manifestira u potpunim i nepotpunim oblicima. To su pacijenti sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom. Testisi im se nalaze intraperitonealno ili duž ingvinalnih kanala. Spoljne genitalije imaju različite stepene maskulinizacije. Derivati ​​Müllerovih kanala - maternica, jajovodi - su odsutni, vaginalni proces je skraćen i završava slijepo.

Derivati ​​Wolffovih kanala - sjemenovoda, sjemenih mjehurića i epididimisa - su hipoplastični u različitom stepenu. U pubertetu pacijenti doživljavaju normalan razvoj mliječnih žlijezda, s izuzetkom bljedila i smanjenja prečnika areola bradavica, te rijetke pubične i aksilarne dlake. Ponekad izostaje sekundarni rast kose. Kod pacijenata je poremećena interakcija androgena i njihovih specifičnih receptora, pa se genetski muškarci osjećaju kao žene (za razliku od transseksualaca). Histološki pregled otkriva hiperplaziju Leydigovih i Sertolijevih ćelija, kao i odsustvo spermatogeneze.

Primjer nepotpune feminizacije testisa je Reifensteinov sindrom. Obično je to muški fenotip sa hipospadijom, ginekomastijom, muškim kariotipom i neplodnošću. Međutim, može postojati muški fenotip sa značajnim defektima u maskulinizaciji (mikropenis, perinealna hipospadija i kriptorhizam), kao i ženski fenotip sa umjerenom klitoromegalijom i blagim sraslim usnama. Osim toga, kod fenotipskih muškaraca s potpunom maskulinizacijom identificira se blagi oblik sindroma testikularne feminizacije s ginekomastijom, oligozoospermijom ili azoospermijom.

Mentalni, socijalni i građanski rod

Razmatranje mentalnih, socijalnih i građanskih rodnih poremećaja kod ljudi nije svrha ovog udžbenika, jer se ti poremećaji odnose na devijacije u seksualnom identitetu i samoobrazovanju, seksualnu orijentaciju i rodnu ulogu pojedinca i slične mentalne, psihološke i druge socijalno značajni faktori seksualnog razvoja.

Razmotrimo primjer transseksualizma (jedan od uobičajenih mentalnih rodnih poremećaja), praćen patološkom željom pojedinca da promijeni spol. Često ovaj sindrom

naziva se seksualno-estetska inverzija (eolizam) ili mentalni hermafroditizam.

Autoidentifikacija i seksualno ponašanje pojedinca polažu se u prenatalnom periodu razvoja organizma kroz sazrijevanje struktura hipotalamusa, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dualnost strukture vanjskih genitalija, na primjer, kod AGS-a. Ova dvojnost dovodi do netačne registracije građanskog (pasoškog) pola. Vodeći simptomi: inverzija rodnog identiteta i socijalizacija pojedinca, koja se manifestuje u odbacivanju svog roda, psihosocijalnoj disadaptaciji i autodestruktivnom ponašanju. Prosječna starost pacijenata je obično 20-24 godine. Muški transseksualizam je mnogo češći od ženskog transseksualizma (3:1). Opisani su porodični slučajevi i slučajevi transseksualizma kod monozigotnih blizanaca.

Priroda bolesti je nejasna. Psihijatrijske hipoteze uglavnom nisu potvrđene. Do neke mjere, objašnjenje može biti hormonski zavisna diferencijacija mozga, koja se javlja paralelno s razvojem genitalija. Na primjer, pokazalo se da je nivo polnih hormona i neurotransmitera tokom kritičnih perioda razvoja djeteta povezan s rodnom identifikacijom i psihosocijalnom orijentacijom. Osim toga, pretpostavlja se da genetska pozadina ženskog transseksualizma može biti nedostatak 21-hidroksilaze kod majke ili fetusa, uzrokovan prenatalnim stresom, čija je učestalost značajno veća kod pacijenata u odnosu na opću populaciju.

Uzroci transseksualizma mogu se posmatrati iz dvije perspektive.

Prva pozicija- ovo je kršenje diferencijacije mentalnog spola zbog neslaganja između diferencijacije vanjskih genitalija i diferencijacije spolnog centra mozga (napredak prve i zaostajanje druge diferencijacije).

Druga pozicija je kršenje diferencijacije biološkog spola i formiranje naknadnog seksualnog ponašanja kao rezultat defekta receptora spolnih hormona ili njihovog abnormalnog izražavanja. Moguće je da se ovi receptori nalaze u moždanim strukturama neophodnim za formiranje naknadnog seksualnog ponašanja. Također treba napomenuti da je transseksualizam suprotan sindromu testisa

feminizacija, u kojoj pacijenti nikada ne sumnjaju u svoju pripadnost ženskom rodu. Osim toga, ovaj sindrom treba razlikovati od sindroma transvestizma kao psihijatrijskog problema.

Klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije

Trenutno postoji mnogo klasifikacija genetskih reproduktivnih poremećaja. U pravilu uzimaju u obzir karakteristike spolne diferencijacije, genetski i klinički polimorfizam kod poremećaja seksualnog razvoja, spektar i učestalost genetskih, hromozomskih i hormonalnih poremećaja i druge karakteristike. Pogledajmo jednu od najnovijih, najpotpunijih klasifikacija (Grumbach M. et al., 1998). Ističe sljedeće.

I. Poremećaji diferencijacije gonada.

Pravi hermafroditizam.

Gonadna disgeneza kod Klinefelterovog sindroma.

Sindrom gonadne disgeneze i njegove varijante (Shereshevsky-Turnerov sindrom).

Potpuni i nepotpuni oblici XX-disgeneze i XY-disgeneze gonada. Kao primjer, razmotrite disgenezu gonada sa kariotipom 46,XY.Ako gen SRY određuje diferencijaciju gonada u testise, tada njegove mutacije dovode do disgeneze gonada u XY embrionima. To su osobe ženskog fenotipa, visokog rasta, muške građe i kariotipa. Pokazuju žensku ili dvojnu građu vanjskih genitalija, nema razvoja mliječnih žlijezda, primarne amenoreje, oskudne polne dlake, hipoplazije maternice i jajovoda i samih spolnih žlijezda, koje su predstavljene vezivnotkivnim vrpcama koje se nalaze visoko. u karlici. Ovaj sindrom se često naziva čistim oblikom gonadne disgeneze sa kariotipom 46,XY.

II. Ženski lažni hermafroditizam.

Androgen-indukovana.

Kongenitalna hipoplazija nadbubrežne žlijezde ili AHS. Ovo je čest autosomno recesivni poremećaj, koji u 95% slučajeva nastaje zbog nedostatka enzima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Dijeli se na „klasični“ oblik (učestalost u populaciji 1:5000-10000 novorođenčadi) i „neklasični“ oblik (učestalost 1:27-333) ovisno o kliničkoj manifestaciji. 21-hidroksilazni gen

(CYP21B) je mapiran na kratki krak hromozoma 6 (6p21.3). U ovom lokusu su identificirana dva tandemsko locirana gena - funkcionalno aktivni gen CYP21B i pseudogen CYP21A, koji je neaktivan ili zbog delecije u eksonu 3, ili zbog pomaka okvira u eksonu 7, ili zbog besmislene mutacije u egzonu 8. Prisutnost pseudogena dovodi do poremećaja uparivanja hromozoma u mejozi i, posljedično, do konverzije gena (premještanje fragmenta aktivnog gena u pseudogen) ili delecije dijela osjetilnog gena, što narušava funkciju aktivnog gena. Konverzija gena čini 80% mutacija, a delecije čine 20% mutacija.

Nedostatak aromataze ili mutacija gena CYP 19, ARO (P450 - gen aromataze), lokalizovan je u segmentu 15q21.1.

Primanje androgena i sintetičkih gestagena od majke.

Neandrogenski, uzrokovan teratogenim faktorima i povezan s malformacijama crijeva i urinarnog trakta.

III. Muški lažni hermafroditizam.

1. Neosetljivost tkiva testisa na hCG i LH (ageneza i hipoplazija ćelija).

2. Kongenitalni defekti u biosintezi testosterona.

2.1. Defekti enzima koji utiču na biosintezu kortikosteroida i testosterona (varijante kongenitalne adrenalne hiperplazije):

■ STAR defekt (lipoidni oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije);

■ nedostatak 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaze);

■ nedostatak CYP 17 gena (gen citokroma P450C176) ili 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Defekti enzima koji prvenstveno ometaju biosintezu testosterona u testisima:

■ nedostatak CYP 17 (gen citokroma P450C176);

■ Nedostatak 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defekti u osjetljivosti ciljnog tkiva na androgene.

■ 2.3.1. Neosetljivost na androgene (otpornost):

sindrom potpune feminizacije testisa (sindrom

Morris);

sindrom nepotpune feminizacije testisa (Reifensteinova bolest);

Neosjetljivost na androgene kod fenotipski normalnih muškaraca.

■ 2.3.2. Defekti u metabolizmu testosterona u perifernim tkivima - nedostatak gama reduktaze 5 (SRD5A2) ili pseudovaginalne perineoskrotalne hipospadije.

■ 2.3.3. Disgenetski muški pseudohermafroditizam:

nepotpuna disgeneza XY gonada (mutacija gena WT1) ili Frazierov sindrom;

X/XY mozaicizam i strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

missense mutacija gena WT1 ili Denis-Drash sindrom; delecija gena WT1 ili WAGR sindrom; mutacija gena SOX9 ili kampomelična displazija; mutacija SF1 gena;

X-vezana feminizacija testisa ili Morrisov sindrom.

■ 2.3.4. Defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru na anti-Mullerov hormon - sindrom perzistentnog Müllerovog kanala

■ 2.3.5. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan gestagenima i estrogenima majke.

■ 2.3.6. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan izlaganjem hemijskim faktorima okoline.

IV. Neklasifikovani oblici anomalija seksualnog razvoja kod muškaraca: hipospadija, dvostruki razvoj genitalija kod XY muškaraca sa mCD.

GENETSKI UZROCI NEPLODNOSTI

Genetski uzroci neplodnosti uključuju: sinaptičke i desinaptičke mutacije, abnormalnu sintezu i sklapanje SC komponenti (vidi gametski spol gore).

Određenu ulogu igra abnormalna kondenzacija homologa hromozoma, što dovodi do maskiranja i nestanka inicijalnih tačaka konjugacije i, posljedično, grešaka mejoze koje se javljaju u bilo kojoj od njenih faza i faza. Mali dio poremećaja nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prve podjele u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do faze pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja ćelija u leptotenu i zigotenu, odsustvu polnog vezikula u pahitenu, što uzrokuje prisustvo nekonjugirajuće bivalentni segment i nepotpuno formiran sinaptonemski kompleks.

Češće su desinaptičke mutacije, koje blokiraju gametogenezu do stadijuma metafaze I, uzrokujući defekte u SC, uključujući njegovu fragmentaciju, potpuno odsustvo ili nepravilnost, kao i asimetriju konjugacije hromozoma.

Istovremeno se mogu uočiti i djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemski kompleksi, njihove asocijacije sa seksualnim XY-bivalentima, koji nisu pomjereni na periferiju jezgra, već „usidren“ u njegovom središnjem dijelu. U takvim jezgrama se ne formiraju polna tijela, a ćelije s tim jezgrima podliježu selekciji u fazi pahitena - to je tzv. odvratno hapšenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonozomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; rodna inverzija (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y hromozoma (delecije, inverzije, prstenasti hromozomi, izohromozomi).

2. Autozomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druga strukturna preuređivanja (uključujući markerske hromozome).

3. Sindromi uzrokovani trizomijom hromozoma 21 (Downova bolest), parcijalnim duplikacijama ili delecijama.

4. Hromozomski heteromorfizmi: inverzija hromozoma 9, odnosno Ph (9); porodična inverzija Y hromozoma; povećan heterohromatin Y hromozoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterohromatin; uvećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih hromozoma.

5. Hromozomske aberacije u spermi: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija u AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kenedijev sindrom. Uzmite u obzir Kalmanov sindrom - ovo je urođeni (često porodični) poremećaj lučenja gonadotropina kod osoba oba spola. Sindrom je uzrokovan defektom hipotalamusa, koji se manifestira nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina od strane hipofize i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt na olfaktornim nervima i manifestuje se anosmijom ili hiposmijom. Kod oboljelih muškaraca uočen je eunuhoidizam (testisi ostaju na pubertetskom nivou po veličini i konzistenciji), nema vida boja, postoji urođena gluvoća, rascjep usne i nepca, kriptorhizam i patologija kostiju sa skraćivanjem IV metakarpalne kosti. Ponekad se javlja ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Leydigove ćelije su odsutne, umjesto toga postoje mezenhimski prekursori koji se uvođenjem gonadotropina razvijaju u Leydigove stanice. X-vezani oblik Kallmannovog sindroma uzrokovan je mutacijom gena KAL1, koji kodira anosmin. Ovaj protein igra ključnu ulogu u migraciji izlučujućih ćelija i rastu mirisnih nerava u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsustvom semenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: insuficijencija aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedovoljna aktivnost reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija sa hipogonadotropnim hipogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli sindrom.

Neplodnost kod žena se dešava sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgeneza gonada niskog rasta -

kariotipovi: 45,X; 45H/46,HH; 45,H/47,HHH; Xq izohromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa ćelijskom linijom koja nosi Y hromozom: mješovita disgeneza gonada (45,X/46,XY); disgeneza gonada sa kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada sa pravim hermafroditizmom sa ćelijskom linijom koja nosi Y hromozom ili ima translokacije između X hromozoma i autosoma; disgeneza gonada u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući i mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Hromozomske aberacije u oocitima žena starijih od 35 godina, kao i u oocitima žena sa normalnim kariotipom, kod kojih 20% oocita ili više može imati hromozomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: puni oblik testikularne feminizacije; Fragile X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kallmannov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije u genima koji kodiraju FSH podjedinicu, LH i FSH receptore i GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatične aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta talasemija, galaktozemija, hemohromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoza; DAX1 genske mutacije; Prader-Willi sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije uključivala heterogenu grupu bolesti ujedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", ili sindrom nepokretnosti cilija trepljastih epitelnih ćelija gornjeg respiratornog trakta, flagele spermatozoida i fibrije jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela sperme, uključujući brojne mutacije gena.

DNK11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisustvo bronhiektazija, sinusitis, potpuna ili djelomična inverzija unutrašnjih organa, malformacije kostiju grudnog koša, urođena srčana bolest, poliendokrina insuficijencija, plućni i srčani infantilizam. Muškarci i žene s ovim sindromom su često, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti flagele sperme ili fibrije resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha i nazalne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio programa općeg genetskog razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sistema je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih faktora koji određuju razvoj nasljednih i kongenitalnih bolesti, reproduktivnu disfunkciju i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najjasnija demonstracija zajedničkih uzroka i mehanizama razvoja i formiranja normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Odlikuje se nizom karakteristika.

U genskoj mreži uključenoj u ontogenezu ljudskog reproduktivnog sistema nalazi se: u ženskom tijelu - 1700+39 gena, u muškom tijelu - 2400+39 gena. Moguće je da će u narednim godinama cjelokupna genska mreža organa reproduktivnog sistema zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (sa 20 hiljada gena).

Djelovanje pojedinačnih gena i genskih kompleksa unutar ove genske mreže usko je povezano s djelovanjem polnih hormona i njihovih receptora.

Utvrđeni su brojni hromozomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom hromozoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričke i strukturne abnormalnosti gonozoma i autosoma (ili njihovih mozaičkih varijanti).

Utvrđene su smetnje u razvoju somatskog pola povezane s defektima u formiranju receptora polnih hormona u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune feminizacije testisa (Morrisov sindrom).