Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος. Σύστημα συμπληρώματος: γενική ιδέα Κλασικό διάγραμμα ενεργοποίησης συμπληρώματος

Φύση και χαρακτηριστικά του συμπληρώματος. Το συμπλήρωμα είναι ένας από τους σημαντικούς παράγοντες της χυμικής ανοσίας, παίζοντας ρόλο στην προστασία του οργανισμού από τα αντιγόνα. Το συμπλήρωμα είναι ένα σύνθετο σύμπλεγμα πρωτεϊνών ορού αίματος, το οποίο συνήθως βρίσκεται σε ανενεργή κατάσταση και ενεργοποιείται όταν ένα αντιγόνο συνδυάζεται με ένα αντίσωμα ή όταν ένα αντιγόνο συσσωματώνεται. Το συμπλήρωμα αποτελείται από 20 πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν, εννέα από τις οποίες είναι τα κύρια συστατικά του συμπληρώματος. προσδιορίζονται με αριθμούς: C1, C2, SZ, C4... C9. Οι παράγοντες B, D και P (προπερδίνη) παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο. Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος ανήκουν στις σφαιρίνες και διαφέρουν μεταξύ τους σε μια σειρά από φυσικοχημικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, διαφέρουν σημαντικά ως προς το μοριακό βάρος, και έχουν επίσης μια σύνθετη σύνθεση υπομονάδας: Cl-Clq, Clr, Cls; ΒΔ-ΝΖΖΑ, ΒΔ; C5-C5a, C5b κ.λπ. Τα συστατικά του συμπληρώματος συντίθενται σε μεγάλες ποσότητες (που αντιπροσωπεύουν το 5-10% όλων των πρωτεϊνών του αίματος), μερικά από αυτά σχηματίζονται από φαγοκύτταρα.

Λειτουργίες συμπληρώματοςποικίλη: α) συμμετέχει στη λύση μικροβιακών και άλλων κυττάρων (κυτταροτοξική δράση). β) έχει χημειοτακτική δράση. γ) συμμετέχει στην αναφυλαξία. δ) συμμετέχει στη φαγοκυττάρωση. Κατά συνέπεια, το συμπλήρωμα είναι συστατικό πολλών ανοσολογικών αντιδράσεων που στοχεύουν στην απαλλαγή του σώματος από μικρόβια και άλλα ξένα κύτταρα και αντιγόνα (για παράδειγμα, κύτταρα όγκου, μεταμόσχευση).

Μηχανισμός ενεργοποίησης συμπληρώματοςείναι πολύ περίπλοκο και αντιπροσωπεύει έναν καταρράκτη ενζυματικών πρωτεολυτικών αντιδράσεων, που έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός ενεργού κυτταρολυτικού συμπλέγματος που καταστρέφει το τοίχωμα των βακτηρίων και άλλων κυττάρων. Υπάρχουν τρία γνωστά μονοπάτια ενεργοποίησης του συμπληρώματος: η κλασική, η εναλλακτική και η λεκτίνη.

Στο κλασικό μονοπάτιτο συμπλήρωμα ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος. Για να γίνει αυτό, αρκεί ένα μόριο IgM ή δύο μόρια IgG να συμμετέχουν στη δέσμευση αντιγόνου. Η διαδικασία ξεκινά με την προσθήκη του συστατικού C1 στο σύμπλεγμα AG + AT, το οποίο διασπάται σε υπομονάδες Clq, Clr και C Is. Στη συνέχεια, η αντίδραση περιλαμβάνει διαδοχικά ενεργοποιημένα «πρώιμα» συστατικά συμπληρώματος με την ακόλουθη σειρά: C4, C2, C3. Αυτή η αντίδραση έχει τον χαρακτήρα ενός εντεινόμενου καταρράκτη, δηλαδή όταν ένα μόριο του προηγούμενου συστατικού ενεργοποιεί πολλά μόρια του επόμενου. Το «πρώιμο» συστατικό συμπληρώματος C3 ενεργοποιεί το συστατικό C5, το οποίο έχει την ιδιότητα να προσκολλάται στην κυτταρική μεμβράνη. Στο συστατικό C5, μέσω της διαδοχικής προσθήκης των «όψιμων» συστατικών C6, C7, C8, C9, σχηματίζεται ένα σύμπλοκο λυτικής ή μεμβρανικής επίθεσης που παραβιάζει την ακεραιότητα της μεμβράνης (σχηματίζει μια τρύπα σε αυτήν) και του κυττάρου πεθαίνει ως αποτέλεσμα οσμωτικής λύσης.

Εναλλακτική διαδρομήΗ ενεργοποίηση του συμπληρώματος λαμβάνει χώρα χωρίς τη συμμετοχή αντισωμάτων. Αυτή η οδός είναι χαρακτηριστική της προστασίας από τα αρνητικά κατά Gram μικρόβια. Η αλυσιδωτή αντίδραση καταρράκτη στην εναλλακτική οδό ξεκινά με την αλληλεπίδραση ενός αντιγόνου (για παράδειγμα, ενός πολυσακχαρίτη) με τις πρωτεΐνες B, D και την προπερδίνη (P), ακολουθούμενη από ενεργοποίηση του συστατικού S3. Περαιτέρω, η αντίδραση προχωρά με τον ίδιο τρόπο όπως με τον κλασικό τρόπο - σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα επίθεσης μεμβράνης.

Οδός λεκτίνηςΗ ενεργοποίηση του συμπληρώματος συμβαίνει επίσης χωρίς τη συμμετοχή αντισωμάτων. Ξεκινά από μια ειδική πρωτεΐνη που δεσμεύει τη μαννόζη στον ορό του αίματος, η οποία, αφού αλληλεπιδράσει με υπολείμματα μαννόζης στην επιφάνεια των μικροβιακών κυττάρων, καταλύει το C4. Η περαιτέρω σειρά αντιδράσεων είναι παρόμοια με την κλασική διαδρομή.

Κατά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, σχηματίζονται προϊόντα πρωτεόλυσης των συστατικών του - υπομονάδες C3 και C3b, C5a και C5b και άλλες, οι οποίες έχουν υψηλή βιολογική δραστηριότητα. Για παράδειγμα, το C3 και το C5a συμμετέχουν σε αναφυλακτικές αντιδράσεις και είναι χημειοελκτικά, το C3b παίζει ρόλο στην οψωνοποίηση αντικειμένων φαγοκυττάρωσης κ.λπ. Μια σύνθετη καταρράκτη αντίδραση συμπληρώματος εμφανίζεται με τη συμμετοχή ιόντων Ca 2+ και Mg 2+.

Συμπληρωματικό σύστημα

Σύμπλεγμα προσβολής μεμβράνης που προκαλεί κυτταρική λύση.

Συμπληρωματικό σύστημα- ένα σύμπλεγμα σύνθετων πρωτεϊνών που υπάρχουν συνεχώς στο αίμα. Αυτό είναι ένα σύστημα καταρράκτη πρωτεολυτικών ενζύμων σχεδιασμένο για τη χυμική προστασία του σώματος από τη δράση ξένων παραγόντων· εμπλέκεται στην υλοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης του σώματος. Είναι σημαντικό συστατικό τόσο της έμφυτης όσο και της επίκτητης ανοσίας.

Ιστορία της έννοιας

Στα τέλη του 19ου αιώνα, ανακαλύφθηκε ότι ο ορός αίματος περιέχει έναν συγκεκριμένο «παράγοντα» που έχει βακτηριοκτόνες ιδιότητες. Το 1896, ένας νεαρός Βέλγος επιστήμονας Ζυλ Μπορντέ, που εργαζόταν στο Ινστιτούτο Παστέρ στο Παρίσι, έδειξε ότι ο ορός γάλακτος περιέχει δύο διαφορετικές ουσίες, η κοινή δράση των οποίων οδηγεί στη λύση βακτηρίων: έναν θερμοσταθερό παράγοντα και έναν θερμοευκίνητο παράγοντα (χάνει τις ιδιότητές του όταν ο ορός γάλακτος θερμαίνεται) παράγοντας. Ο θερμοσταθερός παράγοντας, όπως αποδείχθηκε, μπορούσε να δράσει μόνο έναντι ορισμένων μικροοργανισμών, ενώ ο θερμοασταθής παράγοντας είχε μη ειδική αντιβακτηριακή δράση. Ο θερμοευκίνητος παράγοντας ονομάστηκε αργότερα συμπλήρωμα. Ο όρος «συμπλήρωμα» επινοήθηκε από τον Paul Ehrlich στα τέλη της δεκαετίας του 1890. Ο Ehrlich ήταν ο συγγραφέας της χυμικής θεωρίας της ανοσίας και εισήγαγε πολλούς όρους στην ανοσολογία που αργότερα έγιναν γενικά αποδεκτοί. Σύμφωνα με τη θεωρία του, τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για τις ανοσολογικές αντιδράσεις έχουν υποδοχείς στην επιφάνειά τους που χρησιμεύουν για την αναγνώριση αντιγόνων. Τώρα ονομάζουμε αυτούς τους υποδοχείς "αντισώματα" (η βάση του μεταβλητού υποδοχέα των λεμφοκυττάρων είναι ένα αντίσωμα της κατηγορίας IgD προσαρτημένο στη μεμβράνη, σπανιότερα IgM. Αντισώματα άλλων τάξεων απουσία του αντίστοιχου αντιγόνου δεν συνδέονται με τα κύτταρα ). Οι υποδοχείς συνδέονται με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο, καθώς και με ένα θερμοευαίσθητο αντιβακτηριακό συστατικό του ορού του αίματος. Ο Ehrlich ονόμασε τον ασταθή στη θερμότητα παράγοντα «συμπλήρωμα» επειδή αυτό το συστατικό του αίματος «χρησιμεύει ως συμπλήρωμα» στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο Ehrlich πίστευε ότι υπάρχουν πολλά συμπληρώματα, καθένα από τα οποία συνδέεται με τον δικό του υποδοχέα, όπως ένας υποδοχέας συνδέεται με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Αντίθετα, ο Bordet υποστήριξε ότι υπάρχει μόνο ένας τύπος «συμπληρώματος». Στις αρχές του 20ου αιώνα, η διαφορά επιλύθηκε υπέρ του Borde. Αποδείχθηκε ότι το συμπλήρωμα μπορεί να ενεργοποιηθεί με τη συμμετοχή ειδικών αντισωμάτων ή ανεξάρτητα, με μη ειδικό τρόπο.

Γενική εικόνα

Στοιχεία του συστήματος συμπληρώματος

Το συμπλήρωμα είναι ένα πρωτεϊνικό σύστημα που περιλαμβάνει περίπου 20 αλληλεπιδρώντα συστατικά: C1 (ένα σύμπλεγμα τριών πρωτεϊνών), C2, C3, ..., C9, παράγοντα Β, παράγοντα D και έναν αριθμό ρυθμιστικών πρωτεϊνών. Όλα αυτά τα συστατικά είναι διαλυτές πρωτεΐνες με mol. με βάρος από 24.000 έως 400.000, που κυκλοφορούν στο αίμα και το υγρό των ιστών. Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος συντίθενται κυρίως στο ήπαρ και αντιπροσωπεύουν περίπου το 5% του συνολικού κλάσματος σφαιρίνης του πλάσματος του αίματος. Τα περισσότερα είναι ανενεργά μέχρι να ενεργοποιηθούν είτε από μια ανοσοαπόκριση (που περιλαμβάνει αντισώματα) είτε απευθείας από έναν εισβάλλοντα μικροοργανισμό (βλ. παρακάτω). Ένα από τα πιθανά αποτελέσματα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος είναι η διαδοχική σύνδεση των λεγόμενων όψιμων συστατικών (C5, C6, C7, C8 και C9) σε ένα μεγάλο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που προκαλεί κυτταρική λύση (λυτικό ή σύμπλοκο επίθεσης μεμβράνης). Η συσσωμάτωση των όψιμων συστατικών συμβαίνει ως αποτέλεσμα μιας σειράς διαδοχικών αντιδράσεων πρωτεολυτικής ενεργοποίησης με τη συμμετοχή πρώιμων συστατικών (C1, C2, C3, C4, παράγοντας B και παράγοντας D). Τα περισσότερα από αυτά τα πρώιμα συστατικά είναι προένζυμα, που ενεργοποιούνται διαδοχικά με πρωτεόλυση. Όταν οποιοδήποτε από αυτά τα προένζυμα διασπάται με συγκεκριμένο τρόπο, γίνεται ενεργό πρωτεολυτικό ένζυμο και διασπά το επόμενο προένζυμο, κ.λπ. Επειδή πολλά από τα ενεργοποιημένα συστατικά συνδέονται στενά με τις μεμβράνες, τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα συμβαίνουν στις κυτταρικές επιφάνειες. Το κεντρικό συστατικό αυτού του πρωτεολυτικού καταρράκτη είναι το C3. Η ενεργοποίησή του με διάσπαση είναι η κύρια αντίδραση ολόκληρης της αλυσίδας ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Το C3 μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω δύο κύριων οδών - της κλασικής και της εναλλακτικής. Και στις δύο περιπτώσεις, το C3 διασπάται από ένα σύμπλοκο ενζύμων που ονομάζεται C3 κονβερτάση. Δύο διαφορετικές οδοί οδηγούν στον σχηματισμό διαφορετικών κονβερτάσης C3, αλλά και οι δύο σχηματίζονται ως αποτέλεσμα του αυθόρμητου συνδυασμού δύο συστατικών συμπληρώματος που ενεργοποιήθηκαν νωρίτερα στην αλυσίδα του πρωτεολυτικού καταρράκτη. Η C3 κονβερτάση διασπά το C3 σε δύο θραύσματα, το μεγαλύτερο από τα οποία (C3b) συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη-στόχο δίπλα στη κονβερτάση C3. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται ένα σύμπλοκο ενζύμων ακόμη μεγαλύτερου μεγέθους με αλλοιωμένη εξειδίκευση - C5 κονβερτάση. Η C5 κονβερτάση στη συνέχεια διασπά το C5 και ως εκ τούτου ξεκινά την αυθόρμητη συναρμολόγηση του λυτικού συμπλόκου από τα όψιμα συστατικά, C5 έως C9. Επειδή κάθε ενεργοποιημένο ένζυμο διασπά πολλά μόρια του επόμενου προενζύμου, ο καταρράκτης ενεργοποίησης των πρώιμων συστατικών δρα ως ενισχυτής: κάθε μόριο που ενεργοποιείται στην αρχή ολόκληρης της αλυσίδας οδηγεί στο σχηματισμό πολλών λυτικών συμπλεγμάτων.

Τα κύρια στάδια ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος.

Κλασικά και εναλλακτικά μονοπάτια ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος.

Το σύστημα του συμπληρώματος λειτουργεί ως βιοχημικός καταρράκτης αντιδράσεων. Το συμπλήρωμα ενεργοποιείται από τρεις βιοχημικές οδούς: την κλασική, την εναλλακτική και τη λεκτίνη. Και τα τρία μονοπάτια ενεργοποίησης παράγουν διαφορετικές παραλλαγές της C3 κονβερτάσης (της πρωτεΐνης που διασπά το C3). Κλασικός τρόπος(ανακαλύφθηκε πρώτο, αλλά είναι εξελικτικά νέο) απαιτεί αντισώματα για ενεργοποίηση (ειδική ανοσοαπόκριση, επίκτητη ανοσία), ενώ εναλλακτική λύσηΚαι λεκτίνηΟι οδοί μπορούν να ενεργοποιηθούν από αντιγόνα χωρίς την παρουσία αντισωμάτων (μη ειδική ανοσολογική απόκριση, έμφυτη ανοσία). Το αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος και στις τρεις περιπτώσεις είναι το ίδιο: η C3 κονβερτάση υδρολύει το C3, δημιουργώντας C3a και C3b και προκαλώντας έναν καταρράκτη περαιτέρω υδρόλυσης στοιχείων του συστήματος συμπληρώματος και συμβάντων ενεργοποίησης. Στην κλασική οδό, η ενεργοποίηση της κονβερτάσης C3 απαιτεί το σχηματισμό του συμπλέγματος C4bC2a. Αυτό το σύμπλοκο σχηματίζεται από τη διάσπαση των C2 και C4 από το σύμπλοκο C1. Το σύμπλεγμα C1, με τη σειρά του, πρέπει να συνδεθεί με ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας M ή G για ενεργοποίηση. Το C3b δεσμεύεται στην επιφάνεια παθογόνων μικροοργανισμών, γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερο «ενδιαφέρον» των φαγοκυττάρων στα κύτταρα που σχετίζονται με το C3b (οψωνοποίηση). Το C5a είναι ένα σημαντικό χημειοελκτικό που βοηθά στην προσέλκυση νέων ανοσοκυττάρων στην περιοχή ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Τόσο το C3a όσο και το C5a έχουν αναφυλοτοξική δράση, προκαλώντας άμεσα την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων (και κατά συνέπεια την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών). Το C5b ξεκινά το σχηματισμό συμπλόκων επίθεσης μεμβράνης (MACs), που αποτελούνται από C5b, C6, C7, C8 και το πολυμερές C9. Το MAC είναι το κυτταρολυτικό τελικό προϊόν της ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος. Το MAC σχηματίζει ένα διαμεμβρανικό κανάλι που προκαλεί οσμωτική λύση του κυττάρου στόχου. Τα μακροφάγα καταβροχθίζουν παθογόνα με ετικέτα συμπληρώματος.

Βιολογικές λειτουργίες

Επί του παρόντος διακρίνονται οι ακόλουθες λειτουργίες:

1. Λειτουργία οψωνοποίησης. Αμέσως μετά την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος, σχηματίζονται οψωνιστικά συστατικά που επικαλύπτουν παθογόνους οργανισμούς ή ανοσοσυμπλέγματα, προσελκύοντας φαγοκύτταρα. Η παρουσία ενός υποδοχέα για το C3b στην επιφάνεια των φαγοκυτταρικών κυττάρων ενισχύει την πρόσδεσή τους σε οψωνισμένα βακτήρια και ενεργοποιεί τη διαδικασία απορρόφησης. Αυτή η στενότερη σύνδεση των δεσμευμένων στο C3b κυττάρων ή των ανοσοσυμπλεγμάτων σε φαγοκυτταρικά κύτταρα ονομάζεται φαινόμενο ανοσολογικής προσκόλλησης.
2. Διαλυτοποίηση (δηλαδή διάλυση) ανοσοσυμπλεγμάτων (με το μόριο C3b). Με ανεπάρκεια συμπληρώματος, αναπτύσσεται παθολογία του ανοσολογικού συμπλέγματος (συνθήκες που μοιάζουν με SLE). [ΣΕΛ = συστηματικός ερυθηματώδης λύκος]
3. Συμμετοχή σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος οδηγεί στην απελευθέρωση βιολογικά δραστικών ουσιών (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη) από βασεόφιλα ιστών (μαστοκύτταρα) και βασεόφιλα κοκκιοκύτταρα στο αίμα, τα οποία διεγείρουν τη φλεγμονώδη απόκριση (φλεγμονώδεις μεσολαβητές). Βιολογικά ενεργά συστατικά που σχηματίζονται κατά τη διάσπαση C3Και Γ5, οδηγούν στην απελευθέρωση αγγειοδραστικών αμινών όπως η ισταμίνη από βασεόφιλα ιστού (μαστοκύτταρα) και βασεόφιλα κοκκιοκύτταρα στο αίμα. Με τη σειρά του, αυτό συνοδεύεται από χαλάρωση των λείων μυών και συστολή των τριχοειδών ενδοθηλιακών κυττάρων, αυξάνοντας την αγγειακή διαπερατότητα. Θραύσμα C5aκαι άλλα προϊόντα ενεργοποίησης συμπληρώματος προάγουν τη χημειοταξία, τη συσσώρευση και την αποκοκκίωση των ουδετερόφιλων και το σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Η χορήγηση του C5a σε ζώα είχε ως αποτέλεσμα αρτηριακή υπόταση, πνευμονική αγγειοσύσπαση και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα λόγω βλάβης του ενδοθηλίου.
   Λειτουργίες C3a:
   • δρα ως χημειοτακτικός παράγοντας, προκαλώντας τη μετανάστευση των ουδετερόφιλων προς τη θέση απελευθέρωσής τους.
   • επάγουν προσκόλληση ουδετερόφιλων στο αγγειακό ενδοθήλιο και μεταξύ τους.
   • ενεργοποιούν τα ουδετερόφιλα, προκαλώντας τους να αναπτύξουν αναπνευστική έκρηξη και αποκοκκίωση.
   • διεγείρουν την παραγωγή λευκοτριενίων από τα ουδετερόφιλα.
4. Κυτταροτοξική ή λυτική λειτουργία. Στο τελικό στάδιο της ενεργοποίησης του συστήματος του συμπληρώματος, σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα επίθεσης μεμβράνης (MAC) από όψιμα συστατικά του συμπληρώματος, το οποίο προσβάλλει τη μεμβράνη ενός βακτηριακού ή οποιουδήποτε άλλου κυττάρου και το καταστρέφει.

Ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος

Κλασικός τρόπος

Η κλασική οδός ενεργοποιείται από την ενεργοποίηση του συμπλέγματος Γ1(περιλαμβάνει ένα μόριο C1q και ένα μόριο C1r και C1s). Το σύμπλεγμα C1 συνδέεται μέσω C1q σε ανοσοσφαιρίνες των κατηγοριών Μ και G που σχετίζονται με αντιγόνα. Το εξαμερικό C1q έχει σχήμα σαν ένα μπουκέτο από τουλίπες που δεν έχουν ανοιχτεί, τα «μπουμπούκια» των οποίων μπορούν να συνδεθούν στη θέση του αντισώματος. Για την έναρξη αυτής της οδού, αρκεί ένα μόνο μόριο IgM· η ενεργοποίηση από μόρια IgG είναι λιγότερο αποτελεσματική και απαιτεί περισσότερα μόρια IgG.

С1qσυνδέεται απευθείας στην επιφάνεια του παθογόνου, αυτό οδηγεί σε αλλαγές διαμόρφωσης στο μόριο C1q και προκαλεί την ενεργοποίηση δύο μορίων πρωτεασών σερίνης C1r. Διασπούν το C1 (επίσης μια πρωτεάση σερίνης). Το σύμπλοκο C1 στη συνέχεια συνδέεται με C4 και C2 και στη συνέχεια τα διασπά για να σχηματίσει C2a και C4b. Το C4b και το C2a συνδέονται μεταξύ τους στην επιφάνεια του παθογόνου και σχηματίζουν την κλασική οδό C3 κονβερτάση, C4b2a. Η εμφάνιση της κονβερτάσης C3 οδηγεί στη διάσπαση της C3 σε C3a και C3b. Το C3b σχηματίζει, μαζί με τα C2a και C4b, την C5 κονβερτάση της κλασικής οδού. Το C5 διασπάται σε C5a και C5b. Το C5b παραμένει στη μεμβράνη και συνδυάζεται με το σύμπλοκο C4b2a3b. Στη συνέχεια συνδυάζονται τα C6, C7, C8 και C9, τα οποία πολυμερίζονται και ένας σωλήνας εμφανίζεται μέσα στη μεμβράνη. Αυτό διαταράσσει την οσμωτική ισορροπία και, ως αποτέλεσμα του στροβιλισμού, το βακτήριο σκάει. Ο κλασικός τρόπος λειτουργεί με μεγαλύτερη ακρίβεια, αφού καταστρέφει οποιοδήποτε ξένο κύτταρο.

Εναλλακτική διαδρομή

Μια εναλλακτική οδός ξεκινά με υδρόλυση του C3 απευθείας στην επιφάνεια του παθογόνου. Η εναλλακτική οδός περιλαμβάνει τους παράγοντες Β και Δ. Με τη βοήθειά τους σχηματίζεται το ένζυμο C3bBb. Η πρωτεΐνη P το σταθεροποιεί και διασφαλίζει τη μακροχρόνια λειτουργία του. Στη συνέχεια, το PC3bBb ενεργοποιεί το C3, με αποτέλεσμα το σχηματισμό της κονβερτάσης C5 και πυροδοτώντας το σχηματισμό του συμπλέγματος επίθεσης μεμβράνης. Περαιτέρω ενεργοποίηση των συστατικών του τερματικού συμπληρώματος συμβαίνει με τον ίδιο τρόπο όπως κατά την κλασική οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Στο υγρό, στο σύμπλεγμα C3bBb, το Β αντικαθίσταται από τον παράγοντα Η και, υπό την επίδραση μιας ουσίας απενεργοποίησης (Η), μετατρέπεται σε C3bi. Όταν τα μικρόβια εισέρχονται στο σώμα, το σύμπλεγμα C3bBb αρχίζει να συσσωρεύεται στη μεμβράνη. Συνδέεται με το C5, το οποίο χωρίζεται σε C5a και C5b. Το C5b παραμένει στη μεμβράνη. Στη συνέχεια συνδέονται τα C6, C7, C8 και C9. Μετά τη σύνδεση του C9 με το C8, γίνεται πολυμερισμός του C9 (μέχρι 18 μόρια συνδέονται μεταξύ τους) και σχηματίζεται ένας σωλήνας που διεισδύει στη μεμβράνη του βακτηρίου, αντλείται νερό μέσα και το βακτήριο σκάει.

Η εναλλακτική οδός διαφέρει από την κλασική ως εξής: όταν ενεργοποιείται το σύστημα συμπληρώματος, ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων δεν είναι απαραίτητος· συμβαίνει χωρίς τη συμμετοχή των πρώτων συστατικών του συμπληρώματος - C1, C2, C4. Διακρίνεται επίσης από το γεγονός ότι ενεργοποιείται αμέσως μετά την εμφάνιση αντιγόνων - οι ενεργοποιητές του μπορεί να είναι βακτηριακοί πολυσακχαρίτες και λιποπολυσακχαρίτες (που είναι μιτογόνα), ιικά σωματίδια και κύτταρα όγκου.

Οδός λεκτίνης (μαννόζης) ενεργοποίησης συστήματος συμπληρώματος

Η οδός της λεκτίνης είναι ομόλογη με την κλασική οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Χρησιμοποιεί λεκτίνη που δεσμεύει τη μαννόζη (MBL), μια πρωτεΐνη που μοιάζει με C1q της κλασικής οδού ενεργοποίησης, που συνδέεται με υπολείμματα μαννόζης και άλλα σάκχαρα στη μεμβράνη, επιτρέποντας την αναγνώριση μιας ποικιλίας παθογόνων παραγόντων. Η MBL είναι μια πρωτεΐνη ορού γάλακτος που ανήκει στην ομάδα των πρωτεϊνών κολλεκτίνης, η οποία συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και μπορεί να ενεργοποιήσει τον καταρράκτη του συμπληρώματος δεσμεύοντας απευθείας στην επιφάνεια του παθογόνου.

Στον ορό αίματος, το MBL σχηματίζει ένα σύμπλοκο με MASP-I και MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine proteases). Τα MASP-I και MASP-II μοιάζουν πολύ με τα C1r και C1 της κλασικής οδού ενεργοποίησης και μπορεί να έχουν έναν κοινό εξελικτικό πρόγονο. Όταν πολλαπλές ενεργές θέσεις MBL συνδέονται με ειδικά προσανατολισμένα υπολείμματα μαννόζης στη φωσφολιπιδική διπλοστιβάδα του παθογόνου, ενεργοποιούνται τα MASP-I και MASP-II και διασπούν την πρωτεΐνη C4 σε C4a και C4b και την πρωτεΐνη C2 σε C2a και C2b. Στη συνέχεια, τα C4b και C2a συνδυάζονται στην επιφάνεια του παθογόνου για να σχηματίσουν C3 κονβερτάση και τα C4a και C2b δρουν ως χημειοελκυστικά για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ρύθμιση του συστήματος συμπληρώματος

Το σύστημα συμπληρώματος μπορεί να είναι πολύ επιβλαβές για τους ιστούς του ξενιστή, επομένως η ενεργοποίησή του πρέπει να ρυθμίζεται καλά. Τα περισσότερα συστατικά είναι ενεργά μόνο ως μέρος του συμπλέγματος και οι ενεργές μορφές τους μπορούν να υπάρχουν για πολύ μικρό χρονικό διάστημα. Εάν σε αυτό το διάστημα δεν συναντήσουν το επόμενο συστατικό του συμπλέγματος, τότε οι ενεργές μορφές χάνουν την επαφή με το σύμπλοκο και γίνονται ανενεργές. Εάν η συγκέντρωση οποιουδήποτε από τα συστατικά είναι κάτω από το όριο (κρίσιμο), τότε η λειτουργία του συστήματος συμπληρώματος δεν θα οδηγήσει σε φυσιολογικές συνέπειες. Το σύστημα του συμπληρώματος ρυθμίζεται από ειδικές πρωτεΐνες που βρίσκονται στο πλάσμα του αίματος σε ακόμη υψηλότερες συγκεντρώσεις από τις ίδιες τις πρωτεΐνες του συστήματος συμπληρώματος. Αυτές οι ίδιες πρωτεΐνες υπάρχουν στις μεμβράνες των κυττάρων του ίδιου του σώματος, προστατεύοντάς τα από την επίθεση από πρωτεΐνες του συστήματος του συμπληρώματος.

Οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί λειτουργούν κυρίως σε τρία σημεία.

1. Γ1. Ο αναστολέας C1 ελέγχει την κλασική οδό και την οδό ενεργοποίησης της λεκτίνης. Δρα με δύο τρόπους: περιορίζει τη δράση των C4 και C2 δεσμεύοντας τις πρωτεάσες C1r και C1s και παρομοίως απενεργοποιεί το μονοπάτι της λεκτίνης αφαιρώντας τα ένζυμα MASP από το σύμπλεγμα MBP.
2. C3 κονβερτάση. Η διάρκεια ζωής της C3 κονβερτάσης μειώνεται από παράγοντες που επιταχύνουν την αποσύνθεση. Μερικά από αυτά βρίσκονται στην επιφάνεια των δικών τους κυττάρων (για παράδειγμα, DAF και CR1). Δρουν στις κονβερτάσες C3 τόσο στην κλασική όσο και στην εναλλακτική οδό ενεργοποίησης. Το DAF επιταχύνει την αποικοδόμηση της εναλλακτικής οδού C3 κονβερτάσης. Ο CR1 (υποδοχέας C3b/C4b) βρίσκεται κυρίως στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων και είναι υπεύθυνος για την απομάκρυνση των οψωνοποιημένων ανοσοσυμπλεγμάτων από το πλάσμα του αίματος. Άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες παράγονται από το ήπαρ και διαλύονται στο πλάσμα του αίματος σε ανενεργή κατάσταση. Ο παράγοντας Ι είναι μια πρωτεάση σερίνης που διασπά τα C3b και C4b. Η πρωτεΐνη που δεσμεύει το C4 (C4BP) διασπά το C4 και βοηθά τον παράγοντα Ι να διασπάσει το C4b. Ο παράγοντας H συνδέεται με γλυκοζαμινογλυκάνες, οι οποίες βρίσκονται στα ίδια κύτταρα, αλλά όχι στα παθογόνα κύτταρα. Αυτή η πρωτεΐνη είναι συμπαράγοντας του παράγοντα Ι και επίσης αναστέλλει τη δραστηριότητα του C3bBb.
3. C9. Το CD59 και ο ομόλογος περιοριστικός παράγοντας αναστέλλουν τον πολυμερισμό του C9 κατά τον σχηματισμό του συμπλόκου προσβολής της μεμβράνης, εμποδίζοντας το σχηματισμό του.

Ο ρόλος του συστήματος συμπληρώματος στις ασθένειες

Το σύστημα του συμπληρώματος παίζει μεγάλο ρόλο σε πολλές ασθένειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.

Υπάρχουν τρεις μηχανισμοί (μονοπάτια) ενεργοποίηση συμπληρώματος: κλασικό, εναλλακτικό και λεκτίνη.

Κλασική οδός ενεργοποίησης συμπληρώματος

Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος σχετίζεται με το σχηματισμό ανοσοσυμπλέγματος (αντιγόνο-αντίσωμα), που απαιτεί 5-6 ημέρες. Ξεκινά με το πρώτο συστατικό του συμπληρώματος (C1), το οποίο αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα Fc του με αντισώματα του ανοσοσυμπλέγματος, συνδέοντας πολλά από τα θραύσματά τους Fc. Επομένως, το μόριο IgM, το οποίο περιέχει 5 θέσεις Fc ταυτόχρονα, είναι πιο βολικό για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

Το συστατικό C1 αποτελείται από 3 υποσυστατικά - q, r και s. Το ενεργοποιημένο Clq αλλάζει τη διαμόρφωσή του και αποκτά την ικανότητα να δεσμεύει το C1r, το οποίο κατά την ενεργοποίηση αλληλεπιδρά με το Cls. Το σχηματιζόμενο σύμπλεγμα Clqrs περιλαμβάνει το συστατικό C4 στον καταρράκτη, από το οποίο διαχωρίζεται το θραύσμα C4a. Το εναπομείναν θραύσμα C4b στερεώνεται εκ νέου στο αντίσωμα ή στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου, μετά την οποία προσκολλάται το θραύσμα C2a. Σε αυτή την περίπτωση, το διασπασμένο C2b απελευθερώνεται και εισέρχεται στο πλάσμα του αίματος. Το σύμπλοκο C4b-C2a είναι μια κονβερτάση C3, και ολόκληρη η περαιτέρω τύχη του συμπληρώματος καθορίζεται από αυτό το ένζυμο. Υποδοχείς για θραύσματα του συστατικού C3 βρίσκονται σε πολλά κύτταρα, γι' αυτό και είναι το πιο ενεργό συστατικό του συστήματος. Σε αυτό το στοιχείο συνδυάζονται τα κλασικά και εναλλακτικά μονοπάτια (Εικ. 2).

Στη συνέχεια, όταν το τρίτο συστατικό διασπάται από τη κονβερτάση C3, σχηματίζεται η κονβερτάση του 5ου συστατικού συμπληρώματος (C4b-C2a-C3b), η οποία δεσμεύει το C5 και το διασπά σε C5a και C5b. Το C5a εισέρχεται στο πλάσμα και το C5b συμμετέχει στην περαιτέρω ενεργοποίηση του καταρράκτη. Τα επόμενα εξαρτήματα δεν αποικοδομούνται κατά την ενεργοποίηση. Στη συνέχεια, τα συστατικά C6-C9 ενεργοποιούνται διαδοχικά, τα οποία στερεώνονται στην επιφάνεια του στόχου, σχηματίζοντας ένα σύμπλεγμα επίθεσης μεμβράνης (MAC). Στην περίπτωση αυτή, το C8 εισχωρεί βαθιά στη φωσφολιπιδική διπλοστοιβάδα του κυτταρολέμματος του κυττάρου στόχου και σχηματίζει μια παθολογική οπή σε αυτό και πολλά συστατικά του C9 πολυμερίζονται μέσα στη σχηματισμένη οπή, αποτελώντας το μορφολογικό υπόστρωμα των τοιχωμάτων του παθολογικού πόρου. Αυτό εμποδίζει το σχηματισμένο κανάλι να κλείσει (βλ. Εικ. 2).

Δεδομένου ότι το ενδοκυττάριο περιβάλλον έχει υψηλή ωσμωτικότητα, το εξωκυττάριο νερό ορμάει μέσω παθολογικών πόρων στο κυτταρόπλασμα. Από αυτή την άποψη, η ενδοκυτταρική πίεση αυξάνεται συνεχώς, γεγονός που οδηγεί σε κρίσιμη αύξηση της τάσης του κυτταρολέμματος και επακόλουθη ρήξη των κυττάρων. Ο περιγραφόμενος μηχανισμός ονομάζεται οσμωτική λύση και είναι χαρακτηριστικός κυττάρων με ελαστικά εξωτερικά καλύμματα (για παράδειγμα, κύτταρα που έχουν εγχυθεί από ιούς ή κύτταρα όγκου). Τα βακτήρια έχουν ένα άκαμπτο κυτταρικό τοίχωμα που αποτρέπει τις ξαφνικές αλλαγές στο μέγεθος των κυττάρων. Ως εκ τούτου, πιστεύεται ότι, μαζί με τους ωσμωτικούς μηχανισμούς, οι βακτηριακοί παράγοντες πεθαίνουν λόγω της απώλειας βασικών (στρατηγικά σημαντικών) μεταβολιτών μέσω των σχηματισμένων πόρων, καθώς και ως αποτέλεσμα παραβίασης της φυσιολογικής ασυμμετρίας ιόντων μεταξύ του κυτταροπλάσματος και του εξωκυτταρικό περιβάλλον. Δεδομένου ότι τα κύτταρα-στόχοι αντιστέκονται ενεργά στη λύση που προκαλείται από το συμπλήρωμα (ενδοκυττάρωση ή εξωκυττάρωση περιοχών μεμβράνης που περιέχουν παθολογικούς πόρους), η περιγραφόμενη λειτουργική «ακινητοποίηση» είναι επίσης απαραίτητη στην περίπτωση κυττάρων μολυσμένων με όγκο ή ιό.

Εναλλακτική οδός ενεργοποίησης συμπληρώματος

Η εναλλακτική οδός (βλ. Εικ. 2) της ενεργοποίησης ξεκινά με το στοιχείο S3 και στη συνέχεια ξεδιπλώνεται παρόμοια με την κλασική. Οι εκκινητές είναι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) των βακτηριακών κυτταρικών τοιχωμάτων, μυκητιακή ζυμοσάνη και πολλές άλλες ουσίες με τις οποίες αλληλεπιδρά το θραύσμα C3b, προϊόν αυθόρμητης υδρόλυσης του συστατικού S3, που υπάρχει πάντα στο πλάσμα του αίματος. Στη συνέχεια, το σταθερό C3b προσκολλάται στον Β-παράγοντα, ο οποίος αλλάζει τη διαμόρφωσή του και γίνεται ευαίσθητος στη δράση του ενζύμου του πλάσματος του παράγοντα D. Ο ενεργοποιημένος Β-παράγοντας υδρολύεται από αυτό το ένζυμο, το οποίο οδηγεί στην απελευθέρωση θραυσμάτων Bb και Ba. Το σύμπλοκο LPS-C3b-Bb είναι ασταθές, επομένως σταθεροποιείται με την προσθήκη προπερδίνης (παράγοντας P) Το σύμπλοκο P-C3b-Bb είναι μια κονβερτάση C3 της εναλλακτικής οδού ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Οι παράγοντες Β, Δ και η προπερδίνη ανήκουν στο σύστημα της προπερδίνης, το οποίο είναι στρατηγικά σημαντικό για την υλοποίηση της εναλλακτικής οδού ενεργοποίησης του συμπληρώματος.

Η κυτταρολυτική δράση του συμπληρώματος στην εναλλακτική οδό ενεργοποίησης καθορίζεται από τις ιδιότητες του κελύφους του μικροοργανισμού. Δεδομένου ότι σε αυτή την περίπτωση δεν υπάρχει ανάγκη για σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων, η εναλλακτική οδός εφαρμόζεται αμέσως μετά την άφιξη του παθογόνου.

Οδός λεκτίνης ενεργοποίησης συμπληρώματος

Πρόσφατα, η οδός της λεκτίνης της ενεργοποίησης του συμπληρώματος έχει επίσης εντοπιστεί. Διεξάγεται λόγω των λεγόμενων λεκτινών - πρωτεϊνών ικανών να δεσμεύουν υδατάνθρακες στα κυτταρικά τοιχώματα των βακτηρίων και των μυκήτων. Η κλασική λεκτίνη είναι πρωτεΐνη που δεσμεύει τη μαννόζη. Υλικό από τον ιστότοπο

Όταν ενεργοποιείται ο καταρράκτης του συμπληρώματος, ένας αριθμός θραυσμάτων μεμονωμένων συστατικών (C4a, C2b, C3a, C5a, καθώς και C3b και C4b) απελευθερώνεται στο πλάσμα, εκτελώντας μια σειρά από σημαντικές λειτουργίες. Έτσι, το συμπλήρωμα είναι ένα πολύ οικονομικό σύστημα, αφού ακόμη και τα υποπροϊόντα της αντίδρασης είναι επίσης προικισμένα με έντονη βιολογική δραστηριότητα. Προάγουν την ανάπτυξη φλεγμονής στο σημείο εξουδετέρωσης του παθογόνου. Έτσι, τα θραύσματα C3a, C4a και C5a (αναφυλατοξίνες) προκαλούν αμέσως αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, η οποία οδηγεί στην απελευθέρωση ισταμίνης και στην ανάπτυξη τοπικής υπεραιμίας, υπερθερμίας και οιδήματος. Ταυτόχρονα, τα C5a και Ba (χημειοελκυστικά) προάγουν την είσοδο ουδετερόφιλων στη βλάβη, δηλ. ανάπτυξη της κυτταρικής του διήθησης. Και τα θραύσματα C3b και C4b δρουν ως οψονίνες, διευκολύνοντας την αναγνώριση και σύλληψη παθογόνων από τα φαγοκύτταρα. Όλα αυτά οδηγούν στο σχηματισμό εξιδρώματος, πρώτα ορώδους, στο οποίο κυριαρχεί το υγρό πλάσματος, και στη συνέχεια πυώδες, το οποίο περιέχει μεγάλη ποσότητα υπολειμμάτων ιστού, νεκρά παθογόνα και κατεστραμμένα ουδετερόφιλα. Το απελευθερωμένο θραύσμα C2b προάγει τη συσσώρευση ουσιών που μοιάζουν με κινίνη, η οποία οδηγεί σε αυξημένη αγγειοδιαστολή, προκαλεί πόνο και επίσης προκαλεί ενεργοποίηση του παράγοντα Hageman (παράγοντας XII του συστήματος

Οι διαφορές μεταξύ της κλασικής οδού ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος και της εναλλακτικής είναι κυρίως οι εξής:

• Για να ενεργοποιηθεί το σύστημα του συμπληρώματος κατά μήκος της κλασικής οδού, είναι απαραίτητος ο σχηματισμός ειδικών ανοσοσφαιρινών (IgG ή IgM) και ανοσοσυμπλεγμάτων, κάτι που απαιτεί συγκεκριμένο χρόνο.
• Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος ξεκινά με τα πρώτα, τα λεγόμενα πρώιμα, συστατικά του συμπληρώματος: το C1, το οποίο αποτελείται από τρία υποσυστατικά (Clq, CIr, Cls) και μετά τα C4, C2 και C3.

Για να ενεργοποιηθεί το σύστημα συμπληρώματος από το ανοσοσύμπλεγμα, πρέπει να περιέχει τουλάχιστον δύο μόρια IgG. για το IgM, ένα μόριο είναι αρκετό. Τα πιο ενεργά είναι τα IgM, IgG και οι τρεις υποτύποι του: IgG1, IgG2, IgG3. Η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος λαμβάνει χώρα όταν το Clq δεσμεύεται σε μια συγκεκριμένη θέση (περιοχή) στην περιοχή Fc των ανοσοσφαιρινών. Για την IgG αυτή είναι η περιοχή CH2 και για την IgM είναι η περιοχή CH4, η οποία είναι μέρος του θραύσματος Fc των ανοσοσφαιρινών.

Όπως αναφέρθηκε, το σύστημα συμπληρώματος ενεργοποιείται με καταρράκτη τρόπο. Αυτό σημαίνει ότι όταν ενεργοποιηθεί το προηγούμενο συστατικό συμπλήρωμα, χωρίζεται. Ένα από τα συστατικά παραμένει στην επιφάνεια του κυττάρου, το οποίο συμμετέχει στο σχηματισμό του ανοσοποιητικού συμπλέγματος, και το δεύτερο συστατικό είναι διαλυτό και «πηγαίνει» στην υγρή φάση, δηλαδή στον ορό του αίματος. Το συστατικό που παραμένει στο ανοσοποιητικό σύμπλεγμα αποκτά τις ιδιότητες ενός ενζύμου και την ικανότητα να επηρεάζει τα επόμενα συστατικά του συμπληρώματος, ενεργοποιώντας τα.

Έτσι, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος κατά μήκος της κλασικής οδού (βλ. Σχήμα 1) ξεκινά με το πρώτο υποσυστατικό του συμπληρώματος (Clq), το οποίο στερεώνεται στα θραύσματα Fc των ανοσοσφαιρινών. Σε αυτή την περίπτωση, συμβαίνουν διαμορφωτικές αλλαγές στο μόριο Clq, γεγονός που καθιστά δυνατή την προσάρτηση του C1r σε αυτό, το οποίο, με τη σειρά του, αποκτά την ικανότητα να σταθεροποιεί και να ενεργοποιεί το Cls. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται ένα ενεργό σύμπλοκο από τα συστατικά μέρη του C1, το οποίο αποκτά την ικανότητα να ενεργοποιεί το C4.

Ο σχηματισμός του ενεργού C1 αποτρέπεται από έναν αναστολέα C1. Ο ρόλος του είναι πολύ σημαντικός στον έλεγχο της δραστηριότητας με την οποία ενεργοποιείται το συμπλήρωμα μέσω της κλασικής οδού. Με μια συγγενή ανεπάρκεια (ποσότητα ή λειτουργία) του αναστολέα C1, αναπτύσσεται μια ασθένεια που ονομάζεται αγγειοοίδημα .

Κλασική οδός ενεργοποίησης συμπληρώματος

Ο σχηματισμός του ενεργοποιημένου C1 οδηγεί στην ενεργοποίηση του C4, το οποίο διασπάται σε δύο θραύσματα - το C4a, το οποίο περνά σε μια διαλυμένη κατάσταση και το C4b, το οποίο παραμένει στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, που αποτελεί μέρος του ανοσοσυμπλέγματος, και αποκτά τις ιδιότητες ενός ενζύμου εστεράσης ικανού να ενεργοποιεί το C2. Το προκύπτον ενεργοποιημένο C4b, παρουσία ιόντων μαγνησίου, χωρίζει το C2 σε δύο θραύσματα - C2a και C2b. Σε αυτή την περίπτωση, το C2a ενώνει το C4b και σχηματίζεται μια νέα ουσία που έχει ενζυματικές ιδιότητες - συμπλήρωμα συστατικού 3 κονβερτάση της κλασικής οδού ενεργοποίησης.Η προκύπτουσα C3 κονβερτάση (C4b2a) διασπά το C3 σε C3a και C3b. Το C3 μεταβαίνει σε διαλυμένη κατάσταση και το C3b είναι το κλειδί τόσο για την κλασική όσο και για την εναλλακτική οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος, δηλαδή σε αυτό το σημείο και οι δύο οδοί ενεργοποίησης του συμπληρώματος συγκλίνουν και στη συνέχεια η διαδικασία συμβαίνει με έναν μόνο τρόπο. Σε αυτό το στάδιο δρα και ένας αδρανοποιητής (C3b-inactivator), ο οποίος ονομάζεται και παράγοντας I. Αποτρέπει την υπερβολική ενεργοποίηση του συμπληρώματος C3. Σε αυτή την περίπτωση, το C3b χωρίζεται σε ανενεργά τμήματα - C3c και C3d.

Το ενεργοποιημένο C3b, που συνδέεται με το σύμπλεγμα των C4b και 2a, μετατρέπεται σε νέο ένζυμο - κονβερτάση του 5ου συστατικού συμπληρώματος. Από αυτή τη στιγμή, ξεκινά η συναρμολόγηση των τερματικών (τελικών) εξαρτημάτων του συστήματος συμπληρώματος C5 - C9, τα οποία τελικά σχηματίζονται στο σύμπλεγμα επίθεσης μεμβράνης (MAC). Υπό την επίδραση της C5 κονβερτάσης (C4b2a3b), το C5 χωρίζεται σε C5a, ένα μικρό θραύσμα, και C5b, ένα μεγαλύτερο. Το C5a μεταβαίνει σε διαλυμένη κατάσταση και το C5b είναι το πρώτο συστατικό του συμπλέγματος επίθεσης μεμβράνης, το οποίο έχει υποδοχείς για C6 και C7. Ξεκινώντας από το C6, οι πρωτεΐνες δεν διασπώνται περαιτέρω στο σύστημα του συμπληρώματος. Το προκύπτον σύμπλεγμα C5b67 αποκτά την ικανότητα να προσκολλάται στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου. Μετά από αυτό, το C8 προσκολλάται στο ενεργοποιημένο σύμπλοκο C5b67 που είναι προσαρτημένο στη μεμβράνη και, κατ' αρχήν, σε αυτή την περίπτωση (δηλαδή, ακόμη και απουσία C9), η έναρξη της λύσης του κυτταρικού τοιχώματος στόχου είναι ήδη δυνατή. Η προσάρτηση του C9 στο σύμπλεγμα C5b678 ενισχύει σημαντικά την κυτταρόλυση του κυτταρικού τοιχώματος στόχου. Το προκύπτον σύμπλοκο C5b6789 προκαλεί την εμφάνιση στη λιπιδική πρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης κυλινδρικών πόρων με μήκος περίπου 15 mm και διάμετρο 8-12 mm, που επιτρέπει στους ηλεκτρολύτες και το νερό να περάσουν μέσω της κατεστραμμένης μεμβράνης στο κύτταρο και να προκαλέσει ωσμωτική λύση του κυττάρου.

/ 20
Κατισχύω Καλύτερος

Το συμπλήρωμα είναι ένα πολύπλοκο σύστημα πρωτεϊνών (περισσότερες από 20) στον ορό του αίματος που έχουν ενζυματική δράση. Τα κύρια 13 συστατικά του συστήματος συμπληρώματος χαρακτηρίζονται με το γράμμα C με τον αντίστοιχο αριθμό (CI, C2, C3 κ.λπ.) Σχηματίζονται στο ήπαρ και εκκρίνονται από μακροφάγους. Η ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος λαμβάνει χώρα με κλασικούς και εναλλακτικούς τρόπους με τη μορφή μιας αλυσιδωτής αντίδρασης που ελέγχεται από 7 ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Επιπλέον, κάθε προηγούμενο συστατικό του καταρράκτη ενεργοποιεί αρκετά επόμενα λόγω της ενζυματικής διάσπασής τους. Τα ενεργοποιημένα εξαρτήματα υποδεικνύονται με μια γραμμή παραπάνω.

Ο φυσικός αναστολέας συμπληρώματος C1 (αναστολέας C1) αναστέλλει την αυθόρμητη ενεργοποίηση του συστατικού Clq.

Κλασική διαδρομή ενεργοποίησηςΠυροδοτείται από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος παρουσία κατιόντων Ca και Mg, συνήθως στην επιφάνεια του κυττάρου στόχου. Το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος συνδέεται με το C1q, το οποίο δεσμεύει το C1rs και στη συνέχεια ενεργοποιεί και διασπά το C4 σε C4a και C4b. Το C4b συνδέεται είτε στο C1 είτε στην επιφάνεια του κυττάρου στόχου. Μετά το ενώνει το C2. Αυτό, με τη σειρά του, χωρίζεται σε C2a και C2b από το προηγούμενο στοιχείο. Το C2a παραμένει συνδεδεμένο με το C4b. Αυτό το σύμπλεγμα ονομάζεται κονβερτάση της κλασικής οδού ενεργοποίησης συμπληρώματος. Διαχωρίζει το στοιχείο SZ σε S3 και S3b. Το C3b συνδέεται με την κλασική οδό κονβερτάση και αυτό το μακρομοριακό σύμπλεγμα ενεργοποιεί το συστατικό C5. Διασπάται σε C5a και C5b. Τα συστατικά C6, C7, C8 και C9 συνδέονται διαδοχικά στο C5b στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου. Το σύμπλεγμα C5b-C9 ονομάζεται σύμπλεγμα επίθεσης μεμβράνης (MAC). Ο μηχανισμός της λυτικής του δράσης έχει πολλά κοινά με την περφορίνη. Το MAK ενσωματώνεται στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου λόγω υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων, σχηματίζοντας ένα διαμεμβρανικό κανάλι. Μέσω αυτού, ιόντα νατρίου και νερό εισέρχονται στο κύτταρο και τα ιόντα καλίου εξέρχονται, γεγονός που οδηγεί σε κυτταρόλυση.

Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος μπορεί να ενεργοποιηθεί από πρωτεΐνες Α του σταφυλόκοκκου, σύμπλοκα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης με μικροβιακά προϊόντα κ.λπ.

Εναλλακτική διαδρομή ενεργοποίησηςΤο συμπλήρωμα δεν είναι ειδικό. Πυροδοτείται από λιποπολυσακχαρίτες βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος (ενδοτοξίνες), συσσωματωμένες ανοσοσφαιρίνες, φάρμακα, κ.λπ. Το προκύπτον συστατικό C3b, παρουσία ιόντων μαγνησίου, συνδέεται με τον παράγοντα Β του ορού (ανενεργή πρωτεάση σερίνης). Ο παράγοντας D, μια ενεργή πρωτεάση ορού, δρα στο σύμπλεγμα S3bB. Διαχωρίζει τον παράγοντα Β σε Ba και Bb. Το προκύπτον σύμπλοκο C3bBb είναι μια κονβερτάση μιας εναλλακτικής οδού ενεργοποίησης. Κανονικά είναι ασταθής, αλλά σταθεροποιείται από την πρωτεΐνη προπερδίνη (πρωτεΐνη P). Η εναλλακτική οδός κονβερτάσης ενεργοποιεί το συστατικό C5. Η περαιτέρω ενεργοποίηση του συμπληρώματος δεν διαφέρει από την κλασική οδό. Έτσι, το συστατικό C3 είναι ο ηγέτης στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος κατά μήκος των δύο οδών, καθορίζοντας τις διαδικασίες της κυτταρόλυσης. Κατά τη διαδικασία της ενεργοποίησης του συμπληρώματος, σχηματίζονται βιολογικά ενεργά θραύσματα. Έτσι, τα συστατικά C3 και C5a είναι αναφυλατοξίνες και δρουν σε μακροφάγα, κοκκιοκύτταρα και ιστιοκύτταρα. Η αναδυόμενη παθολογική διαδικασία εκδηλώνεται κλινικά με αλλεργικές και ψευδοαλλεργικές αντιδράσεις.

Σε ασθένειες που συνοδεύονται από σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων (αυτοάνοσα νοσήματα, λοιμώξεις), το επίπεδο των πρωτεϊνών του συμπληρώματος μειώνεται - υποσυμπληρωμαιμία. Τα επίπεδα συμπληρώματος είναι υψηλότερα στα ινδικά χοιρίδια, επομένως ο ορός αίματος τους χρησιμοποιείται ως «συμπλήρωμα» σε ορολογικές εξετάσεις.

Συστατικά του ενεργοποιημένου συμπληρώματος συνδέονται με υποδοχείς συμπληρώματος που βρίσκονται στα λευκοκύτταρα: CR1(CD35) - υποδοχέας τύπου 1, δεσμεύει το C3b, βρίσκεται σε ερυθροκύτταρα και λευκοκύτταρα, δεσμεύει επίσης τον ιό Epstein-Barr. Το CR2(CD21) δεσμεύει το C3d, που υπάρχει στα λεμφοκύτταρα. Το CR3(CD11b/CD18) δεσμεύει το C3bi, εκφράζεται σε κοκκιοκύτταρα και εμπλέκεται στη φαγοκυττάρωση. Το CR4 (CD11c/CD18) για το S3 υπάρχει στα φαγοκύτταρα.

Αλληλεπιδρώντας με αυτούς τους κυτταρικούς υποδοχείς, τα προϊόντα ενεργοποίησης του συμπληρώματος διεγείρουν τις λειτουργίες των λευκοκυττάρων και προκαλούν φλεγμονή. ενίσχυση της αντιμικροβιακής ανοσίας.