Fiziologia diferențierii sexelor. Tulburări de diferențiere tisulară

1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. Hermafroditism adevărat: distribuție geografică, constatări clinice, cromozomi și histologie gonadală. EURO. J. Pediatr. 1994;153(1):2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, et al. Excesul de DAX1 duce la tulburarea ovotesticulară a dezvoltării sexuale (DSD) XY la șoareci prin inhibarea activării factorului steridogenic-1 (SF1) a amplificatorului testicular al SRY-box-9 (Sox9). Endocrinologie. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. Deleția parțială a DMRT1 cauzează tulburarea ovotesticulară 46,XY a dezvoltării sexuale. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Rezultate chirurgicale pe termen lung și satisfacția pacientului cu pseudohermafroditismul masculin sau hermafroditismul adevărat: o cohortă de 63 de pacienți. Jurnalul de Urologie. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, et al. Urmărirea pe termen lung a 33 de cazuri de hermafroditism adevărat: o experiență de 40 de ani cu chirurgia gonadală conservatoare. Jurnalulal de Urologie. 2007;177(2):726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
6. Morozov D.A., Raigorodskaya N.Yu., Bolotova N.V., și colab. Tratamentul chirurgical al copiilor cu patologie de gen în conformitate cu consensul internațional. // Buletinul rus de chirurgie pediatrică, anestezie și resuscitare. – 2010. – Nr. 1 – P. 66–73.
7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Declarație de consens privind gestionarea tulburărilor intersexuale. Pediatrie. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, et al. Seminom pur într-un fenotip masculin 46,Xx Hermafrodit adevărat. Jurnalul de Urologie. 2000;164(1):125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
9. Letterie G.S., Pagina DC. Disgerminom și disgeneza gonadă la o femeie de 46,XX fără dovezi de ADN cromozomal Y. Ginecol. Oncol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastom: definiția moleculară a regiunii de susceptibilitate pe cromozomul Y. Amer. J.Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, et al. Antagonismul căilor care determină testicul și ovar în timpul dezvoltării ovotestisului la șoareci. Mech. Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, et al. Rezultatul pe termen lung al tulburării ovotesticulare a dezvoltării sexuale: o experiență cu un singur centru. Int. J. Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Două cazuri de tulburare ovotesticulară de dezvoltare sexuală diagnosticată târziu. Jurnalul APSP de rapoarte de caz. 2013;4(3):40-40.
14. Damiani D, Fellows M, McElreavey K, et al. Adevărat hermafroditism: aspecte clinice și studii moleculare în 16 cazuri. Jurnalul European de Endocrinologie. 1997;136(2):201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA și colab. Un băiețel de 3 ani cu ovotesti: reatribuire de gen și management chirurgical. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
16. Ozsu E, Mutlu GY, Cizmecioglu FM, et al. Tulburare ovotesticulară a dezvoltării sexuale și un cariotip rar 46,XX/47,XXY. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
17. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, et al. Tulburare ovotesticulară a dezvoltării sexuale cu o glandă prostatică și revizuire a literaturii. Andrologie. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
18. Raigorodskaya N.Yu., Morozov D.A., Bolotova N.V., și colab. Tulburări congenitale ale diferențierii gonadale: variante clinice și morfologice și tratament chirurgical. // Urologie. – 2012. Nr. 5 – p. 86–91.
19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, et al. . Medicina (Kaunas). 2009;45(5):357-364.

Trimiteți-vă munca bună în baza de cunoștințe este simplu. Utilizați formularul de mai jos

Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și munca lor vă vor fi foarte recunoscători.

Postat pe http://www.allbest.ru/

Tulburare de diferențiere sexuală (intersexism) reunește un grup de boli congenitale ale sistemului reproducător, diferite ca etiologie și patogeneză, în care există o nepotrivire a uneia sau mai multor componente care determină sexul. Intersexismul poate fi diagnosticat la orice vârstă, dar cel mai adesea la naștere sau în perioada pubertății.

Relevanța problemei: Semnul principal al tulburărilor de diferențiere sexuală este organele genitale externe de tip intermediar la nou-născuți. Astfel de nou-născuți necesită o evaluare urgentă și o monitorizare constantă, deoarece pot dezvolta o criză de sare și un șoc. Este necesar să se afle cât mai repede cauza anomaliei organelor genitale, să se liniștească și să liniștească părinții și, împreună cu ei, să se aleagă pentru copil genul de creștere care se potrivește cel mai bine cu structura și funcția organelor genitale.

Formaregen

Genul unei persoane este determinat de o combinație de caracteristici și include:

Sexul genetic (genotipul), format în timpul formării unui zigot și în funcție de constituția cromozomială a spermatozoizilor (X sau Y).

Sexul gonadal, determinat de un grup de factori determinanți, și format în jurul celei de-a 7-a săptămâni de dezvoltare intrauterină la un embrion masculin și la 8-9 săptămâni la un embrion feminin.

Sexul hormonal, în funcție de tipul de gonada și de spectrul de hormoni pe care îi produce.

Sexul somatic (fenotipic), format sub influența hormonilor sexuali până în săptămâna 20 de gestație și determinat la nou-născuți de structura organelor genitale externe, iar începând de la pubertate, de caracteristicile caracteristicilor sexuale secundare.

Sexul mental (sexul conștiinței de sine), diferențiat in utero sub influența hormonilor sexuali asupra centrilor superiori și subcorticali ai sistemului nervos central și se formează în final la vârsta de 2-3 ani.

Genul pașaportului, determinat de sexul somatic - tipul de organe genitale externe după naștere.

Genul social determină comportamentul sex-rol și se formează în cele din urmă la pubertate.

Diferitcalcificarea gonadelor și a organelor genitale

Gonadele umane se formează pe suprafața ventromedială a mezonefrului (rinichiul primar) și devin vizibile la 3-4 săptămâni de dezvoltare intrauterină. Celulele germinale primare, care se găsesc în embrion în zilele 14-15 de dezvoltare intrauterină, migrează către primordiile gonadelor la 4-5 săptămâni. Până în săptămâna a 7-a, gonadele fetușilor de sex feminin și masculin au o structură indiferentă și constau din precursori a 4 linii celulare: celule de susținere, producătoare de steroizi, țesut conjunctiv și celule germinale.

Dacă sexul genetic al fătului este masculin (cariotip 46,XY), atunci sub influența unui semnal codificat pe brațul scurt al cromozomului Y (gena SRY), în a 7-a săptămână de gestație, diferențierea gonadei în începe tipul masculin, primul semn al căruia este transformarea celulelor de susținere în celule Sertoli și formarea tubulilor. În săptămâna 7, celulele Sertoli încep să producă hormon anti-Mullerian (AMH). La 8-9 săptămâni, celulele Leydig se diferențiază de celulele producătoare de steroizi, iar din acest moment încep să secrete testosteron. La 14-18 săptămâni, celulele Leydig se răspândesc de-a lungul spațiilor intertubulare și nivelul de testosteron din serul fetal atinge nivelul unui bărbat adult.

Diferențierea gonadei feminine la embrioni cu cariotip 46.XX începe la 8-9 săptămâni de dezvoltare intrauterină, iar primul semn este intrarea celulelor germinale în profaza meiotică. La 9-13 săptămâni de dezvoltare intrauterină, unele oogonii opresc diviziunea mitotică și se transformă în ovocite primare. Din 11-16 săptămâni de gestație, celulele granuloasei, formate din linia celulară de susținere, înconjoară ovocitele și formează foliculi primari (primordiali). Se crede că în perioada prenatală, gonadele feminine nu produc hormoni, iar dezvoltarea sistemului reproducător feminin are loc în absența oricăror influențe hormonale de-a lungul așa-numitei căi neutre sau indiferente.

Organele genitale interne la fetușii de sex feminin și masculin se dezvoltă din două perechi de canale reproducătoare, Müllerian și Wolffian. Canalele Wolffian (mezonefrice) se dezvoltă ca canale excretoare ale mezonefrului. La 5-6 săptămâni de gestație, canalele Mülleriene (paramezonefrice) sunt separate de canalele Wolffiene. Canalele Wolffian se deschid în sinusul urogenital cu două deschideri. Canalele Mülleriene se contopesc într-un canal nepereche, care se deschide între deschiderile canalelor Wolffian. Până în a 8-a săptămână de dezvoltare intrauterină, structura organelor genitale interne la fetușii de sex masculin și feminin nu diferă.

La un făt de sex masculin sub influența AMH, care are efect local, canalele Mülleriene, care rămân sensibile la AMH doar până în săptămâna a 8-a inclusiv, aproape dispar până în a 9-a săptămână de gestație. La fătul feminin, în absența AMH, canalele Mülleriene persistă și dau naștere trompelor uterine, uterului și treimii superioare a vaginului.

Pentru dezvoltarea canalelor Wolffian este necesară expunerea la testosteron, iar concentrația locală mare a acestuia este importantă. La fetușii de sex masculin, canalele Wolffie dau naștere epididimului, canalelor seminale și ejaculatoare și veziculelor seminale, care se dezvoltă până în săptămâna a 14-a de gestație. În absența testosteronului, canalele Wolffian suferă regresie după a 10-a săptămână de dezvoltare, ceea ce se întâmplă în timpul dezvoltării feminine.

Organele genitale externe se dezvoltă dintr-un anlage indiferent: tuberculul genital, pliurile genitale, crestele genitale și sinusul urogenital. Pentru a diferenția organele genitale externe în funcție de tipul masculin, este necesară prezența enzimei 5-reductaze în țesuturile țintă, care transformă testosteronul în forma sa mai activă - 5-dihidrotestosteronul (DTS). La fetușii de sex masculin, după a 10-a săptămână de gestație, penisul se dezvoltă din tuberculul genital, partea proximală a uretrei din pliurile genitale, scrotul din crestele genitale și glanda prostatică și glandele lui Cooper (bulbouretrale) din material. a sinusului urogenital. Etapele principale, până la formarea uretrei penisului, sunt finalizate cu 14-16 săptămâni de dezvoltare intrauterină. În absența 5-reductazei, precum și în absența testosteronului, formarea organelor genitale externe are loc în funcție de tipul feminin neutru. Diferențierea organelor genitale externe în funcție de tipul feminin are loc fără influența niciunui hormon, iar etapele sale principale au loc în perioada de la 17 la 20 de săptămâni de gestație. Clitorisul se dezvoltă din tuberculul genital, labiile mici din pliurile genitale, labiile mari din crestele genitale și 2/3 inferioare ale vaginului din sinusul urogenital.

După a 20-a săptămână de dezvoltare intrauterină, fătul de sex masculin suferă migrarea testiculelor în scrot, formarea canalelor inghinale, iar la fetușii de ambele sexe, creșterea și formarea finală a organelor genitale interne și externe.

Există tulburări de diferențiere sexuală fără hermafroditism și tulburări de diferențiere sexuală cu hermafroditism.

Etiologie

Pot apărea tulburări de diferențiere sexuală fără hermafroditism:

1. în stadiul de formare a gonadelor indiferente. Există mai multe gene cunoscute localizate în autozomi care participă la morfogeneza nu numai a gonadelor, ci și a altor organe (11p13, 17q25, 9q33), mutații în care pot duce la absența primordiului gonadului sau la formarea unei gonade cu dungi. , adesea în combinație cu defecte renale, glande suprarenale, țesut osos.

2. în stadiul determinării sexului

3. în stadiile incipiente ale diferențierii gonadei în ovar înainte de formarea foliculilor cu monosomie pe cromozomul X (sindromul Shereshevsky-Turner), ștergerea brațului scurt sau lung al cromozomului X. Odată cu aceste tulburări se formează gonade striate, iar organele genitale interne și externe se dezvoltă în funcție de tipul feminin neutru. La pubertate nu există pubertate.

Tulburările în stadiile ulterioare ale diferențierii gonadale, precum și în timpul dezvoltării organelor genitale interne și externe, duc mai adesea la formarea de fals masculin, fals feminin sau adevărat hermafroditism.

Perturbarea diferențierii sexuale cu hermafroditism la indivizii cu sex masculin genetic se dezvoltă ca urmare a tulburărilor morfogenezei testiculare, a defecte determinate genetic în biosinteza sau metabolismul testosteronului, precum și a sensibilității tisulare la acesta (hermafroditism masculin fals).

Cauza falsului hermafroditism feminin la persoanele cu un cariotip feminin normal este o creștere a nivelului de androgeni în țesuturile fătului în stadiul de formare a organelor genitale externe, ca urmare a hiperplaziei congenitale a cortexului suprarenal (sindrom adrenogenital). , hiperandrogenism endogen sau exogen la mamă (tumori producătoare de androgeni ale glandelor suprarenale, ovare, sindrom suprarenogenital slab compensat la o femeie sau aportul ei de androgeni).

Cauzele adevăratului hermafroditism nu au fost pe deplin elucidate. Poate că acești pacienți prezintă mozaicism tisular al cromozomilor sexuali, deși la studierea cariotipului în limfocitele din sângele periferic, aceste tulburări sunt detectate doar la 1/5 dintre pacienți.

Clasificarea principalelor forme de încălcarediferențierea sexuală la copii

Tulburare diferențială sexualădiferenţierea cu hermafroditismul

Hermafroditism sau bisexualitate, este o variantă a intersexismului în care există o structură ambiguă sau intersex a organelor genitale externe, ceea ce face dificilă determinarea genului.

Hermafroditismul este cel mai adesea detectat la naștere.

Diferențierea gonadei masculine este determinată de sexul genetic și depinde de interacțiunea produselor unui număr de gene responsabile de determinarea și diferențierea sexului. Dacă acest proces este întrerupt, diferențierea gonadei în funcție de tipul masculin fie nu are loc, fie are loc doar într-o mică parte a celulelor gonadelor, fie gonadele se diferențiază și apoi începe regresia lor. În primul caz, gonada este înlocuită cu țesut conjunctiv, în al doilea caz, în timpul examenului histologic, în cordonul de țesut conjunctiv se constată semne de diferențiere a gonadei în funcție de tipul masculin, în al treilea caz, testiculele sunt rudimentare. sau absent.

Diferențierea organelor genitale interne și externe în funcție de tipul masculin este dependentă de hormoni și, prin urmare, procesul cel mai ușor vulnerabil. Când reglarea, sinteza, secreția și metabolismul hormonilor sexuali masculini (T și AMH și DTS) sunt perturbate, se modifică sensibilitatea organelor țintă la aceștia sau administrarea exogenă a medicamentelor cu efect antiandrogenic, diverse anomalii ale structurii. ale organelor genitale se dezvoltă. Structura organelor genitale interne și externe, în funcție de gradul de perturbare, variază de la o femeie aproape normală la un bărbat aproape normal. Cea mai comună opțiune este structura genitală intersexuală (vagă, bisexuală, hermafrodită).

Diferențierea gonadelor în funcție de tipul feminin are loc în absența materialul cromozomului Y care poartă gena SRY care determină sexul masculin și prezența a doi cromozomi X. Diferențierea organelor genitale interne și externe are loc în absența oricăror influențe hormonale. Hiperandrogenismul endogen sau administrarea exogenă de medicamente cu efect androgen duc la masculinizarea organelor genitale ale fătului feminin. Gradul de virilizare a organelor genitale externe depinde de timpul de expunere, durata și intensitatea acestuia. Excesul de androgeni înainte de săptămâna a 14-a de gestație provoacă fuziunea pliurilor labio-scrotale, după săptămâna a 14-a doar hipertrofia clitorisului. Virilizarea afectează în principal organele genitale externe, deoarece este necesară o concentrație locală mare de testosteron pentru a diferenția organele genitale interne de tipul masculin.

O formă rară de tulburare a diferențierii sexuale cauzată de o anomalie a sexului genetic este adevăratul hermafroditism. În această formă, același individ are atât gonade feminine, cât și masculine, cu foliculi prezenți în țesutul ovarian și tubuli seminiferi în țesutul testicular. Structura organelor genitale interne și externe în acest caz depinde de activitatea funcțională a țesutului testicular în perioada prenatală.

În funcție de structura gonadelor, se disting următoarele forme de hermafroditism:

Tipuri de hermafroditism în funcție de structura gonadelor

Adevărat hermafroditism

Prezența atât a țesutului testicular, cât și a ovarului la o persoană se numește hermafroditism adevărat.

Clinica. Un adevărat hermafrodit poate avea un ovar și un testicul sau un ovotesticul și ovar mixt (în mai mult de 60% din cazuri). Mai puțin frecvente sunt ovotesticulele bilaterale (mai mult de 20%), iar cea mai rară combinație este ovotesticulul și testiculul (10%). În acest caz, de obicei în gonadele heterosexuale sau părțile heterosexuale ale ovotesticulelor există gameți de diferite sexe. Unii adevărați hermafrodiți formează gameți de un singur sex. Nu mai mult de jumătate dintre ei au ouă mature și doar câțiva hermafrodiți adevărați formează un număr suficient de spermatozoizi cu drepturi depline pentru fertilitatea masculină.

Structura organelor genitale externe la hermafrodiții adevărați este intermediară, aproximativ 7% au organe genitale externe de tip feminin, iar în 12% din cazuri sunt prezente penisul și uretra. Cu toate acestea, în 75% din cazuri, adevărații hermafrodiți din copilărie și adolescență sunt crescuți și se recunosc în termeni sociali și sexuali ca bărbați.

Cu adevărat hermafroditism, nu au fost descrise cazuri de autofertilizare, deoarece până în perioada pubertății rămâne formarea gameților maturi de un singur tip, aproape întotdeauna ouă. În timpul pubertății, apare uneori virilizare-feminizare mixtă. Influența estrogenului predomină mai des. Până la 80% dintre adevărații hermafrodiți au ginecomastie, aproape 50% au menstruație (în prezența uretrei și a hipospadiasului - sub formă de hematurie periodică).

Prognoza. Adevărații hermafrodiți pot avea copii. Multe cazuri de sarcină și naștere reușită au fost înregistrate la adevărații hermafrodiți care sunt activi sexual ca femei, cu condiția ca resturile testiculelor să fie îndepărtate și organele genitale externe să fie corectate. Unii adevărați hermafrodiți care sunt activi sexual ca bărbații sunt și ei fertili. Adevărații hermafrodiți au o inteligență și o dezvoltare fizică normale, dar înălțimea lor este adesea sub medie. Producția de gonadotropine nu este redusă, dar adesea crescută. Adevăratul hermafroditism predispune la apariția unor tumori maligne din celulele germinale - gonadoblastoame, care afectează ovotesticulul sau testiculul în 3% din cazuri.

Hermafroditismul fals (sinonim - pseudohermafroditism) este un sindrom în care sunt prezente gonade de un sex, iar genul gonadelor existente corespunde cariotipului (46XY - pentru bărbați și 46XX - pentru pseudohermafroditismul feminin). Cu toate acestea, formarea altor organe genitale și a caracteristicilor sexuale secundare este caracterizată de intersexualitate în acest sindrom.

Pseudohermafroditismul masculin este rezultatul diferitelor tulburări în embriogeneza gonadală, producția, metabolismul și recepția androgenilor. Se caracterizează prin prezența testiculelor pereche și masculinizarea incompletă (poate exista hipospadias, microfalie și un scrot slab dezvoltat).

Pseudohermafroditismul feminin este cel mai adesea rezultatul apariției androgenilor endogeni sau exogeni în perioada critică de la a 8-a până la a 12-a săptămână de ciemogeneză, când un făt cu un cariotip 46XX este sensibil la influența lor morfogenetică. Pacienții au ovare, dar fenotipul este de obicei masculin. Este cauzată de hiperplazia suprarenală congenitală, adrenoblastom în timpul sarcinii la mamă sau ingestia maternă de androgeni în primul trimestru de sarcină.

Pseudohermafroditismul este mult mai răspândit decât hermafroditismul adevărat. Deoarece schimbarea stereotipurilor de gen psihologice și comportamentale la copii după 2 ani este dificilă, o sarcină importantă este diagnosticarea genului adevărat și selectarea genului dorit cu corectarea manifestărilor de pseudohermafroditism, dacă este posibil, în copilărie timpurie și nu în adolescență. .

Pseudohermafroditism masculin

Principalele cauze ale pseudohermafroditismului masculin se rezumă la trei grupuri:

* încălcarea diferențierii și dezvoltării testiculelor;

* disfuncție testiculară;

* încălcarea recepției androgenilor.

Diferențierea și dezvoltarea testiculelor afectate pot rezulta din diferite anomalii ale cromozomului Y. Ștergerea completă a acestui cromozom în toate sau o parte din celule duce la cariotipul XO sau XO/XY. De asemenea, este posibilă ștergerea brațului scurt al acestui cromozom, păstrând în același timp cromozomul Y însuși - cariotipul XY(p-) sau XY/XY(p) - cu mozaicism. Dacă mutația este limitată în natură și afectează separat genele care controlează etapele cheie în testiculogeneză, atunci cariotipul poate fi XY, fără anomalii cromozomiale.

Din punct de vedere clinic, aceasta se manifestă sub forma mai multor forme de disgeneză gonadală congenitală, o tulburare în care are de suferit diferențierea părților testicule atât producătoare de hormoni, cât și producătoare de spermatozoizi. Cu disgeneza gonadală „pură”, cariotipul este 46XY, dar sexul fenotipic este feminin, cu amenoree primară, statură înaltă, trăsături ale corpului eunuchoid și axile și pubis fără păr. Testiculele nu sunt puse deloc, derivatele ductului Wolffian regresează, iar ductul Müllerian se păstrează. Mai rar, există resturi vestigiale de țesut testicular, dând semne minime de masculinizare. Mecanismul tulburării se bazează pe absența factorului de diferențiere testiculară embrionară sau a receptorului acestuia. Antigenul masculin este prezent în unele cazuri și nu este detectat la unii pacienți. Au fost descrise genealogii de familie cu moștenire recesivă și autosomal dominantă legată de X. Aproape o treime dintre pacienți suferă de gonadoblastoame și disgerminoame ale gonadelor rudimentare. Disgeneza gonadală mixtă se caracterizează printr-un cariotip mozaic 45XO/46XY, precum și prezența unui testicul pe o parte și a unei gonade atrofice pe cealaltă. Fenotipul pacienților este cel mai adesea feminin, amintește de sindromul Shereshevsky-Turner, uneori clasic luminos, adesea incomplet. Pot exista cazuri de mozaic cu o structură intermediară a organelor genitale și chiar un fenotip masculin. Pe partea laterală a testiculului există un canal deferent, în același timp există un uter și adesea trompele uterine. Testiculul secretă androgeni și provoacă masculinizarea pubertală, dar pereții tubilor seminiferi sunt îngroșați și se produc puțini spermatozoizi, în urma cărora pacienții sunt infertili. Mozaicismul se explică prin pierderea cromozomului Y din cauza opririi anafazei sau a nedisjuncției în timpul mitozei. Atrofia unei gonade poate depinde de predominanța celulelor cu cariotipul 45X0. Deși testiculul conservat secretă androgeni în perioada postnatală, este evident că în perioada critică de masculinizare a organelor genitale externe funcția sa a fost insuficientă, deoarece acestea nu erau masculinizate. O întârziere a efectului inhibitor al produselor testiculare între a 8-a și a 14-a săptămână de dezvoltare determină persistența derivaților ductului Müllerian. Variația fenotipului poate depinde de predominanța liniilor celulare XO sau XY în gonada intactă în timpul perioadei critice. Agonadismul este o variantă a disgenezei gonadale cu cariotip 46XY și absența completă atât a gonadelor, cât și a derivaților ambelor canale - Wolffian și Müllerian. În acest caz, regresia testiculului embrionar are loc după eliberarea peptidei anti-Mullerian, dar înainte de debutul producției de androgeni fetali. Ca urmare, ductul Müllerian dispare, iar ductul Wolffian nu se diferențiază în organele genitale masculine și, de asemenea, regresează. În varianta clasică, nu există deloc organe genitale interne, iar cele externe sunt de tip feminin. În funcție de momentul exact al regresiei testiculare, este posibilă variația fenotipică. Etiologia sindromului este necunoscută; absența aberațiilor cromozomiale a fost determinată cu precizie.

Uneori, perturbarea diferențierii gonadale în pseudohermafroditismul masculin este parțială și afectează doar celulele Leydig care sintetizează androgenii, în timp ce tubii seminiferi se dezvoltă normal. Fenotipul pacienților este feminin, uneori cu scrotul despicat, subdezvoltat. Nu există derivați Müllerieni, dar derivații Wolffieni includ canalul deferent și epididimul. La adulți, tubii seminiferi sunt normali, dar spermatogeneza este redusă. Aproape că nu există celule Leydig. Nivelurile de androgeni corespund nivelurilor normale ale femeilor. Sunt de origine corticosuprarenală. Nivelul de LH este mult crescut, dar nici LH, nici gonadotropina corionica umana nu cresc nivelul de androgeni din sange. Nivelul de FSH este normal. Evident, există o absență sau o inhibare a dezvoltării celulelor progenitoare Leydig. Acest lucru se datorează cel mai probabil unui defect al receptorilor LH/gonadotropinei corionice umane de pe aceste celule. Aparent, structurile Wolffiene prezente la pacienți necesită o cantitate foarte mică de androgeni pentru diferențiere. În același timp, structurile Mülleriene regresează, deoarece polipeptidul inhibitor anti-Müllerian este un produs al celulelor Sertoli, nu al celulelor Leydig. În multe cazuri de pseudohermafroditism masculin, testiculele diferențiate încetează să mai funcționeze, ceea ce provoacă o tulburare a dezvoltării sexuale. Aceasta poate fi o manifestare a deficitului de factor inhibitor anti-Mullerian. Cel mai adesea, clinic, pacientul apare ca un bărbat cu testicule pereche, diferențierea completă a derivaților Wolffieni și masculinizarea organelor genitale externe. În timpul adolescenței, apare pubertatea de tip masculin. Cu toate acestea, există criptorhidie unilaterală, iar pe partea opusă există o hernie inghinală cu un testicul și structuri Mülleriene în sacul herniar (uter și trompe). Între 5 și 13% dintre pacienți au tumori testiculare. Au fost descrise cazuri familiale cu diferite tipuri de moștenire. Se crede că tulburările atât în ​​sinteza, cât și în secreție, structură, recepție și, în cele din urmă, oportunitatea eliberării factorului anti-Mullerian pot provoca această anomalie. Mult mai des, pseudohermafroditismul masculin disfuncțional este rezultatul diferitelor tulburări ale producției de androgeni de către testicule și adrenocorticocite. Acestea sunt forme nevirilizante ale sindromului adrenogenital (hiperplazia suprarenală congenitală) la băieți. Fetele cu aceste enzimopatii se nasc normale, numai cu un deficit de 3-β-hidroxisteroid dehidrogenază apare virilism minor ulterior. Toate tulburările sunt autosomal recesive, multe afectează și producția de steroizi non-sex în cortexul suprarenal. La pacientii cu sex cromozomial masculin, testiculele se diferentiaza normal, iar derivatele Mülleriene regreseaza, dar organele genitale externe, din cauza deficitului de testosteron fetal, se formeaza dupa tipul feminin, sub forma unui sinus urogenital sau (cu deficit de 3-). β-hidroxisteroid dehidrogenază) - intermediar.

A treia formă fundamentală posibilă de pseudohermafroditism masculin este asociată cu insensibilitatea completă sau parțială a țesuturilor țintă la androgeni. Cel mai important tip al acestuia este rezistența completă la androgeni sau sindromul Morris (feminizarea testiculară). Cu această tulburare, sexul cromozomial este masculin (46XY), testiculele situate în zona inghinală sunt în mod normal diferențiate, iar derivații Müllerieni sunt absenți. În ciuda nivelurilor normale de testosteron masculin sau crescute, derivații Wolffian nu se dezvoltă, iar organele genitale externe sunt feminine. Nivelurile de LH sunt crescute, nivelurile de FSH sunt normale sau crescute. Nivelul de estrogen este la limita inferioară a normei feminine. Estrogenii sunt de origine testiculară. Sindromul este asociat cu orientarea psihofiziologică feminină. Pacienții se recunosc ca femei și sunt crescuți ca fete. La pubertate, ei dezvoltă un bust feminin. Sindromul este moștenit fie cu cromozomul X, fie într-o manieră autosomal dominantă și este limitat la sex. Patogenia este asociată cu absența unui receptor citoplasmatic de dihidrotestosteron sau cu un defect post-receptor și nuclear în răspunsul la dihidrotestosteron. Până la pubertate, testiculele sunt normale. După pubertate, celulele Leydig sunt hipertrofiate, dar spermatogeneza este suprimată. O formă parțială de rezistență la androgeni, sindromul Reifenstein, este caracterizată printr-un grad mai mic de feminizare pubertară și un fenotip mai masculinizat.

După cum se știe, în multe țesuturi periferice - ficatul, glandele sebacee, foliculii de păr și pielea organelor genitale externe - enzima 5-a-reductaza acționează, transformând testosteronul în 5-a-dihidrotestosteronul mai activ. Această enzimă dependentă de NADP este, de asemenea, capabilă să reducă dubla legătură la poziția 4-5 în steroizii C-21. Cu o anomalie moștenită autozomal recesivă a acestei enzime, se dezvoltă o tulburare a diferențierii sexuale masculine, limitată la organele genitale externe, unele caracteristici sexuale secundare și la prostată. Derivații ductului Wolffian, a căror dezvoltare depinde de testosteron, se dezvoltă normal. Canalul Müllerian involuează în general la timp. Cu toate acestea, glanda prostatică este subdezvoltată, părul facial și corporal este insuficient, linia părului masculin de pe frunte și tâmple nu este formată, iar acneea nu este tipică în timpul pubertății. Există hipospadias cu deschiderea uretrei în perineu. Poate exista un sinus urogenital cu o deschidere vaginală separată sau un vagin rudimentar orb. Criptorhidia este frecventă în copilărie, dar în timpul pubertății testiculele coboară în scrot, care crește și devine pigmentat. Penisul se mărește și laringele suferă masculinizare. Caracteristicile menționate depind de păstrarea caracteristicilor sexuale secundare dependente de testosteron și pierderea caracteristicilor sexuale secundare dependente de dihidrotestosteron. Deși ambii androgeni au un receptor citosolic identic, se pare că afinitatea sa pentru dihidrotestosteron într-un număr de structuri este mai mare, sau legarea receptorului de cromatină este mai pronunțată în prezența androgenului redus pe receptor. Nivelurile de LH sunt crescute, celulele Leydig sunt hiperplazice, nivelurile de FSH sunt ușor crescute, ceea ce poate fi rezultatul spermatogenezei afectate în criptorhidie. Se știe că condițiile de temperatură sunt esențiale pentru maturarea eficientă a spermei (etapele finale ale procesului sunt perturbate la temperaturi peste 34°C). Temperatura în scrot este mai mică decât în ​​cavitatea abdominală și canalul inghinal. Tocmai asta explică scăderea spermatogenezei în criptorhidie, inclusiv în cazul acestei forme 5-oc-reductaze de pseudohermafroditism masculin.

Pseudohermafroditism feminin

Pentru dezvoltarea acestui sindrom, este necesar un exces intrauterin de androgeni dacă fătul are un cariotip 46XX. Excesul de androgeni poate fi creat fie de către fătul însuși, fie în corpul mamei. Prima situație se dezvoltă cu forme virilizante de hiperplazie suprarenală congenitală la fete. Al doilea este fie rezultatul activității secretorii a tumorilor materne - androstere de localizare diferită, fie este provocat iatrogen (exogen). Forme virilizante de hiperplazie congenitală adrenocorticală: băieții cu aceste sindroame (cu excepția deficitului de 3-β-hidroxisteroid dehidrogenază) au un fenotip sexual normal la naștere; la fete, virilizarea pronunțată apare cu deficit de 21-hidroxilază și 11-β-hidroxilază. Defectul 3-β-hidroxisteroid dehidrogenazei, descris mai sus în secțiunea despre pseudohermafroditismul masculin, are, de asemenea, un efect slab de virilizare. Deficiența 21-hidroxilazei, a cărei genă este localizată pe cromozomul 6, este legată de haplotipul MHC Bw47. Boala este cea mai frecventă printre eschimosii din Alaska. Din cauza deficitului de cortizol, sindroamele sunt însoțite de exces de ACTH, lipsă de aldosteron și corticosteron. Acest lucru provoacă sindromul risipei de sare. Cu un defect al 11-β-hidroxilazei, din cauza prezenței hiperdeoxicorticosteronemiei, pacienții dezvoltă hipertensiune arterială.

Toate sindroamele din acest grup sunt caracterizate printr-un tip intermediar de organe genitale externe la naștere și virilizare postnatală ulterioară. Acest lucru este cel mai pronunțat în deficiența de 21-hidroxilază înregistrată cel mai frecvent. Deoarece genotipul este feminin și nu există țesut testicular, peptida anti-Müllerian nu este produsă, iar structurile Mülleriene se dezvoltă (există trompe uterine și un uter). Sunt produși destui androgeni pentru a masculiniza organele genitale externe și a provoca virilizarea caracteristicilor sexuale secundare, dar nu suficient pentru a induce dezvoltarea derivaților Wolffiani. Pacienții de ambele sexe cresc rapid în copilărie, dar osificarea precoce a cartilajelor metaepifizare îi face în cele din urmă relativ scurti. La băieți, hiperproducția de androgeni suprimă geneza gonadotropinelor, prin urmare, în prezența semnelor externe clare de maturitate, precum și a erecției și a libidoului normal, spermatogeneza testiculelor este ineficientă și poate exista azoospermie și testicule mici. Organismul matern virilizează un făt cu cariotip 46XX dacă există androsteroame hormonal active ale cortexului suprarenal, adrenoblastom sau luteom ovarian, precum și dacă mama are o formă virilizantă de hiperplazie suprarenală congenitală. În toate cazurile, rolul de barieră de protecție poate fi jucat de placentă, care poate aromatiza cantități semnificative de androgeni în estrogeni. Administrarea de testosteron și alți androgeni la femeile însărcinate poate provoca virilizarea fătului feminin, dar astfel de cazuri sunt foarte rare. Progestinele, prescrise adesea în timpul sarcinii pentru a o conserva, conform unor date, pot fi transformate în androgeni slabi, dar rolul lor etiologic în dezvoltarea pseudohermafroditismului feminin nu a fost dovedit.

În același timp, s-a demonstrat în mod convingător că progesteronul prescris în timpul sarcinii perturbă dezvoltarea timusului la embrionii de ambele sexe. Dietilstilbestrolul, atunci când este prescris femeilor însărcinate, provoacă o blocare a 3-(3-hidroxisteroid dehidrogenazei și sporește în mod paradoxal efectul androgenilor asupra fătului, deși este el însuși un estrogen. Androgenii exogeni nu sunt capabili să determine diferențierea derivaților Wolffian în fetus feminin.Efectul lor masculinizant se reflecta doar in structura organelor genitale externe.Cu structurile de ageneza Mülleriana datorate mutatiilor autosomale dominante se dezvolta o absenta completa (sau hipoplazia) a vaginului si hipoplazia (absența) uterului.Poate exista ectopie și disgeneza rinichilor și anomalii în structura coloanei cervicale, cum ar fi sindromul Klippel-Feil.Această afecțiune este combinată cu un cariotip feminin normal și ovare funcționale și este cunoscută sub numele de sindrom Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser.Cu intervenții chirurgicale corectarea și restaurarea vaginului la pacienții cu hipoplazie uterină ușoară, chiar și sarcina este posibilă.

diferențierea sexuală hermafroditismul congenital

Unele forme de hermafroditism asociate cu malformații congenitale

Diagnostic diferentiat

Structura organelor genitale externe este clarificată în timpul examinării fizice și folosind metode instrumentale. Aspectul organelor genitale externe se poate modifica în timp, necesitând examinări repetate. Se efectuează urografie excretorie, ecografie, fistulografie și, dacă este necesar, cistoscopie și cistografie (fezabilitatea utilizării RMN nu a fost încă confirmată din cauza numărului mic de observații). Apoi se efectuează un studiu citogenetic, se determină nivelurile de hormoni ale glandei pituitare, suprarenale și gonadelor și, dacă este necesar, se efectuează teste de stimulare sau supresoare. În unele cazuri, sunt indicate laparotomia diagnostică și biopsia gonadală. Poate fi necesar un proces de tratament cu androgeni pentru selecția finală a sexului. Examinarea la palpare a gonadelor este deosebit de importantă. Dacă gonadele sunt identificate la un nou-născut cu un sex fenotipic neclar în canalele inghinale sau pliurile labioscrotale, trebuie suspectată virilizarea incompletă a fătului masculin. Această anomalie nu apare la fetele virilizate.

A. Glandele sexuale din organele genitale externe nu sunt identificate. Ar trebui suspectată virilizarea unui făt feminin cauzată de hiperplazia suprarenală congenitală.

1. Din prima zi ei monitorizează echilibrul apă-electrolitic, deoarece în unele forme de hiperplazie suprarenală congenitală se dezvoltă o criză de pierdere de sare. Pentru sindromul risipei de sare se determină nivelurile bazale de hormoni steroizi și se prescriu mineralocorticoizi (fludrocortizon oral, 0,1--0,3 mg/zi) și glucocorticoizi (hidrocortizon IV, IM sau oral, 100--150 mg/zi). m2/zi. timp de 48 de ore cu reducerea treptată a dozei la 24 mg/m2/zi). Pentru eliminarea hiperkaliemiei se prescrie polistiren sulfonat de sodiu oral sau rectal, 1 g/kg la 6 ore.Deoxicorticosteronul pentru administrare parenterală nu mai este disponibil.

2. Conduce Examinarea cu contrast cu raze X a organelor genitaleȘiEcografia pelviană pentru vizualizarea vaginului superior, a colului uterin și a corpului uterin. La nou-născuți, ovarele sau testiculele din abdomen nu sunt întotdeauna vizibile la ecografie, astfel încât rezultatele ecografiei sunt nesigure.

3. În același timp ei efectuează Ecografia rinichilor, deoarece anomaliile lor sunt adesea întâlnite la băieții incomplet virilizati și la nou-născuții cu anomalii anatomice multiple.

4. Conduce studiu citogenetic(se determină cariotipul leucocitelor).

5. La nou-născuții cu organe genitale interne feminine normale, în a 2-a zi se determină nivelurile de steroiziși continuați să monitorizați echilibrul de apă și electroliți. Diagnosticul cel mai probabil este o formă virilizantă a hiperplaziei suprarenale congenitale cu deficit de 21-hidroxilază (cu sau fără sindrom de risipire a sării). Pentru a confirma acest diagnostic, nivelurile serice de 17alfa-hidroxiprogesteron sunt determinate la 24 de ore după naștere sau mai târziu. Hiperplazia suprarenală congenitală cauzată de deficitul de 11beta-hidroxilază este mai puțin frecventă. Un semn al deficitului de 11beta-hidroxilază este o creștere a nivelurilor serice de 11-deoxicortizol. O cauză și mai rară a formei virilizante a hiperplaziei suprarenale congenitale este deficitul de 3beta-hidroxisteroid dehidrogenază. Este detectat prin niveluri crescute de dehidroepiandrosteron sau sulfat de dehidroepiandrosteron și androstenedionă în ser și urină. În plus, se determină nivelul seric de testosteron.

6. Dacă studiile instrumentale și citogenetice și determinarea nivelurilor hormonale bazale nu dezvăluie cauza tulburărilor de diferențiere sexuală, teste de stimulare cu hCG sau tetracosactide. Aceste teste permit:

A. Detectează un blocaj în sinteza corticosteroizilor și hormonilor sexuali (prin excesul unui precursor sau lipsa unui produs).

b. Asigurați-vă că gonadele sunt complete funcțional. Este posibil să nu existe o stimulare fiziologică a gonadelor în timpul determinării nivelurilor bazale ale hormonilor sexuali.

Efectuarea și evaluarea rezultatelor testelor de stimulare este complicată de faptul că nu au fost încă elaborate protocoale standard de testare pentru nou-născuți și nu au fost stabiliți indicatori normali. De aceea HG se utilizează de obicei în aceleași doze ca la copiii mai mari: timp de 3 zile hCG se administrează intramuscular în doză de 1000 unități/zi și se determină concentrațiile serice de steroizi în a 4-a zi sau se administrează o singură doză de hCG în doză de 5000 unități /m 2 IM și se determină nivelurile de steroizi după 72 de ore. Tetracosactida administrat intravenos în doză de 0,25 mg și după 60 de minute se determină concentrațiile serice de steroizi. Rezultatele sunt comparate cu valorile normale pentru copiii mai mari, amintindu-ne că o astfel de evaluare are o acuratețe relativă. Dacă testele de stimulare nu relevă cauza anomaliilor, se efectuează o laparotomie diagnostică și o biopsie gonadală.

7. Dacă virilizarea este ușoară cu un cariotip 46,XY, trebuie suspectată disgeneza testiculară și trebuie examinată funcția renală pentru a exclude sindromul Drash (o combinație de nefroblastom, anomalii genitale și afectarea glomerulilor).

8. Dacă se găsesc organe genitale interne anormale, virilizarea la un făt feminin este puțin probabilă. Trebuie să căutăm alte cauze ale bolii

B. Glanda sexuală este definită pe o parte (asimetrie gonadală). Cel mai probabil sunt disgeneza gonadală mixtă sau hermafroditismul adevărat. Ovarele normale, de regulă, nu formează hernii și nu coboară în pliurile labioscrotale. Testiculele sau ovotestisul, împreună cu conductorul testicular, pot fi localizate la orice nivel al căii normale de coborâre testiculară.

1. În primul rând, se efectuează o examinare cu contrast cu raze X a organelor genitale interne și o ecografie a pelvisului și a cavității abdominale.

2. Analiza citogenetică poate evidenția mozaicism (46.XX/46.XY sau 46.XX/45.X). Cu toate acestea, trebuie să ne amintim că 80% adevărați hermafrodiți,în care foliculii și tubii seminiferi sunt detectați simultan în una sau două gonade, au un cariotip de 46.XX.

3. Genul de creștere este ales nu după cariotip, ci după criterii anatomice, ținând cont de cel mai favorabil prognostic. Laparotomia poate fi necesară pentru a clarifica diagnosticul anatomic. Se recomandă alegerea sexului feminin în următoarele cazuri:

A. Un copil cu un cariotip de 46.XX/46.XY a format ovare, uter și penis.

b. A fost detectat un testicul, dar există îndoieli că penisul se va dezvolta normal.

Dacă un adevărat hermafrodit cu un cariotip de 46.XX și un penis normal nu are organe genitale interne feminine, trebuie selectat sexul masculin. În schimb, în ​​unele cazuri, pentru un adevărat hermafrodit cu un cariotip 46,XY, este mai bine să alegeți genul feminin.

B. Glande sexuale simetrice în scrot. Cel mai adesea acestea sunt testiculele sau ovotestele. Cele mai probabile diagnostice sunt sindromul de masculinizare incompletă, sindromul Reifenstein, adevăratul hermafroditism.

1. Cauza masculinizării incomplete poate fi hiperplazia congenitală a cortexului suprarenal, inclusiv cea mai severă formă de pierdere de sare - deficitul de 3beta-hidroxisteroid dehidrogenază. Pentru a evita o criză de pierdere de sare și șoc, monitorizați nivelul electroliților.

2. Trebuie determinate nivelurile serice de steroizi. Diagnosticul de hiperplaziei suprarenale congenitale cu pierdere de sare este confirmat dacă:

A. Nivelul de androstenedionă este redus pe fondul nivelurilor crescute de dehidroepiandrosteron.

b. Raportul 17-hidroxipregnenolonă/17-hidroxiprogesteron este crescut.

3. Sunt efectuate studii instrumentale, în special cu ultrasunete.

D. Micropenie izolata. Când micropenia nu este însoțită de alte anomalii anatomice, trebuie suspectate hipopituitarismul sau deficitul de testosteron.

1. Băieții cu hipopituitarism și micropenie dezvoltă adesea hipoglicemie, astfel încât astfel de pacienți necesită monitorizare constantă. Pentru a exclude hipotiroidismul secundar, se determină nivelul hormonilor tiroidieni.

2. Deficitul de testosteron se poate datora unor tulburări ale sintezei sale la nivelul testiculelor sau unor tulburări ale acțiunii sale asupra țesutului țintă. Sinteza afectată de testosteron în testicule poate fi combinată cu o formă de hiperplazie suprarenală congenitală care pierde sare. Rezistența parțială la androgeni este cea mai dificil de diagnosticat și tratat. Pentru a confirma acest diagnostic, se face o biopsie a preputului și se testează receptorii androgeni in vitro. Se efectuează un tratament de probă cu testosteron: dacă sensibilitatea la androgeni nu este afectată, penisul se mărește.

D. Anomaliile organelor genitale externe sunt combinate cu anomalii ale anusului. Ar trebui suspectate sindroamele CHARGE sau VACTERL sau transpunerea penisului și scrotului. Toate aceste sindroame sunt cauzate de tulburări în formarea cloacii și a anusului în stadiile incipiente ale embriogenezei.

1. Sindromul CHARGE apare de obicei sporadic. Componentele sindromului: C olobom - colobom, H defect cardiac - defect cardiac, A tresia choanae -- atresia choanae, R creștere și dezvoltare întârziată - întârziere în creștere și dezvoltare, G anomalii enitale -- anomalii ale organelor genitale externe, E ar anomalii – anomalii ale urechilor. Uneori există hipopituitarism.

2. Sindromul VACTERL cel mai adesea sporadic, dar poate fi cauzat de administrarea de hormoni sexuali la începutul sarcinii. Componentele sindromului: V anomalii ertebrale - anomalii ale vertebrelor și ale altor oase, A atrezie finală - atrezie a anusului, C defecte cardiace - defecte cardiace, T raheo E fistula sofagiană -- fistule traheoesofagiene, R displazie adială şi R anomalii enale -- displazie radială și anomalii renale, L anomalii imb - malformații ale membrelor (de exemplu, polidactilie).

3. Transpunerea penisului poate fi izolat sau combinat cu atrezie anală.

Reabilitareeupacientii cu hermafroditism

Ei încep cu alegerea unui gen. Alegerea pașaportului sau a sexului social pentru hermafroditism se bazează nu numai pe datele cariotipului, ci și pe evaluarea posibilității de corectare a organelor genitale externe și prognosticul dezvoltării sexuale la pubertate. În acest sens, genul social al pacientului nu coincide întotdeauna cu cel genetic. Cu un cariotip de 46.XX, în majoritatea cazurilor se recomandă să rămâneți feminin, cu excepția cazurilor de masculinizare severă. Feminizarea testiculară este un motiv pentru alegerea sexului feminin, în ciuda prezenței unui genotip masculin la pacienți. La copiii cu sindrom testicular rudimentar, tulburări ale biosintezei testosteronului, disgeneza gonadală mixtă și hermafroditism adevărat, alegerea sexului depinde de gradul de dezvoltare a penisului și de semnele de virilizare. Trebuie subliniat faptul că este foarte important să se stabilească genul pașaportului unui copil sub 2 ani, deoarece la o vârstă mai înaintată orientarea sexuală a copiilor este influențată nu numai de factori genetici și hormonali, ci și de componentele sociale ale creşterea.

În funcție de sexul ales, copilul suferă o corecție chirurgicală a organelor genitale externe, gonadele disgenetice sunt îndepărtate sau la băieți, dacă este posibil, acestea sunt îndepărtate în scrot. Terapia de substituție cu hormoni sexuali în conformitate cu sexul ales începe adesea la pubertate. Pentru orice tip de sindrom suprarenogenital este indicată terapia pe tot parcursul vieții cu glucocorticoizi și/sau mineralocorticoizi.

Prognosticul pentru fertilitate pentru majoritatea pacienților este discutabil.

Tulburare de diferență sexualăreproduceri fără hermafroditism

Tabloul clinic al diferitelor forme de tulburări de diferențiere sexuală fără hermafroditism are caracteristici comune: tipul corect, feminin sau masculin, structura organelor genitale externe și apariția simptomelor de hipogonadism la pubertate. Majoritatea pacienților prezintă tulburări de creștere, stigmate ale disembriogenezei și defecte de dezvoltare, care fac posibilă suspectarea bolii la o vârstă fragedă.

Caracteristicile clinice ale tulburărilor de diferențiere sexuală fără hermafroditism

Când diferențierea sexuală este afectată fără hermafroditism, problema selecției sexului, de regulă, nu se pune, deși sexul genetic poate să nu coincidă cu cel somatic și social. Copiii sunt crescuți în genul în care au fost înregistrați la naștere și nu există nicio îndoială cu privire la corectitudinea acestei alegeri.

În cazurile de sindrom Shereshevsky-Turner, disgeneza gonadală pură, dacă materialul cromozomului Y este prezent în cariotip și forma completă de feminizare testiculară, gonadectomia este recomandată imediat după verificarea diagnosticului, deoarece există un risc mare de malignitate gonadală. În timpul pubertății, este prescrisă terapia de substituție cu hormoni sexuali. Fertilitatea pacienților este discutabilă.

CUlista literaturii folosite

1. Yu.I. Stroev, L.P. Churilov „Endocrinologia adolescenților” „ELBI-SPB” 2004

2. N. Lavin „Endocrinologie” Moscova „Practică” 1999

3. N.P. Shabalov „Diagnosticarea și tratamentul bolilor endocrine la copii și adolescenți” „MEDpress” 2020

4. N.P. Shabalov „Bolile copilăriei” volumul 2 „PETER” 2010

Postat pe Allbest.ru

Documente similare

Studiul naturii tulburărilor mintale la copiii bolnavi cu malformații cardiace congenitale. Locul prognosticului în conștiința bolii și experiențele pacienților. Descrierea tulburărilor neuropsihice la copiii cu malformații cardiace congenitale la diferite perioade de vârstă.

raport, adăugat la 02.11.2015


Formarea sexului genetic în timpul procesului de fertilizare. Manifestarea diferențelor în organele genitale masculine și feminine după a 8-a săptămână de embriogeneză. Diferențierea sexuală a organelor genitale interne. Dezvoltarea în embriogeneza testiculelor, ovarelor și sistemului genito-urinar.

prezentare, adaugat 19.02.2017


Manifestarea hermafroditismului la om este prezența caracteristicilor sexuale masculine și feminine împreună. Analiza hermafroditismului adevărat și fals. Esența dimorfismului sexual, sindromul disgenezei gonadale, masculinizarea incompletă. Metode de tratare a hermafroditismului.

test, adaugat 28.03.2012


Etiologie, patogeneză, clasificare, manifestări ale poliartritei reumatoide. Studiul clasificării de lucru a formelor clinice de artrită reumatoidă. Luarea în considerare a caracteristicilor utilizării terapiei fizice în scopul reabilitării fizice a copiilor bolnavi.

rezumat, adăugat la 01.11.2015


Principalele simptome clinice ale pacienților cu malformații congenitale ale mâinii: sindactilie, polidactilie, defecte, deformații. Caracteristicile metodelor de tratament, tabloul clinic și diagnostic. Tratamentul chirurgical și utilizarea grefei cutanate combinate.

rezumat, adăugat 27.08.2009


Procesul de formare a fenotipului sexual al copilului are loc pe parcursul întregii perioade de dezvoltare și maturizare, dar două perioade sunt semnificative: formarea sexului în dezvoltarea intrauterină și pubertate. Tulburări de formare a zonei genitale.

prelegere, adăugată 25.02.2002


Caracteristici morfofuncționale ale organizării sistemului reproducător masculin și feminin. Proceduri de igienă de bază pentru îngrijirea sistemului reproducător uman, caracteristicile modificărilor sale legate de vârstă. Etapele pubertății la copii și caracteristicile lor scurte.

rezumat, adăugat 03.09.2013


Caracteristicile pubertății precoce (PPP) la fete și băieți de vârstă preșcolară primară. Semne diagnostice și mecanisme de dezvoltare sexuală întârziată. Factori ai neregulilor menstruale. Malformații majore ale organelor genitale.

prezentare, adaugat 03.01.2017


Caracteristicile anatomice și fiziologice ale sistemului respirator la copii. Simptomele astmului bronșic. Diagnosticul pneumoniei, tratament. Studierea utilizării electroforezei și a metodelor de terapie prin inhalare în reabilitarea pacienților cu boli respiratorii.

lucrare curs, adaugat 18.12.2015


Caracteristici generale, structura și elementele principale ale sistemului reproducător uman (masculin și feminin). Procesul de formare a lichidului seminal și organele implicate în acesta. Structura și scopul glandei lui Cooper. Etapele și momentul maturizării foliculilor la o femeie.

2905 0

Sexul este un concept complex, format din mai multe legături interconectate ale sistemului reproducător: structura genetică a celulei germinale (sexul genetic), morfostructura gonadelor (sexul gonadal), echilibrul hormonilor sexuali (sexul hormonal), structura a organelor genitale și a caracteristicilor sexuale secundare (sex somatic), autodeterminare psihosocială și psihosexuală (gen mental), un anumit rol în familie și societate (gen social). În cele din urmă, genul este rolul determinat biologic și social al subiectului în familie și societate.

Formarea sexului uman trece prin mai multe etape în ontogeneză.

Etapa I. Sexul viitorului organism este predeterminat în momentul fecundației și depinde de combinația de cromozomi sexuali din zigot: setul XX corespunde sexului feminin, XY sexului masculin. Activitatea genei activatoare a genelor HY, care determină dezvoltarea gonadei primare în direcția masculină, este asociată cu cromozomul Y. Ele declanșează sinteza antigenului HY și a proteinelor sale receptor, ale căror gene sunt localizate pe alți cromozomi. Un alt sistem de gene ale cromozomului Y asigură dezvoltarea epididimului, veziculelor seminale, canalelor deferente, prostatei, organelor genitale externe în direcția masculină, precum și involuția derivaților Müllerieni.

În celulele germinale ale gonadei primare (ambele cu seturi de cromozomi XY și XX) există receptori pentru antigenul HY, în timp ce în celulele somatice sunt prezenți doar cu setul XY; structura receptorilor somatici pentru antigenul HY include un tip special de microglobulină P, în timp ce receptorii celulelor germinale pentru antigenul HY (atât XY cât și XX) nu sunt asociați cu această proteină specifică. Acest lucru explică probabil bipotenţialitatea gonadei primare.

Etapa II. Între săptămânile a 7-a și a 10-a de dezvoltare intrauterină, formarea gonadelor are loc în conformitate cu setul de cromozomi sexuali.

Etapa III. Între săptămânile a 10-a și a 12-a de embriogeneză se formează organele genitale interne. În această perioadă, testiculele complete din punct de vedere funcțional secretă un hormon peptidic special care provoacă resorbția derivaților Müllerieni. În absența testiculelor sau în patologia lor cu o încălcare a producției de hormon anti-Mullerian, organele genitale interne feminine (uter, tuburi, vagin) se dezvoltă, chiar și într-un embrion cu sex masculin genetic (46.XY).

Etapa IV. Între săptămânile 12 și 20 de embriogeneză are loc formarea organelor genitale externe. Rolul decisiv în dezvoltarea masculină în această etapă îl au androgenii (indiferent de sursa lor) - testiculare, suprarenale, provenite din corpul matern (dacă mama are tumori producătoare de androgeni sau în legătură cu administrarea de medicamente androgenice). În absența androgenilor și în caz de afectare a sensibilității receptorilor la aceștia, organele genitale externe se formează în funcție de tipul feminin („neutru”), chiar și în prezența unui cariotip 46.XY și a funcției normale a testiculelor embrionare. Este posibilă și dezvoltarea variantelor intermediare (masculinizarea incompletă).

etapa V. Coborârea testiculelor în scrot. Apare între a 20-a și a 30-a săptămână de embriogeneză. Mecanismul care cauzează sau afectează avansarea testiculară nu este complet clar. Cu toate acestea, nu există nicio îndoială că atât testosteronul, cât și gonadotropinele sunt implicate în acest proces.

Stadiul VI al diferențierii sexuale apare deja la pubertate, când se formează în sfârșit conexiunile în sistemul hipotalamus-hipofizo-gonad, se activează funcția hormonală și generativă a gonadelor și se consolidează identitatea socială și sexuală, ceea ce determină rolul subiectului în familia si societatea.

Etiologie și patogeneză

Principalii factori genetici în etiologia formelor de patologie congenitală a dezvoltării sexuale sunt absența cromozomilor sexuali, un exces al numărului lor sau defectele morfologice ale acestora, care pot apărea ca urmare a tulburărilor în diviziunea meiotică a cromozomilor (oogeneză și spermiogeneză). ) în corpul părinților sau din cauza unui defect în împărțirea ovulului fecundat (zigotul) în primele etape de zdrobire. În acest din urmă caz, apar variante „mozaice” ale patologiei cromozomiale. La unii pacienți, defectele genetice se manifestă sub formă de mutații ale genelor autozomale și nu sunt recunoscute prin microscopia cu lumină a cromozomilor.

În formele gonadale, morfogeneza gonadei este perturbată, ceea ce este însoțit atât de patologia activității anti-mulleriene a testiculelor, cât și de funcția hormonală (androgenă sau estrogenică) a gonadei. Factorii extragonadali ai dezvoltării sexuale afectate includ o scădere a sensibilității țesuturilor la androgeni, care se poate datora absenței sau numărului insuficient de receptori pentru aceștia, o scădere a activității lor și defecte ale enzimelor (în special, 5-a-reductază). , care convertesc formele mai puțin active de androgeni în forme foarte active, precum și cu producția în exces de androgeni de către cortexul suprarenal. Din punct de vedere patogenetic, toate aceste forme de patologie sunt asociate cu prezența unui dezechilibru genetic care apare ca urmare a patologiei cromozomiale.

Factorii nocivi extrafetali pot fi: utilizarea oricăror medicamente de către mamă în stadiile incipiente ale sarcinii, în special cele hormonale care perturbă morfogeneza sistemului reproducător, radiațiile, diferite infecții și intoxicații.

Patanatomie

La pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner, există 3 tipuri de structură gonadă, corespunzătoare gradului de dezvoltare a organelor genitale externe. Tip I: persoane cu organe genitale externe infantile; cordoanele de țesut conjunctiv se găsesc în locul locației obișnuite a ovarelor. Uterul este rudimentar. Tuburile sunt subțiri, filiforme, cu o mucoasă hipoplastică. Tipul II: pacienti cu semne de masculinizare a organelor genitale externe. Gonadele se află, de asemenea, în locația obișnuită a ovarelor.

În exterior, ele sunt similare cu cordoanele, dar histologic constau dintr-o zonă corticală, care amintește de cortexul ovarian și o zonă medulară, în care pot fi găsite acumulări de celule epiteliale - analoge ale celulelor Leydig. Elementele mezonefrului sunt adesea păstrate în medular. În apropierea tuburilor, se găsesc uneori structuri care seamănă cu tubii epididimului, adică există derivați subdezvoltați atât din canalele Wolffian, cât și ale canalelor Mülleriene. Gonadele cu structură de tip III sunt de asemenea localizate la locul ovarelor, dar sunt mai mari decât cordoanele gonadale, cu zone corticale și medulare clar distinse.

În primul, în unele cazuri se găsesc foliculi primordiali, în altele - tubuli seminiferi subdezvoltați fără lumen, căptușiți cu celule Sertoli nediferențiate și, extrem de rar, cu celule germinale unice. În al doilea strat, pot fi găsite elemente ale rețelei gonadale și grupuri de celule Leydig. Există derivate ale canalelor Wolffian și Müllerian, acestea din urmă predomină: celulele Leydig uterine apar la termen sau puțin mai devreme, dar din momentul diferențierii lor se remarcă hiperplazia difuză sau nodulară. Din punct de vedere morfologic, ele nu diferă de celulele Leydig ale oamenilor sănătoși, dar cristalele Reinke nu se găsesc în ele, iar lipofuscina se acumulează devreme.

Cordoanele gonadale la pacienții cu disgeneză testiculară mixtă au structură variată: în unele cazuri sunt formate din țesut conjunctiv fibros grosier, în altele structura lor seamănă cu țesutul interstițial al cortexului ovarian fără structuri germinale. La o mică proporție de pacienți, cordonul gonadal este similar cu țesutul interstițial al cortexului testicular, conținând fie cordoane sexuale, fie tubuli seminiferi unici fără gonocite.

Celulele glandulare ale testiculelor disgenetice se caracterizează prin activitate ridicată a enzimelor steroidogenezei (NADP- și NAD-tetrazoliu reductaze, glucozo-6-fosfat dehidrogenază, 3R-hidroxisteroid dehidrogenază, alcool dehidrogenază). Colesterolul și esterii săi se găsesc în citoplasma celulelor Leydig. Ca în orice celule producătoare de steroizi, există o relație inversă între activitatea enzimelor implicate în procesele de steroidogeneză și conținutul de lipide.

La aproximativ 1/3 dintre pacienții de orice vârstă apar tumori la nivelul testiculelor și cordoanelor gonadale, în special cele localizate intraperitoneal, a căror sursă sunt celulele germinale [Bronstein M. E. și colab., 1978]. Mai rar, se formează la indivizii cu masculinizare severă a organelor genitale externe și sunt detectate accidental ca descoperire intraoperatorie sau histologică. Tumorile mari sunt extrem de rare. La peste 60% dintre pacienți au dimensiuni microscopice. Cu această patologie, există două tipuri de tumori cu celule germinale: gonadoblastoame și disgerminoame.

La majoritatea pacienților, gonadoblastoamele sunt formate atât din gonocite, cât și din celule Sertoli. Variantele maligne sunt extrem de rare. Toate gonadoblastoamele conțin fie celule Leydig foarte diferențiate, fie precursorii acestora. Grupele tumorale sunt disgerminoame; în jumătate din cazuri sunt combinate cu gonadoblastoame de diferite structuri. Infiltrarea limfoidă a stromei este patognomonică pentru ei. Variantele maligne sunt extrem de rare [Bronstein M. E. et al., 1978].

Informații totale

Procesul de reproducere sau reproducerea umană se realizează printr-un sistem multi-legături de organe de reproducere, care asigură capacitatea gameților de a fertiliza, conceperea, preimplantarea și implantarea zigotului, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, reproducerii. funcția femeii, precum și pregătirea corpului nou-născutului pentru a îndeplini noile condiții de existență în mediul înconjurător extern.

Ontogeneza organelor de reproducere este o parte integrantă a programului genetic al dezvoltării globale a organismului, menită să asigure condiții optime pentru reproducerea descendenților, începând cu formarea gonadelor și gameților pe care îi produc, fertilizarea acestora și terminând cu nașterea unui copil sănătos.

În prezent, se identifică o rețea comună de gene responsabilă de ontogeneză și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene ale prostatei, 1200 de gene ale testiculelor, 500 de gene ale ovarelor și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Printre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de tipul masculin sau feminin.

Toate părțile procesului de reproducere sunt extrem de sensibile la efectele negative ale factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină și apariția unor boli genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR ALE APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt detectate deja la

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din regiunea ectodermului intestinal prin endodermul sacului vitelin spre regiunea primordiilor gonadelor sau crestelor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până în ziua 32 de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogeneza gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor sistemului urinar și a glandelor suprarenale, care formează împreună sexul.

La începutul ontogenezei, într-un embrion de trei săptămâni, în zona cordonului nefrogen (un derivat al mezodermului intermediar), rudimentul tubilor rinichiului primar (pre-rinichi) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal față de tubii pronefros (zona nefrotomului), se formează rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, pe partea ventrală a mezonefrului, încep să se formeze primordii gonadale, care se dezvoltă din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice se conectează cu tubulii mezonefroși, care se numesc. Canalele Wolffian. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din zone de mezoderm intermediar, care sunt separate sub influența ductului Wolffian.

La capătul distal al fiecăruia dintre cele două canale Wolffian, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub formă de rudimente uretere. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, cresc în mezodermul intermediar și formează tubuli metanefros- acesta este un rinichi secundar sau final (definitiv), format din celule derivate din părțile posterioare ale canalelor Wolffian și țesut nefrogen al părții posterioare a mezonefrului.

Acum să ne uităm la ontogenia sexului biologic uman.

Formarea genului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară cu transformări ale canalelor Wolffian și se finalizează până în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor Wolffian și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând un cordon sexual (cordon) , care se împarte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, curgând în ductul său și dă

începutul tuburilor seminifere ale testiculelor. Din canalele Wolffiene se formează căile excretoare. Partea mijlocie a canalelor Wolffiene se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine epididimul (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceasta, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), rămânând doar capetele superioare (morgania hidatid) și capetele inferioare (uter masculin). Acesta din urmă este situat în grosimea prostatei (prostata) în punctul în care canalul deferent pătrunde în uretră. Prostata, testiculele și glandele Cooper (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusului urogenital (uretrei) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni ajunge la cel din sânge. a unui bărbat matur sexual, ceea ce asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din conductele și tubulii Wolffi ai mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele musculare și de țesut conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenii prostatei se formează după naștere în timpul pubertății. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În acest caz, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențele peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe în embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. Dacă coborârea testiculelor în scrot este întârziată (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea genului feminin

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Mülleriene, din care, la 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

cele două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea capetelor libere ale cordoanele reproductive.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), cordoanele genitale continuă să crească în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste fire sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Creșterea în interior a cordurilor sexuale continuă după nașterea fetei (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de crestele genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (albuginea) a ovarului, deasupra căreia se află resturile crestelor genitale. păstrat sub formă de epiteliu germinativ inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și tulburările acestora

Genul uman este strâns legat de caracteristicile ontogenezei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a unui individ;

Genul social, sau determinarea rolului individului în familie și societate;

Gen civil sau gen înregistrat la eliberarea unui pașaport. Se mai numește și genul educației.

Când toate nivelurile de diferențiere de gen coincid și toate legăturile procesului de reproducere sunt normalizate, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potență sexuală și generativă normală, identitate sexuală, orientare și comportament psihosexual.

O diagramă a relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexelor trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin proliferarea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - aceasta depinde de formarea viitorului biologic. sex. Din această perioadă, pliurile genitale se transformă fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, deschiderea genitală primară se deschide între tuberculul genital și pliurile genitale. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns legat de formarea atât a funcției reproductive normale, cât și a tulburărilor acesteia, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

Sexul genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere a sexului se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Vorbim despre o întreagă rețea de gene, incluzând gene situate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost clasificate ca gene care controlează ontogeneza organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Se pare că sunt și mai mulți acum. Să ne uităm la cele mai importante dintre ele.

Nu există nicio îndoială că locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă cu o singură copie, fără intron, este localizată în partea distală a brațului scurt al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), întâlnit și la bărbați XX și femei XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea și ontogeneza gonadale a organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-Mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența unui efect

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Müllerian, care afectează celulele Leydig care sunt sensibile la acesta, ceea ce induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin în curs de dezvoltare. Un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului au fost găsite în această genă.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, ea poate fi translocată în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală. .

În al doilea caz, organismul unei femei XY se dezvoltă, având gonade asemănătoare cordonului cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, este probabilă formarea unui organism XX-masculin, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin - acesta este sindromul lui de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de tulburări severe ale spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a observat că procesul de diferențiere sexuală masculină implică un număr de gene situate în afara locusului SRY (există câteva zeci de ele). De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări de spermatogeneză; cu ele se observă atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și autozomi.

Dacă este localizată pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este localizat în Xp21.2-21.3, în așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și a glandelor suprarenale, ceea ce poate duce la sindromul adrenogenital (SGA). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea regiunii DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții cu o singură nucleotidă și substituții de baze. Toate duc la hipoplazie a cortexului suprarenal și hipoplazie testiculară din cauza diferențierii afectate

recrutarea celulelor steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă prin AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. La astfel de pacienți, se observă tulburări severe ale spermatogenezei (până la blocarea sa completă) și displazia structurii celulare a testiculelor. Și deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculelor în scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și este una dintre genele timpurii de dezvoltare (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este înrudită cu gena SRY și conține o cutie HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, manifestată prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile genei SOX9 duc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt reprezentate mai des de structuri cu dungi (cordoane).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulelor implicate în ontogeneza gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. Mai mult, primele 2 gene sunt implicate în determinarea primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară este cauzată de hormonii produși de testicule și ovare.

Să ne uităm la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se gaseste in mezodermul intermediar, diferentiind mezenchimul metanefros si gonadele. A fost demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de etapa de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului genital și reglează eliberarea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

De asemenea, se crede că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când factorii de reglementare implicați în diferențierea sexuală sunt deficienți. Aceste mutații sunt adesea asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de deleția genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridie, malformații congenitale ale sistemului genito-urinar, retard mintal, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat prin manifestarea precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine ​​și tulburări ale dezvoltării sexuale.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație în situsul donor de îmbinare al exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), nefropatie cu debut tardiv și scleroză focală a glomerulilor renali.

Să luăm în considerare și gena SF1, localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteza hormonilor steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, care are un situs SF1 în promotorul său. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 previne transcripția genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. Și, în cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este localizată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă de transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece la purtătorii de sex masculin ai alelei mutante a genei CFTR, sunt adesea observate absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, care conduc la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, un ovul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce un spermatozoid poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fecundat

este format dintr-un spermatozoid cu cromozom X, viitorul organism dezvoltă un sex feminin (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă un ovul este fertilizat de un spermatozoid cu cromozom Y, se formează sexul masculin (cariotip: 46, XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. Cromozomul Y joacă un rol decisiv în diferențierea sexului. Dacă nu există, atunci diferențierea sexuală se desfășoară în funcție de tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate următoarele:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă care inițiază o tumoră în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii), situat în apropierea unei părți a Yq11; pierderea sau întreruperea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locus regiune pseudoautozomală I), implicat în controlul creșterii;

Gena proteinei membranei celulare sau antigenul de histocompatibilitate H-Y, considerată anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum să ne uităm la tulburările sexuale genetice la nivel cromozomial. Acest tip de tulburare este de obicei asociat cu segregarea incorectă a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, în urma cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista fi:

Anomalii numerice ale cromozomilor, în care cariotipul dezvăluie unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi derivați de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea unei secțiuni a brațului lung al cromozomului Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la tulburări de spermatogeneză, diferențiere gonadală și XY. inversiunea sexuală. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Locul are trei subregiuni active: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția celulelor roșii din sânge. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este riscul mare de transmitere a delețiilor Y care afectează acest locus la fii. În ultimii ani, testarea locusului a devenit o regulă obligatorie în timpul fertilizării in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul „plânsul pisicii” (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale al cromozomului 9 (46, XX, 9р-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficiență de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderată, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanismele patogenetice sunt strâns legate de mecanismele hermafroditismului adevărat (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a unui cromozom se rotește cu 180° în interiorul cromozomului implicând centromerul sau în interiorul unui braț fără a implica centromerul). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este indicată de simbolul Ph. La pacienții cu infertilitate și avort spontan, sunt adesea detectate spermatogeneza mozaic și oligospermia asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; Ph 1p34q23 este adesea observat, determinând un bloc complet al spermatogenezei; Ph 1p32q42 este detectat mai rar, ducând la blocarea spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este translocarea autozomală Y, însoțită de diferențierea sexuală afectată, reproducere și infertilitate la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo sau azoospermia este observată ca urmare a blocului parțial sau complet al spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertsonian între cromozomi acrocentrici. Ele apar la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate mai des decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la o absență completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea prezintă un bloc de spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi; ele sunt detectate la pacienții cu tulburări de reproducere. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel care implică centromerul. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, rezultând capetele libere ale fragmentului său.

Sexul gametic

Pentru a ilustra posibilele cauze și mecanisme ale încălcărilor nivelului gametic al diferențierii sexelor, să luăm în considerare, pe baza datelor de microscopie electronică, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. În fig. 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în crossing over.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa de proleptoten), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar elementele axiale sunt vizibile în ei, începând să se formeze. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (1 și 2 și, respectiv, 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul etapei a treia - zigotenul - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul sinapsei zigotenului sau conjugare(Rămânând

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 indică cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când, ca urmare a procesului de conjugare, se formează un număr haploid de bivalenți sexuali. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp reproducător dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi un spermatozoid de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În acest caz, SC este redusă treptat și se păstrează numai în zonele chiasmelor sau zonele în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone sunt numite noduri de recombinare.

Astfel, chiasma este o regiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu cealaltă. Chiasmele sunt cele care țin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakinezia, când se produce modificarea elementelor axiale cu separare. ale axelor cromatide. Diachineza se încheie cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

În fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tijele spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de linii transversale suprapuse, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. Elipsa mai ușoară din spațiul central al SC este un nodul de recombinare. În timpul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți de-a lungul gonozomilor separați X și Y și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în diviziune. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

În perioada pubertății în corpul masculin, spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primordiale (PPC) în angajarea gonadelor, ceea ce duce la scăderea numărului sau chiar absența completă a celulelor Sertoli (sindromul celulelor Sertoli), fie rezultatul. de apariția mutațiilor meiotice care provoacă perturbarea conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, încălcările sexului gametic sunt cauzate de anomalii ale cromozomilor în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine se manifestă prin oligo-, azoo- și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere a unui bărbat. .

S-a demonstrat că anomaliile cromozomilor din gameți duc la eliminarea lor, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină și sunt cauzele avorturilor spontane, sarcinii ratate, nașteri morti, nașteri de copii cu defecte de dezvoltare și mortalitate infantilă precoce.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a structurii morfogenetice a gonadelor: fie testicule, fie ovare (vezi Fig. 54 de mai sus).

Atunci când modificările sexului gonadal sunt cauzate de factori genetici și de mediu, principalele tulburări sunt: ​​vârsta-

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistemul reproducător al ambelor sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima formare a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul Wolffian. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

Șuvițele constând din gonocite și celule foliculare intră în stroma rinichiului primar din crestele genitale și, în același timp, ductul Müllerian (paramezonefric) merge din corpul rinichiului primar la cloaca. Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Ce se întâmplă este asta:

A. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând un cordon sexual (cordon), care se împarte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, curgând în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În acest caz, tubulii eferenți sunt formați din tubii renali. Ulterior, partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar partea inferioară se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadici masculini (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobi laterali si un istm (lobul mijlociu). În prostată există aproximativ 30-50 de glande, secreția lor este eliberată în canalul deferent în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează de-a lungul canalelor deferente și uretrei, se adaugă mucoide și produse similare ale glandelor bulbouretrale sau celulele Cooper (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse se amestecă și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, care conține spermatozoizi și conține substanțe necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale cordoanelor de reproducere. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Müllerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine, ale căror capete se deschid în pâlnii și închid ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Medula ovarelor devine rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului) cordoanele genitale continuă să crească în partea corticală a viitoarelor ovare. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creșterea foliculară, ovulația, modificările ciclice ale corpului galben, alternanța producției de estrogen și progesteron sunt determinate de relațiile (schimbările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofiziotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. . Prin urmare, încălcările mecanismelor de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, care s-au dezvoltat, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cerebrale traumatice, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, perturbă funcția sexuală și devin cauzele pubertății premature sau nereguli menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru al hormonilor sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni) în organism. Începutul determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin sunt doi hormoni androgeni: hormonul anti-Müllerian, sau AMH (factorul MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat de gena GATA4, situată în 19p13.2-33 și care codifică o proteină - o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, care este legată de secvența consens AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de ebriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (menținând un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele genitale interne masculine sunt formate din canalele Wolffian. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia se formează organele genitale externe masculine din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig de către activatorul transcripțional codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au efecte atât locale, cât și generale asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, ceea ce determină dismorfismul sexual al sistemului nervos central, al organelor interne și al dimensiunii corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, sunt necesare nu numai nivelurile normale de androgeni, ci și receptorii lor care funcționează normal, deoarece în caz contrar se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR, localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția reproductivă: maturarea spermatozoizilor (creșterea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce determină dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS, hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate de tip feminin cu deficiență sau absență completă de androgeni, indiferent de prezența sau absența estrogenilor.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, manifestat în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivatele canalelor Mülleriene - uterul, trompele uterine - sunt absente, procesul vaginal este scurtat și se termină orbește.

Derivații conductelor Wolffian - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în diferite grade. În timpul pubertății, pacienții se confruntă cu dezvoltarea normală a glandelor mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mamelonului și a creșterii rare a părului pubian și axilar. Uneori, creșterea secundară a părului este absentă. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). Examenul histologic relevă hiperplazia celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și absența spermatogenezei.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu clitoromegalie moderată și fuziune ușoară a labiilor. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, se identifică o formă ușoară de sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a tulburărilor de gen mintale, sociale și civile la oameni nu este scopul acestui manual, deoarece astfel de tulburări se referă la abateri în identitatea sexuală și autoeducație, orientarea sexuală și rolul de gen al individului, precum și altele similare din punct de vedere mental, psihologic și social. factori semnificativi ai dezvoltării sexuale.

Să luăm în considerare exemplul transsexualismului (una dintre tulburările mintale comune de gen), însoțit de dorința patologică a unui individ de a-și schimba genul. Adesea acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite în perioada prenatală a dezvoltării corpului prin maturarea structurilor hipotalamusului, care în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. Această dualitate duce la înregistrarea incorectă a genului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea individului, manifestată prin respingerea genului cuiva, dezadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Vârsta medie a pacienților este de obicei de 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Au fost descrise cazuri familiale și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general confirmate. Într-o oarecare măsură, explicația poate fi diferențierea dependentă de hormoni a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale. De exemplu, nivelul hormonilor sexuali și al neurotransmițătorilor în perioadele critice ale dezvoltării copilului s-a dovedit a fi asociat cu identificarea de gen și orientarea psihosocială. În plus, se presupune că fondul genetic al transsexualismului feminin poate fi deficitul de 21-hidroxilază la mamă sau făt, cauzat de stresul prenatal, a cărui frecvență este semnificativ mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (avansul primei și întârzierea celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor la genul feminin. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice de reproducere. De regulă, acestea iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Să luăm în considerare una dintre cele mai recente, cele mai complete clasificări (Grumbach M. et al., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări ale diferențierii gonadale.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete de XX-disgeneză și XY-disgeneză ale gonadelor. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală cu cariotipul 46, XY Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia conduc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, constituție masculină și cariotip. Ele prezintă o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, nu există o dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creșterea redusă a părului sexual, hipoplazie a uterului și trompelor uterine și a gonadelor în sine, care sunt reprezentate de cordoane de țesut conjunctiv situate la înălțime. în pelvis. Acest sindrom este adesea numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia suprarenală congenitală sau AHS. Aceasta este o tulburare autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri rezultă din deficiența enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvență în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvență 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). În acest locus, au fost identificate două gene localizate în tandem - gena CYP21B activă funcțional și pseudogena CYP21A, care este inactivă din cauza fie unei ștergeri în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența unei pseudogene duce la tulburări de împerechere a cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (deplasarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (P450 - gena aromatazei), este localizată în segmentul 15q21.1.

Primirea de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neindusă de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinului și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. Defecte congenitale în biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (variante ale hiperplaziei suprarenale congenitale):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului la nivelul testiculelor:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ Deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate la androgeni (rezistență):

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

Insensibilitate la androgeni la bărbații normali fenotipic.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului în țesuturile periferice - deficit de gamma reductază 5 (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza gonadală XY incompletă (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau sindromul WAGR; Mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte de sinteza, secretie si raspuns la hormonul anti-Mullerian - sindromul canalului Müllerian persistent

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de expunerea la factori chimici de mediu.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltarea duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității includ: mutații sinaptice și desinaptice, sinteza anormală și asamblarea componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor cromozomi, ducând la mascarea și dispariția punctelor de inițiere ale conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele sale. O mică parte din tulburări apar din cauza defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pahiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența unei vezicule sexuale în pahiten, determinând prezența unui neconjugat. segment bivalent și un complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice, care blochează gametogeneza până în stadiul de metafaza I, provocând defecte în SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea, precum și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, care nu sunt deplasați la periferia nucleului, ci „ancorati” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu se formează în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt supuse selecției în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare dezgustătoare.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversare de gen (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, microdeleție în locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - aceasta este o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la persoanele de ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune cromatică, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului IV metacarpian. Uneori apare ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți de celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente, în schimb există precursori mezenchimale care, odată cu introducerea gonadotropinelor, se dezvoltă în celule Leydig. Forma legată de X a sindromului Kallmann este cauzată de o mutație a genei KAL1, care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: insuficiența activității enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izocromozom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozomul Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindrom Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară care poartă cromozomul Y sau are translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% dintre ovocite sau mai mult pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kallmann (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; deficit de enzime steroidogeneze (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoză; Mutații ale genei DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv” sau sindromul imobilității cililor celulelor epiteliale ciliate ale tractului respirator superior, flagelii spermatozoizilor și fibria viloasă a oviductului. De exemplu, până în prezent, au fost identificate peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriei vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului general de dezvoltare genetică, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care determină dezvoltarea ereditare și congenitale. boli, disfuncții de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogeneza organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a cauzelor și mecanismelor comune de dezvoltare și formare atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicată în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700+39 gene, în corpul masculin - 2400+39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul doi la numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (cu 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice în cadrul acestei rețele de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nondisjuncția cromozomală în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).