Cinsiyet farklılaşmasının fizyolojisi. Doku farklılaşması bozuklukları

1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. Gerçek hermafroditizm: Coğrafi dağılım, klinik bulgular, kromozomlar ve gonadal histoloji. Avro. J. Pediatr. 1994;153(1):2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, ve diğerleri. Fazla DAX1, SRY-box-9'un (Sox9) Testis Arttırıcısının Steroidojenik Faktör-1 (SF1) Aktivasyonunu İnhibe Ederek Farelerde XY Ovotestiküler Cinsel Gelişim Bozukluğuna (DSD) Yol Açmaktadır. Endokrinoloji. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. DMRT1'in kısmi silinmesi, 46,XY ovotestiküler cinsel gelişim bozukluğuna neden olur. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Erkek Psödohermafroditizm veya Gerçek Hermafroditizmde Uzun Dönem Cerrahi Sonuçlar ve Hasta Memnuniyeti: 63 Hastadan Oluşan Bir Kohort. Üroloji Dergisi. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, ve diğerleri. 33 Gerçek Hermafroditizm Vakasının Uzun Dönem Takibi: Konservatif Gonadal Cerrahide 40 Yıllık Deneyim. DergiÜroloji uzmanı. 2007;177(2):726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
6. Morozov D.A., Raigorodskaya N.Yu., Bolotova N.V., ve diğerleri Cinsiyet patolojisi olan çocukların uluslararası fikir birliğine uygun olarak cerrahi tedavisi. // Rusya Pediatrik Cerrahi, Anesteziyoloji ve Resüsitasyon Bülteni. – 2010. – No. 1 – S. 66–73.
7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. İnterseks Bozukluklarının Yönetimine İlişkin Uzlaşı Beyanı. Pediatri. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, ve diğerleri. Erkek Fenotipi 46,Xx Gerçek Hermafroditte Saf Seminoma. Üroloji Dergisi. 2000;164(1):125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
9. Letterie G.S., Sayfa DC. Y Kromozomal DNA Kanıtı Olmayan 46,XX Kadın Hastada Disgerminom ve Gonadal Disgenezi. Jinekol. Onkol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: Y kromozomundaki duyarlılık bölgesinin moleküler tanımı. Amer. J.Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V ve diğerleri. Farelerde ovotestis gelişimi sırasında testis ve yumurtalık belirleyici yolların antagonizması. Mekanik Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, ve diğerleri. Ovotestiküler cinsel gelişim bozukluğunun uzun vadeli sonucu: Tek merkez deneyimi. Uluslararası J.Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Geç Teşhis Edilmiş İki Cinsel Gelişim Ovotestiküler Bozukluğu Olgusu. APSP Vaka Raporları Dergisi. 2013;4(3):40-40.
14. Damiani D, Fellows M, McElreavey K, ve diğerleri. Gerçek hermafroditizm: 16 vakada klinik yönler ve moleküler çalışmalar. Avrupa Endokrinoloji Dergisi. 1997;136(2):201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA, ve diğerleri. Ovotestisli 3 yaşında bir erkek çocuk: cinsiyet değiştirme ve cerrahi tedavi. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
16. Özsu E, Mutlu GY, Çizmecioğlu FM, et al. Ovotestiküler cinsel gelişim bozukluğu ve nadir bir 46,XX/47,XXY karyotipi. J. Pediatr. Endokrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
17. Irkilata HC, Basal S, Taşlipınar A, et al. Prostat bezi ile birlikte cinsel gelişimin ovotestiküler bozukluğu ve literatürün gözden geçirilmesi. Androloji. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
18. Raigorodskaya N.Yu., Morozov D.A., Bolotova N.V., ve diğerleri.Gonadal farklılaşmanın konjenital bozuklukları: klinik ve morfolojik varyantlar ve cerrahi tedavi. // Üroloji. – 2012. Sayı 5 – sayfa 86–91.
19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, ve diğerleri. . Tıp (Kaunas). 2009;45(5):357-364.

İyi çalışmanızı bilgi tabanına göndermek basittir. Aşağıdaki formu kullanın

Bilgi tabanını çalışmalarında ve çalışmalarında kullanan öğrenciler, lisansüstü öğrenciler, genç bilim insanları size çok minnettar olacaklardır.

http://www.allbest.ru/ adresinde yayınlandı

Cinsel farklılaşma bozukluğu (interseksizm) cinsiyeti belirleyen bir veya daha fazla bileşenin uyumsuzluğunun olduğu, etiyoloji ve patogenez açısından farklı olan üreme sisteminin bir grup konjenital hastalığını birleştirir. İnterseksizm herhangi bir yaşta teşhis edilebilir, ancak çoğunlukla doğumda veya ergenlik döneminde teşhis edilebilir.

Sorunun alaka düzeyi: Cinsel farklılaşma bozukluklarının ana belirtisi, yenidoğanlarda ara tipin dış cinsel organıdır. Bu tür yenidoğanlarda tuz krizi ve şok gelişebileceğinden acil değerlendirme ve sürekli takip gerekir. Genital organlardaki anormalliğin nedenini olabildiğince çabuk bulmak, ebeveynlere güven vermek ve güvence vermek ve onlarla birlikte çocuk için üreme organlarının yapısına ve işlevine en iyi uyan yetiştirme cinsiyetini seçmek gerekir.

Formasyoncinsiyet

Bir kişinin cinsiyeti, özelliklerin bir kombinasyonu ile belirlenir ve şunları içerir:

Bir zigotun oluşumu sırasında ve spermin kromozomal yapısına (X veya Y) bağlı olarak oluşan genetik cinsiyet (genotip).

Gonadal cinsiyet, bir grup belirleyici faktör tarafından belirlenir ve erkek embriyoda intrauterin gelişimin 7. haftasında, dişi embriyoda ise 8-9. haftada oluşur.

Hormonal cinsiyet, gonad tipine ve ürettiği hormon spektrumuna bağlıdır.

Somatik (fenotipik) cinsiyet, gebeliğin 20. haftasında seks hormonlarının etkisi altında oluşan ve yenidoğanlarda dış cinsel organların yapısına göre ve ergenlikten başlayarak ikincil cinsel özelliklerin özelliklerine göre belirlenen somatik (fenotipik) cinsiyet.

Zihinsel cinsiyet (özbilincin cinsiyeti), seks hormonlarının merkezi sinir sisteminin yüksek ve korteks altı merkezleri üzerindeki etkisi altında utero'da farklılaşır ve sonunda 2-3 yaşlarında oluşur.

Somatik cinsiyete göre belirlenen pasaport cinsiyeti - doğumdan sonra dış cinsel organın türü.

Toplumsal cinsiyet, cinsiyet rolü davranışını belirler ve en sonunda ergenlik döneminde şekillenir.

Farklıgonadların ve cinsel organların kalsifikasyonu

İnsan gonadları mezonefrozun (birincil böbrek) ventromedial yüzeyinde oluşur ve intrauterin gelişimin 3-4 haftasında görünür hale gelir. Rahim içi gelişimin 14-15. günlerinde embriyoda bulunan primer germ hücreleri, 4-5. haftada gonad primordiasına göç eder. 7. haftaya kadar kız ve erkek fetüslerdeki gonadlar farklı bir yapıya sahip değildir ve 4 hücre hattının öncüllerinden oluşur: destek, steroid üreten, bağ dokusu ve germ hücreleri.

Fetüsün genetik cinsiyeti erkek ise (karyotip 46,XY), o zaman Y kromozomunun kısa kolunda (SRY geni) kodlanan bir sinyalin etkisi altında, gebeliğin 7. haftasında gonadın farklılaşması gerçekleşir. Erkek tipi başlar ve bunun ilk belirtisi destek hücrelerinin Sertoli hücrelerine dönüşmesi ve tübüllerin oluşmasıdır. 7. haftada Sertoli hücreleri anti-Müllerian hormonu (AMH) üretmeye başlar. 8-9. haftalarda Leydig hücreleri steroid üreten hücrelerden farklılaşır ve bu andan itibaren testosteron salgılamaya başlarlar. 14-18 haftada Leydig hücreleri intertübüler boşluklara yayılır ve fetal serumdaki testosteron seviyesi yetişkin bir erkeğin seviyesine ulaşır.

Karyotip 46.XX'e sahip embriyolarda dişi gonadın farklılaşması intrauterin gelişimin 8-9. haftalarında başlar ve ilk işaret germ hücrelerinin mayotik profaza girişidir. 9-13 haftalık intrauterin gelişimde, bazı oogonialar mitotik bölünmeyi durdurur ve birincil oositlere dönüşür. Gebeliğin 11-16. haftalarından itibaren, destekleyici hücre hattından oluşan granüloza hücreleri oositleri çevreler ve birincil (ilkel) folikülleri oluşturur. Doğum öncesi dönemde dişi gonadların hormon üretmediğine ve kadın üreme sisteminin gelişiminin, nötr veya kayıtsız olarak adlandırılan yol boyunca herhangi bir hormonal etkinin yokluğunda gerçekleştiğine inanılmaktadır.

Dişi ve erkek fetuslarda iç üreme organları Müllerian ve Wolffian olmak üzere iki çift üreme kanalından gelişir. Wolffian (mezonefrik) kanalları mezonefrozun boşaltım kanalları olarak gelişir. Gebeliğin 5-6. haftalarında Müllerian (paramezonefrik) kanalları Wolffian kanallarından ayrılır. Wolffian kanalları iki açıklıkla ürogenital sinüse açılır. Müllerian kanalları, Wolffian kanallarının açıklıkları arasında açılan eşleşmemiş bir kanalla birleşir. Rahim içi gelişimin 8. haftasına kadar erkek ve dişi fetüslerde iç cinsel organların yapısı farklılık göstermez.

Lokal etki gösteren AMH'nin etkisi altındaki erkek fetüste, AMH'ye ancak 8. haftaya kadar duyarlı kalan Müllerian kanalları, 9. gebelik haftasına gelindiğinde neredeyse yok olur. Dişi fetüste, AMH'nin yokluğunda Müllerian kanalları varlığını sürdürür ve fallop tüplerine, uterusa ve vajinanın üst üçte birlik kısmına yol açar.

Wolffian kanallarının gelişimi için testosterona maruz kalmak gereklidir ve bunun yüksek lokal konsantrasyonu önemlidir. Erkek fetüslerde Wolffian kanalları epididimi, seminal ve ejakülatuar kanalları ve seminal vezikülleri oluşturur ve bunlar gebeliğin 14. haftasında gelişir. Testosteronun yokluğunda Wolffian kanalları, gelişimin 10. haftasından sonra gerilemeye başlar, bu da dişi gelişimi sırasında meydana gelir.

Dış cinsel organlar farklı bir açıdan gelişir: genital tüberkül, genital kıvrımlar, genital sırtlar ve ürogenital sinüs. Dış cinsel organları erkek tipine göre ayırt etmek için, hedef dokularda testosteronu daha aktif formu olan 5-dihidrotestosterona (DTS) dönüştüren 5-redüktaz enziminin varlığı gereklidir. Erkek fetuslarda gebeliğin 10. haftasından sonra penis genital tüberkülden, üretranın proksimal kısmı genital kıvrımlardan, skrotum genital sırtlardan, prostat bezi ve Cooper (bulbouretral) bezleri ise materyalden gelişir. ürogenital sinüsün. Penis üretrasının oluşumuna kadar olan ana aşamalar, 14-16 haftalık intrauterin gelişim ile tamamlanır. 5-redüktaz yokluğunda ve testosteron yokluğunda dış cinsel organın oluşumu nötr kadın tipine göre gerçekleşir. Dış cinsel organın kadın tipine göre farklılaşması herhangi bir hormonun etkisi olmadan gerçekleşir ve ana aşamaları 17 ila 20. gebelik haftaları arasındaki dönemde gerçekleşir. Klitoris genital tüberkülden, labia minör genital kıvrımlardan, labia majora genital sırtlardan ve vajinanın alt 2/3'ü ürogenital sinüsten gelişir.

Rahim içi gelişimin 20. haftasından sonra, erkek fetüs testislerin skrotuma göçüne, kasık kanallarının oluşumuna ve her iki cinsiyetteki fetüslerde iç ve dış cinsel organların büyümesine ve nihai oluşumuna uğrar.

Hermafroditizm olmadan cinsel farklılaşma bozuklukları ve hermafroditizmle birlikte cinsel farklılaşma bozuklukları vardır.

Etiyoloji

Hermafroditizm olmaksızın cinsel farklılaşma bozuklukları ortaya çıkabilir:

1. kayıtsız gonadların oluşumu aşamasında. Sadece gonadların değil, aynı zamanda diğer organların (11p13, 17q25, 9q33) morfogenezinde yer alan, otozomlarda lokalize olan birkaç bilinen gen vardır; bu mutasyonlar, gonad primordiumunun yokluğuna veya çizgi gonad oluşumuna yol açabilir. , sıklıkla böbrek kusurları, adrenal bezler ve kemik dokusuyla birlikte.

2. cinsiyet belirleme aşamasında

3. X kromozomunda monozomi ile folikül oluşumundan önce gonadın yumurtalığa farklılaşmasının erken aşamalarında (Shereshevsky-Turner sendromu), X kromozomunun kısa veya uzun kolunun silinmesi. Bu bozukluklarla birlikte çizgi gonadlar oluşur ve nötr kadın tipine göre iç ve dış cinsel organlar gelişir. Ergenlikte ergenlik yoktur.

Gonadal farklılaşmanın sonraki aşamalarında ve ayrıca iç ve dış cinsel organların gelişimi sırasındaki bozukluklar, çoğunlukla sahte erkek, sahte kadın veya gerçek hermafroditizm oluşumuna yol açar.

Genetik erkek cinsiyeti olan bireylerde hermafroditizm ile cinsel farklılaşmanın bozulması, testis morfogenezindeki bozuklukların, testosteronun biyosentezinde veya metabolizmasında genetik olarak belirlenmiş kusurların yanı sıra buna doku duyarlılığının (yanlış erkek hermafroditizmi) bir sonucu olarak gelişir.

Normal dişi karyotipli kişilerde sahte kadın hermafroditizminin nedeni, adrenal korteksin konjenital hiperplazisinin (adrenogenital sendrom) bir sonucu olarak dış cinsel organın oluşumu aşamasında fetüsün dokularındaki androjen seviyesindeki artıştır. , annede endojen veya eksojen hiperandrojenizm (adrenal bezlerin androjen üreten tümörleri, yumurtalıklar, bir kadında yetersiz kompanse edilmiş adrenogenital sendrom veya androjen alımı).

Gerçek hermafroditizmin nedenleri tam olarak aydınlatılamamıştır. Belki de bu hastalarda cinsiyet kromozomlarında doku mozaiği vardır, ancak periferik kan lenfositlerindeki karyotip incelendiğinde bu bozukluklar hastaların yalnızca 1/5'inde tespit edilir.

Ana ihlal biçimlerinin sınıflandırılmasıçocuklarda cinsel farklılaşma

Cinsel diferansiyel bozuklukhermafroditizm ile farklılaşma

Hermafroditizm veya biseksüellik, dış cinsel organın belirsiz veya interseks yapısının bulunduğu ve cinsiyetin belirlenmesini zorlaştıran bir interseksizm çeşididir.

Hermafroditizm çoğunlukla doğumda tespit edilir.

Erkek gonadın farklılaşması genetik cinsiyet tarafından belirlenir ve cinsiyetin belirlenmesinden ve farklılaşmasından sorumlu bir dizi genin ürünlerinin etkileşimine bağlıdır. Bu süreç bozulursa, gonadların erkek tipine göre farklılaşması ya gerçekleşmez ya da gonad hücrelerinin sadece küçük bir kısmında meydana gelir ya da gonadlar farklılaşır ve daha sonra gerilemeleri başlar. İlk durumda gonadın yerini bağ dokusu alır, ikinci durumda histolojik inceleme sırasında bağ dokusu kordonunda gonadın erkek tipine göre farklılaştığına dair işaretler bulunur, üçüncü durumda testisler gelişmemiş durumdadır. veya yok.

Erkek tipine göre iç ve dış cinsel organların farklılaşması hormonal açıdan bağımlıdır ve bu nedenle en kolay etkilenen süreçtir. Erkek cinsiyet hormonlarının (T ve AMH ve DTS) düzenlenmesi, sentezi, salgılanması ve metabolizması bozulduğunda, hedef organların bunlara duyarlılığı değişir veya antiandrojenik etkiye sahip ilaçların ekzojen uygulanması, yapıda çeşitli anormallikler meydana gelir. cinsel organlar gelişir. İç ve dış cinsel organların yapısı, rahatsızlığın derecesine bağlı olarak neredeyse normal kadından neredeyse normal erkeğe kadar değişir. En yaygın seçenek interseks (belirsiz, biseksüel, hermafroditik) genital yapıdır.

Gonadların dişi tipine göre farklılaşması yokluğunda ortaya çıkar. erkek cinsiyetini belirleyen gen SRY'yi taşıyan Y kromozomunun materyali ve iki X kromozomunun varlığı. İç ve dış cinsel organların farklılaşması herhangi bir hormonal etkinin yokluğunda meydana gelir. Endojen hiperandrojenizm veya androjenik etkiye sahip ilaçların ekzojen uygulanması, dişi fetüsün cinsel organlarının erkekleşmesine yol açar. Dış cinsel organın virilizasyon derecesi, maruz kalma süresine, süresine ve yoğunluğuna bağlıdır. Gebeliğin 14. haftasından önce aşırı androjenler labial-skrotal kıvrımların füzyonuna neden olurken, 14. haftadan sonra sadece klitoral hipertrofiye neden olur. Virilizasyon esas olarak dış cinsel organı etkiler, çünkü iç cinsel organı erkek tipine ayırmak için yüksek lokal testosteron konsantrasyonu gerekir.

Genetik cinsiyet anomalisinin neden olduğu cinsel farklılaşma bozukluğunun nadir bir türü gerçek hermafroditizmdir. Bu formda, aynı birey hem dişi hem de erkek gonadlara sahiptir; yumurtalık dokusunda foliküller ve testis dokusunda seminifer tübüller bulunur. Bu durumda iç ve dış cinsel organların yapısı, testis dokusunun doğum öncesi dönemdeki fonksiyonel aktivitesine bağlıdır.

Gonadların yapısına bağlı olarak, aşağıdaki hermafroditizm biçimleri ayırt edilir:

Gonadların yapısına bağlı olarak hermafroditizm türleri

Gerçek hermafroditizm

Bir bireyde hem testis hem de yumurtalık dokusunun bulunmasına gerçek hermafroditizm denir.

Klinik. Gerçek bir hermafrodit, bir yumurtalığa ve bir testise veya karma yumurtalık ve yumurtalığa (vakaların %60'ından fazlasında) sahip olabilir. Daha az yaygın olanı iki taraflı yumurta testidir (%20'den fazla), ve en nadir görülen kombinasyon yumurta testis ve testistir (%10). Bu durumda, genellikle heteroseksüel gonadlarda veya yumurtalıkların heteroseksüel kısımlarında farklı cinsiyette gametler bulunur. Bazı gerçek hermafroditler yalnızca bir cinsiyete ait gametler oluşturur. Bunların yarısından fazlasının olgun yumurtaları yoktur ve yalnızca birkaç gerçek hermafrodit, erkek doğurganlığı için yeterli sayıda tam teşekküllü spermatozoa oluşturur.

Gerçek hermafroditlerde dış cinsel organın yapısı orta düzeydedir, yaklaşık %7'sinde kadın tipi dış cinsel organ bulunur ve vakaların %12'sinde penis ve üretra mevcuttur. Ancak vakaların %75'inde çocukluk ve ergenlik dönemindeki gerçek hermafroditler yetiştirilir ve kendilerini sosyal ve cinsel açıdan erkek olarak tanırlar.

Gerçek hermafroditizmde hiçbir kendi kendine döllenme vakası tanımlanmamıştır, çünkü ergenlik döneminde yalnızca bir tür olgun gamet oluşumu, neredeyse her zaman yumurtalar kalır. Ergenlik döneminde bazen virilizasyon-feminizasyon karışımı meydana gelir. Östrojenin etkisi daha sık hakimdir. Gerçek hermafroditlerin% 80'ine kadar jinekomasti vardır, neredeyse% 50'si adet görür (üretra ve hipospadias varlığında - periyodik hematüri şeklinde).

Tahmin etmek. Gerçek hermafroditler çocuk sahibi olabilir. Kadın olarak cinsel açıdan aktif olan gerçek hermafroditlerde, testis kalıntılarının alınması ve dış cinsel organların düzeltilmesi koşuluyla birçok hamilelik ve başarılı doğum vakası kaydedilmiştir. Erkekler gibi cinsel açıdan aktif olan bazı gerçek hermafroditler de doğurgandır. Gerçek hermafroditlerin zekası ve fiziksel gelişimi normaldir ancak boyları genellikle ortalamanın altındadır. Gonadotropinlerin üretimi azalmaz, ancak sıklıkla artar. Gerçek hermafroditizm, vakaların% 3'ünde yumurtalık veya testisleri etkileyen germ hücrelerinden - gonadoblastomlardan - malign tümörlerin ortaya çıkmasına zemin hazırlar.

Yanlış hermafroditizm (eşanlamlı - psödohermafroditizm), bir cinsiyetteki gonadların mevcut olduğu ve mevcut gonadların cinsiyetinin karyotipe (erkek için 46XY ve kadın psödohermafroditizm için 46XX) karşılık geldiği bir sendromdur. Ancak bu sendromda diğer genital organların oluşumu ve ikincil cinsel özellikler interseksüellik ile karakterizedir.

Erkek psödohermafroditizmi gonadal embriyogenez, androjen üretimi, metabolizması ve alımındaki çeşitli bozuklukların sonucudur. Eşleştirilmiş testislerin varlığı ve eksik erkekleşme (hipospadias, mikrophallia ve az gelişmiş bir skrotum olabilir) ile karakterizedir.

Kadın psödohermafroditizmi çoğunlukla, 46XX karyotipli bir fetüsün morfogenetik etkilerine duyarlı olduğu, siyematogenezin 8. ila 12. haftaları arasındaki kritik dönemde endojen veya eksojen androjenlerin ortaya çıkmasının sonucudur. Hastaların yumurtalıkları vardır ancak fenotip genellikle erkektir. Konjenital adrenal hiperplazi, annede hamilelik sırasında adrenoblastoma veya hamileliğin ilk üç ayında annenin androjen alımından kaynaklanır.

Psödohermafroditizm, gerçek hermafroditizmden çok daha yaygındır. Çocuklarda psikolojik ve davranışsal cinsiyet kalıp yargılarının 2 yıl sonra değişmesi zor olduğundan, önemli bir görev, gerçek cinsiyeti teşhis etmek ve mümkünse ergenlik döneminde değil erken çocukluk döneminde psödohermafroditizm belirtilerinin düzeltilmesiyle istenen cinsiyeti seçmektir. .

Erkek psödohermafroditizm

Erkek psödohermafroditizmin ana nedenleri üç gruba ayrılır:

* testislerin farklılaşması ve gelişiminin ihlali;

* testis fonksiyon bozukluğu;

* androjen alımının ihlali.

Testislerin farklılaşmasında ve gelişiminde bozulma, Y kromozomunun çeşitli anormalliklerinden kaynaklanabilir. Bu kromozomun hücrelerin tamamında veya bir kısmında tamamen silinmesi, XO veya XO/XY karyotipine yol açar. Mozaikçilik ile Y kromozomunun kendisi - karyotip XY(p-) veya XY/ XY(p) - korunurken bu kromozomun kısa kolunun silinmesi de mümkündür. Mutasyonun doğası gereği sınırlı olması ve testikülogenezdeki önemli aşamaları kontrol eden genleri ayrı ayrı etkilemesi durumunda karyotip, kromozomal anormallikler olmaksızın XY olabilir.

Klinik olarak bu, testislerin hem hormon üreten hem de sperm üreten kısımlarının farklılaşmasının zarar gördüğü bir bozukluk olan konjenital gonadal disgenezin çeşitli formları şeklinde kendini gösterir. "Saf" gonadal disgenezi ile karyotip 46XY'dir, ancak fenotipik cinsiyet kadındır; birincil amenore, uzun boy, hadım benzeri vücut özellikleri ve tüysüz koltuk altı ve pubis vardır. Testisler hiç döşenmez, Wolffian kanalının türevleri geriler ve Müllerian kanalı korunur. Daha az yaygın olarak, minimal erkekleşme belirtileri veren testis dokusunun körelmiş kalıntıları vardır. Bozukluğun mekanizması embriyonik testis farklılaşma faktörünün veya reseptörünün yokluğuna dayanmaktadır. Erkek antijeni bazı vakalarda mevcut olup bazı hastalarda tespit edilememektedir. X'e bağlı resesif ve otozomal dominant kalıtıma sahip aile soyları tanımlanmıştır. Hastaların neredeyse üçte biri gonadoblastomalardan ve gelişmemiş gonadların disgerminomlarından muzdariptir. Karışık gonadal disgenezi, 45XO/46XY mozaik karyotipinin yanı sıra bir tarafta testis, diğer tarafta atrofik gonad varlığı ile karakterize edilir. Hastaların fenotipi çoğunlukla kadındır, Shereshevsky-Turner sendromunu anımsatır, bazen klasik olarak parlak, çoğu zaman eksiktir. Genitallerin ara yapısına ve hatta erkek fenotipine sahip mozaik vakalar olabilir. Testisin yanında vas deferens bulunur, aynı zamanda rahim ve sıklıkla fallop tüpleri de bulunur. Testis androjen salgılar ve pubertal erkekleşmeye neden olur, ancak seminifer tübüllerin duvarları kalınlaşır ve az sayıda sperm üretilir, bunun sonucunda hastalar kısır olur. Mozaiklik, mitoz sırasında anafazın durması veya ayrılmaması nedeniyle Y kromozomunun kaybıyla açıklanır. Bir gonadın atrofisi, 45X0 karyotipli hücrelerin baskınlığına bağlı olabilir. Her ne kadar korunmuş testis doğum sonrası dönemde androjen salgılasa da, dış cinsel organların maskülenizasyonunun kritik döneminde, maskülinleşmediği için fonksiyonunun yetersiz olduğu açıktır. Gelişimin 8. ve 14. haftaları arasında testis ürünlerinin inhibitör etkisinin gecikmesi, Müllerian kanal türevlerinin kalıcılığına neden olur. Fenotip değişimi, kritik dönem boyunca sağlam gonaddaki XO veya XY hücre çizgilerinin baskınlığına bağlı olabilir. Agonadizm, 46XY karyotipli gonadal disgenezin bir çeşididir ve hem gonadların hem de her iki kanalın (Wolffian ve Müllerian) türevlerinin tamamen yokluğudur. Bu durumda, embriyonik testisin gerilemesi, anti-Mullerian peptidin salınmasından sonra, ancak fetal androjen üretiminin başlamasından önce meydana gelir. Bunun sonucunda Müllerian kanal kaybolur ve Wolffian kanal erkek cinsel organına farklılaşmaz ve aynı zamanda geriler. Klasik versiyonda hiç iç üreme organı yoktur ve dış olanlar kadın tipindedir. Testiküler gerilemenin kesin anına bağlı olarak fenotipik varyasyon mümkündür. Sendromun etiyolojisi bilinmemektedir; kromozomal anormalliklerin olmadığı kesin olarak belirlenmiştir.

Bazen erkek psödohermafroditizmde gonadal farklılaşmanın bozulması kısmidir ve yalnızca androjenleri sentezleyen Leydig hücrelerini etkilerken, seminifer tübüller normal şekilde gelişir. Hastaların fenotipi, bazen bölünmüş, az gelişmiş bir skrotuma sahip kadındır. Müllerian türevleri yoktur ancak Wolffian türevleri arasında vas deferens ve epididimis bulunur. Yetişkinlerde seminifer tübüller normaldir ancak spermatogenez azalmıştır. Neredeyse hiç Leydig hücresi yok. Androjen seviyeleri normal kadın seviyelerine karşılık gelir. Adrenokortikal kökenlidirler. LH düzeyi büyük ölçüde artar, ancak ne LH ne de insan koryonik gonadotropini kandaki androjen düzeyini artırmaz. FSH seviyesi normal. Açıkçası, Leydig progenitör hücrelerinin gelişiminde bir yokluk veya inhibisyon vardır. Bunun nedeni büyük olasılıkla bu hücrelerdeki LH/insan koryonik gonadotropin reseptörlerindeki bir kusurdur. Görünen o ki hastalardaki Wolffian yapıları farklılaşma için çok az miktarda androjene ihtiyaç duyuyor. Aynı zamanda, anti-Müllerian inhibitör polipeptitin Leydig hücrelerinin değil Sertoli hücrelerinin bir ürünü olması nedeniyle Müllerian yapıları da geriler. Erkek psödohermafroditizm vakalarının çoğunda, farklılaşmış testislerin işlevi durur ve bu da cinsel gelişim bozukluğuna neden olur. Bu, anti-Mullerian inhibitör faktör eksikliğinin bir belirtisi olabilir. Çoğu zaman, klinik olarak hasta, eşleştirilmiş testisleri olan, Wolffian türevlerinin tamamen farklılaştığı ve dış cinsel organların erkekleştiği bir erkek olarak görünür. Ergenlik döneminde erkek tipi ergenlik ortaya çıkar. Ancak tek taraflı kriptorşidizm vardır ve karşı tarafta testisli kasık fıtığı ve fıtık kesesinde (uterus ve fallop tüpleri) Müllerian yapılar bulunur. Hastaların %5 ila 13'ünde testis tümörü vardır. Farklı kalıtım türlerine sahip ailesel vakalar tanımlanmıştır. Hem sentez hem de salgılama, yapı, alım ve son olarak anti-Mullerian faktörün salınmasının zamanında olmasındaki bozuklukların bu anormalliğe neden olabileceğine inanılmaktadır. Çok daha sık olarak, işlevsiz erkek psödohermafroditizmi, testisler ve adrenokortikositler tarafından androjen üretimindeki çeşitli bozuklukların sonucudur. Bunlar erkek çocuklarda adrenogenital sendromun (konjenital adrenal hiperplazi) virilize olmayan formlarıdır. Bu enzimopatilere sahip kızlar normal doğarlar, ancak 3-β-hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği sonrasında küçük virilizm meydana gelir. Tüm bozukluklar otozomal resesiftir ve birçoğu adrenal kortekste cinsiyet dışı steroidlerin üretimini de etkiler. Erkek kromozomal cinsiyete sahip hastalarda testisler normal şekilde farklılaşır ve Müllerian türevleri geriler, ancak fetal testosteron eksikliği nedeniyle dış cinsel organlar kadın tipine göre ürogenital sinüs şeklinde veya (3-eksikliği ile) oluşur. β-hidroksisteroid dehidrojenaz) - ara madde.

Erkek psödohermafroditizminin temelde olası üçüncü biçimi, hedef dokuların androjenlere karşı tamamen veya kısmen duyarsızlığı ile ilişkilidir. En önemli tipi tam androjen direnci veya Morris sendromudur (testis feminizasyonu). Bu bozuklukta kromozomal cinsiyet erkektir (46XY), kasıklarda bulunan testisler normal şekilde farklılaşmıştır ve Müllerian türevleri yoktur. Normal erkek veya yüksek testosteron seviyelerine rağmen Wolffian türevleri gelişmez ve dış cinsel organ dişidir. LH seviyeleri yükselmiş, FSH seviyeleri normal veya yükselmiş. Östrojen seviyesi kadın normunun alt sınırındadır. Östrojenler testis kökenlidir. Sendrom kadın psikofizyolojik yönelimiyle ilişkilidir. Hastalar kendilerini kadın olarak tanırlar ve kız çocuğu gibi yetiştirilirler. Ergenlik çağında bir kadın büstü geliştirirler. Sendrom ya X kromozomu ile ya da otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır ve cinsiyetle sınırlıdır. Patogenez, sitoplazmik dihidrotestosteron reseptörünün yokluğu veya dihidrotestosterona yanıtta bir post-reseptör ve nükleer defekt ile ilişkilidir. Ergenliğe kadar testisler normaldir. Ergenlikten sonra Leydig hücreleri hipertrofiye olur, ancak spermatogenez baskılanır. Kısmi bir androjen direnci formu olan Reifenstein sendromu, daha az derecede pubertal feminizasyon ve daha erkeksi bir fenotip ile karakterize edilir.

Bilindiği gibi, birçok periferik dokuda (karaciğer, yağ bezleri, saç kökleri ve dış cinsel organ derisi) 5-a-redüktaz enzimi etki göstererek testosteronu daha aktif 5-a-dihidrotestosterona dönüştürür. Bu NADP'ye bağımlı enzim aynı zamanda C-21 steroidlerinde 4-5 pozisyonundaki çift bağı azaltma yeteneğine de sahiptir. Bu enzimin kalıtsal otozomal resesif anormalliği ile dış cinsel organlar, bazı ikincil cinsel özellikler ve prostatla sınırlı olan erkek cinsel farklılaşmasında bir bozukluk gelişir. Gelişimi testosterona bağlı olan Wolffian kanal türevleri normal şekilde gelişir. Müllerian kanal genellikle zamanında kıvrılır. Ancak prostat bezi az gelişmiştir, yüz ve vücut kılları yetersizdir, alın ve şakaklardaki erkek saç çizgisi oluşmamıştır ve ergenlik döneminde sivilceler tipik değildir. Perinede üretranın açılmasıyla birlikte hipospadias vardır. Ayrı bir vajinal açıklığa sahip bir ürogenital sinüs veya kör bir ilkel vajina olabilir. Kriptorşidizm çocuklukta yaygındır, ancak ergenlik döneminde testisler skrotuma iner ve testisler büyür ve pigmentli hale gelir. Penis büyür ve gırtlak erkekleşmeye uğrar. Bahsedilen özellikler, testosterona bağımlı ikincil cinsel özelliklerin korunmasına ve dihidrotestosterona bağımlı ikincil cinsel özelliklerin kaybına bağlıdır. Her iki androjen de aynı sitozolik reseptöre sahip olmasına rağmen, görünüşe göre bazı yapılarda dihidrotestosterona olan afinitesi daha yüksektir veya reseptörün kromatine bağlanması, reseptör üzerinde azaltılmış androjen varlığında daha belirgindir. LH seviyeleri artar, Leydig hücreleri hiperplastiktir, FSH seviyeleri hafif yükselir, bu da kriptorşidizmde spermatogenezin bozulmasının bir sonucu olabilir. Spermin etkili bir şekilde olgunlaşması için sıcaklık koşullarının gerekli olduğu bilinmektedir (34°C'nin üzerindeki sıcaklıklarda sürecin son aşamaları bozulur). Skrotumdaki sıcaklık karın boşluğu ve kasık kanalından daha düşüktür. Erkek psödohermafroditizmin 5-oc-redüktaz formu da dahil olmak üzere, kriptorşidizmde spermatogenezdeki azalmayı tam olarak açıklayan şey budur.

Kadın psödohermafroditizmi

Bu sendromun gelişimi için, fetusun 46XX karyotipi varsa intrauterin androjen fazlalığı gerekir. Aşırı androjenler ya fetüsün kendisi tarafından ya da annenin vücudunda oluşturulabilir. İlk durum kızlarda konjenital adrenal hiperplazinin virilize edici formları ile gelişir. İkincisi, ya annedeki tümörlerin - farklı lokalizasyondaki androsterlerin - salgılama aktivitesinin sonucudur ya da iyatrojenik olarak (ekzojen olarak) kışkırtılır. Konjenital adrenokortikal hiperplazinin virilize edici formları: Bu sendromlara sahip erkek çocuklar (3-β-hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği hariç) doğumda normal bir cinsel fenotipe sahiptir; kızlarda 21-hidroksilaz ve 11-β-hidroksilaz eksikliği ile belirgin virilizasyon meydana gelir. Yukarıda erkek psödohermafroditizm bölümünde açıklanan 3-β-hidroksisteroid dehidrojenaz kusurunun da zayıf bir virilizasyon etkisi vardır. Geni kromozom 6 üzerinde bulunan 21-hidroksilaz eksikliği, MHC haplotipi Bw47 ile bağlantılıdır. Hastalık en çok Alaska Eskimoları arasında yaygındır. Kortizol eksikliği nedeniyle sendromlara ACTH fazlalığı, aldosteron ve kortikosteron eksikliği eşlik eder. Bu da tuz israfı sendromuna neden olur. Hiperdeoksikortikosteroneminin varlığına bağlı olarak 11-β-hidroksilazdaki bir kusur ile hastalarda arteriyel hipertansiyon gelişir.

Bu gruptaki tüm sendromlar, doğumda orta tip dış genital organ ve bunu takip eden doğum sonrası virilizasyon ile karakterize edilir. Bu, en sık kaydedilen 21-hidroksilaz eksikliğinde en belirgindir. Genotip dişi olduğundan ve testis dokusu bulunmadığından anti-Müllerian peptid üretilmez ve Müllerian yapılar gelişir (fallop tüpleri ve rahim vardır). Dış cinsel organı erkekleştirmek ve ikincil cinsel özelliklerin virilizasyonuna neden olmak için yeterli androjen üretilir, ancak Wolffian türevlerinin gelişimini tetiklemek için yeterli değildir. Her iki cinsiyetteki hastalar çocuklukta hızlı bir şekilde büyür, ancak metaepifiz kıkırdaklarının erken kemikleşmesi onları sonuçta nispeten kısa hale getirir. Erkeklerde aşırı androjen üretimi gonadotropin oluşumunu baskılar, bu nedenle açık dış olgunluk belirtilerinin yanı sıra ereksiyon ve normal libido varlığında testislerdeki spermatogenez etkisizdir ve azospermi ve küçük testisler olabilir. Adrenal kortekste hormonal olarak aktif androsteromalar, adrenoblastoma veya yumurtalık luteomu varsa ve annede konjenital adrenal hiperplazinin virilize edici bir formu varsa, anne organizması 46XX karyotipli fetüsü virilize eder. Her durumda, önemli miktarda androjeni östrojenlere aromatize edebilen plasenta koruyucu bir bariyer rolü oynayabilir. Testosteron ve diğer androjenlerin hamile kadınlara uygulanması dişi fetüsün virilizasyonuna neden olabilir, ancak bu gibi durumlar çok nadirdir. Bazı verilere göre, genellikle hamilelik sırasında korunması için reçete edilen progestinler, zayıf androjenlere dönüştürülebilir, ancak bunların kadın psödohermafroditizm gelişimindeki etiyolojik rolü kanıtlanmamıştır.

Aynı zamanda hamilelik sırasında reçete edilen progesteronun her iki cinsiyetteki embriyolarda timus gelişimini bozduğu ikna edici bir şekilde gösterilmiştir. Dietilstilbestrol, hamile kadınlara reçete edildiğinde 3-(3-hidroksisteroid dehidrojenazın blokajına neden olur ve kendisi bir östrojen olmasına rağmen paradoksal olarak androjenlerin fetüs üzerindeki etkisini artırır. Ekzojen androjenler, Wolffian türevlerinin farklılaşmasına neden olamaz. dişi fetüs.Erkekleştirici etkisi sadece dış cinsel organın yapısına yansır.Otozomal dominant mutasyonlara bağlı Müllerian agenezi yapıları ile vajinanın tamamen yokluğu (veya hipoplazisi) ve uterusun hipoplazisi (yokluğu) gelişir.Olabilir. Böbreklerin ektopisi ve disgenezisi ve Klippel-Feil sendromu gibi servikal omurganın yapısındaki anormallikler.Bu durum normal bir kadın karyotipi ve fonksiyonel yumurtalıklarla birleşir ve Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser sendromu olarak bilinir. Hafif uterus hipoplazisi olan hastalarda vajinanın düzeltilmesi ve restorasyonu, hatta hamilelik mümkündür.

cinsel farklılaşma konjenital hermafroditizm

Konjenital malformasyonlarla ilişkili bazı hermafroditizm türleri

Ayırıcı tanı

Dış cinsel organın yapısı fizik muayene sırasında ve enstrümantal yöntemler kullanılarak aydınlatılır. Dış cinsel organın görünümü zamanla değişerek tekrarlanan muayene gerektirebilir. Boşaltım ürografisi, ultrason, fistülografi ve gerekirse sistoskopi ve sistografi yapılır (gözlem sayısının az olması nedeniyle MRI kullanmanın fizibilitesi henüz doğrulanmamıştır). Daha sonra sitogenetik çalışma yapılır, hipofiz bezi, adrenal bezler ve gonadların hormon düzeyleri belirlenir ve gerekiyorsa stimülasyon veya baskılayıcı testler yapılır. Bazı durumlarda tanısal laparotomi ve gonadal biyopsi endikedir. Nihai cinsiyet seçimi için androjen tedavisi denemesi gerekebilir. Gonadların palpasyon muayenesi özellikle önemlidir. Eğer yenidoğanda kasık kanallarında veya labioskrotal kıvrımlarda fenotipik cinsiyeti belirsiz gonadlar tespit edilirse, erkek fetüsün eksik virilizasyonundan şüphelenilmelidir. Bu anomali virilize kızlarda görülmez.

A. Dış cinsel organdaki cinsiyet bezleri tanımlanmamıştır. Konjenital adrenal hiperplazinin neden olduğu dişi fetüsün virilizasyonundan şüphelenilmelidir.

1. İlk günden itibaren izliyorlar su-elektrolit dengesiçünkü bazı konjenital adrenal hiperplazi formlarında tuz kaybı krizi gelişir. Tuz israfı sendromu için bazal steroid hormon seviyeleri belirlenerek mineralokortikoidler (fludrokortizon ağızdan, 0,1-0,3 mg/gün) ve glukokortikoidler (hidrokortizon IV, IM veya ağızdan, 100-150 mg/gün) reçete edilir. 48 saat boyunca doz kademeli olarak 24 mg/m2/gün'e düşürülür). Hiperkalemiyi ortadan kaldırmak için, sodyum polistiren sülfonat, oral veya rektal olarak, her 6 saatte bir 1 g/kg olarak reçete edilir. Parenteral uygulama için deoksikortikosteron artık mevcut değildir.

2. Yönetmek Genital organların röntgen kontrast muayenesiVePelvik ultrasonüst vajina, serviks ve uterus gövdesinin görselleştirilmesi için. Yenidoğanlarda karın bölgesindeki yumurtalıklar veya testisler ultrasonda her zaman görülmez, dolayısıyla ultrason sonuçları güvenilmezdir.

3. Aynı zamanda yürütüyorlar Böbrek ultrasonuÇünkü anomalileri genellikle tam olarak virilize olmamış erkek çocuklarda ve birden fazla anatomik anomalisi olan yenidoğanlarda bulunur.

4. Yönetmek sitogenetik çalışma(lökositlerin karyotipi belirlenir).

5. Kadın iç genital organları normal olan yenidoğanlarda 2. günde belirlenir. steroid seviyeleri ve su ve elektrolit dengesini izlemeye devam edin. En olası tanı, 21-hidroksilaz eksikliği (tuz kaybı sendromu olsun veya olmasın) ile birlikte konjenital adrenal hiperplazinin virilize edici bir formudur. Bu tanıyı doğrulamak için serum 17alfa-hidroksiprogesteron düzeyleri doğumdan 24 saat sonra veya daha sonra belirlenir. 11beta-hidroksilaz eksikliğinin neden olduğu konjenital adrenal hiperplazi daha az yaygındır. 11beta-hidroksilaz eksikliğinin bir belirtisi serum 11-deoksikortizol seviyelerindeki artıştır. Konjenital adrenal hiperplazinin virilize edici formunun daha da nadir bir nedeni, 3beta-hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliğidir. Serum ve idrarda dehidroepiandrosteron veya dehidroepiandrosteron sülfat ve androstenedion düzeylerinin artmasıyla tespit edilir. Ayrıca serum testosteron düzeyleri de belirlenir.

6. Enstrümantal ve sitogenetik çalışmalar ve bazal hormon düzeylerinin belirlenmesi cinsel farklılaşma bozukluklarının nedenini ortaya koymuyorsa, hCG veya tetrakosaktid ile stimülasyon testleri. Bu testler şunları sağlar:

A. Kortikosteroidlerin ve seks hormonlarının sentezindeki bir bloğu tespit edin (bir öncül fazlalığı veya ürün eksikliği nedeniyle).

B. Gonadların işlevsel olarak tamamlandığından emin olun. Seks hormonlarının bazal seviyelerinin belirlenmesi sırasında gonadlarda herhangi bir fizyolojik uyarının olmaması mümkündür.

Stimülasyon testlerinin sonuçlarının yürütülmesi ve değerlendirilmesi, yenidoğanlar için standart test protokollerinin henüz geliştirilmemiş olması ve normal göstergelerin oluşturulmamış olması nedeniyle karmaşık hale gelmektedir. Bu yüzden HG genellikle daha büyük çocuklarla aynı dozlarda kullanılır: 3 gün boyunca kas içine 1000 ünite/gün hCG uygulanır ve 4. günde serum steroid düzeyleri belirlenir veya 5000 ünite tek doz hCG uygulanır. /m2 IM ve 72 saat sonra steroid seviyelerini belirleyin. Tetrakosaktid 0,25 mg dozunda intravenöz olarak uygulanır ve 60 dakika sonra serum steroid seviyeleri belirlenir. Sonuçlar, böyle bir değerlendirmenin göreceli doğruluğa sahip olduğu hatırlanarak daha büyük çocuklar için normal değerlerle karşılaştırılır. Stimülasyon testleri anormalliklerin nedenini ortaya koymazsa tanısal laparotomi ve gonadal biyopsi yapılır.

7. Eğer virilizasyon hafif ve 46,XY karyotipli ise, testis disgenezisinden şüphelenilmeli ve Drash sendromunu (nefroblastom, genital anormallikler ve glomerül hasarının bir kombinasyonu) dışlamak için böbrek fonksiyonu incelenmelidir.

8. Anormal iç cinsel organ bulunursa dişi fetüste virilizasyon olasılığı düşüktür. Hastalığın başka nedenlerini aramalıyız

B. Cinsiyet bezi bir tarafta tanımlıdır (gonadal asimetri). En muhtemel olanları karışık gonadal disgenezi veya gerçek hermafroditizmdir. Normal yumurtalıklar kural olarak fıtık oluşturmaz ve labioskrotal kıvrımlara inmez. Testisler veya ovotestis, testis iletkeni ile birlikte testislerin normal iniş yolunun herhangi bir seviyesinde bulunabilir.

1. Her şeyden önce, iç genital organların röntgen kontrast muayenesi ve pelvis ve karın boşluğunun ultrasonu gerçekleştirilir.

2. Sitogenetik analiz mozaikliği ortaya çıkarabilir (46.XX/46.XY veya 46.XX/45.X). Ancak şunu unutmamalıyız ki %80 gerçek hermafroditler, foliküllerin ve seminifer tübüllerin aynı anda bir veya iki gonadda tespit edildiği karyotip 46.XX'tir.

3. Yetiştirilme cinsiyeti karyotipe göre değil, en uygun prognoz dikkate alınarak anatomik kriterlere göre seçilir. Anatomik tanıyı netleştirmek için laparotomi gerekebilir. Aşağıdaki durumlarda kadın cinsiyetinin seçilmesi önerilir:

A. Karyotipi 46.XX/46.XY olan çocukta yumurtalıklar, rahim ve penis oluştu.

B. Bir testis tespit edildi ancak penisin normal şekilde gelişeceğine dair şüpheler var.

Karyotipi 46.XX olan ve normal bir penise sahip gerçek bir hermafrodit, iç kadın cinsel organına sahip değilse, erkek cinsiyet seçilmelidir. Tersine, bazı durumlarda 46,XY karyotipli gerçek bir hermafrodit için dişi cinsiyeti seçmek daha iyidir.

B. Skrotumdaki simetrik cinsiyet bezleri.Çoğu zaman bunlar testisler veya ovotestlerdir. En olası tanılar eksik erkekleşme sendromu, Reifenstein sendromu ve gerçek hermafroditizmdir.

1. Eksik erkekleşmenin nedeni, en şiddetli tuz kaybına yol açan form olan 3beta-hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği de dahil olmak üzere adrenal korteksin konjenital hiperplazisi olabilir. Tuz kaybı ve şok krizinden kaçınmak için elektrolit seviyelerini izleyin.

2. Serum steroid düzeyleri belirlenmelidir. Konjenital adrenal hiperplazinin tuz israfına neden olan formunun tanısı aşağıdaki durumlarda doğrulanır:

A. Androstenedion seviyesi, artan dehidroepiandrosteron seviyelerinin arka planında azalır.

B. 17-hidroksipregnenolon/17-hidroksiprogesteron oranı artar.

3. Enstrümantal çalışmalar, özellikle ultrason yapılmaktadır.

D. İzole mikropeni. Mikropeniye diğer anatomik anormallikler eşlik etmediğinde hipopituitarizm veya testosteron eksikliğinden şüphelenilmelidir.

1. Hipopituitarizm ve mikropeni olan erkek çocuklarda sıklıkla hipoglisemi gelişir, bu nedenle bu tür hastaların sürekli izlenmesi gerekir. Sekonder hipotiroidizmi dışlamak için tiroid hormon düzeyleri belirlenir.

2. Testosteron eksikliği, testislerdeki sentezindeki bozukluklara veya hedef doku üzerindeki etkisindeki bozukluklara bağlı olabilir. Testislerdeki bozulmuş testosteron sentezi, konjenital adrenal hiperplazinin tuz kaybına neden olan bir formuyla birleştirilebilir. Kısmi androjen direnci teşhis ve tedavisi en zor olanıdır. Bu tanıyı doğrulamak için sünnet derisinden biyopsi alınır ve androjen reseptörleri in vitro olarak test edilir. Testosteron ile bir deneme tedavisi gerçekleştirilir: androjenlere duyarlılık bozulmadığı takdirde penis büyür.

D. Dış cinsel organın anomalileri anüs anomalileri ile birleştirilir. CHARGE veya VACTERL sendromlarından veya penis ve skrotumun transpozisyonundan şüphelenilmelidir. Tüm bu sendromlara embriyogenezin erken evrelerinde kloaka ve anüs oluşumundaki bozukluklar neden olur.

1. ŞARJ sendromu genellikle sporadik olarak ortaya çıkar. Sendromun bileşenleri: C oloboma - koloboma, H kalp kusuru - kalp kusuru, A tresia choanae - atresia choanae, R gecikmiş büyüme ve gelişme - büyüme ve gelişmede gecikme, G enital anomaliler - dış genital organların anormallikleri, e ar anomalileri - kulak anormallikleri. Bazen hipopituitarizm vardır.

2. VACTERL sendromuçoğunlukla sporadiktir ancak hamileliğin erken döneminde seks hormonlarının alınmasından kaynaklanabilir. Sendromun bileşenleri: V ertebral anomaliler - omurların ve diğer kemiklerin anomalileri, A nal atrezi - anüsün atrezisi, C ardyak kusurları - kalp kusurları, T racheo eözofageal fistül - trakeoözofageal fistüller, R adial displazi ve R enal anomaliler - radyal displazi ve böbrek anomalileri, L imb anomalileri - uzuvların malformasyonları (örneğin polidaktili).

3. Penisin transpozisyonu izole edilebilir veya anal atrezi ile kombine edilebilir.

RehabilitasyonBENhermafroditizmi olan hastalar

Cinsiyet seçimiyle başlıyorlar. Hermafroditizm için pasaport veya sosyal cinsiyet seçimi yalnızca karyotip verilerine değil, aynı zamanda dış cinsel organı düzeltme olasılığının ve ergenlik döneminde cinsel gelişimin prognozunun değerlendirilmesine de dayanmaktadır. Bu bakımdan hastanın sosyal cinsiyeti her zaman genetik olanla örtüşmemektedir. 46.XX karyotipiyle, şiddetli erkekleşme durumları dışında çoğu durumda kadın kalması tavsiye edilir. Testiküler feminizasyon, hastalarda erkek genotipinin varlığına rağmen kadın cinsiyetinin seçilmesinin bir nedenidir. Rudimenter testis sendromu, testosteron biyosentezi bozuklukları, karışık gonadal disgenezi ve gerçek hermafroditizmi olan çocuklarda cinsiyet seçimi, penisin gelişim derecesine ve virilizasyon belirtilerine bağlıdır. 2 yaşın altındaki bir çocuğun pasaport cinsiyetini belirlemenin çok önemli olduğu vurgulanmalıdır, çünkü daha büyük yaşlarda çocukların cinsel yönelimi yalnızca genetik ve hormonal faktörlerden değil aynı zamanda sosyal bileşenlerden de etkilenir. Yetiştirme.

Seçilen cinsiyete bağlı olarak çocuğun dış cinsel organı cerrahi olarak düzeltilir, disgenetik gonadlar çıkarılır veya erkek çocuklarda mümkünse skrotuma çıkarılır. Seçilen cinsiyete göre seks hormonları ile replasman tedavisi genellikle ergenlik döneminde başlar. Her türlü adrenogenital sendrom için, glukokortikoidler ve/veya mineralokortikoidlerle ömür boyu tedavi endikedir.

Çoğu hasta için doğurganlığın prognozu şüphelidir.

Cinsel farklılık bozukluğuhermafroditizm olmadan üreme

Hermafroditizm olmadan cinsel farklılaşmanın çeşitli bozukluklarının kliniği ortak özelliklere sahiptir: doğru, kadın veya erkek tipi, dış cinsel organın yapısı ve ergenlik döneminde hipogonadizm semptomlarının ortaya çıkışı. Çoğu hastada büyüme bozuklukları, disembriyogenez belirtileri ve gelişimsel kusurlar bulunur ve bu da hastalıktan erken yaşta şüphelenmeyi mümkün kılar.

Hermafroditizm olmadan cinsel farklılaşma bozukluklarının klinik özellikleri

Hermafroditizm olmadan cinsel farklılaşma bozulduğunda, genetik cinsiyet somatik ve sosyal ile örtüşmese de, kural olarak cinsiyet seçimi sorunu ortaya çıkmaz. Çocuklar doğdukları anda kayıtlı oldukları cinsiyetle yetiştirilmektedir ve bu tercihin doğruluğu konusunda hiçbir şüphe yoktur.

Shereshevsky-Turner sendromu vakalarında, saf gonadal disgenezi, karyotipte Y kromozomu materyali mevcutsa ve testis feminizasyonunun tam formu varsa, gonadal malignite riski yüksek olduğundan tanının doğrulanmasından hemen sonra gonadektomi önerilir. Ergenlik döneminde seks hormonu replasman tedavisi reçete edilir. Hastaların doğurganlığı şüphelidir.

İLEkullanılmış literatür listesi

1. Yu.I. Stroev, L.P. Churilov “Ergenlerin Endokrinolojisi” “ELBI-SPB” 2004

2. N. Lavin “Endokrinoloji” Moskova “Uygulama” 1999

3. N.P. Shabalov “Çocuklarda ve ergenlerde endokrin hastalıklarının teşhisi ve tedavisi” “MEDpress” 2020

4. N.P. Shabalov “Çocukluk çağı hastalıkları” cilt 2 “PETER” 2010

Allbest.ru'da yayınlandı

Benzer belgeler

Konjenital kalp kusurlu hasta çocuklarda ruhsal bozuklukların doğasının incelenmesi. Hastaların hastalık bilincinde ve deneyimlerinde prognozun yeri. Farklı yaş dönemlerinde konjenital kalp defekti olan çocuklarda nöropsikiyatrik bozuklukların tanımı.

rapor, 02/11/2015 eklendi


Döllenme sürecinde genetik cinsiyetin oluşumu. Embriyogenezin 8. haftasından sonra erkek ve kadın genital organlarındaki farklılıkların ortaya çıkması. İç cinsel organların cinsel farklılaşması. Testislerin, yumurtalıkların ve genitoüriner sistemin embriyogenezindeki gelişim.

sunum, 19.02.2017 eklendi


Hermafroditizmin insanlarda tezahürü, erkek ve kadın cinsel özelliklerinin bir arada bulunmasıdır. Doğru ve yanlış hermafroditizm analizi. Cinsel dimorfizmin özü, gonadal disgenezi sendromu, eksik erkekleşme. Hermafroditizmi tedavi etme yöntemleri.

test, 28.03.2012 eklendi


Romatoid artritin etiyolojisi, patogenezi, sınıflandırılması, belirtileri. Romatoid artritin klinik formlarının çalışma sınıflandırmasının incelenmesi. Hasta çocukların fiziksel rehabilitasyonu amacıyla fizik tedavi kullanımının özelliklerinin dikkate alınması.

Özet, 01/11/2015 eklendi


Elin konjenital malformasyonu olan hastaların ana klinik semptomları: sindaktili, polidaktili, kusurlar, deformasyonlar. Tedavi yöntemlerinin özellikleri, klinik tablo ve tanı. Cerrahi tedavi ve kombine deri grefti kullanımı.

özet, 27.08.2009 eklendi


Bir çocuğun cinsel fenotipinin oluşma süreci, tüm gelişim ve olgunlaşma dönemi boyunca gerçekleşir, ancak iki dönem önemlidir: intrauterin gelişimde cinsiyetin oluşumu ve ergenlik. Genital bölgenin oluşum bozuklukları.

ders, 25.02.2002 eklendi


Erkek ve dişi üreme sisteminin organizasyonunun morfonksiyonel özellikleri. İnsan üreme sisteminin bakımı için temel hijyen prosedürleri, yaşa bağlı değişikliklerin özellikleri. Çocuklarda ergenliğin aşamaları ve kısa özellikleri.

özet, 03/09/2013 eklendi


İlkokul öncesi çağdaki kız ve erkek çocuklarda erken ergenliğin (PPP) özellikleri. Gecikmiş cinsel gelişimin tanısal belirtileri ve mekanizmaları. Adet düzensizliklerine neden olan faktörler. Genital organların önemli malformasyonları.

sunum, eklendi 03/01/2017


Çocuklarda solunum sisteminin anatomik ve fizyolojik özellikleri. Bronşiyal astımın belirtileri. Zatürre tanısı, tedavisi. Solunum hastalıkları olan hastaların rehabilitasyonunda elektroforez ve inhalasyon tedavisi yöntemlerinin kullanımının araştırılması.

kurs çalışması, eklendi 12/18/2015


İnsan üreme sisteminin (erkek ve dişi) genel özellikleri, yapısı ve ana unsurları. Seminal sıvı oluşumu süreci ve buna dahil olan organlar. Cooper bezinin yapısı ve amacı. Bir kadında folikül olgunlaşmasının aşamaları ve zamanlaması.

2905 0

Cinsiyet, üreme sisteminin birbirine bağlı birkaç bağlantısından oluşan karmaşık bir kavramdır: germ hücresinin genetik yapısı (genetik cinsiyet), gonadların morf yapısı (gonadal cinsiyet), seks hormonlarının dengesi (hormonal cinsiyet), yapı cinsel organlar ve ikincil cinsel özellikler (bedensel cinsiyet), psikososyal ve psikoseksüel kendi kaderini tayin etme (zihinsel cinsiyet), ailede ve toplumda belirli bir rol (toplumsal cinsiyet). Sonuçta cinsiyet, öznenin aile ve toplumdaki biyolojik ve sosyal olarak belirlenen rolüdür.

İnsan cinsiyetinin oluşumu, intogenezde birkaç aşamadan geçer.

Aşama I. Gelecekteki organizmanın cinsiyeti döllenme anında önceden belirlenir ve zigottaki cinsiyet kromozomlarının kombinasyonuna bağlıdır: XX seti kadın cinsiyetine, XY ise erkek cinsiyetine karşılık gelir. Primer gonadların erkek yönünde gelişimini belirleyen HY genlerinin aktivatör geninin aktivitesi Y kromozomu ile ilişkilidir. Genleri diğer kromozomlarda lokalize olan HY antijeninin ve onun reseptör proteinlerinin sentezini tetiklerler. Başka bir Y kromozomu gen sistemi, epididim, seminal veziküller, vas deferens, prostat bezi, dış cinsel organların erkek yönünde gelişiminin yanı sıra Müllerian türevlerinin evrimini sağlar.

Primer gonadların germ hücrelerinde (hem XY hem de XX kromozom setleriyle birlikte) HY antijeni için reseptörler bulunurken, somatik hücrelerde bunlar yalnızca XY setiyle birlikte bulunur; HY antijeni için somatik reseptörlerin yapısı HY antijenine yönelik germ hücresi reseptörleri (hem XY hem de XX) bu spesifik proteinle ilişkili değildir. Bu muhtemelen birincil gonadın iki potansiyelliliğini açıklamaktadır.

Aşama II. Rahim içi gelişimin 7. ve 10. haftaları arasında gonadların oluşumu cinsiyet kromozomları dizisine göre gerçekleşir.

Aşama III. Embriyogenezin 10. ve 12. haftaları arasında iç cinsel organlar oluşur. Bu dönemde fonksiyonel olarak tamamlanmış testisler, Müllerian türevlerinin emilimine neden olan özel bir peptit hormonu salgılar. Testislerin yokluğunda veya anti-Müllerian hormon üretiminin ihlali ile patolojilerinde, genetik erkek cinsiyetine (46.XY) sahip bir embriyoda bile iç kadın genital organları (uterus, tüpler, vajina) gelişir.

Aşama IV. Embriyogenezin 12. ve 20. haftaları arasında dış cinsel organın oluşumu meydana gelir. Bu aşamada erkek gelişiminde belirleyici rol, androjenler (kaynağı ne olursa olsun) tarafından oynanır - testis, adrenal, anne vücudundan gelen (annede androjen üreten tümörler varsa veya androjenik ilaçların alınmasıyla bağlantılıysa). Androjenlerin yokluğunda ve bunlara karşı bozulmuş reseptör duyarlılığı durumunda, dış cinsel organlar, 46.XY karyotipi ve embriyonik testislerin normal fonksiyonu olsa bile, dişi (“nötr”) tipine göre oluşturulur. Ara varyantların (eksik erkekleştirme) geliştirilmesi de mümkündür.

V aşaması. Testislerin skrotuma inmesi. Embriyogenezin 20. ve 30. haftaları arasında meydana gelir. Testisin ilerlemesine neden olan veya bunu bozan mekanizma tam olarak açık değildir. Ancak bu süreçte hem testosteronun hem de gonadotropinlerin rol oynadığına şüphe yoktur.

Cinsel farklılaşmanın VI. Aşaması zaten ergenlik döneminde ortaya çıkar, hipotalamus-hipofiz-gonad sistemindeki bağlantılar nihayet oluştuğunda, gonadların hormonal ve üretken işlevi etkinleştirilir ve sosyal ve cinsel kimlik pekiştirilir, bu da öznenin rolünü belirler. aile ve toplum.

Etiyoloji ve patogenez

Cinsel gelişimin konjenital patoloji formlarının etiyolojisindeki ana genetik faktörler, cinsiyet kromozomlarının yokluğu, sayılarının fazlalığı veya kromozomların mayotik bölünmesindeki (oogenez ve spermiyogenez) bozuklukların bir sonucu olarak ortaya çıkabilen morfolojik kusurlarıdır. ) ebeveynlerin vücudunda veya döllenmiş yumurtanın (zigot) ezilmenin ilk aşamalarına bölünmesindeki bir kusur nedeniyle. İkinci durumda, kromozomal patolojinin “mozaik” varyantları ortaya çıkar. Bazı hastalarda genetik bozukluklar otozomal gen mutasyonları şeklinde kendini gösterir ve kromozomların ışık mikroskobu ile tanınamaz.

Gonadal formlarda, gonadın morfogenezi bozulur; buna hem testislerin anti-Mullerian aktivitesinin patolojisi hem de gonadın hormonal (androjenik veya östrojenik) fonksiyonu eşlik eder. Cinsel gelişimin bozulmasının ekstragonadal faktörleri arasında, androjenlere karşı doku duyarlılığında bir azalma yer alır; bu, onlar için reseptörlerin yokluğu veya yetersiz sayıda olması, aktivitelerinde bir azalma ve enzimlerdeki kusurlar (özellikle 5-a-redüktaz) ile ilişkili olabilir. Daha az aktif androjen formlarını yüksek oranda aktif olanlara dönüştüren ve ayrıca adrenal korteks tarafından aşırı androjen üretimine neden olan. Patogenetik olarak, tüm bu patoloji biçimleri, kromozomal patolojinin bir sonucu olarak ortaya çıkan bir gen dengesizliğinin varlığıyla ilişkilidir.

Ekstrafetal zarar verici faktörler şunlar olabilir: Hamileliğin erken evrelerinde anne tarafından herhangi bir ilacın kullanılması, özellikle üreme sisteminin morfogenezini bozan hormonal ilaçlar, radyasyon, çeşitli enfeksiyonlar ve zehirlenmeler.

Patanatomi

Shereshevsky-Turner sendromlu hastalarda dış genital organların gelişim derecesine karşılık gelen 3 tip gonad yapısı vardır. Tip I: İnfantil dış cinsel organı olan kişiler; yumurtalıkların normal lokasyonunda bağ dokusu kordonları bulunur. Rahim gelişmemiş durumdadır. Tüpler ince, ipliğe benzer ve hipoplastik bir mukoza zarına sahiptir. Tip II: Dış cinsel organlarında erkekleşme belirtileri olan hastalar. Gonadlar ayrıca yumurtalıkların normal yerlerinde de bulunur.

Dışa doğru, kordonlara benzerler, ancak histolojik olarak yumurtalık korteksini anımsatan kortikal bir bölgeden ve Leydig hücrelerinin analogları olan epitel hücrelerinin birikimlerinin bulunabileceği bir medüller bölgeden oluşurlar. Mezonefrozun elemanları genellikle medullada korunur. Tüplerin yakınında bazen epididim tübüllerine benzeyen yapılar bulunur, yani hem Wolffian hem de Müllerian kanallarının az gelişmiş türevleri vardır. Tip III yapıya sahip gonadlar da yumurtalıkların bulunduğu yerde lokalizedir, ancak açıkça ayırt edilebilen kortikal ve medüller bölgelerle gonadal kordlardan daha büyüktürler.

İlkinde, bazı durumlarda primordial foliküller bulunur, diğerlerinde ise farklılaşmamış Sertoli hücreleriyle kaplı ve son derece nadiren tek germ hücreleriyle kaplı, lümensiz az gelişmiş seminifer tübüller bulunur. İkinci katmanda gonad ağının elemanları ve Leydig hücre kümeleri bulunabilir. Wolffian ve Müllerian kanallarının türevleri vardır, ikincisi baskındır: uterus Leydig hücreleri zamanında veya biraz daha erken ortaya çıkar, ancak farklılaşma anından itibaren yaygın veya nodüler hiperplazi not edilir. Morfolojik olarak sağlıklı insanların Leydig hücrelerinden farklı değildirler ancak içlerinde Reinke kristalleri bulunmaz ve lipofuscin erken birikmektedir.

Karışık testis disgenezisi olan hastalarda gonadal kordların yapısı değişkendir: bazı durumlarda bunlar kaba fibröz bağ dokusundan oluşur, diğerlerinde ise yapıları germinal yapılar olmadan yumurtalık korteksinin interstisyel dokusuna benzer. Hastaların küçük bir kısmında gonadal kord testis korteksinin interstisyel dokusuna benzer; seks kordları veya gonosit içermeyen tek seminifer tübüller içerir.

Disgenetik testislerin glandüler hücreleri, steroidogenez enzimlerinin (NADP- ve NAD-tetrazolium redüktazlar, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz, 3R-hidroksisteroid dehidrojenaz, alkol dehidrojenaz) yüksek aktivitesi ile karakterize edilir. Kolesterol ve esterleri Leydig hücrelerinin sitoplazmasında bulunur. Steroid üreten herhangi bir hücrede olduğu gibi, steroidogenez süreçlerinde yer alan enzimlerin aktivitesi ile lipit içeriği arasında ters bir ilişki vardır.

Her yaştaki hastaların yaklaşık 1/3'ünde, testislerde ve gonadal kordlarda, özellikle de intraperitoneal olarak lokalize olanlarda ve kaynağı germ hücreleri olan tümörlerde tümörler ortaya çıkar [Bronstein M.E. ve diğerleri, 1978]. Daha az yaygın olarak, dış cinsel organlarının şiddetli erkekleşmesi olan bireylerde oluşurlar ve tesadüfen intraoperatif veya histolojik bir bulgu olarak tespit edilirler. Büyük tümörler oldukça nadirdir. Hastaların %60'ından fazlasında mikroskobik boyuttadırlar. Bu patolojiyle iki tip germ hücreli tümör vardır: gonadoblastomalar ve disgerminomlar.

Hastaların çoğunda gonadoblastomlar hem gonositlerden hem de Sertoli hücrelerinden oluşur. Malign varyantlar oldukça nadirdir. Tüm gonadoblastomalar ya oldukça farklılaşmış Leydig hücreleri ya da onların öncüllerini içerir. Tümör grupları disgerminomlardır; vakaların yarısında çeşitli yapılardaki gonadoblastomlarla birleştirilirler. Stromanın lenfoid infiltrasyonu onlar için patognomoniktir. Malign varyantlar son derece nadirdir [Bronstein M. E. ve diğerleri, 1978].

Toplam bilgi

Üreme süreci veya insan üremesi, gametlerin döllenme, gebe kalma, zigotun preimplantasyonu ve implantasyonunu, embriyonun, embriyonun ve fetüsün intrauterin gelişimini, üreme yeteneğini sağlayan çok bağlantılı bir üreme organları sistemi tarafından gerçekleştirilir. Bir kadının işlevi ve yenidoğanın vücudunun dış çevredeki yeni varoluş koşullarını karşılamak için hazırlanmasının yanı sıra.

Üreme organlarının ontogenezi, gonadların ve ürettikleri gametlerin oluşumundan başlayarak döllenmeleri ile biten yavruların üremesi için en uygun koşulları sağlamayı amaçlayan, vücudun genel gelişiminin genetik programının ayrılmaz bir parçasıdır. sağlıklı bir çocuğun doğuşu.

Şu anda, birey oluşumundan ve üreme sistemi organlarının oluşumundan sorumlu ortak bir gen ağı belirlenmektedir. Bunlar şunları içerir: Rahmin gelişiminde rol oynayan 1200 gen, prostatın 1200 geni, testislerin 1200 geni, yumurtalıkların 500 geni ve germ hücrelerinin farklılaşmasını kontrol eden 39 gen. Bunlar arasında bipotansiyel hücrelerin erkek veya dişi tipine göre farklılaşma yönünü belirleyen genler belirlendi.

Üreme sürecinin tüm bölümleri çevresel faktörlerin olumsuz etkilerine karşı son derece hassastır; bu durum üreme bozukluklarına, erkek ve kadın kısırlığına, genetik ve genetik olmayan hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur.

ÜREME SİSTEMİNİN ORGANLARININ ONTOGENEZİ

Erken bireyleşme

Üreme organlarının birey oluşumu, halihazırda tespit edilen birincil germ hücrelerinin veya gonositlerin ortaya çıkmasıyla başlar.

iki haftalık embriyonun aşaması. Gonositler bağırsak ektoderm bölgesinden yolk kesesinin endodermi yoluyla gonad primordia veya genital çıkıntılar bölgesine göç ederler, burada mitozla bölünerek gelecekteki germ hücrelerinden oluşan bir havuz oluştururlar (embriyogenezin 32. gününe kadar). Gonositlerin daha fazla farklılaşmasının kronolojisi ve dinamikleri, gelişmekte olan organizmanın cinsiyetine bağlıyken, gonadların intogenezi, birlikte cinsiyeti oluşturan üriner sistem organlarının ve adrenal bezlerin intogenezi ile ilişkilidir.

Ontogenezin başlangıcında, üç haftalık bir embriyoda, nefrojenik kordon bölgesinde (ara mezodermin bir türevi), birincil böbreğin tübüllerinin (böbrek öncesi) temeli veya pronefros. 3-4 haftalık gelişimde, pronefroz tübüllerinin kaudalinde (nefrotom alanı), birincil böbreğin temel kısmı oluşur veya mezonefroz. 4 haftanın sonunda mezonefrozun ventral tarafında mezotelyumdan gelişen ve kayıtsız (bipotansiyel) hücre oluşumlarını temsil eden gonadal primordia oluşmaya başlar ve pronefrotik tübüller (kanallar), mezonefroz adı verilen tübüllere bağlanır. Wolffian kanalları. Buna karşılık paramezonefrik veya müllerian kanalları Wolffian kanalının etkisi altında ayrılan ara mezoderm alanlarından oluşur.

İki Wolffian kanalının her birinin distal ucunda, kloakaya giriş alanında, üreter esasları şeklinde çıkıntılar oluşur. 6-8 haftalık gelişimde ara mezoderm içine doğru büyürler ve tübülleri oluştururlar. metanefroz- bu, Wolffian kanallarının arka kısımlarından türetilen hücreler ve mezonefrozun arka kısmının nefrojenik dokusundan oluşan ikincil veya son (kesin) böbrektir.

Şimdi insanın biyolojik cinsiyetinin birey oluşuna bakalım.

Erkek cinsiyetinin oluşumu

Erkek cinsiyetin oluşumu, Wolffian kanallarının dönüşümü ile embriyo gelişiminin 5-6. haftasında başlar ve fetal gelişimin 5. ayına kadar tamamlanır.

6-8 haftalık embriyo gelişiminde, Wolffian kanallarının arka kısımlarının türevlerinden ve mezonefrozun arka kısmının nefrojenik dokusundan mezenkim, birincil böbreğin üst kenarı boyunca büyüyerek bir seks kordonu (kordon) oluşturur. Birincil böbreğin tübüllerine bağlanarak, kanalına akan ve veren, bölünen

testislerin seminifer tüplerinin başlangıcı. Boşaltım yolları Wolffian kanallarından oluşur. Wolffian kanallarının orta kısmı uzayarak efferent kanallara dönüşür, alt kısmından seminal veziküller oluşur. Primer böbreğin kanalının üst kısmı epididim (epididim), kanalın alt kısmı ise efferent kanal haline gelir. Bundan sonra Müllerian kanalları küçülür (atrofiye olur) ve sadece üst uçları (morgania hidatik) ve alt uçları (erkek rahim) kalır. İkincisi, vas deferens'in üretraya girdiği noktada prostat bezinin (prostat) kalınlığında bulunur. Prostat, testisler ve Cooper (bulbourethral) bezleri, 3-5 aylık bir fetüsün kanındaki seviyesi kandaki seviyeye ulaşan testosteronun etkisi altında ürogenital sinüs (üretra) duvarının epitelinden gelişir. cinsel açıdan olgun bir erkeğin, cinsel organların erkekleşmesini sağlayan.

Testosteronun kontrolü altında, iç erkek genital organlarının yapıları Wolffian kanallarından ve üst mezonefrozun tübüllerinden gelişir ve dihidrotestosteronun (testosteronun bir türevi) etkisi altında dış erkek genital organları oluşur. Prostatın kas ve bağ dokusu elemanları mezenşimden gelişir ve prostatın lümenleri doğumdan sonra ergenlik döneminde oluşur. Penis, genital tüberküldeki penis başının esasından oluşur. Bu durumda, genital kıvrımlar birlikte büyür ve testislerin daha sonra yer değiştirdiği kasık kanalı boyunca peritonun çıkıntılarının büyüdüğü skrotumun deri kısmını oluşturur. Testislerin pelvise, gelecekteki kasık kanallarına doğru yer değiştirmesi 12 haftalık embriyoda başlar. Androjenlerin ve koryonik hormonun etkisine bağlıdır ve anatomik yapıların yer değiştirmesi nedeniyle oluşur. Testisler kasık kanallarından geçerek skrotuma ancak 7-8 aylık gelişim sonrasında ulaşır. Testislerin skrotuma inişi gecikirse (genetik olmak üzere çeşitli nedenlerden dolayı) tek taraflı veya iki taraflı kriptorşidizm gelişir.

Kadın cinsiyetinin oluşumu

Kadın cinsiyetinin oluşumu, 4-5 haftalık gelişimde, iç kadın genital organlarının temellerinin oluştuğu Müllerian kanalların katılımıyla meydana gelir: rahim, fallop tüpleri,

vajinanın üst üçte ikisi. Vajina kanalizasyonu, boşluk, vücut ve serviks oluşumu, yalnızca 4-5 aylık bir fetüste, birincil böbreğin gövdesinin tabanından mezenşimin gelişmesiyle meydana gelir ve bu, serbest uçların tahrip olmasına katkıda bulunur. üreme kordonları.

Yumurtalıkların medullası, birincil böbreğin gövdesinin kalıntılarından ve genital sırttan (epitelin temeli) oluşur, genital kordonlar gelecekteki yumurtalıkların kortikal kısmına doğru büyümeye devam eder. Daha fazla çimlenmenin bir sonucu olarak, bu şeritler, her biri bir foliküler epitel tabakasıyla çevrelenmiş bir gonositten oluşan ilkel foliküllere bölünür - bu, yumurtlama sırasında gelecekteki olgun oositlerin (yaklaşık 2 bin) oluşumu için bir rezervdir. Cinsiyet kordonlarının büyümesi kız doğduktan sonra (yaşamın ilk yılının sonuna kadar) devam eder, ancak artık yeni ilkel foliküller oluşmaz.

Yaşamın ilk yılının sonunda mezenkim, genital kordonların başlangıcını genital çıkıntılardan ayırır ve bu katman, üzerinde genital çıkıntıların kalıntılarının bulunduğu yumurtalığın bağ dokusu (albuginea) zarını oluşturur. inaktif germinal epitel şeklinde korunur.

Cinsiyet farklılaşmasının seviyeleri ve bozuklukları

İnsan cinsiyeti, intogenez ve üreme özellikleriyle yakından ilişkilidir. 8 düzeyde cinsiyet farklılaşması vardır:

Genetik cinsiyet (moleküler ve kromozomal) veya genler ve kromozomlar düzeyinde cinsiyet;

Gametik cinsiyet veya erkek ve dişi gametlerin morfogenetik yapısı;

Gonadal cinsiyet veya testislerin ve yumurtalıkların morfogenetik yapısı;

Hormonal cinsiyet veya vücuttaki erkek veya kadın cinsiyet hormonlarının dengesi;

Somatik (morfolojik) cinsiyet veya cinsel organlara ve ikincil cinsel özelliklere ilişkin antropometrik ve morfolojik veriler;

Zihinsel cinsiyet veya bireyin zihinsel ve cinsel olarak kendi kaderini tayin etmesi;

Toplumsal cinsiyet veya bireyin aile ve toplumdaki rolünün belirlenmesi;

Pasaport verilirken kaydedilen sivil cinsiyet veya cinsiyet. Buna eğitimin cinsiyeti de denir.

Cinsiyet farklılaşmasının tüm seviyeleri çakıştığında ve üreme sürecinin tüm bağlantıları normalleştirildiğinde, kişi normal biyolojik erkek veya kadın cinsiyeti, normal cinsel ve üretken güç, cinsel kimlik, psikoseksüel yönelim ve davranışla gelişir.

İnsanlardaki farklı cinsiyet farklılaşması seviyeleri arasındaki ilişkilerin bir diyagramı Şekil 1'de gösterilmektedir. 56.

Cinsiyet farklılaşmasının başlangıcı, potansiyel olarak glans penisin gelişmemiş kısmını veya klitorisin gelişmemişliğini temsil eden mezenşimin çoğalması yoluyla genital tüberkülün oluştuğu 5 haftalık embriyogenez olarak düşünülmelidir - bu, gelecekteki biyolojik oluşumun oluşumuna bağlıdır seks. Bu zamandan itibaren genital kıvrımlar ya skrotuma ya da labiaya dönüşür. İkinci durumda, genital tüberkül ile genital kıvrımlar arasında birincil genital açıklık açılır. Herhangi bir düzeyde cinsiyet farklılaşması, tam veya eksik kısırlığın eşlik ettiği, hem normal üreme fonksiyonunun hem de bozukluklarının oluşumuyla yakından ilişkilidir.

Genetik seks

Gen seviyesi

Cinsiyet farklılaşmasının gen seviyesi, erkek veya dişi tipine göre iki potansiyelli hücre oluşumlarının (yukarıya bakınız) cinsel farklılaşma yönünü belirleyen genlerin ekspresyonu ile karakterize edilir. Hem gonozomlarda hem de otozomlarda bulunan genleri içeren bütün bir gen ağından bahsediyoruz.

2001 yılı sonu itibariyle 39 gen, üreme organlarının intogenezini ve germ hücrelerinin farklılaşmasını kontrol eden genler olarak sınıflandırılmıştır (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Görünüşe göre şimdi onlardan daha fazlası var. Bunlardan en önemlilerine bakalım.

Erkek cinsiyet farklılaşmasının genetik kontrol ağında merkezi yerin SRY genine ait olduğuna şüphe yoktur. Bu tek kopya, intronsuz gen, Y kromozomunun kısa kolunun distal kısmında lokalizedir (Yp11.31-32). XX erkeklerde ve XY kadınlarda da bulunan testis belirleme faktörünü (TDF) üretir.

Pirinç. 56.İnsanlarda farklı cinsiyet farklılaşması düzeyleri arasındaki ilişkilerin şeması (Chernykh V.B. ve Kurilo L.F., 2001'e göre). Genital organların gonadal farklılaşması ve intogenezinde rol oynayan genler: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonlar ve hormon reseptörleri: FSH (folikül uyarıcı hormon), LH (luteinize edici hormon), AMH (anti-Müllerian hormon), AMHR (AMHR reseptör geni), T, AR (androjen reseptör geni), GnRH (gonadotropin salgılayan hormon geni) ), GnRH-R (GnRH reseptör geni), LH-R (LH reseptör geni), FSH-R (FSH reseptör geni). İşaretler: “-” ve “+” bir etkinin yokluğunu ve varlığını gösterir

Başlangıçta SRY geninin aktivasyonu, anti-Müllerian hormonu üreten Sertoli hücrelerinde meydana gelir, bu da kendisine duyarlı olan Leydig hücrelerini etkiler, bu da gelişmekte olan erkek vücudunda seminifer tübüllerin gelişmesine ve Müllerian kanalların gerilemesine neden olur. Bu gende gonadal disgenezi ve/veya cinsiyet inversiyonu ile ilişkili çok sayıda nokta mutasyonu bulunmuştur.

Özellikle, SRY geni Y kromozomu üzerinde silinebilir ve birinci mayotik bölünmenin profazındaki kromozom konjugasyonu sırasında X kromozomuna veya herhangi bir otozoma translokasyona uğrayabilir, bu da gonadal disgeneziye ve/veya cinsiyet inversiyonuna yol açar. .

İkinci durumda, XY kadınının organizması gelişir, dişinin dış cinsel organına sahip kordon benzeri gonadlara ve fiziğin dişileşmesine sahiptir (aşağıya bakın).

Aynı zamanda, dişi karyotipli bir erkek fenotipi ile karakterize edilen XX-erkek bir organizmanın oluşması muhtemeldir - bu de la Chapelle sendromudur (aşağıya bakınız). Erkeklerde mayoz sırasında SRY geninin X kromozomuna translokasyonu %2 oranında görülür ve buna ciddi spermatogenez bozuklukları da eşlik eder.

Son yıllarda, erkek cinsel farklılaşma sürecinin, SRY lokusu dışında bulunan bir dizi geni (bunlardan birkaç düzine vardır) içerdiği kaydedildi. Örneğin, normal spermatogenez sadece erkekte farklılaşmış gonadların varlığını değil aynı zamanda spermatogenezin ekspresyonunu da gerektirir. germ hücrelerinin gelişimini kontrol eden genler. Bu genler arasında mikrodelesyonları spermatogenez bozukluklarına neden olan azospermi faktör geni AZF (Yq11); onlarla birlikte hem neredeyse normal bir sperm sayısı hem de oligozoospermi gözlenir. Önemli bir rol X kromozomunda ve otozomlarda bulunan genlere aittir.

X kromozomunda lokalize ise bu DAX1 genidir. Xp21.2-21.3'te, doza duyarlı cinsiyet tersine çevirme lokusunda (DDS) lokalizedir. Bu genin erkeklerde normal olarak eksprese edildiği ve adrenogenital sendroma (AGS) yol açabilen testislerin ve adrenal bezlerin gelişiminin kontrol edilmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Örneğin, DDS bölgesinin çoğalmasının, XY bireylerinde cinsiyetin tersine çevrilmesiyle ilişkili olduğu ve bunun kaybının, erkek fenotipi ve X'e bağlı konjenital adrenal yetmezlik ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Toplamda DAX1 geninde üç tip mutasyon tanımlanmıştır: büyük delesyonlar, tek nükleotid delesyonları ve baz ikameleri. Hepsi, bozulmuş farklılaşma nedeniyle adrenal korteks hipoplazisine ve testis hipoplazisine yol açar.

Glukokortikoid, mineralokortikoid ve testosteron eksikliğine bağlı olarak AGS ve hipogonadotropik hipogonadizm ile kendini gösteren adrenal bezlerin ve gonadların intogenezi sırasında steroidojenik hücrelerin toplanması. Bu tür hastalarda ciddi spermatogenez bozuklukları (tam blokajına kadar) ve testislerin hücresel yapısında displazi gözlenir. Hastalarda ikincil cinsel özellikler gelişse de testislerin skrotuma göçü sırasında testosteron eksikliğine bağlı olarak kriptorşidizm sıklıkla görülür.

X kromozomu üzerindeki gen lokalizasyonunun bir başka örneği de SOX ailesine ait olan ve erken gelişimsel genlerden biri olan SOX3 genidir (bkz. Bölüm 12).

Otozomlarda gen lokalizasyonu söz konusu olduğunda bu öncelikle SRY genine bağlı olan ve HMG kutusu içeren SOX9 genidir. Gen, kromozom 17'nin (17q24-q25) uzun kolunda lokalizedir. Mutasyonları, iskelet ve iç organlarda çok sayıda anormallik ile kendini gösteren kampomelik displaziye neden olur. Ek olarak, SOX9 genindeki mutasyonlar XY cinsiyet inversiyonuna (kadın fenotipi ve erkek karyotipi olan hastalar) yol açar. Bu tür hastalarda dış cinsel organlar kadın tipine göre gelişmiştir veya ikili bir yapıya sahiptir ve disgenetik gonadları tek germ hücreleri içerebilir, ancak daha çok çizgi yapılarla (kordlar) temsil edilir.

Aşağıdaki genler, gonadal intogenezde yer alan hücrelerin farklılaşması sırasında transkripsiyonu düzenleyen bir grup gendir. Bunlar arasında WT1, LIM1, SF1 ve GATA4 genleri bulunmaktadır. Ayrıca, ilk 2 gen birincil, ikinci iki gen ise ikincil cinsiyet belirlemede rol oynar.

Cinsiyete göre gonadların birincil belirlenmesi Embriyo 6 haftalıkken başlar ve ikincil farklılaşma testis ve yumurtalıkların ürettiği hormonlar nedeniyle oluşur.

Bu genlerden bazılarına bakalım. Özellikle, kromozom 11'in (11p13) kısa kolunda lokalize olan ve Wilms tümörü ile ilişkili WT1 geni. Ekspresyonu, metanefroz mezenkimini ve gonadları farklılaştıran ara mezodermde bulunur. Bu genin, bipotansiyel hücreler aşamasında (SRY geninin aktivasyon aşamasından önce) gerekli olan bir aktivatör, ortak aktivatör ve hatta bir transkripsiyon baskılayıcı olarak rolü gösterilmiştir.

WT1 geninin genital tüberkülün gelişiminden sorumlu olduğu ve Sertoli hücrelerini oluşturan sölomik epitelden hücrelerin salınmasını düzenlediği varsayılmaktadır.

Ayrıca WT1 genindeki mutasyonların, cinsel farklılaşmaya dahil olan düzenleyici faktörler yetersiz olduğunda cinsiyetin tersine dönmesine neden olabileceğine inanılmaktadır. Bu mutasyonlar genellikle WAGR sendromu, Denis-Drash sendromu ve Frazier sendromu dahil olmak üzere otozomal dominant kalıtımla karakterize edilen sendromlarla ilişkilidir.

Örneğin, WAGR sendromuna WT1 geninin silinmesi neden olur ve buna Wilms tümörü, aniridia, genitoüriner sistemin konjenital malformasyonları, zeka geriliği, gonadal disgenezi ve gonadoblastomalara yatkınlık eşlik eder.

Denis-Drash sendromuna WT1 genindeki bir yanlış mutasyon neden olur ve yalnızca bazen Wilms tümörü ile birleşir, ancak hemen hemen her zaman protein kaybı ve cinsel gelişim bozuklukları ile birlikte şiddetli nefropatinin erken belirtileri ile karakterize edilir.

Frazier sendromu, WT1 geninin ekson 9'unun ek donör bölgesindeki bir mutasyondan kaynaklanır ve gonadal disgenezi (erkek karyotipli kadın fenotipi), geç başlangıçlı nefropati ve böbrek glomerüllerinin fokal sklerozu ile kendini gösterir.

Ayrıca, kromozom 9 üzerinde lokalize olan ve steroid hormonlarının biyosentezinde yer alan genlerin transkripsiyonunun aktivatörü (reseptör) olarak görev yapan SF1 genini de ele alalım. Bu genin ürünü, Leydig hücrelerinde testosteron sentezini aktive eder ve adrenal bezlerdeki steroid hormonlarının biyosentezini kontrol eden enzimlerin ekspresyonunu düzenler. Ek olarak SF1 geni, promotöründe SF1 bölgesi bulunan DAX1 geninin ekspresyonunu da düzenler. Yumurtalık morfogenezi sırasında DAX1 geninin, SF1 geninin transkripsiyonunu baskılayarak SOX9 geninin transkripsiyonunu önlediği varsayılmaktadır. Ve son olarak kistik fibroz geni olarak bilinen CFTR geni, otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Bu gen, kromozom 7'nin (7q31) uzun kolunda lokalizedir ve klorür iyonlarının zarlar arası taşınmasından sorumlu bir proteini kodlar. CFTR geninin mutant alelinin erkek taşıyıcılarında, iki taraflı vas deferens yokluğu ve obstrüktif azospermiye yol açan epididim anormallikleri sıklıkla gözlendiğinden, bu genin dikkate alınması uygundur.

Kromozom seviyesi

Bildiğiniz gibi yumurta her zaman bir X kromozomu taşırken, sperm ya bir X kromozomu ya da bir Y kromozomu taşır (bunların oranı yaklaşık olarak aynıdır). Yumurta döllenirse

X kromozomuna sahip bir spermatozoanın oluşturduğu gelecekteki organizma, dişi bir cinsiyet geliştirir (karyotip: 46, XX; iki özdeş gonozom içerir). Yumurtanın Y kromozomlu bir sperm tarafından döllenmesi durumunda erkek cinsiyeti oluşur (karyotip: 46, XY; iki farklı gonozom içerir).

Dolayısıyla erkek cinsiyetinin oluşumu normalde kromozom setinde bir X ve bir Y kromozomunun varlığına bağlıdır. Y kromozomu cinsiyet farklılaşmasında belirleyici bir rol oynar. Eğer yoksa cinsiyet farklılaşması X kromozomu sayısına bakılmaksızın kadın tipine göre ilerler. Şu anda Y kromozomunda 92 gen tanımlanmıştır. Erkek cinsiyetini oluşturan genlerin yanı sıra, bu kromozomun uzun kolunda aşağıdakiler de lokalizedir:

Erkek ve dişi fenotipli bireylerde 45,X/46,XY karyotipi ile mozaik formlarda gelişen disgenetik gonadlarda tümör başlatan GBY (gonadoblastoma geni) veya onkogen;

Yq11'in bir kısmına yakın konumda bulunan GCY (büyüme kontrol lokusu); dizilerin kaybı veya bozulması boy kısalığına neden olur;

Büyüme kontrolünde rol oynayan SHOX (psödootozomal bölge I lokusu);

Hücre zarı protein geni veya H-Y doku uyumluluk antijeni, daha önce hatalı bir şekilde cinsiyet belirlemede ana faktör olarak kabul ediliyordu.

Şimdi kromozom düzeyindeki genetik cinsiyet bozukluklarına bakalım. Bu tür bir bozukluk genellikle mitozun anafazı ve mayozun profazındaki kromozomların yanlış ayrılmasının yanı sıra kromozomal ve genomik mutasyonlarla ilişkilidir; bunun sonucunda iki aynı veya iki farklı gonozom ve otozom yerine, olmak:

Karyotipin bir veya daha fazla ek gonozom veya otozomu ortaya çıkardığı, iki gonozomdan birinin yokluğunu veya bunların mozaik varyantlarını ortaya çıkardığı kromozomların sayısal anormallikleri. Bu tür bozuklukların örnekleri arasında şunlar yer alır: Klinefelter sendromları - erkeklerde X kromozomunda polisomi (47, XXY), erkeklerde Y kromozomunda polisomi (47, XYY), triplo-X sendromu (kadınlarda X kromozomunda polisomi (47, XXY) XXX), Shereshevsky-Turner sendromu (kadınlarda X kromozomunda monozomi, 45, X0), gonozomlarda mozaik anöploidi vakaları; işaretleyici

Veya gonozomlardan (türevlerinden) birinden türetilen mini kromozomların yanı sıra Down sendromu (47, XX, +21), Patau sendromu (47, XY, +13) ve Edwards sendromu ( 47, XX, +18)). Kromozomların mikro ve makrodelesyonları (sırasıyla bireysel genlerin ve tüm bölümlerin kaybı) olarak tanımlanan karyotipte bir gonozom veya otozomun bir kısmının tespit edildiği kromozomların yapısal anormallikleri. Mikrodelesyonlar şunları içerir: Y kromozomunun uzun kolunun bir bölümünün (lokus Yq11) silinmesi ve ilişkili AZF lokusu veya azospermi faktörünün kaybının yanı sıra spermatogenez, gonadal farklılaşma ve XY bozukluklarına yol açan SRY geninin silinmesi cinsiyet inversiyonu. Özellikle AZF lokusu, erkeklerde spermatogenez ve doğurganlığın belirli aşamalarından sorumlu olan bir dizi gen ve gen ailesini içerir. Lokusun üç aktif alt bölgesi vardır: a, b ve c. Lokus, kırmızı kan hücreleri dışındaki tüm hücrelerde bulunur. Ancak lokus yalnızca Sertoli hücrelerinde aktiftir.

AZF lokusunun mutasyon oranının otozomlardaki mutasyon oranından 10 kat daha fazla olduğuna inanılmaktadır. Erkek kısırlığının nedeni, bu lokusu etkileyen Y-delesyonlarının oğullara bulaşma riskinin yüksek olmasıdır. Son yıllarda in vitro fertilizasyon (IVF) sırasında ve sperm sayısı 5 milyon/ml'nin altında olan erkeklerde (azospermi ve şiddetli oligospermi) lokus testi zorunlu bir kural haline geldi.

Makrodelesyonlar şunları içerir: de la Chapelle sendromu (46, XX-erkek), Wolf-Hirschhorn sendromu (46, XX, 4p-), “kedi ağlaması” sendromu (46, XY, 5p-), kromozom 9'un kısmi monozomi sendromu ( 46, XX, 9р-). Örneğin, de la Chapelle sendromu erkek fenotipi, erkek psikososyal yönelimi ve kadın genotipi olan hipogonadizmdir. Klinik olarak testis hipoplazisi, azospermi, hipospadias (Leydig hücreleri tarafından sentezinin intrauterin yetersizliği nedeniyle testosteron eksikliği), orta derecede jinekomasti, oküler semptomlar, bozulmuş kalp iletimi ve büyüme geriliği ile birlikte Klinefelter sendromuna benzer. Patogenetik mekanizmalar gerçek hermafroditizm mekanizmalarıyla yakından ilişkilidir (aşağıya bakınız). Her iki patoloji de sıklıkla aynı ailelerde ara sıra gelişir; SRY vakalarının çoğu negatiftir.

Mikro ve makrodelesyonlara ek olarak, peri- ve parasentrik inversiyonlar da ayırt edilir (bir kromozomun bir bölümü, sentromer içeren kromozomun içinde veya sentromer içermeyen bir kolun içinde 180° döner). En son kromozom isimlendirmesine göre inversiyon Ph sembolü ile gösterilir. Kısırlık ve düşük yapan hastalarda, aşağıdaki kromozomların inversiyonlarıyla ilişkili mozaik spermatogenez ve oligospermi sıklıkla tespit edilir:

Kromozom 1; Ph 1p34q23 sıklıkla gözlenir ve spermatogenezin tamamen bloke olmasına neden olur; Ph 1p32q42 daha az sıklıkla tespit edilir ve bu da pakiten aşamasında spermatogenezin bloke edilmesine yol açar;

Kromozomlar 3, 6, 7, 9, 13, 20 ve 21.

Tüm sınıflandırılmış grupların kromozomları arasında karşılıklı ve karşılıklı olmayan translokasyonlar (homolog olmayan kromozomlar arasında karşılıklı eşit ve eşit olmayan değişim) meydana gelir. Karşılıklı translokasyonun bir örneği, spermatojenik epitelyumun aplazisi, spermatogenezin inhibisyonu veya bloke edilmesi nedeniyle erkeklerde bozulmuş cinsiyet farklılaşması, üreme ve kısırlığın eşlik ettiği Y-otozomal translokasyondur. Başka bir örnek, X-Y, Y-Y gonozomları arasındaki nadir translokasyonlardır. Bu tür hastalarda fenotip kadın, erkek veya ikili olabilir. Y-Y translokasyonu olan erkeklerde spermatosit I oluşumu aşamasında spermatogenezin kısmen veya tamamen bloke olması sonucu oligo veya azospermi görülür.

Özel bir sınıf, akrosentrik kromozomlar arasındaki Robertsonian tipi translokasyonlardır. Karşılıklı translokasyonlara göre spermatogenez bozukluğu ve/veya kısırlığı olan erkeklerde daha sık görülürler. Örneğin, 13. ve 14. kromozomlar arasındaki Robertsonian translokasyonu, ya seminifer tübüllerde spermatogonia'nın tamamen yokluğuna ya da epitelyumda küçük değişikliklere yol açar. İkinci durumda, erkekler doğurganlığı koruyabilirler, ancak çoğu zaman spermatosit aşamasında bir spermatogenez bloğu sergilerler. Translokasyon sınıfı ayrıca polisentrik veya disentrik kromozomları (iki sentromerli) ve halka kromozomlarını (merkezli halkalar) içerir. Birincisi, iki merkezli homolog kromozom parçasının değişiminin bir sonucu olarak ortaya çıkar; üreme bozuklukları olan hastalarda tespit edilirler. İkincisi, sentromer içeren bir halkada kapalı yapılardır. Oluşumları kromozomun her iki kolunun da hasar görmesi ile ilişkilidir ve bu da fragmanının serbest uçlarının oluşmasına neden olur.

Oyunsal seks

Gametik cinsiyet farklılaşması düzeyindeki ihlallerin olası nedenlerini ve mekanizmalarını göstermek için, elektron mikroskobu verilerine dayanarak normal mayoz sırasında gamet oluşum sürecini ele alalım. İncirde. Şekil 57, çaprazlama işleminde yer alan kromozomların sinapsis ve sinaps kaybı sırasındaki olayların sırasını yansıtan sinaptonemal kompleksin (SC) bir modelini göstermektedir.

Mayozun ilk bölümünün, interfazın sonuna (proleptoten aşaması) karşılık gelen ilk aşamasında, homolog ebeveyn kromozomları yoğunlaşır ve içlerinde oluşmaya başlayan eksenel elementler görünür hale gelir. İki elementin her biri iki kardeş kromatid içerir (sırasıyla 1 ve 2 ve 3 ve 4). Bu ve sonraki (ikinci) aşamada - leptoten - homolog kromozomların eksenel elemanlarının doğrudan oluşumu meydana gelir (kromatin halkaları görünür). Üçüncü aşamanın başlangıcı - zigoten - SC'nin merkezi elemanının montajı için hazırlık ve zigot sinapsisinin sonunda veya birleşme(yapışmak

Pirinç. 57. Sinaptonemal kompleksin modeli (Preston D., 2000'den sonra). 1, 2 ve 3, 4 sayıları homolog kromozomların kardeş kromatitlerini gösterir. Diğer açıklamalar metinde verilmiştir.

SC'nin iki yan elemanının birlikte merkezi bir eleman veya dört kromatid içeren iki değerlikli bir eleman oluşturması.

Zigoten sırasında homolog kromozomlar telomerik uçları çekirdeğin kutuplarından birine doğru yönlendirilir. SC'nin merkezi elemanının oluşumu, bir sonraki (dördüncü) aşamada - pakitende, konjugasyon sürecinin bir sonucu olarak haploid sayıda cinsel iki değerlik oluştuğunda tamamen tamamlanır. Her bivalentin dört kromatidi vardır - bu sözde kromomerik yapıdır. Pakiten aşamasından başlayarak, cinsel ikili yavaş yavaş hücre çekirdeğinin çevresine doğru kayar ve burada yoğun bir üreme organına dönüşür. Erkek mayozunda bu birinci dereceden bir sperm olacaktır. Bir sonraki (beşinci) aşamada - diploten - homolog kromozomların sinapsisi tamamlanır ve sinapsları veya karşılıklı itilmeleri meydana gelir. Bu durumda, SC yavaş yavaş azalır ve yalnızca kromatidler arasında geçişin veya kalıtsal materyalin rekombinasyon değişiminin doğrudan meydana geldiği kiazmata alanlarında veya bölgelerde korunur (bkz. Bölüm 5). Bu tür bölgelere rekombinasyon düğümleri denir.

Dolayısıyla kiazma, kromozomun, cinsel iki değerlikli dört kromatidden ikisinin birbiriyle geçiş yaptığı bir bölgesidir. Homolog kromozomları bir çiftte tutan ve anafaz I'de homologların farklı kutuplara ayrılmasını sağlayan kiazmadır. Diplotende meydana gelen itme, bir sonraki (altıncı) aşamada devam eder - diakinesis, eksenel elemanların modifikasyonu ayrılma ile meydana geldiğinde kromatid eksenlerinden. Diakinesis, kromozomların yoğunlaşması ve hücrelerin metafaz I'e geçişine karşılık gelen nükleer membranın tahrip edilmesiyle sona erer.

İncirde. Şekil 58, eksenel elemanların veya iki yan (oval) şeridin şematik bir temsilini göstermektedir - aralarında ince enine çizgiler oluşturan SC'nin merkezi alanının çubukları. SC'nin yan çubuklar arasındaki merkezi boşluğunda, üst üste binen enine çizgilerden oluşan yoğun bir bölge görülebilir ve yan çubuklardan uzanan kromatin halkaları görülebilir. SC'nin merkezi alanındaki daha açık renkli elips bir rekombinasyon nodülüdür. Anafaz II'nin başlangıcındaki daha sonraki mayoz sırasında (örneğin erkek), dört kromatid ayrılarak ayrı gonozomlar X ve Y boyunca tek değerlikler oluşturur ve böylece bölünen her hücreden dört kardeş hücre veya spermatid oluşur. Her spermatidin haploid bir seti vardır

kromozomlar (yarıya indirgenmiş) ve rekombine genetik materyal içerir.

Erkek vücudunda ergenlik döneminde spermatidler spermatogeneze girer ve bir dizi morfofizyolojik dönüşüm sayesinde fonksiyonel olarak aktif spermatozoaya dönüşür.

Gametik cinsiyet bozuklukları ya primordiyal germ hücrelerinin (PPC) gonad anlagına göçünün genetik kontrolünün bozulmasının bir sonucudur, bu da Sertoli hücrelerinin sayısında bir azalmaya ya da hatta tamamen yok olmasına yol açar (Sertoli hücre sendromu) ya da bunun sonucu olarak ortaya çıkar. Zigottaki homolog kromozomların konjugasyonunun bozulmasına neden olan mayotik mutasyonların ortaya çıkması.

Kural olarak, gametik cinsiyet ihlalleri, gametlerin kendilerindeki kromozom anormalliklerinden kaynaklanır; bu, örneğin erkek mayoz durumunda, bir erkeğin üreme yeteneğini olumsuz yönde etkileyen oligo-, azoo- ve teratozoospermi ile kendini gösterir. .

Gametlerdeki kromozom anormalliklerinin bunların yok olmasına, zigotun, embriyonun, fetüsün ve yenidoğanın ölümüne yol açtığı, mutlak ve göreceli erkek ve kadın kısırlığına neden olduğu ve spontan düşüklerin, kaçırılmış gebeliklerin, ölü doğumların, erken doğumların nedenleri olduğu gösterilmiştir. gelişimsel kusurları olan çocuklar ve erken bebek ölümleri.

Gonadal seks

Gonadal cinsiyetin farklılaşması vücutta gonadların morfogenetik yapısının yaratılmasını içerir: testisler veya yumurtalıklar (bkz. yukarıdaki Şekil 54).

Gonadal cinsiyetteki değişiklikler genetik ve çevresel faktörlerden kaynaklandığında ana bozukluklar şunlardır:

Pirinç. 58. Sinaptonemal kompleksin merkezi alanının şematik gösterimi (Sorokina T.M., 2006'ya göre)

nesia veya gonadal disgenezi (karışık tip dahil) ve gerçek hermafroditizm. Her iki cinsiyetin üreme sistemi, boşaltım sistemi ve adrenal bezlerin gelişimine paralel olarak tek bir plana göre intrauterin ontogenezin başlangıcında gelişir - sözde kayıtsız aşama.Üreme sisteminin sölomik epitel şeklinde ilk oluşumu, birincil böbreğin (Wolffian gövdesi) yüzeyindeki embriyoda meydana gelir. Daha sonra gonositlerin geliştiği gonoblastların (genital sırtların epitelyumu) ​​aşaması gelir. Trofizmi sağlayan foliküler epitel hücreleriyle çevrilidirler.

Gonositlerden ve foliküler hücrelerden oluşan şeritler, genital çıkıntılardan birincil böbreğin stromasına girer ve aynı zamanda Müllerian (paramezonefrik) kanalı, birincil böbreğin gövdesinden kloakaya kadar uzanır. Daha sonra erkek ve dişi gonadların ayrı ayrı gelişimi gelir. Olan şu:

A. Erkek cinsiyeti. Mezenkim, birincil böbreğin üst kenarı boyunca büyür, bölünerek birincil böbreğin tübüllerine bağlanarak kanalına akan ve testislerin seminifer tübüllerine yol açan bir seks kordonu (kordon) oluşturur. Bu durumda böbrek tübüllerinden efferent tübüller oluşur. Daha sonra birincil böbreğin kanalının üst kısmı testisin bir uzantısı haline gelir ve alt kısmı vas deferens'e dönüşür. Testisler ve prostat ürogenital sinüs duvarından gelişir.

Erkek gonadal hormonlarının (androjenler) etkisi, ön hipofiz bezinin hormonlarının etkisine bağlıdır. Androjen üretimi, testislerin interstisyel hücrelerinin, spermatojenik epitelyumun ve destekleyici hücrelerin ortak salgılanmasıyla sağlanır.

Prostat, iki yan lob ve bir isthmustan (orta lob) oluşan glandüler-kaslı bir organdır. Prostatta 30-50 civarında bez bulunur ve bunların salgıları boşalma anında vas deferens'e salınır. Seminal veziküllerin ve prostatın (birincil sperm) salgıladığı ürünlere, vas deferens ve üretra boyunca hareket ederken, (üretranın üst kısmında) bullouretral bezlerin veya Cooper hücrelerinin mukoid ve benzeri ürünleri eklenir. Tüm bu ürünler karıştırılır ve kesin sperm formunda ortaya çıkar - hafif alkali reaksiyona sahip, sperm içeren ve işleyişi için gerekli maddeleri içeren bir sıvı: fruktoz, sitrik asit,

çinko, kalsiyum, ergotonin, bir takım enzimler (proteinazlar, glukozidazlar ve fosfatazlar).

B. Dişi. Mezenkim, birincil böbreğin gövdesinin tabanında gelişir ve bu da üreme kordonlarının serbest uçlarının tahrip olmasına yol açar. Bu durumda primer böbrek kanalı atrofiye olur ve Müllerian kanalı ise tam tersine farklılaşır. Üst kısımları, uçları hunilere açılan ve yumurtalıkları çevreleyen fallop tüpleri haline gelir. Müllerian kanalların alt kısımları birleşerek rahim ve vajinayı oluşturur.

Yumurtalıkların medullası, birincil böbreğin gövdesinin kalıntıları haline gelir ve genital sırttan (epitelin temeli) genital kordonlar, gelecekteki yumurtalıkların kortikal kısmına doğru büyümeye devam eder. Dişi gonadların ürünleri folikül uyarıcı hormon (östrojen) veya folikülin ve progesterondur.

Foliküler büyüme, yumurtlama, korpus luteumdaki döngüsel değişiklikler, östrojen ve progesteron üretiminin değişimi, hipofiz bezinin gonadotropik hormonları ile hipofiz bezini kontrol eden hipotalamusun adrenohipofizyotropik bölgesinin spesifik aktivatörleri arasındaki ilişkiler (kaymalar) tarafından belirlenir. . Bu nedenle, örneğin tümörler, travmatik beyin yaralanmaları, enfeksiyon, zehirlenme veya psiko-duygusal stres sonucu gelişen hipotalamus, hipofiz bezi ve yumurtalıklar düzeyinde düzenleyici mekanizmaların ihlalleri, cinsel işlevi bozar ve Erken ergenlik veya adet düzensizliklerinin nedenleri.

Hormonal cinsiyet

Hormonal cinsiyet, vücuttaki erkek ve kadın cinsiyet hormonlarının (androjenler ve östrojenler) dengesinin korunmasıdır. Erkek tipine göre vücudun gelişiminin belirleyici başlangıcı iki androjenik hormondur: anti-Müllerian hormonu veya Müllerian kanallarının gerilemesine neden olan AMH (MIS faktörü) ve testosteron. MIS faktörü, 19p13.2-33'te bulunan ve bir proteini (bir glikoprotein) kodlayan GATA4 geni tarafından aktive edilir. Promotörü, AACAAT/A konsensüs dizisiyle bağlanan SRY genini tanıyan bir bölge içerir.

AMN hormonunun salgılanması, ebriyogenezin 7. haftasında başlar ve ergenliğe kadar devam eder, daha sonra yetişkinlerde keskin bir şekilde düşer (çok düşük bir seviyeyi korur).

AMN'nin testis gelişimi, sperm olgunlaşması ve tümör hücresi büyümesinin inhibisyonu için gerekli olduğuna inanılmaktadır. Testosteronun kontrolü altında Wolffian kanallarından iç erkek genital organları oluşur. Bu hormon 5-alfatestosterona dönüştürülür ve onun yardımıyla ürogenital sinüsten dış erkek cinsel organları oluşturulur.

Testosteron biyosentezi, Leydig hücrelerinde SF1 geni (9q33) tarafından kodlanan transkripsiyonel aktivatör tarafından aktive edilir.

Bu hormonların her ikisinin de merkezi sinir sistemi, iç organlar ve vücut büyüklüğünün cinsel dismorfizmini belirleyen ekstragenital hedef dokuların erkekleşmesi üzerinde hem lokal hem de genel etkileri vardır.

Bu nedenle, dış erkek cinsel organının nihai oluşumunda önemli bir rol, adrenal bezlerde ve testislerde üretilen androjenlere aittir. Ayrıca, yalnızca normal androjen seviyeleri değil, aynı zamanda normal çalışan reseptörleri de gereklidir, aksi takdirde androjen duyarsızlığı sendromu (ATS) gelişir.

Androjen reseptörü, Xq11'de bulunan AR geni tarafından kodlanır. Bu gende reseptör inaktivasyonuyla ilişkili 200'den fazla nokta mutasyonu (çoğunlukla tek nükleotid ikameleri) tanımlanmıştır. Buna karşılık östrojenler ve reseptörleri erkeklerde ikincil cinsiyetin belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Üreme fonksiyonlarını iyileştirmek için gereklidirler: spermin olgunlaşması (kalite göstergelerinin arttırılması) ve kemik dokusu.

Hormonal cinsiyet bozuklukları, üreme sistemi organlarının yapısının ve işleyişinin düzenlenmesinde rol oynayan androjenlerin ve östrojenlerin biyosentezi ve metabolizmasındaki kusurlar nedeniyle ortaya çıkar ve bu da AGS gibi bir dizi konjenital ve kalıtsal hastalığın gelişmesine neden olur. hipergonadotropik hipogonadizm, vb. Örneğin, erkeklerde dış cinsel organlar, östrojenlerin varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın, androjen eksikliği veya tamamen yokluğu olan kadın tipi tarafından oluşturulur.

Somatik cinsiyet

Somatik (morfolojik) cinsiyet bozuklukları, erkek karyotipli bir kadın fenotipinin veya tam testis feminizasyon sendromunun (Morris sendromu) gelişimi ile ilişkili olan hedef dokularda (organlarda) seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlardan kaynaklanabilir.

Sendrom, X'e bağlı kalıtım türü ile karakterize edilir ve tam ve eksik formlarda ortaya çıkan, sahte erkek hermafroditizminin en yaygın nedenidir. Bunlar kadın fenotipi ve erkek karyotipi olan hastalardır. Testisleri intraperitoneal olarak veya kasık kanalları boyunca bulunur. Dış cinsel organlar değişen derecelerde erkekleşmeye sahiptir. Müllerian kanalların türevleri - rahim, fallop tüpleri - yoktur, vajinal süreç kısalır ve kör bir şekilde sona erer.

Wolffian kanallarının türevleri - vas deferens, seminal veziküller ve epididimis - değişen derecelerde hipoplastiktir. Ergenlik döneminde hastalar, solgunluk ve meme ucu areolalarının çapındaki azalma ve seyrek kasık ve aksiller kıllanma dışında meme bezlerinin normal gelişimini yaşarlar. Bazen ikincil saç büyümesi yoktur. Hastalarda androjenlerin ve spesifik reseptörlerinin etkileşimi bozulur, bu nedenle genetik erkekler (transseksüellerin aksine) kadın gibi hissederler. Histolojik incelemede Leydig hücreleri ve Sertoli hücrelerinin hiperplazisi ve spermatogenez yokluğu ortaya çıkar.

Eksik testis feminizasyonunun bir örneği Reifenstein sendromudur. Genellikle hipospadias, jinekomasti, erkek karyotipi ve kısırlığın eşlik ettiği erkek fenotipidir. Bununla birlikte, belirgin maskülinizasyon kusurları (mikropenis, perineal hipospadias ve kriptorşidizm) olan bir erkek fenotipinin yanı sıra orta derecede klitoromegali ve hafif dudak füzyonu olan bir kadın fenotipi de olabilir. Ek olarak, tam maskülinizasyona sahip fenotipik erkeklerde, jinekomasti, oligozoospermi veya azospermi ile birlikte hafif bir testiküler feminizasyon sendromu tanımlanır.

Zihinsel, sosyal ve sivil cinsiyet

İnsanlardaki zihinsel, sosyal ve sivil cinsiyet bozukluklarının dikkate alınması bu ders kitabının amacı değildir; çünkü bu tür bozukluklar cinsel kimlik ve kendi kendine eğitimdeki sapmalar, bireyin cinsel yönelimi ve cinsiyet rolü ve benzer zihinsel, psikolojik ve diğer sosyal açılardan sapmalarla ilgilidir. Cinsel gelişimin önemli faktörleri.

Bireyin patolojik cinsiyet değiştirme arzusunun eşlik ettiği transseksüalizm (yaygın zihinsel cinsiyet bozukluklarından biri) örneğini ele alalım. Çoğu zaman bu sendrom

cinsel-estetik inversiyon (eolizm) veya zihinsel hermafroditizm denir.

Bir bireyin kendini tanımlaması ve cinsel davranışı, hipotalamus yapılarının olgunlaşması yoluyla vücudun gelişiminin doğum öncesi döneminde ortaya çıkar; bu, bazı durumlarda transseksüelliğin (interseksüelliğin) gelişmesine yol açabilir; örneğin AGS ile dış cinsel organın yapısının ikiliği. Bu ikilik, sivil (pasaport) cinsiyetin yanlış kaydedilmesine yol açmaktadır. Önde gelen semptomlar: cinsiyet kimliğinin tersine çevrilmesi ve bireyin sosyalleşmesi, kişinin cinsiyetini reddetmesi, psikososyal uyumsuzluk ve kendine zarar verici davranışlarla kendini göstermesi. Hastaların ortalama yaşı genellikle 20-24 yıldır. Erkek transseksüelliği kadın transseksüelliğine göre çok daha yaygındır (3:1). Monozigotik ikizler arasında ailesel vakalar ve transseksüalizm vakaları tanımlanmıştır.

Hastalığın doğası belirsizdir. Psikiyatrik hipotezler genellikle doğrulanmamıştır. Bir dereceye kadar açıklama, cinsel organların gelişimine paralel olarak ortaya çıkan beyindeki hormona bağlı farklılaşma olabilir. Örneğin, çocuk gelişiminin kritik dönemlerindeki seks hormonları ve nörotransmiterlerin düzeyinin cinsiyet kimliği ve psikososyal yönelim ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca kadın transseksüalizminin genetik arka planının, hastalarda genel popülasyonla karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksek olan doğum öncesi stresin neden olduğu anne veya fetüsteki 21-hidroksilaz eksikliği olabileceği varsayılmaktadır.

Transseksüalizmin nedenleri iki açıdan incelenebilir.

İlk pozisyon- bu, dış cinsel organların farklılaşması ile beynin cinsiyet merkezinin farklılaşması (ilk farklılaşmanın ilerlemesi ve ikinci farklılaşmanın gecikmesi) arasındaki tutarsızlık nedeniyle zihinsel cinsiyet farklılaşmasının ihlalidir.

İkinci konum Biyolojik cinsiyet farklılaşmasının ihlali ve seks hormonu reseptörlerindeki bir kusur veya bunların anormal ekspresyonu sonucu müteakip cinsel davranışın oluşmasıdır. Bu reseptörlerin daha sonraki cinsel davranışların oluşması için gerekli olan beyin yapılarında yer alması mümkündür. Transseksüalizmin testis sendromunun tam tersi olduğunu da belirtmek gerekir.

Hastaların kadın cinsiyetine ait oldukları konusunda hiçbir zaman şüphe duymadıkları feminizasyon. Ayrıca bu sendromun psikiyatrik bir sorun olarak travestilik sendromundan ayrılması gerekmektedir.

Genetik üreme bozukluklarının sınıflandırılması

Günümüzde genetik üreme bozukluklarının birçok sınıflandırması bulunmaktadır. Kural olarak, cinsiyet farklılaşmasının özelliklerini, cinsel gelişim bozukluklarında genetik ve klinik polimorfizmi, genetik, kromozomal ve hormonal bozuklukların spektrumunu ve sıklığını ve diğer özellikleri dikkate alırlar. En yeni, en eksiksiz sınıflandırmalardan birini ele alalım (Grumbach M. ve diğerleri, 1998). Aşağıdakileri vurgulamaktadır.

BEN. Gonadal farklılaşma bozuklukları.

Gerçek hermafroditizm.

Klinefelter sendromunda gonadal disgenezi.

Gonadal disgenezis sendromu ve varyantları (Shereshevsky-Turner sendromu).

Gonadların XX-disgenezi ve XY-disgenezisinin tam ve eksik formları. Örnek olarak, karyotip 46,XY ile gonadal disgenezi düşünün.Eğer SRY geni gonadların testislere farklılaşmasını belirlerse, bu durumda mutasyonları XY embriyolarında gonad disgenezisine yol açar. Bunlar dişi fenotipli, uzun boylu, erkek yapılı ve karyotipli bireylerdir. Dış cinsel organların dişi veya ikili yapısını sergilerler, meme bezlerinde gelişme yoktur, primer amenore, cinsel kılların yetersiz büyümesi, rahim ve fallop tüplerinin hipoplazisi ve yüksek konumlu bağ dokusu kordonları ile temsil edilen gonadların kendisi. pelviste. Bu sendroma genellikle 46,XY karyotipli gonadal disgenezin saf formu denir.

II. Kadın sahte hermafroditizmi.

Androjen kaynaklı.

Konjenital adrenal hipoplazi veya AHS. Bu, vakaların %95'inde 21-hidroksilaz (sitokrom P45 C21) enziminin eksikliğinden kaynaklanan yaygın bir otozomal resesif hastalıktır. Klinik belirtilere bağlı olarak “klasik” form (popülasyondaki frekans 1:5000-10000 yenidoğan) ve “klasik olmayan” form (frekans 1:27-333) olarak ikiye ayrılır. 21-hidroksilaz geni

(CYP21B), kromozom 6'nın (6p21.3) kısa koluna eşlenir. Bu lokusta, art arda konumlanmış iki gen tanımlanmıştır: işlevsel olarak aktif CYP21B geni ve ekson 3'teki bir delesyon, ekson 7'deki çerçeve kayması eklenmesi veya ekson 8'deki saçma bir mutasyon nedeniyle aktif olmayan CYP21A psödogeni. Bir psödogenin varlığı, mayozda kromozom eşleşme bozukluklarına ve sonuç olarak gen dönüşümüne (aktif genin bir fragmanının psödojene hareketi) veya duyu geninin bir kısmının silinmesine yol açar, bu da aktif genin fonksiyonunu bozar. Gen dönüşümü mutasyonların %80'ini, silinmeler ise mutasyonların %20'sini oluşturur.

CYP 19 geninin aromataz eksikliği veya mutasyonu, ARO (P450 - aromataz geni), 15q21.1 segmentinde lokalizedir.

Anneden androjenlerin ve sentetik progestojenlerin alınması.

Androjen kaynaklı olmayan, teratojenik faktörlerin neden olduğu ve bağırsak ve idrar yollarındaki malformasyonlarla ilişkili.

III. Erkek sahte hermafroditizm.

1. Testis dokusunun hCG ve LH'ye duyarsızlığı (agenezis ve hücre hipoplazisi).

2. Testosteron biyosentezindeki konjenital kusurlar.

2.1. Kortikosteroidlerin ve testosteronun biyosentezini etkileyen enzim kusurları (konjenital adrenal hiperplazinin çeşitleri):

■ STAR defekti (konjenital adrenal hiperplazinin lipoid formu);

■ 3 beta-HSD eksikliği (3 betahidrokortikoid dehidrojenaz);

■ CYP 17 geninin (sitokrom P450C176 geni) veya 17alfa-hidroksilaz-17,20-liyaz eksikliği.

2.2. Testislerde testosteron biyosentezini öncelikli olarak bozan enzim kusurları:

■ CYP 17 eksikliği (sitokrom P450C176 geni);

■ 17 beta-hidrosteroid dehidrojenaz eksikliği, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Hedef dokuların androjenlere duyarlılığındaki kusurlar.

■ 2.3.1. Androjen duyarsızlığı (direnç):

tam testiküler feminizasyon sendromu (sendrom)

Morris);

eksik testiküler feminizasyon sendromu (Reifenstein hastalığı);

Fenotipik olarak normal erkeklerde androjen duyarsızlığı.

■ 2.3.2. Periferik dokularda testosteron metabolizmasındaki kusurlar - gama redüktaz 5 eksikliği (SRD5A2) veya psödovajinal perineoskrotal hipospadias.

■ 2.3.3. Disgenetik erkek psödohermafroditizm:

eksik XY gonadal disgenezi (WT1 geninin mutasyonu) veya Frazier sendromu;

X/XY mozaikliği ve yapısal anomaliler (Xp+, 9p-,

WT1 geninin yanlış mutasyonu veya Denis-Drash sendromu; WT1 gen silinmesi veya WAGR sendromu; SOX9 gen mutasyonu veya kampomelik displazi; SF1 gen mutasyonu;

X'e bağlı testiküler feminizasyon veya Morris sendromu.

■ 2.3.4. Anti-Müllerian hormonun sentezinde, salgılanmasında ve yanıtında kusurlar - kalıcı Müllerian kanal sendromu

■ 2.3.5. Maternal progestojenlerin ve östrojenlerin neden olduğu disgenetik erkek psödohermafroditizm.

■ 2.3.6. Kimyasal çevresel faktörlere maruz kalmanın neden olduğu disgenetik erkek psödohermafroditizm.

IV. Erkeklerde cinsel gelişimin sınıflandırılmamış anomalileri: hipospadias, mCD'li XY erkeklerde cinsel organların ikili gelişimi.

KISIRLIĞIN GENETİK NEDENLERİ

Kısırlığın genetik nedenleri şunları içerir: sinaptik ve desinaptik mutasyonlar, SC bileşenlerinin anormal sentezi ve birleşimi (yukarıdaki gametik cinsiyete bakın).

Kromozom homologlarının anormal yoğunlaşması belirli bir rol oynar, bu da konjugasyonun başlangıç ​​noktalarının maskelenmesine ve kaybolmasına ve sonuç olarak herhangi bir fazında ve aşamasında meydana gelen mayoz hatalarına yol açar. Bozuklukların küçük bir kısmı birinci bölümün profazındaki sinaptik defektlerden kaynaklanmaktadır.

Profaz I'de pakiten aşamasına kadar spermatogenezi inhibe eden asinaptik mutasyonlar şeklinde, bu da leptoten ve zigotendeki hücre sayısının fazlalığına yol açar, pakitende cinsiyet keseciğinin bulunmaması, konjuge olmayan bir varlığın varlığına neden olur iki değerli segment ve tam olarak oluşmamış bir sinaptonemal kompleks.

Daha yaygın olanı, gametogenezi metafaz I aşamasına kadar bloke eden, SC'de parçalanma, tamamen yokluk veya düzensizlik ve kromozom konjugasyonunun asimetrisi dahil olmak üzere kusurlara neden olan desinaptik mutasyonlardır.

Aynı zamanda, kısmen sinaptlanmış bi- ve multisinaptonemal kompleksler, bunların çekirdeğin çevresine kaydırılmamış, fakat orta kısmında "sabitlenmiş" cinsel XY-çift değerliklilerle ilişkileri gözlemlenebilir. Bu tür çekirdeklerde cinsiyet cisimleri oluşmaz ve bu çekirdeklere sahip hücreler, pakiten aşamasında seçime tabi tutulur - buna sözde iğrenç bir tutuklama.

Kısırlığın genetik nedenlerinin sınıflandırılması

1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Klinefelter sendromları (karyotipler: 47,XXY ve 47,XYY); YY-anöploidi; cinsiyet dönüşümü (46,XX ve 45,X - erkekler); Y kromozomunun yapısal mutasyonları (silmeler, inversiyonlar, halka kromozomları, izokromozomlar).

2. Aşağıdakilerin neden olduğu otozomal sendromlar: karşılıklı ve Robertsonian translokasyonlar; diğer yapısal yeniden düzenlemeler (işaretleyici kromozomlar dahil).

3. Kromozom 21'in trizomisinden (Down hastalığı), kısmi kopyalardan veya silinmelerden kaynaklanan sendromlar.

4. Kromozomal heteromorfizmler: kromozom 9'un veya Ph (9)'un inversiyonu; ailesel Y kromozomu inversiyonu; Y kromozomunda artan heterokromatin (Ygh+); artan veya azalan perisentromerik yapısal heterokromatin; akrosantrik kromozomların büyütülmüş veya çoğaltılmış uyduları.

5. Spermdeki kromozomal anormallikler: Şiddetli primer testikülopati (radyasyon tedavisi veya kemoterapinin sonuçları).

6. Y'ye bağlı genlerin mutasyonları (örneğin, AZF lokusunda mikrodelesyon).

7. X'e bağlı genlerin mutasyonları: androjen duyarsızlığı sendromu; Kalman ve Kennedy sendromları. Kalman sendromunu düşünün - bu, her iki cinsiyetteki bireylerde konjenital (genellikle ailesel) bir gonadotropin sekresyonu bozukluğudur. Sendroma, hipofiz bezi tarafından gonadotropin üretiminin azalmasına ve sekonder hipogonadotropik hipogonadizmin gelişmesine yol açan gonadotropin salgılayan hormon eksikliği ile ortaya çıkan hipotalamustaki bir kusur neden olur. Koku alma sinirlerindeki bir kusur eşlik eder ve anozmi veya hipozmi ile kendini gösterir. Hasta erkeklerde hadımlık görülür (testisler boyut ve kıvam olarak pubertal düzeyde kalır), renkli görme yoktur, doğuştan sağırlık, yarık dudak ve damak, kriptorşidizm ve IV metakarpal kemiğin kısalması ile kemik patolojisi vardır. Bazen jinekomasti oluşur. Histolojik incelemede Sertoli hücreleri, spermatogonia veya primer spermatositlerle kaplı olgunlaşmamış seminifer tübüller ortaya çıkar. Leydig hücreleri yoktur, bunun yerine gonadotropinlerin eklenmesiyle Leydig hücrelerine dönüşen mezenkimal öncüller vardır. Kallmann sendromunun X'e bağlı formu, anosmini kodlayan KAL1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bu protein, salgılayan hücrelerin göçünde ve koku alma sinirlerinin hipotalamusa büyümesinde önemli bir rol oynar. Bu hastalığın otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtımı da tanımlanmıştır.

8. Kısırlığın önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: vas deferens yokluğunun eşlik ettiği kistik fibroz geninin mutasyonları; CBAVD ve CUAVD sendromları; LH ve FSH'nin beta alt birimini kodlayan genlerdeki mutasyonlar; LH ve FSH reseptörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar.

9. Kısırlığın önde gelen semptom olmadığı genetik sendromlar: steroidogenez enzimlerinin (21-beta-hidroksilaz, vb.) aktivitesinin yetersizliği; redüktaz aktivitesinin yetersizliği; Fanconi anemisi, hemokromatoz, betatalasemi, miyotonik distrofi, hipogonadotropik hipogonadizm ile birlikte serebellar ataksi; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ve Prune-Belli sendromları.

Kadınlarda kısırlık aşağıdaki ihlallerle gerçekleşir. 1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Shereshevsky-Turner sendromu; kısa boy ile gonadal disgenezi -

karyotipler: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq izokromozomu; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Y kromozomunu taşıyan bir hücre dizisi ile gonadal disgenezi: karışık gonadal disgenezi (45,X/46,XY); karyotip 46,XY (Swyer sendromu) ile gonadal disgenezi; Y kromozomunu taşıyan veya X kromozomu ile otozomlar arasında translokasyonları olan bir hücre dizisi ile gerçek hermafroditizm ile gonadal disgenezi; mozaik formları dahil olmak üzere triplo-X sendromunda (47,XXX) gonadal disgenezi.

3. İnversiyonların veya karşılıklı ve Robertsonian translokasyonların neden olduğu otozomal sendromlar.

4. 35 yaş üstü kadınların oositlerinde ve ayrıca normal karyotipli kadınların oositlerinde, oositlerin %20 veya daha fazlasının kromozomal anormalliklere sahip olabileceği kromozomal anormallikler.

5. X'e bağlı genlerdeki mutasyonlar: testis feminizasyonunun tam formu; Kırılgan X sendromu (FRAXA, fraX sendromu); Kallmann sendromu (yukarıya bakın).

6. Kısırlığın önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: FSH alt birimini, LH ve FSH reseptörlerini ve GnRH reseptörünü kodlayan genlerdeki mutasyonlar; BPES sendromları (blefarofimoz, pitoz, epikantus), Denis-Drash ve Frazier.

7. Kısırlığın ana semptom olmadığı genetik sendromlar: aromatik aktivite eksikliği; steroidogenez enzimlerinin eksikliği (21-beta-hidroksilaz, 17-beta-hidroksilaz); beta talasemi, galaktozemi, hemokromatoz, miyotonik distrofi, kistik fibroz, mukopolisakkaridoz; DAX1 gen mutasyonları; Prader-Willi sendromu.

Ancak bu sınıflandırma, erkek ve kadın kısırlığıyla ilişkili bazı kalıtsal hastalıkları hesaba katmamaktadır. Özellikle, "otozomal resesif Kartagener sendromu" ortak adıyla birleştirilen heterojen bir hastalık grubunu veya üst solunum yolunun siliyer epitel hücrelerinin silialarının, sperm flagellasının ve yumurta kanalı villöz fibryasının hareketsizliği sendromunu içermiyordu. Örneğin bugüne kadar sperm kamçısının oluşumunu kontrol eden, aralarında bir dizi gen mutasyonunun da bulunduğu 20'den fazla gen tanımlanmıştır.

DNA11 (9p21-p13) ve DNAH5 (5p15-p14). Bu sendrom bronşektazi, sinüzit, iç organların tam veya kısmi inversiyonu, göğüs kemiklerinde malformasyonlar, konjenital kalp hastalığı, poliendokrin yetmezlik, pulmoner ve kardiyak infantilizm varlığı ile karakterizedir. Bu sendromu olan erkek ve kadınlar her zaman olmasa da sıklıkla kısırdırlar çünkü kısırlıkları sperm kamçısının motor aktivitesine veya yumurta kanalı villusunun liflerine verilen hasarın derecesine bağlıdır. Ayrıca hastalarda sekonder gelişen anozmi, orta derecede işitme kaybı ve nazal polipler de mevcuttur.

ÇÖZÜM

Genel genetik gelişim programının ayrılmaz bir parçası olarak üreme sistemi organlarının birey oluşumu, kalıtsal ve konjenital gelişimi belirleyen çok çeşitli mutajenik ve teratojenik faktörlerin etkisine son derece duyarlı olan çok bağlantılı bir süreçtir. hastalıklar, üreme bozuklukları ve kısırlık. Bu nedenle, üreme sistemi organlarının intogenezi, vücudun ana düzenleyici ve koruyucu sistemleriyle ilişkili hem normal hem de patolojik fonksiyonların gelişmesinin ve oluşumunun ortak nedenlerinin ve mekanizmalarının en açık göstergesidir.

Bir dizi özellik ile karakterize edilir.

İnsan üreme sisteminin intogenezinde yer alan gen ağında şunlar bulunur: kadın vücudunda - 1700+39 gen, erkek vücudunda - 2400+39 gen. Önümüzdeki yıllarda üreme sistemi organlarının tüm gen ağının, gen sayısında nöroontogenez ağından (20 bin genle) sonra ikinci sırada yer alması muhtemeldir.

Bu gen ağı içindeki tek tek genlerin ve gen komplekslerinin etkisi, seks hormonlarının ve bunların reseptörlerinin etkisi ile yakından ilişkilidir.

Mitozun anafazında ve mayozun profazında kromozomun ayrılmaması, gonozomların ve otozomların (veya bunların mozaik varyantlarının) sayısal ve yapısal anormallikleri ile ilişkili çok sayıda kromozomal cinsiyet farklılaşması bozukluğu tanımlanmıştır.

Hedef dokularda seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlarla ilişkili somatik cinsiyet gelişimindeki bozukluklar ve erkek karyotipli bir kadın fenotipinin gelişimi - tam testis feminizasyon sendromu (Morris sendromu) tespit edilmiştir.