Kompleman sisteminin aktivasyonunun klasik yolu. Kompleman sistemi: genel fikir Kompleman aktivasyon diyagramının klasik yolu

Komplemanın doğası ve özellikleri. Kompleman, vücudun antijenlerden korunmasında rol oynayan humoral bağışıklığın önemli faktörlerinden biridir. Kompleman, genellikle aktif olmayan bir durumda olan ve bir antijen bir antikorla birleştiğinde veya bir antijen toplandığında aktive olan kan serumu proteinlerinin karmaşık bir kompleksidir. Kompleman, dokuzu komplemanın ana bileşenleri olan, birbiriyle etkileşim halinde olan 20 proteinden oluşur; numaralarla belirtilirler: C1, C2, SZ, C4... C9. B, D ve P faktörleri (properdin) de önemli bir rol oynar. Kompleman proteinleri globulinlere aittir ve bir takım fizikokimyasal özellikler bakımından birbirlerinden farklılık gösterir. Özellikle moleküler ağırlık bakımından önemli ölçüde farklılık gösterirler ve ayrıca karmaşık bir alt birim bileşimine sahiptirler: Cl-Clq, Clr, Cls; Kuzeybatı-NZZA, Kuzeybatı; C5-C5a, C5b, vb. Kompleman bileşenleri büyük miktarlarda sentezlenir (tüm kan proteinlerinin% 5-10'unu oluşturur), bazıları fagositler tarafından oluşturulur.

Tamamlayıcının işlevleriçeşitli: a) mikrobiyal ve diğer hücrelerin parçalanmasına katılır (sitotoksik etki); b) kemotaktik aktiviteye sahiptir; c) anafilakside yer alır; d) fagositoza katılır. Sonuç olarak kompleman, vücudu mikroplardan ve diğer yabancı hücrelerden ve antijenlerden (örneğin tümör hücreleri, transplantasyon) temizlemeyi amaçlayan birçok immünolojik reaksiyonun bir bileşenidir.

Kompleman aktivasyonunun mekanizmasıçok karmaşıktır ve bakteri ve diğer hücrelerin duvarını yok eden aktif bir sitolitik kompleksin oluşumuyla sonuçlanan bir dizi enzimatik proteolitik reaksiyonu temsil eder. Kompleman aktivasyonunun bilinen üç yolu vardır: klasik, alternatif ve lektin.

Klasik yol boyunca kompleman antijen-antikor kompleksi tarafından aktive edilir. Bunun için bir IgM molekülünün veya iki IgG molekülünün antijen bağlanmasına katılması yeterlidir. Süreç, Clq, Clr ve C Is alt birimlerine ayrılan AG + AT kompleksine C1 bileşeninin eklenmesiyle başlar. Daha sonra reaksiyon, aşağıdaki sırayla sırayla aktive edilen "erken" kompleman bileşenlerini içerir: C4, C2, C3. Bu reaksiyon, yoğunlaşan bir basamak karakterine sahiptir, yani önceki bileşenin bir molekülü, sonraki bileşenin birkaç molekülünü aktive ettiğinde ortaya çıkar. “Erken” tamamlayıcı bileşen C3, hücre zarına bağlanma özelliğine sahip olan C5 bileşenini aktive eder. C5 bileşeninde, C6, C7, C8, C9 "geç" bileşenlerinin sırayla eklenmesiyle, zarın bütünlüğünü ihlal eden (içinde bir delik oluşturan) bir litik veya zar saldırısı kompleksi oluşur ve hücre Ozmotik lizis sonucu ölür.

Alternatif yol kompleman aktivasyonu antikorların katılımı olmadan gerçekleşir. Bu yol gram negatif mikroplara karşı korumanın karakteristiğidir. Alternatif yoldaki kademeli zincir reaksiyonu, bir antijenin (örneğin bir polisakarit) proteinler B, D ve propdin (P) ile etkileşimi ile başlar ve ardından S3 bileşeninin aktivasyonu ile başlar. Ayrıca reaksiyon klasik yöntemle aynı şekilde ilerler - bir membran saldırı kompleksi oluşur.

Lektin yolu kompleman aktivasyonu ayrıca antikorların katılımı olmadan da gerçekleşir. Kan serumundaki özel bir mannoz bağlayıcı protein tarafından başlatılır ve bu protein, mikrobiyal hücrelerin yüzeyindeki mannoz kalıntılarıyla etkileşime girdikten sonra C4'ü katalize eder. Daha sonraki reaksiyon kademesi klasik yola benzer.

Komplemanın aktivasyonu sırasında, bileşenlerinin proteoliz ürünleri oluşur - yüksek biyolojik aktiviteye sahip alt birimler C3 ve C3b, C5a ve C5b ve diğerleri. Örneğin, C3 ve C5a anafilaktik reaksiyonlarda yer alır ve kemoattraktanlardır, C3b fagositoz nesnelerinin opsonizasyonunda rol oynar, vb. Ca2+ ve Mg2+ iyonlarının katılımıyla komplementin karmaşık bir basamaklı reaksiyonu meydana gelir.

Tamamlayıcı sistem

Hücre lizisine neden olan membran saldırı kompleksi.

Tamamlayıcı sistem- kanda sürekli olarak bulunan karmaşık proteinlerden oluşan bir kompleks. Bu, vücudun yabancı ajanların etkisinden humoral olarak korunması için tasarlanmış kademeli bir proteolitik enzim sistemidir; vücudun bağışıklık tepkisinin uygulanmasında rol oynar. Hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklığın önemli bir bileşenidir.

Kavramın tarihi

19. yüzyılın sonunda kan serumunun bakteri yok edici özelliklere sahip belirli bir “faktör” içerdiği keşfedildi. 1896'da, Paris'teki Pasteur Enstitüsü'nde çalışan genç Belçikalı bilim adamı Jules Bordet, peynir altı suyunun, ortak etkisi bakterilerin parçalanmasına yol açan iki farklı madde içerdiğini gösterdi: ısıya dayanıklı bir faktör ve ısıya dayanıklı bir faktör (soğuk olduğunda özelliklerini kaybeder). peynir altı suyu ısıtılır) faktörü. Isıya dayanıklı faktörün yalnızca belirli mikroorganizmalara karşı etkili olduğu, ısıya dayanıklı faktörün ise spesifik olmayan antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu ortaya çıktı. Termolabil faktör daha sonra adlandırıldı Tamamlayıcı. "Tamamlayıcı" terimi 1890'ların sonlarında Paul Ehrlich tarafından icat edildi. Ehrlich, humoral bağışıklık teorisinin yazarıydı ve immünolojiye daha sonra genel kabul görecek birçok terim kazandırdı. Teorisine göre, bağışıklık reaksiyonlarından sorumlu hücrelerin yüzeylerinde antijenleri tanımaya yarayan reseptörler bulunur. Artık bu reseptörlere "antikorlar" diyoruz (lenfositlerin değişken reseptörünün temeli, zara bağlanan IgD sınıfının bir antikorudur, daha az sıklıkla IgM'dir. Karşılık gelen antijenin yokluğunda diğer sınıfların antikorları hücrelere bağlanmaz. ). Reseptörler spesifik bir antijene ve ayrıca kan serumunun ısıya dayanıklı antibakteriyel bileşenine bağlanır. Ehrlich, ısıya duyarlı faktöre "tamamlayıcı" adını verdi çünkü kanın bu bileşeni, bağışıklık sistemi hücrelerine "bir tamamlayıcı görevi görüyor".

Ehrlich, tıpkı bir reseptörün belirli bir antijene bağlanması gibi, her biri kendi reseptörüne bağlanan birçok tamamlayıcının olduğuna inanıyordu. Buna karşılık Bordet, yalnızca tek bir tür "tamamlayıcının" olduğunu savundu. 20. yüzyılın başında anlaşmazlık Borde'un lehine çözüldü; Komplemanın spesifik antikorların katılımıyla veya bağımsız olarak spesifik olmayan bir şekilde aktive edilebileceği ortaya çıktı.

Genel Bakış

Kompleman sisteminin bileşenleri

Kompleman, yaklaşık 20 etkileşimli bileşen içeren bir protein sistemidir: C1 (üç proteinden oluşan bir kompleks), C2, C3, ..., C9, faktör B, faktör D ve bir dizi düzenleyici protein. Tüm bu bileşenler bir mol ile çözünür proteinlerdir. Ağırlığı 24.000 ile 400.000 arasında değişen, kanda ve doku sıvısında dolaşan. Kompleman proteinleri esas olarak karaciğerde sentezlenir ve kan plazmasındaki toplam globulin fraksiyonunun yaklaşık %5'ini oluşturur. Çoğu, bir bağışıklık tepkisi (antikorları içeren) veya doğrudan istilacı bir mikroorganizma (aşağıya bakınız) tarafından aktive edilene kadar aktif değildir. Kompleman aktivasyonunun olası sonuçlarından biri, geç bileşenler olarak adlandırılan bileşenlerin (C5, C6, C7, C8 ve C9) hücre lizisine (litik veya membran saldırı kompleksi) neden olan büyük bir protein kompleksi halinde sıralı birleşmesidir. Geç bileşenlerin toplanması, erken bileşenlerin (C1, C2, C3, C4, faktör B ve faktör D) katılımıyla proteolitik aktivasyonun bir dizi sıralı reaksiyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu erken bileşenlerin çoğu, proteoliz ile sırayla aktive edilen proenzimlerdir. Bu proenzimlerden herhangi biri spesifik bir şekilde parçalandığında, aktif bir proteolitik enzim haline gelir ve bir sonraki proenzimi parçalar, vb.. Aktive edilen bileşenlerin çoğu zarlara sıkı bir şekilde bağlandığından, bu olayların çoğu hücre yüzeylerinde meydana gelir. Bu proteolitik kademenin merkezi bileşeni C3'tür. Bölünme yoluyla aktivasyonu, tüm kompleman aktivasyon zincirinin ana reaksiyonudur. C3, klasik ve alternatif olmak üzere iki ana yolla etkinleştirilebilir. Her iki durumda da C3, C3 konvertaz adı verilen bir enzim kompleksi tarafından parçalanır. İki farklı yol, farklı C3 konvertazların oluşumuna yol açar, ancak her ikisi de, proteolitik kaskad zincirinde daha önce aktive edilen iki kompleman bileşeninin spontan kombinasyonunun bir sonucu olarak oluşur. C3 konvertaz, C3'ü iki parçaya ayırır; bunlardan büyük olanı (C3b), C3 konvertazın yanındaki hedef hücre zarına bağlanır; Sonuç olarak, değişmiş spesifikliğe sahip daha da büyük boyutlu bir enzim kompleksi oluşur - C5 konvertaz. C5 konvertaz daha sonra C5'i böler ve böylece litik kompleksin geç bileşenlerden (C5'ten C9'a) kendiliğinden birleşmesini başlatır. Aktive edilen her enzim, bir sonraki proenzimin birçok molekülünü parçaladığından, erken bileşenlerin aktivasyon kademesi bir amplifikatör görevi görür: tüm zincirin başlangıcında aktive edilen her molekül, birçok litik kompleksin oluşumuna yol açar.

Kompleman sisteminin aktivasyonunun ana aşamaları.

Kompleman sistemi aktivasyonunun klasik ve alternatif yolları.

Kompleman sistemi, biyokimyasal reaksiyonların bir kademesi olarak çalışır. Kompleman üç biyokimyasal yolla aktive edilir: klasik, alternatif ve lektin yolları. Her üç aktivasyon yolu da C3 konvertazın (C3'ü parçalayan protein) farklı varyantlarını üretir. Klasik yol(ilk keşfedilmiştir ancak evrimsel olarak yenidir) aktivasyon için antikorlara ihtiyaç duyar (spesifik bağışıklık tepkisi, kazanılmış bağışıklık), oysa alternatif Ve lektin yollar, antikorların varlığı olmadan antijenler tarafından etkinleştirilebilir (spesifik olmayan bağışıklık tepkisi, doğuştan bağışıklık). Her üç durumda da kompleman aktivasyonunun sonucu aynıdır: C3 konvertaz, C3'ü hidrolize eder, C3a ve C3b'yi oluşturur ve kompleman sisteminin elemanlarının daha fazla hidrolizine ve aktivasyon olaylarına neden olur. Klasik yolda C3 konvertazın aktivasyonu, C4bC2a kompleksinin oluşumunu gerektirir. Bu kompleks, C2 ve C4'ün C1 kompleksi tarafından bölünmesiyle oluşur. C1 kompleksi, aktivasyon için M veya G sınıfı immünoglobulinlere bağlanmalıdır.C3b, patojenik mikroorganizmaların yüzeyine bağlanır, bu da fagositlerin C3b ile ilişkili hücrelere daha fazla "ilgisine" yol açar (opsonizasyon). C5a, yeni bağışıklık hücrelerinin tamamlayıcı aktivasyon alanına çekilmesine yardımcı olan önemli bir kemo-çekici maddedir. Hem C3a hem de C5a, doğrudan mast hücresi degranülasyonuna (ve dolayısıyla inflamatuar medyatörlerin salınmasına) neden olan anafilotoksik aktiviteye sahiptir. C5b, C5b, C6, C7, C8 ve polimerik C9'dan oluşan membran saldırı komplekslerinin (MAC'ler) oluşumunu başlatır. MAC, kompleman sistem aktivasyonunun sitolitik son ürünüdür. MAC, hedef hücrenin ozmotik parçalanmasına neden olan bir transmembran kanalı oluşturur. Makrofajlar kompleman etiketli patojenleri yutar.

Biyolojik işlevler

Şu anda aşağıdaki işlevler ayırt edilmektedir:

1. Opsonizasyon işlevi. Kompleman sisteminin aktivasyonunun hemen ardından patojenik organizmaları veya bağışıklık komplekslerini kaplayan ve fagositleri çeken opsonize edici bileşenler oluşur. Fagositik hücrelerin yüzeyinde C3b için bir reseptörün varlığı, bunların opsonize edilmiş bakterilere bağlanmasını arttırır ve emilim sürecini aktive eder. C3b'ye bağlı hücrelerin veya immün komplekslerin fagositik hücrelere bu şekilde daha yakın bağlanmasına denir. bağışıklık bağlanma fenomeni.
2. İmmün komplekslerin (C3b molekülü ile) çözünmesi (yani çözünmesi). Kompleman eksikliği ile immün kompleks patolojisi (SLE benzeri durumlar) gelişir. [SLE = sistemik lupus eritematozus]
3. Enflamatuar reaksiyonlara katılım. Kompleman sisteminin aktivasyonu, kandaki doku bazofillerinden (mast hücreleri) ve bazofilik granülositlerden biyolojik olarak aktif maddelerin (histamin, serotonin, bradikinin) salınmasına yol açar ve bu da inflamatuar yanıtı (inflamatuar aracılar) uyarır. Arıza sırasında oluşan biyolojik olarak aktif bileşenler C3 Ve C5 Kandaki doku bazofillerinden (mast hücreleri) ve bazofilik granülositlerden histamin gibi vazoaktif aminlerin salınmasına yol açar. Buna sırasıyla düz kasların gevşemesi ve kılcal endotel hücrelerinin kasılması eşlik ederek damar geçirgenliğini artırır. Parça C5a ve diğer tamamlayıcı aktivasyon ürünleri, nötrofillerin kemotaksisini, agregasyonunu ve degranülasyonunu ve oksijensiz radikallerin oluşumunu teşvik eder. C5a'nın hayvanlara uygulanması, arteriyel hipotansiyona, pulmoner vazokonstriksiyona ve endotel hasarına bağlı olarak damar geçirgenliğinde artışa neden oldu.
   C3a'nın işlevleri:
   • nötrofillerin salınım bölgesine doğru göçüne neden olan kemotaktik bir faktör olarak hareket eder;
   • nötrofillerin vasküler endotele ve birbirlerine bağlanmasını indükler;
   • nötrofilleri aktive ederek solunum patlaması ve degranülasyon geliştirmelerine neden olur;
   • Nötrofiller tarafından lökotrienlerin üretimini uyarır.
4. Sitotoksik veya litik fonksiyon. Kompleman sisteminin aktivasyonunun son aşamasında, geç kompleman bileşenlerinden bir bakteri veya başka bir hücrenin zarına saldıran ve onu yok eden bir membran saldırı kompleksi (MAC) oluşturulur.

Kompleman sisteminin aktivasyonu

Klasik yol

Klasik yol kompleksin aktivasyonuyla tetiklenir C1(birer C1q molekülü ve birer C1r ve C1s molekülü içerir). C1 kompleksi, C1q yoluyla antijenlerle ilişkili M ve G sınıfı immünoglobulinlere bağlanır. Heksamerik C1q, "tomurcukları" antikor bölgesine bağlanabilen, açılmamış lalelerden oluşan bir buket şeklindedir. Bu yolu başlatmak için tek bir IgM molekülü yeterlidir; IgG molekülleri tarafından aktivasyon daha az etkilidir ve daha fazla IgG molekülü gerektirir.

С1q Doğrudan patojenin yüzeyine bağlanır, bu C1q molekülünde konformasyonel değişikliklere yol açar ve iki molekül serin proteaz C1r'nin aktivasyonuna neden olur. C1'leri (aynı zamanda bir serin proteaz) parçalarlar. C1 kompleksi daha sonra C4 ve C2'ye bağlanır ve daha sonra bunları C2a ve C4b'yi oluşturmak üzere ayırır. C4b ve C2a, patojenin yüzeyinde birbirine bağlanır ve klasik C3 konvertaz yolu olan C4b2a'yı oluşturur. C3 konvertazın ortaya çıkışı, C3'ün C3a ve C3b'ye bölünmesine yol açar. C3b, C2a ve C4b ile birlikte klasik yolun C5 konvertazını oluşturur. C5, C5a ve C5b'ye bölünür, C5b membran üzerinde kalır ve C4b2a3b kompleksi ile birleşir, daha sonra C6, C7, C8 ve C9 birleşerek polimerleşir ve membranın içinde bir tüp belirir. Bu durum ozmotik dengeyi bozar ve turgor sonucunda bakteri patlar. Klasik yöntem yabancı hücreyi yok ettiği için daha doğru çalışır.

Alternatif yol

Alternatif bir yol, C3'ün doğrudan patojenin yüzeyinde hidrolizi ile başlatılır. Alternatif yol, B ve D faktörlerini içerir. Onların yardımıyla C3bBb enzimi oluşur. Protein P onu stabilize eder ve uzun süreli çalışmasını sağlar.Daha sonra PC3bBb, C3'ü aktive ederek C5 konvertaz oluşumunu sağlar ve membran atak kompleksinin oluşumunu tetikler. Terminal kompleman bileşenlerinin daha fazla aktivasyonu, kompleman aktivasyonunun klasik yolu boyunca olduğu gibi aynı şekilde gerçekleşir. Sıvıda, C3bBb kompleksinde B, H faktörü ile değiştirilir ve etkisizleştirici bir bileşiğin (H) etkisi altında C3bi'ye dönüşür.Mikroplar vücuda girdiğinde, C3bBb kompleksi membran üzerinde birikmeye başlar. C5a ve C5b'ye ayrılan C5'e bağlanır. C5b membran üzerinde kalır. Daha sonra C6, C7, C8 ve C9 bağlanır, C9'u C8'e bağladıktan sonra C9'un polimerizasyonu meydana gelir (18'e kadar molekül birbirine çapraz bağlanır) ve bakterinin zarına nüfuz eden bir tüp oluşur, su pompalanır içeri girer ve bakteri patlar.

Alternatif yol, klasik olandan şu şekilde farklıdır: Kompleman sistemi aktive edildiğinde, immün komplekslerin oluşumu gerekli değildir; ilk kompleman bileşenlerinin (C1, C2, C4) katılımı olmadan gerçekleşir. Ayrıca antijenlerin ortaya çıkmasından hemen sonra tetiklenmesiyle de ayırt edilir - aktivatörleri bakteriyel polisakkaritler ve lipopolisakkaritler (mitojenlerdir), viral parçacıklar ve tümör hücreleri olabilir.

Kompleman sistemi aktivasyonunun lektin (mannoz) yolu

Lektin yolu, kompleman aktivasyonunun klasik yoluna homologdur. Klasik aktivasyon yolunun C1q benzeri bir proteini olan mannoz bağlayıcı lektini (MBL) kullanır ve membrandaki mannoz kalıntılarına ve diğer şekerlere bağlanarak çeşitli patojenlerin tanınmasına olanak tanır. MBL, esas olarak karaciğerde sentezlenen ve patojenin yüzeyine doğrudan bağlanarak kompleman kaskadını aktive edebilen kollektin proteinleri grubuna ait bir peynir altı suyu proteinidir.

Kan serumunda MBL, MASP-I ve MASP-II (Mannan-bağlayıcı lektin İlişkili Serin Proteaz, MBL-bağlayıcı serin proteazlar) ile bir kompleks oluşturur. MASP-I ve MASP-II, klasik aktivasyon yolunun C1r ve C1'lerine çok benzer ve ortak bir evrimsel ataya sahip olabilirler. Birden fazla MBL aktif bölgesi, patojenin fosfolipid çift katmanı üzerindeki spesifik olarak yönlendirilmiş mannoz kalıntılarına bağlandığında, MASP-I ve MASP-II aktive edilir ve C4 proteinini C4a ve C4b'ye ve C2 proteinini C2a ve C2b'ye böler. C4b ve C2a daha sonra patojenin yüzeyinde birleşerek C3 konvertaz oluşturur ve C4a ve C2b, bağışıklık sistemi hücreleri için kemo-çekici maddeler olarak görev yapar.

Kompleman sisteminin düzenlenmesi

Kompleman sistemi konakçı dokulara çok zararlı olabilir, dolayısıyla aktivasyonunun iyi düzenlenmesi gerekir. Çoğu bileşen yalnızca kompleksin bir parçası olarak aktiftir ve aktif formları çok kısa bir süre için var olabilir. Bu süre zarfında kompleksin bir sonraki bileşeniyle karşılaşmazlarsa aktif formlar kompleksle temasını kaybeder ve etkisiz hale gelir. Bileşenlerden herhangi birinin konsantrasyonu eşiğin altındaysa (kritik), tamamlayıcı sistemin çalışması fizyolojik sonuçlara yol açmayacaktır. Kompleman sistemi, kan plazmasında kompleman sistemi proteinlerinden bile daha yüksek konsantrasyonlarda bulunan özel proteinler tarafından düzenlenir. Aynı proteinler vücudun kendi hücrelerinin zarlarında da bulunur ve onları tamamlayıcı sistem proteinlerinin saldırılarına karşı korur.

Düzenleyici mekanizmalar esas olarak üç noktada çalışmaktadır.

1. C1. C1 inhibitörü klasik ve lektin aktivasyon yollarını kontrol eder. İki şekilde etki eder: C1r ve C1s proteazlarını bağlayarak C4 ve C2'nin etkisini sınırlar ve benzer şekilde MBP kompleksinden MASP enzimlerini çıkararak lektin yolunu kapatır.
2. C3 dönüştürücü. C3 konvertazın ömrü, bozunmayı hızlandıran faktörler nedeniyle azalır. Bazıları kendi hücrelerinin yüzeyinde bulunur (örneğin DAF ve CR1). Hem klasik hem de alternatif aktivasyon yollarında C3 dönüştürücüler üzerinde etki gösterirler. DAF, alternatif yol C3 konvertazının bozulmasını hızlandırır. CR1 (C3b/C4b reseptörü) esas olarak eritrositlerin yüzeyinde bulunur ve opsonize immün komplekslerin kan plazmasından uzaklaştırılmasından sorumludur. Diğer düzenleyici proteinler karaciğer tarafından üretilir ve kan plazmasında inaktif bir durumda çözülür. Faktör I, C3b ve C4b'yi parçalayan bir serin proteazdır. C4 bağlayıcı protein (C4BP), C4'ü parçalar ve faktör I'in C4b'yi parçalamasına yardımcı olur. Faktör H, kendi hücrelerinde bulunan ancak patojen hücrelerde bulunmayan glikozaminoglikanlara bağlanır. Bu protein, faktör I'in bir kofaktörüdür ve aynı zamanda C3bBb'nin aktivitesini de inhibe eder.
3. C9. CD59 ve Homolog Kısıtlama Faktörü, membran saldırı kompleksinin oluşumu sırasında C9'un polimerizasyonunu inhibe ederek oluşmasını engeller.

Kompleman sisteminin hastalıklardaki rolü

Kompleman sistemi, bağışıklıkla ilgili birçok hastalıkta büyük rol oynar.

Üç mekanizma (yol) vardır tamamlayıcı aktivasyonu: klasik, alternatif ve lektin.

Kompleman aktivasyonunun klasik yolu

Kompleman aktivasyonunun klasik yolu, 5-6 gün gerektiren bir immün kompleksin (antijen-antikor) oluşumu ile ilişkilidir. Bu, Fc reseptörü ile bağışıklık kompleksinin antikorları ile etkileşime giren ve bunların birçok Fc fragmanını çapraz bağlayan komplemanın ilk bileşeni (C1) ile başlar. Bu nedenle aynı anda 5 Fc bölgesini içeren IgM molekülü komplemanı aktive etmeye daha uygundur.

C1 bileşeni 3 alt bileşenden oluşur: q, r ve s. Aktive edilmiş Clq, konformasyonunu değiştirir ve aktivasyon üzerine Cls ile etkileşime giren C1r'ye bağlanma yeteneği kazanır. Oluşan Clqrs kompleksi, C4a fragmanının ayrıldığı kaskaddaki C4 bileşenini içerir. Geriye kalan C4b fragmanı antikora veya hedef hücre zarına yeniden sabitlenir ve ardından C2a fragmanına bağlanır. Bu durumda parçalanan C2b serbest bırakılır ve kan plazmasına girer. C4b-C2a kompleksi bir C3 konvertazdır ve komplemanın sonraki kaderinin tamamı bu enzim tarafından belirlenir. C3 bileşeninin fragmanlarına yönelik reseptörler birçok hücrede bulunur, bu nedenle sistemin en aktif bileşenidir. Klasik ve alternatif yollar bu bileşen üzerinde birleştirilmiştir (Şekil 2).

Daha sonra, üçüncü bileşen C3 konvertaz tarafından bölündüğünde, 5. tamamlayıcı bileşenin (C4b-C2a-C3b) dönüştürücüsü oluşur ve bu, C5'i bağlar ve onu C5a ve C5b'ye böler. C5a plazmaya girer ve C5b, kaskadın daha fazla aktivasyonunda rol alır. Sonraki bileşenler aktivasyon sonrasında bozulmaz. Daha sonra, hedefin yüzeyine sabitlenen ve bir membran saldırı kompleksi (MAC) oluşturan C6-C9 bileşenleri sırayla etkinleştirilir. Bu durumda, C8, hedef hücrenin sitolemmasının fosfolipid çift katmanının derinliklerine iner ve içinde patolojik bir delik oluşturur ve C9'un birkaç bileşeni, patolojik gözenek duvarlarının morfolojik substratını oluşturan oluşturulan deliğin içinde polimerize olur. Bu, oluşan kanalın kapanmasını engeller (bkz. Şekil 2).

Hücre içi ortam yüksek ozmolariteye sahip olduğundan, hücre dışı su patolojik gözeneklerden sitoplazmaya doğru akar. Bu bağlamda, hücre içi basınç sürekli olarak artar, bu da sitolemma geriliminde kritik bir artışa ve ardından hücre yırtılmasına yol açar. Açıklanan mekanizmaya ozmotik lizis adı verilir ve elastik dış kaplamalara sahip hücrelerin (örneğin virüsle aşılanmış veya tümör hücreleri) karakteristiğidir. Bakteriler, hücre boyutunda ani değişiklikleri önleyen sert bir hücre duvarına sahiptir. Bu nedenle, ozmotik mekanizmalarla birlikte bakteriyel ajanların, oluşan gözenekler yoluyla esansiyel (stratejik olarak önemli) metabolitlerin kaybı nedeniyle ve ayrıca sitoplazma ile sitoplazma arasındaki fizyolojik iyon asimetrisinin ihlali sonucu öldüğüne inanılmaktadır. hücre dışı ortam. Hedef hücreler kompleman aracılı lizise (patolojik gözenekler içeren membran alanlarının endositozu veya ekzositozu) aktif olarak direndiğinden, tarif edilen fonksiyonel "hareketsizleştirme", tümör veya virüsle enfekte olmuş hücreler durumunda da gereklidir.

Kompleman aktivasyonunun alternatif yolu

Aktivasyonun alternatif yolu (bkz. Şekil 2) S3 bileşeniyle başlar ve ardından klasik olana benzer şekilde açılır. Başlatıcılar, bakteri hücre duvarlarının lipopolisakkaritleri (LPS), mantar zimozanı ve her zaman kan plazmasında bulunan S3 bileşeninin kendiliğinden hidrolizinin bir ürünü olan C3b fragmanının etkileşime girdiği diğer birçok maddedir. Daha sonra sabit C3b, konformasyonunu değiştiren ve plazma enzimi D faktörünün etkisine duyarlı hale gelen B faktörüne bağlanır. Aktive edilmiş B-faktörü bu enzim tarafından hidrolize edilir ve bu da Bb ve Ba fragmanlarının salınmasına yol açar. LPS-C3b-Bb kompleksi kararsız olduğundan, propdin (faktör P) ilavesiyle stabilize edilir. P-C3b-Bb kompleksi, tamamlayıcı aktivasyonunun alternatif yolunun bir C3 dönüştürücüsüdür. B, D faktörleri ve propdin, kompleman aktivasyonunun alternatif yolunun uygulanması için stratejik olarak önemli olan propdin sistemine aittir.

Komplemanın alternatif aktivasyon yolundaki sitolitik aktivitesi, mikroorganizma kabuğunun özelliklerine göre belirlenir. Bu durumda bağışıklık komplekslerinin oluşumuna gerek olmadığından, alternatif yol patojenin gelişinden hemen sonra uygulanır.

Kompleman aktivasyonunun lektin yolu

Son zamanlarda kompleman aktivasyonunun lektin yolu da tanımlanmıştır. Karbonhidratları bakteri ve mantarların hücre duvarlarına bağlayabilen proteinler olan lektinler nedeniyle gerçekleştirilir. Klasik lektin mannoz bağlayıcı proteindir. Siteden materyal

Kompleman kaskadı aktive edildiğinde, bireysel bileşenlerin bir dizi fragmanı (C4a, C2b, C3a, C5a ve ayrıca C3b ve C4b), bir dizi önemli işlevi yerine getirerek plazmaya salınır. Dolayısıyla kompleman çok ekonomik bir sistemdir, çünkü reaksiyonun yan ürünleri bile belirgin bir biyolojik aktiviteye sahiptir. Patojenin nötralizasyon bölgesinde inflamasyonun gelişimini teşvik ederler. Böylece, C3a, C4a ve C5a (anafilatoksinler) fragmanları derhal mast hücrelerinin degranülasyonuna neden olur, bu da histamin salınımına ve lokal hiperemi, hipertermi ve ödem gelişmesine yol açar. Aynı zamanda C5a ve Ba (kemoattraktanlar) nötrofillerin lezyona girişini teşvik eder; hücresel infiltrasyonunun gelişimi. C3b ve C4b parçaları ise opsonin görevi görerek patojenlerin fagositler tarafından tanınmasını ve yakalanmasını kolaylaştırır. Bütün bunlar, önce plazma sıvısının baskın olduğu seröz ve daha sonra büyük miktarda doku döküntüsü, ölü patojenler ve tahrip olmuş nötrofiller içeren pürülan eksüda oluşumuna yol açar. Serbest bırakılan C2b fragmanı, kinin benzeri maddelerin birikmesini teşvik eder, bu da vazodilatasyonun artmasına neden olur, ağrıya neden olur ve aynı zamanda Hageman faktörünün (sistemin XII faktörü) aktivasyonuna neden olur.

Kompleman sistemi aktivasyonunun klasik yolu ile alternatif yol arasındaki farklar temel olarak aşağıdaki gibidir:

• Kompleman sistemini klasik yol boyunca aktive etmek için spesifik immünoglobulinlerin (IgG veya IgM) ve immün komplekslerin oluşumu gereklidir ve bu da belirli bir süre gerektirir;
• Kompleman sisteminin aktivasyonunun klasik yolu, ilk olarak adlandırılan erken tamamlayıcı bileşenlerle başlar: üç alt bileşenden (Clq, CIr, Cls) oluşan C1 ve ardından C4, C2 ve C3.

Kompleman sisteminin immün kompleks tarafından aktive edilmesi için en az iki IgG molekülü içermesi gerekir; IgM için bir molekül yeterlidir. En aktif olanları IgM, IgG ve onun üç alt tipidir: IgG1, IgG2, IgG3. Kompleman sisteminin aktivasyonu, Clq, immünoglobulinlerin Fc bölgesindeki spesifik bir bölgeye (bölgeye) bağlandığında meydana gelir. IgG için bu, CH2 alanıdır ve IgM için, immünoglobulinlerin Fc fragmanının bir parçası olan CH4 alanıdır.

Belirtildiği gibi tamamlayıcı sistem kademeli bir şekilde etkinleştirilir. Bu, önceki tamamlayıcı bileşen etkinleştirildiğinde bölündüğü anlamına gelir. Bileşenlerden biri, bağışıklık kompleksinin oluşumuna katılan hücrenin yüzeyinde kalır ve ikinci bileşen çözünür ve sıvı faza, yani kan serumuna "gider". Bağışıklık kompleksi üzerinde kalan bileşen, bir enzimin özelliklerini ve sonraki tamamlayıcı bileşenleri etkileyerek onları aktive etme yeteneğini kazanır.

Dolayısıyla, komplementin klasik yol boyunca aktivasyonu (bkz. Şema 1), immünoglobulinlerin Fc fragmanlarına sabitlenen komplemanın ilk alt bileşeni (Clq) ile başlar. Bu durumda Clq molekülünde konformasyonel değişiklikler meydana gelir, bu da C1r'nin kendisine bağlanmasını mümkün kılar ve bu da Cl'leri sabitleme ve aktive etme yeteneği kazanır. Sonuç olarak, C1'in kurucu kısımlarından, C4'ü aktive etme yeteneği kazanan aktif bir kompleks oluşur.

Aktif C1'in oluşumu bir C1 inhibitörü tarafından önlenir. Komplemanın klasik yolla aktive edildiği aktivitenin kontrol edilmesindeki rolü çok önemlidir. C1 inhibitörünün konjenital eksikliği (miktar veya fonksiyon) ile bir hastalık gelişir. anjiyoödem .

Kompleman aktivasyonunun klasik yolu

Aktive edilmiş C1'in oluşumu, iki parçaya ayrılan C4'ün aktivasyonuna yol açar - çözünmüş bir duruma geçen C4a ve bağışıklık kompleksinin bir parçası olan hücre zarının yüzeyinde kalan C4b ve C2'yi aktive edebilen bir esteraz enziminin özelliklerini kazanır. Ortaya çıkan aktifleştirilmiş C4b, magnezyum iyonlarının varlığında C2'yi iki parçaya (C2a ve C2b) ayırır. Bu durumda C2a, C4b'ye katılır ve enzimatik özelliklere sahip yeni bir madde oluşur. klasik aktivasyon yolunun tamamlayıcı bileşen 3 konvertazı. Ortaya çıkan C3 konvertaz (C4b2a), C3'ü C3a ve C3b'ye ayırır. C3 çözünmüş bir duruma girer ve C3b, kompleman aktivasyonunun hem klasik hem de alternatif yollarının anahtarıdır; yani bu noktada, kompleman aktivasyonunun her iki yolu birleşir ve daha sonra süreç tek bir şekilde gerçekleşir. Bu aşamada faktör I olarak da adlandırılan bir inaktivatör (C3b-inaktivatör) de etki eder ve kompleman C3'ün aşırı aktivasyonunu önler. Bu durumda C3b, aktif olmayan parçalara (C3c ve C3d) bölünür.

C4b ve 2a kompleksine bağlanan aktif C3b, 5. kompleman bileşeninin yeni bir enzim konvertazına dönüştürülür. Bu andan itibaren, tamamlayıcı sistem C5 - C9'un terminal (son) bileşenlerinin montajı başlar ve bunlar sonuçta membran saldırı kompleksini (MAC) oluşturur. C5 dönüştürücünün (C4b2a3b) etkisi altında, C5, küçük bir parça olan C5a'ya ve daha büyük bir parça olan C5b'ye bölünür. C5a çözünmüş bir duruma girer ve C5b, C6 ve C7 için reseptörlere sahip olan membran saldırı kompleksinin ilk bileşenidir. C6'dan itibaren proteinler kompleman sisteminde daha fazla parçalanmaz. Ortaya çıkan C5b67 kompleksi, hedef hücrenin zarına bağlanma yeteneği kazanır. Bunu takiben C8, membrana bağlanan aktive edilmiş C5b67 kompleksine bağlanır ve prensip olarak bu durumda (yani C9'un yokluğunda bile), hedef hücre duvarının lizizinin başlaması zaten mümkündür. C9'un C5b678 kompleksine bağlanması, hedef hücre duvarının sitolizini önemli ölçüde artırır. Ortaya çıkan C5b6789 kompleksi, hücre zarının lipit proteininde yaklaşık 15 mm uzunluğunda ve 8-12 mm çapında silindirik gözeneklerin ortaya çıkmasına neden olur, bu da elektrolitlerin ve suyun hasarlı zardan hücreye geçmesine ve neden olmasına izin verir. Hücrenin ozmotik lizizi.

/ 20
En kötüsü En iyi

Kompleman, kan serumunda enzimatik aktiviteye sahip proteinlerden (20'den fazla) oluşan karmaşık bir sistemdir. Kompleman sisteminin 13 ana bileşeni, karşılık gelen sayıyla (CI, C2, C3, vb.) C harfiyle gösterilir. Karaciğerde oluşurlar ve makrofajlar tarafından salgılanırlar. Kompleman sisteminin aktivasyonu, 7 düzenleyici protein tarafından kontrol edilen bir zincirleme reaksiyon şeklinde klasik ve alternatif yollarla gerçekleşir. Dahası, kaskadın önceki her bir bileşeni, enzimatik bölünme nedeniyle sonraki birkaç bileşeni aktive eder. Etkinleştirilen bileşenler yukarıda bir çizgiyle gösterilir.

Doğal kompleman inhibitörü C1 (C1 inhibitörü), Clq bileşeninin kendiliğinden aktivasyonunu inhibe eder.

Klasik aktivasyon yolu Genellikle hedef hücrenin yüzeyinde Ca ve Mg katyonlarının varlığında antijen-antikor kompleksi tarafından tetiklenir. Antijen-antikor kompleksi C1q'ye bağlanır, o da C1rs'yi bağlar ve daha sonra aktive ederek C4'ü C4a ve C4b'ye böler. C4b, C1'e veya hedef hücrenin yüzeyine bağlanır. Daha sonra C2 ona katılır. Bu da önceki bileşen tarafından C2a ve C2b'ye bölünür. C2a, C4b ile ilişkili kalır. Bu komplekse klasik kompleman aktivasyon yolunun konvertazı denir. SZ bileşenini S3 ve S3b'ye böler. C3b, klasik yol konvertazına bağlanır ve bu makromoleküler kompleks, C5 bileşenini aktive eder. C5a ve C5b'ye ayrılır. C6, C7, C8 ve C9 bileşenleri hedef hücre zarındaki C5b'ye sırayla bağlanır. C5b-C9 kompleksine membran saldırı kompleksi (MAC) adı verilir. Litik etkisinin mekanizması performansla pek çok ortak noktaya sahiptir. MAK, hidrofobik etkileşimler nedeniyle hedef hücre zarına entegre olarak bir zar ötesi kanal oluşturur. Bu sayede sodyum iyonları ve su hücreye girer ve potasyum iyonları çıkar, bu da sitolize yol açar.

Kompleman aktivasyonunun klasik yolu, stafilokokların A proteinleri, C-reaktif proteinin mikrobiyal ürünlerle kompleksleri vb. tarafından tetiklenebilir.

Alternatif Etkinleştirme Yolu Kompleman spesifik değildir. Bakteriyel hücre duvarı lipopolisakkaritleri (endotoksinler), toplanmış immünoglobulinler, ilaçlar vb. tarafından tetiklenir. Ortaya çıkan C3b bileşeni, magnezyum iyonlarının varlığında serum faktör B'ye (inaktif serin proteaz) bağlanır. Aktif bir serum proteazı olan Faktör D, S3bB kompleksi üzerinde etki gösterir. B faktörünü Ba ve Bb'ye ayırır. Ortaya çıkan kompleks C3bBb, alternatif bir aktivasyon yolunun bir dönüştürücüsüdür. Normalde kararsızdır ancak protein propdin (protein P) tarafından stabilize edilir. Alternatif yol konvertazı C5 bileşenini aktive eder. Komplemanın daha fazla aktivasyonu klasik yoldan farklı değildir. Bu nedenle, C3 bileşeni, sitoliz süreçlerini belirleyen, her iki yol boyunca komplemanın aktivasyonunda liderdir. Kompleman aktivasyonu süreci sırasında biyolojik olarak aktif parçalar oluşur. Dolayısıyla C3 ve C5a bileşenleri anafilatoksinlerdir ve makrofajlar, granülositler ve mast hücreleri üzerinde etki gösterirler. Ortaya çıkan patolojik süreç klinik olarak alerjik ve psödoalerjik reaksiyonlarla kendini gösterir.

Bağışıklık komplekslerinin (otoimmün hastalıklar, enfeksiyonlar) oluşumunun eşlik ettiği hastalıklarda, tamamlayıcı proteinlerin seviyesi azalır - hipokomplementemi. Kompleman seviyeleri kobaylarda en yüksek seviyede olduğundan serolojik testlerde kan serumu “tamamlayıcı” olarak kullanılır.

Aktive edilmiş kompleman bileşenleri, lökositlerde bulunan kompleman reseptörlerine bağlanır: CR1(CD35) - tip 1 reseptör, eritrositler ve lökositlerde bulunan C3b'yi bağlar, aynı zamanda Epstein-Barr virüsünü de bağlar; CR2(CD21), lenfositlerde mevcut olan C3d'yi bağlar; CR3(CD11b/CD18), C3bi'yi bağlar, granülositlerde eksprese edilir ve fagositozda rol oynar; S3 için CR4 (CD11c/CD18) fagositlerde mevcuttur.

Kompleman aktivasyon ürünleri, bu hücre reseptörleri ile etkileşime girerek lökositlerin fonksiyonlarını uyarır ve inflamasyonu tetikler; antimikrobiyal bağışıklığı güçlendirmek.