• Что такое Ацидоз
• Что провоцирует Ацидоз
• Симптомы Ацидоза
• Диагностика Ацидоза
• Лечение Ацидоза

Что такое Ацидоз

Ацидоз (от лат. acidus - кислый), изменение кислотно-щелочного равновесия организма в результате недостаточного выведения и окисления органических кислот (например, бетаоксимасляной кислоты). Обычно эти продукты быстро удаляются из организма. При лихорадочных заболеваниях, кишечных расстройствах, беременности, голодании и др. они задерживаются в организме, что проявляется в лёгких случаях появлением в моче ацетоуксусной кислоты и ацетона (т. н. ацетонурия), а в тяжёлых (например, при сахарном диабете) может привести к коме.

Что провоцирует Ацидоз

Обычно продукты окисления органических кислот быстро удаляются из организма. При лихорадочных заболеваниях, кишечных расстройствах, беременности, голодании и др. они задерживаются в организме, что проявляется в лёгких случаях появлением в моче ацетоуксусной кислоты и ацетона (т. н. ацетонурия ), а в тяжёлых (например, при сахарном диабете) может привести к коме.

Патогенез (что происходит?) во время Ацидоза

По механизмам возникновения различают 4 вида нарушений кислотно-основного состояния, каждый из которых может быть компенсированным и декомпенсированным:

1. нереспираторный (метаболический) ацидоз;
2. респираторный ацидоз;
3. нереспираторный (метаболический) алкалоз;
4. респираторный алкалоз.

Нереспираторный (метаболический) ацидоз - это самая частая и наиболее тяжелая форма нарушения кислотно-основного состояния. В основе нереспираторного (метаболического) ацидоза лежит накопление в крови так называемых нелетучих кислот (молочной кислоты, - оксимасляной, ацетоуксусной и др.) или потеря организмом буферных оснований.

Симптомы Ацидоза

Основные симптомы ацидоза нередко маскируются проявлениями основного заболевания или трудно отличимы от них. Легкий ацидоз может протекать бессимптомно или сопровождаться некоторой утомляемостью, тошнотой и рвотой. Для тяжелого метаболического ацидоза (например, рН меньше 7,2 и концентрация бикарбонат-ионов меньше 10 мэкв/л) наиболее характерно гиперпноэ, проявляющееся увеличением сначала глубины, а затем и частоты дыхания (дыхание Куссмауля). Могут наблюдаться и признаки уменьшения объема ЭЦЖ, особенно при диабетическом ацидозе или потере оснований через желудочно-кишечный тракт. Тяжелый ацидоз иногда приводит к циркуляторному шоку вследствие нарушения сократимости миокарда и реакции периферических сосудов на катехоламины, а также к нарастающей оглушенности.

Диагностика Ацидоза

При тяжелом ацидозе, когда содержание бикарбонат-ионов в плазме становится очень малым, рН мочи падает ниже 5,5, рН крови ниже 7,35, концентрация HCO3 ниже 21 мэкв/л. В отсутствие легочных заболеваний парциальное давление диоксида углерода в артериальной крови не достигает 40 мм рт. ст. При простом метаболическом ацидозе оно может уменьшаться примерно на 1-1,3 мм рт. ст. на каждый мэкв/л снижения уровня HCO3 в плазме. Большее падение раСО2 указывает на одновременный первичный дыхательный алкалоз.

Многие формы метаболического ацидоза характеризуются нарастанием неопределяемых анионов . Количество неопределяемых анионов сыворотки (иногда называемое анионным интервалом или дефицитом анионов) оценивают по разнице между концентрацией натрия в сыворотке и суммой концентраций хлорида и бикарбоната. Считается, что в норме эта величина колеблется в пределах 12 + 4 мэкв/л. Однако она получена в результате измерения уровня электролитов с помощью автоанализатора Technicon, широко использовавшегося в 1970-х годах. В настоящее же время большинство клинических лабораторий пользуются другими методиками, которые дают несколько иные цифры. В частности, нормальный уровень хлорида в сыворотке получается выше, а неопределяемых анионов в норме меньше - всего 3-6 мэкв/л. Следует знать об этом и исходить из границ норм, установленных в той лаборатории, услугами которой пользуются в данном конкретном случае.

Метаболический ацидоз может быть связан с накоплением неопределяемых анионов - например, сульфата при почечной недостаточности, кетоновых тел при диабетическом или алкогольном кетоацидозе, лактата или экзогенных токсичных веществ (этиленгликоль, салицилаты). Метаболический ацидоз с нормальным количеством неопределяемых анионов (гиперхлоремический метаболический ацидоз) обычно обусловлен первичной потерей бикарбоната через желудочно-кишечный тракт или почки (например, при почечном канальцевом ацидозе).

Диабетический ацидоз обычно характеризуется гипергликемией и кетонемией. При гипергликемии и некетоновом (по данным обычных клинических анализов) ацидозе повышено содержание в крови молочной и/или р-гидроксимасляной кислоты.

Отравление этиленгликолем следует подозревать при необъяснимом ацидозе, если в моче присутствуют кристаллы оксалата.

Отравление салицилатами характеризуется вначале дыхательным алкалозом, а затем метаболическим ацидозом; уровень салицилатов в крови обычно превышает 30-40 мг%.

Поскольку ацидоз нередко сопровождается гиповолемией, часто отмечается легкая азотемия (содержание азота мочевины крови 30-60 мг%). Более значительное повышение уровня азота мочевины крови, особенно в сочетании с гипокальциемией и гиперфосфатемией, указывает на почечную недостаточность в качестве причины ацидоза. Гипокальциемия иногда наблюдается и при септическом шоке. Изменения уровня калия в сыворотке при ацидозе обсуждались выше (см. о нарушениях калиевого обмена). При лактоацидозе гиперкалиемия встречается относительно редко, если только одновременно нет почечной недостаточности и/или усиленного распада тканей.

Лечение Ацидоза

Устранение причины, вызвавшей ацидоз (например, недостаток инсулина при диабете), а также симптоматическое - приём внутрь соды, обильное питьё.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Ацидоз

Терапевт

Реаниматолог

Врач скорой помощи

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.08.2017

С 15 августа до 15 сентября 2017 г. в сети клиник "Мэдис" действует специальная цена на анализы для школы и детского сада. 03.03.2017

Канадские ученые из университета в Оттаве намерены произвести революцию в восстановительной медицине. В одном из последних экспериментов им удалось вырастить человеческое ухо из обычного яблока.

27.02.2017

Специалисты Первого медицинского университета имени Павлова в Санкт-Петербурге создали наночастицы с помощью которых возможна диагностика инфарктных и пред инфарктных состояний больного. Так же в перспективе исследований, наночастицы будут применяться...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Ацидоз переводится с латыни как «кислый». Это нарушение кислотно-щелочного баланса в организме, возникающее в результате избыточного образования кислоты или недостатка щелочного компонента (потеря бикарбонатов и т. д.). При ряде заболеваний или состояний человека кислоты накапливаются в организме, что может привести к различным нарушениям.

Это несамостоятельное заболевание. Подобное состояние часто наблюдают у больных с хроническими недугами. Что такое ацидоз, не понаслышке знают люди, страдающие сахарным диабетом, у них неконтролируемое его развитие может привести к тяжелым осложнениям вплоть до потери сознания и комы. Чтобы этого не случилось, требуется своевременная диагностика и лечение.

Причины

Если человек здоров, продукты окисления легко выводятся из организма. Нарушение работы желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, отсутствие лечения при сахарном диабете могут привести к накоплению продуктов окисления органических кислот. Причинами также могут быть:

• воспалительные заболевания;
• заболевания щитовидной железы;
• сахарный диабет;
• беременность;
• голодание;
• нарушения кровообращения;
• интоксикация.

Помимо хронических заболеваний, ацидоз возникает у людей, ведущих малоподвижный образ жизни, подверженных стрессам и депрессиям. Некачественная питьевая вода, отравление алкогольными напитками также ведут к появлению этого состояния.

В зависимости от формы симптомы проявляются по-разному. Больного могут мучить тошнота, диарея, хроническая, ничем не обусловленная усталость.

Метаболический ацидоз вызывает учащенное дыхание. Пациент заторможенный, вяло реагирует на внешние раздражители. Иногда ацидоз, вообще, мало проявляет себя, и только опытный врач сможет вовремя распознать симптомы.

Диагностика включает газовый анализ крови, анализы мочи на pH, венозной крови на содержание электролитов. В зависимости от разновидности могут потребоваться дополнительные обследования.

Формы

Ацидоз подразделяется в зависимости от уровня кислотности:

• компенсированный (наблюдается тахикардия, нарушение дыхательной деятельности, повышение артериального давление);
• субкомпенсированный (может сопровождаться рвотой и поносом, сердечной аритмией);
• декомпенсированный (наблюдаются нарушения в работе сердца, желудочно-кишечного тракта и другое).

Виды классифицируют по происхождению:

• дыхательный (газовый, респираторный);
• негазовый (метаболический);
• смешанный (различной этиологии).

Газовый

Недостаточная вентиляция легких, вызванная повреждениями или заболевания дыхательной системы, провоцирует появление газового ацидоза. Он бывает острым и хроническим. Острая форма возникает из-за отравления угарным газом или под действием лекарственных препаратов, если они, например, вызывают угнетение функции дыхательного центра.

Хроническому ацидозу подвержены больные при различных патологиях легких. Он развивается при эмфиземе легких, обструктивных бронхитах. Симптомы при хронической форме самые разные. У больного могут начать дрожать конечности, изменяется походка; страдает зрение. Пациент может стать вялым, сонливым, жаловаться на потерю памяти и расстройство психики.

Метаболический

Уменьшение показателей рН и потеря бикарбонатов в плазме крови приводит к ацидозу, который называют метаболическим.

Метаболический ацидоз встречается чаще всего. Его симптомы на ранних стадиях мало выражены. Прежде всего снижается терапевтический эффект лекарственных препаратов. Пациенты-сердечники отмечают снижение эффективности от приема гликозидов, почечники - от использования диуретиков.

Больные становятся вялыми, слабыми, апатичными. Появляется одышка, незначительные физические нагрузки вызывают сердцебиение. Симптомы зависят от заболевания, которым страдает пациент.

В зависимости от того какие кислые продукты задерживаются в организме, метаболический ацидоз подразделяется на несколько видов. На фоне сахарного диабета (когда идет накопление кетоновых тел), развивается кетоацидоз. Этот недуг характерен для больных диабетом первого типа, которые недостаточно тщательно контролируют уровень сахара в крови.

Он может сопровождаться судорогами, потерей мышечного тонуса. Дыхание отдает запахом прелых фруктов или аммиака. При начальной стадии выделяется большое количество мочи, потом ее поступление резко сокращается, в некоторых случаях до анурии.

Метаболический ацидоз, при котором теряется бикарбонат натрия, относится к видам гиперхлоремического генеза. Он характеризуется обезвоживанием, сопровождается диареей. Может возникнуть из-за отравлений, тяжелых заболеваний пищеварительной системы.

Молочнокислый ацидоз сопровождается усиленным образованием лактата (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммолей/л) или неспособностью печени и почек утилизировать его. Это одна из самых опасных форм. Лактат способен проникать в вещество головного мозга и оказывать нейротоксическое влияние.

Метаболический ацидоз лактозного типа может развиваться из-за отравления метанолом, различными лекарственными препаратами. Иногда лактозная форма возникает у профессиональных спортсменов из-за интенсивных физических нагрузок. Чрезмерное употребление алкогольных напитков также может привести к этому состоянию.

У больных сахарным диабетом ацидоз развивается и на фоне приема сахароснижающих препаратов. Метаболический ацидоз возникает у онкологических больных, при операциях на сердце с применением искусственного кровообращения, он также сопровождает различные коматозные состояния.

Лактазная форма сопровождается расстройством функций сердечно-сосудистой, дыхательной систем, неврологическими нарушениями, дисфункцией мочевыводящих путей. Иногда молочнокислый ацидоз может внезапно проявляться из-за употребления углеводной пищи в большом количестве.

Причины ацидоза иногда понятны для врача и пациента. Например, к такому состоянию может привести пропущенный гемодиализ. Иногда нужно сдать анализы крови, чтобы выявить симптомы.

Метаболический ацидоз любой разновидности может привести к шоку и коллапсу, которые вызывают летальный исход

Лечение назначает только врач, и оно зависит от основной болезни. Обычно симптомы лечат в комплексе. Устранение причины заболевания ведет к улучшению состояния и устранению ацидоза.

Метаболический ацидоз требует назначения диуретиков, медикаментозных препаратов, снижающих уровень углекислоты в крови. Лечение должно основываться не только на симптомах основной болезни, но и на результатах анализов.

Лечение включает нормализацию кислотно-щелочного баланса, прием гидрокарбоната натрия, диету и обильное питье.

Особенность заболевания

Метаболический ацидоз характеризуется состоянием, при котором в результате накопления в тканях кислых продуктов кровь приобретает кислую реакцию. Когда рН (водородный показатель) уменьшается в крови, организм стремится устранить за счет снижения количества диоксида углерода переизбыток кислоты, что приводит к появлению у человека более частого и глубокого дыхания. Ликвидировать метаболический ацидоз стремятся также почки, выводя с мочой кислоту в больших количествах. Однако если повышенная выработка кислоты продолжается, действий самого организма оказывается недостаточно - патологический процесс перетекает в тяжелую стадию и может привести к коме в конечном итоге.

Метаболический ацидоз: причины

В организме количество кислоты может возрастать из-за приема самих кислот или веществ, образующих кислоты при химических превращениях. Эти вещества ядовиты: к ним относят этиленгликоль (антифриз) и метанол (спирт древесный). Но метаболический ацидоз может развиться также в результате передозировки обычным аспирином (ацетилсалициловой кислотой). Кроме того, кислота в организме может накапливаться в процессе метаболизма. Так, при некоторых заболеваниях, в особенности при сахарном диабете (инсулинозависимом), может происходить повышенная выработка кислоты. Когда контроль уровня в крови сахара нарушен, жиры усиленно расщепляются, и образуются кетоновые тела (кислоты). Еще одна причина, по которой может возникнуть метаболический ацидоз - неспособность почек выводить кислоту из организма. Поэтому при условии плохого функционирования почек патологический процесс может начаться даже при образовании кислоты в нормальных количествах. Такое состояние именуют дистальным (1 тип) или проксимальным (2 тип) канальцевым ацидозом.

Метаболический ацидоз: симптомы

На первых стадиях патологического процесса могут возникать усталость, тошнота, рвота (хотя симптомов может и вообще не быть). Как уже упоминалась, дыхание учащается и становится глубоким, но обычно люди этого даже не замечают. По мере того как метаболический ацидоз прогрессирует, у человека усиливается тошнота, появляется постоянная сонливость, слабость, иногда возникает спутанность сознания. При отсутствии лечения и переходе патологии в еще более позднюю стадию может резко падать давление, это чревато шоком, комой и даже смертью.

Диагностика метаболического ацидоза

Чтобы диагностировать патологию, измеряют рН взятой из лучевой артерии (в области запястья) крови. Для выявления причины ацидоза дополнительно измеряют содержание диоксида углерода в крови. Могут производиться и другие исследования, например, измерение рН мочи, проверка на наличие в крови токсических веществ.

Метаболический ацидоз: лечение

Терапия будет зависеть от причины ацидоза. Так, если избыток кислоты связан с сахарным диабетом, назначают инсулин. Если имеет место отравление, из крови выводят токсины. При метаболическом ацидозе в тяжелой стадии дополнительно назначают введение внутривенно

Ацидоз и алкалоз могут иметь две формы:

Метаболическую - уменьшение (ацидоз) или увеличение (алкалоз) НСО3-,

Дыхательную (респираторную) - повышение (ацидоз) или снижение (алкалоз) рСО2.

Поскольку величина рН зависит от соотношения НСО3-/рСО2, ацидоз может возникать при уменьшении содержания НСО3- или повышении рСО2, а алкалоз - при увеличении содержания НСО3- или снижении рСО2. Организм очень чувствителен к изменению рН и старается удержать этот показатель на относительно нормальном уровне, используя все компенсаторные возможности. Так, при снижении содержания НСО3- удержать показатель рН без существенных сдвигов можно, лишь уменьшив рСО2, и наоборот.

Устранение нарушений КОС

Прерогативой инфузионной терапии является коррекция метаболического ацидоза и метаболического алкалоза.

Метаболический ацидоз - это наиболее часто встречающееся нарушение кислотно-основного состояния, развивающееся вследствие различных функциональных и метаболических изменений в организме.

Основным способом коррекции метаболического ацидоза является лечение основного заболевания (восполнение ОЦК, нормализация микроциркуляции, устранение болевого синдрома, седация пациента, противовоспалительная терапия, обеспечение организма метаболическими субстратами и т.д.).

Коррекцию метаболического ацидоза введением гидрокарбоната натрия необходимо проводить только тогда, когда величины показателей КОС достигли критических значений и необходим выигрыш во времени для принятия иных указанных мер.

Метаболический алкалоз - основными причинами сдвига реакции внутренней среды в щелочную сторону являются передозировка бикарбоната натрия, массивные потери желудочного сока с рвотой и гипокалиемия. Терапия метаболического алкалоза трудна и длительна, поэтому его легче предупредить чем лечить. Профилактика развития подобного изменения КОС состоит в восполнении дефицита калия в организме, правильном и разумном применении инфузий буферных растворов, а также в нормализации функции ЖКТ.

Составление программы инфузионной терапии - процесс, состоящий из нескольких этапов:

Сбор анамнеза, осмотр больного, принятие решения о необходимости проведения ИТ.

Выбор и обеспечение доступа к сосудистому руслу.

Забор крови для экспресс-анализов.

Начальный этап ИТ , на который отводится от 40 минут до 2 часов. В этот период производят инфузию так называемого стартового раствора. Это может быть изотонический раствор глюкозы при наличии у пациента гипертонической дегидратации; полиионный кристаллоидный раствор при потерях из желудочно-кишечного тракта или коллоидный препарат, если у больного наблюдаются выраженные изменения гемодинамики (артериальная гипотензия в сочетании с выраженной тахикардией и анурией).

Основной этап ИТ , программа которого составляется по результатам проведенных анализов и в зависимости от реакции ребенка на начальную инфузию. Необходимо отметить, что объем и порядок запланированных вливаний при необходимости всегда может быть изменен врачом.

Проведение инфузионной терапии ребенку с любой патологией требует интенсивного наблюдения, которое должно включать в себя оценку жизненно важных функций организма и, при возможности, мониторирование отдельных их показателей, а также проведение различных лабораторных и инструментальных исследований. При этом всегда надо помнить о том, что наиболее правильное решение принимается при обработке наибольшего объема информации.

Метаболический ацидоз у детей

Метаболический ацидоз - нарушение метаболизма, приводящее к некомпенсированному или частично компенсированному падению рН крови (ацидемия). При этом всегда отмечается дефицит оснований. Концентрация гидрокарбоната в плазме падает. Метаболический ацидоз развивается при снижении содержания НСО3-, что уменьшает соотношение НСО3-/рСО2 и ведет к снижению рН.

Причины метаболического ацидоза

Основные причины метаболического ацидоза:

• Расходование НСО3- для нейтрализации образующегося или поступающего в организм Н+;
• Повышенное выведение НСО3- из организма (почки, желудочно-кишечный тракт и др.);
• Нарушение образования НСО3;
• При накоплении в организме большого количества недоокисленных продуктов обмена и органических кислот включаются компенсаторные механизмы. Сильная кислота при реакции с бикарбонатом переходит в слабую угольную кислоту. Угольная кислота возбуждает дыхательный центр, а продукты ее диссоциации удаляются через легкие (рСО2) и почки (Н2О). Израсходованный бикарбонат восполняется путем соответствующих реакций в эритроцитах и почках. Почки усиленно выводят Н+. В отсутствие патологических изменений в почках общая экскреция Н+ и синтез НСО3- могут увеличиться в 10 раз.

Большинство авторов считают, что метаболический ацидоз должен обязательно сопровождаться так называемым анионным провалом, или анионным несоответствием. Суть его заключается в том, что в норме в плазме существует равновесие между катионами (Na+, К+, Мg2+, Са2+) и анионами (Сl-, НСО3- , белки, остаточные анионы).

При истощении бикарбонатных буферных оснований их место занимают органические кислоты и создается несоответствие между концентрацией Na+ и суммой НСО3- и Сl- .

Величину "анионного несоответствия" можно определить по формуле: Анионное несоответствие = Na+ пл. - (Сl- пл. + НСО3-).

В норме "анионный интервал" составляет 12 4 ммоль/л.

Все виды метаболического ацидоза, за исключением солянокислого, сопровождаются увеличением "анионного интервала", так как для нейтрализации кислых продуктов используются буферные системы крови.

Патофизиологические реакции при метаболическом ацидозе выражаются в:

Увеличении содержания Н+ в клетках, что приводит к внутриклеточному ацидозу;

Уменьшении содержания К+ в клетках и повышении его уровня в плазме;

Катаболической фазе обмена с последующим распадом клеток;

Гипервентиляции как компенсаторной реакции на метаболический ацидоз;

Частой рвоте (удаление Н+ с желудочным содержимым);

Относительной стабильности функций сердечно-сосудистой системы в начальном периоде развития ацидоза. Она начинает страдать только при критических изменениях рН. Это объясняется активацией симпатико-адреналовой системы и повышенным выбросом в кровь катехоламинов;

Повышенном удалении Н+ почками; при рН менее 7.25 реакция мочи становится кислой;

Смещении кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, что сопровождается облегченной отдачей тканям кислорода.

Симптомы метаболического ацидоза у детей

Клинически метаболический ацидоз проявляется следующими симптомами:

• Нарушением периферической микроциркуляции (бледность, акроцианоз, "мраморность" кожных покровов, симптом "белого пятна");
• Выраженной одышкой, глубоким и учащенным дыханием;
• Гипертермией до 38 - 39 С;
• Олигурией или анурией;
• Нарушением гемодинамики с постепенным снижением АД и нарушением ритма сердечной деятельности;
• Адинамией.

Диагностика метаболического ацидоза у детей

Диагностика метаболического ацидоза основывается на данных анамнеза, клинической картине, резко кислой реакции мочи, показателях КОС:

Наиболее распространен метаболический ацидоз, развивающийся вследствие накопления в организме кислых продуктов обмена.

При накоплении молочной кислоты (лактата) возникает лактат-ацидоз. Уровень молочной кислоты при этом возрастает (свыше 2-4 ммоль/л). Различают лактат-ацидоз типа А (классический) и типа В.

Лактат-ацидоз типа А , развивающийся у больных со сниженной перфузией тканей и выраженной гипоксией, чаще у больных с сердечной недостаточностью, гиповолемией, при развитии сепсиса, шока и др.

Лактат-ацидоз типа В отмечается у больных с выраженными метаболическими нарушениями (диабет, инфекционные заболевания, почечно-печеночная недостаточность, почечная потеря бикарбонатов - почечный тубулярный ацидоз 2-го типа, терапия диакарбом, желудочно-кишечные потери бикарбонатов, энтеростомия, синдром короткой кишки, ацидоз разведения, почечный тубулярный ацидоз 1 типа, синдром Фанкони, а также при назначении хлорида кальция, аммония хлорида и др.). Развитие ацидоза этого типа наблюдается при диарее новорожденных и грудных детей, наследственных аномалиях обмена веществ с органической ацидемией и лактат-ацидозом, при назначении индометацина, салицилатов, отравления некоторых видах отравлений (салицилаты, этиленгликоль, метанол, антифриз, паральдегид и др.).

Интенсивная терапия метаболического ацидоза

Выделяют два типа метаболического ацидоза: "Дельта - ацидоз" - с повышенной анионной разностью (более 15 ммоль/л) и "Не дельта - ацидоз" - отсутствие анионной разницы (менее 15 ммоль/л).

Показания для введения гидрокарбоната натрия:

рН ниже 7.25 у детей с "Не дельта - ацидозом";

Смешанный ацидоз не компенсируемый ИВЛ;

Остановка дыхания более 20 сек. или состояние после остановки сердца;

Гидрокарбоната натрия вводится из расчета 1-2 ммоль/кг со скоростью 1 ммоль/кг/ мин (в 1 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия содержится 0,5 ммоль).

Стандартная формула расчета натрия гидрокарбоната для полной коррекции ацидоза:

Количество 4.2% раствора NaНСОз (ммоль/л) = ВЕ Мт 0.3,

Где: Мт - масса тела; 0.3 - коэффициент (для недоношенных детей - 0,5; для новорожденных и детей первых 6 мес. - 0,4)

Средства лечения метаболического ацидоза у детей

Гидрокарбонат натрия при метаболическом ацидозе

При использовании гидрокарбоната натрия следует помнить, что в результате его взаимодействия с кислотами крови увеличивается образование угольной кислоты, а для ее удаления необходима достаточная вентиляция легких. При передозировке существует опасность развития метаболического алкалоза. У больных с хронической почечной недостаточностью может углубиться исходная гипокальциемия за счет более активного связывания Са2+ белками, что нередко приводит к развитию судорог. Введение натрия может вызвать гиперосмолярное состояние с развитием симптомов сердечно-сосудистой недостаточности, судорог и отека мозга.

Противопоказания и применению гидрокарбоната натрия: гиповентиляция, склонность к отекам, отек легких, сердечная недостаточность, гипертония, эклампсия.

Трисамин при метаболическом ацидозе

Трисамин - используется при необходимости корригировать ацидоз у детей с гиперкапнией (РаС02 выше 60 мм.рт.ст) или гипернатриемией (Nа+ выше 152 ммоль/л). Основное показание к применению трисамина - ацидоз с задержкой натрия. Используется 0.3 М раствор трисамина (3.63 %). Формула расчета:

Общее количество трисамина (мл) = (ВЕ - 5) Мт 1.1;

(У детей старше 7 суток от значения ВЕ не вычитать коэффициент равный 5).

Скорость введения 1 мл/кг/мин.

Противопоказания: почечная недостаточность, гипогликемия, олигурия, гиперкалиемия.

При использовании трисамина необходимо иметь в виду, что он:

• Обладает способностью проникать в клетку и корригировать внутриклеточный метаболический ацидоз;
• Способствует выведению СО2 почками, и его можно применять при дыхательном ацидозе;
• Снижает содержание глюкозы и кальция в плазме.

Кроме того, при введении трисамина клетки теряют К+, а в плазме уровень его возрастает. Трисамин оказывает выраженное диуретическое действие. Он выделяется почками, и его можно использовать только при сохраненной их функции. Отсутствие натрия в трисамине позволяет отдавать ему предпочтение у больных с гипернатриемией.

Средства лечения метаболического ацидоза

При применении растворов лактасола и Рингера - лактата следует учитывать, что они метаболизируются в печени с образованием гликогена, в связи с чем введение их противопоказано при нарушении функций печени. Инфузия лактасола сопровождается лактацидемией, поэтому при состояниях, сопровождающихся тканевой гипоксией (сердечно-сосудистая недостаточность, шок и др.) его использование ограничивают.

Показания к коррекции метаболического ацидоза с помощью бикарбонатных буферов в последние годы пересмотрены. Рекомендуется коррекцию метаболического ацидоза осуществлять только при критических показателях рН и не доводить ее до нормальных величин, так как метаболические процессы адаптированы к низким цифрам рН и быстрая ее нормализация может привести к срыву процессов компенсации.

Важно учитывать, что метаболический ацидоз в начальном периоде развития - это компенсаторная реакция организма на патологический процесс, направленная на сохранение оптимальной оксигенации тканей. Шаблонный подход к коррекции КОС может привести к нарушениям осмолярности, электролитного обмена, тканевого дыхания. В настоящее время ведутся исследования с целью обоснования так называемой стресс-нормы, т.е. тех минимальных значений КОС, при которых необходимо начинать коррекцию ацидоза буферными растворами. По мнению большинства авторов, для рН она находится в диапазоне 7,15 - 7,20, но может быть и ниже этих цифр. Для коррекции метаболического ацидоза применяют методы направленные на нормализацию микроциркуляции, устранение гиповолемии, улучшение реологических свойств крови, оптимальную оксигенацию. Необходимо помнить, что при выраженном метаболическом ацидозе действие многих фармакологических препаратов не проявляется или сильно извращено.

Дыхательный ацидоз у детей

Респираторный ацидоз обусловлен накоплением СО2, ведущим к повышению уровня Н2СО3. Повышение рСО2 происходит при снижении легочной вентиляции.

В норме увеличение рСО2 стимулирует легочную вентиляцию, направленную на устранение гиперкапнии. В острой фазе респираторного ацидоза буферные и почечные механизмы компенсации не включаются, и по мере возрастания рСО2 выше 50 мм рт. ст. рН быстро падает. Если гиперкапния сохраняется, то усиливается общая канальцевая секреция кислот (в основном за счет ионов аммония), возрастает канальцевая реабсорбция бикарбоната и снижается реабсорбция хлорида. В результате повышается концентрация бикарбоната плазмы. При выраженной гиперкапнии она может превышать 40 мэкв/л. При повышении РаСО2 на 1 мм рт. ст. концентрация бикарбоната плазмы возрастает примерно на 0,3 мэкв/л. У новорожденных почечные механизмы компенсации незрелые, поэтому дыхательные нарушения у них сопровождаются выраженным ацидозом.

Причины дыхательного ацидоза у детей

Угнетение дыхательного центра (передозировка барбитуратов и наркотиков, отек и травма мозга и др.);

Нарушение нейромышечной проводимости (остаточная кураризация, полиомиелит, боковой амиотрофический склероз и др.);

Натологические изменения в грудной клетке и легочной ткани (пневмо- и гидроторакс, травма, пневмония, ателектаз, отек легких, бронхиальная астма и др.)

Компенсаторные реакции организма при этом протекают следующим образом. Повышается выработка бикарбоната натрия в эритроцитах и клетках почечных канальцев. При этом концентрация его в плазме возрастает на 1 ммоль/л при увеличении рСО2 на 10 мм рт.ст. Почечный механизм компенсации включается позже эритроцитарного. Более быстро осуществляется переход НbО2 в Нb. Кривая диссоциации оксигемоглобина смещается вправо и облегчается отщепление кислорода. Внутриклеточный К+ замещается внеклеточным Н+, усиливается выведение Н+ и хлоридов почками.

Симптомы дыхательного ацидоза у детей

Клинические проявления дыхательного ацидоза характеризуются снижением объема вентиляции, нарушением ритма дыхания, увеличением ударного объема сердца, расширением периферических сосудов и снижением периферического сосудистого сопротивления. Кожные покровы и слизистые оболочки гиперемированы, АД повышено или не изменено, увеличено пульсовое давление, пульс учащен. Из-за расширения мозговых сосудов повышается внутричерепное давление, появляются признаки отека мозга.

Диагностика дыхательного ацидоза у детей

Диагностика дыхательного ацидоза основывается на данных клинической картины и показателях КОС (рН менее 7.35, рСО2 выше 46 мм рт.ст.). Выявляются дефицит оснований и кислая реакция мочи.

Лечение дыхательного ацидоза

Интенсивная терапия. Прежде всего, необходимо определить, не является ли дыхательный ацидоз компенсаторной реакцией на метаболические нарушения. Если это подтвердилось, то следует проводить лечение основного заболевания. Одновременно применяют меры по улучшению параметров вентиляции (стимуляция дыхательного центра - налоксон, налорфин), а при показаниях - вспомогательная вентиляция или ИВЛ. При интенсивной терапии необходимо учитывать, что в некоторых ситуациях целесообразно поддерживать умеренную гиперкапнию для улучшения оксигенации тканей (например, у больных бронхиальной астмой). Важно помнить, что быстрое выведение СО2 может вызвать изменения рН цереброспинальной жидкости, артериальную гипотензию, периферический спазм сосудов, судороги.

Метаболический алкалоз у детей

Метаболический алкалоз - это нарушение обмена веществ, которое не компенсируется или частично компенсируется повышением рН крови (алкалемия), имеется избыток оснований и концентрация гидрокарбоната плазмы превышает норму. При метаболическом алкалозе обычно имеется потеря анионов кислоты (как правило потери ионов хлора (менее 90 ммоль/л), но может быть и гипопротеинемия (менее 35 г/л у новорожденных) и повышение плазменной концентрации бикарбоната (в норме - 20 - 25 ммоль/л). Возникает при повышении соотношения НСО3-/рСО2 за счет увеличения НСО3- .

Причины метаболического алкалоза

Метаболический алкалоз развивается при:

• Избыточном введении буферных растворов;
• Повышенном образовании бикарбонатов в почках и желудочно-кишечном тракте или при относительном увеличении их содержания за счет больших потерь Н+ (в частности, при неукротимой рвоте у больных со стенозом привратника);
• Повышенном образовании натрия лактата в печени;
• Массивных переливаниях цитратной крови (при нормальной функции печени натрия цитрат превращается в натрия лактат).
• Компенсация метаболического алкалоза происходит за счет угнетения дыхания и увеличения рСО2 (10 ммоль/л НСО3- сверх нормы повышают рСО2 на 6 мм рт.ст.) и за счет усиленного выведения НСО3- с мочой.

Патофизиологические изменения при метаболическом алкалозе характеризуются:

• Повышенным выделением калия почками;
• Развитием гипокалиемии и сопутствующими этому состоянию нарушениями ритма сердца;
• Развитием внутриклеточного ацидоза на фоне внеклеточного алкалоза (при выходе калия из клетки в нее поступает Н+);
• Гиповентиляцией;
• Смещением кривой оксигенации гемоглобина влево, что затрудняет отдачу кислорода тканям;
• Развитием "парадоксальной ацидурии" - кислой реакции мочи, несмотря на метаболический алкалоз (недостаточные компенсаторные реакции).

Симптомы метаболического алкалоза у детей

Клинически метаболический алкалоз проявляется гиповолемией, гипокалиемией, полиурией, полидипсией, мышечной слабостью, иногда развитием судорог (связывание Са2+ белками).

Диагностика метаболического алкалоза у детей

Диагностика метаболического алкалоза основывается на оценке клинических данных, показателей КОС (рН >7,46, рСО2 >46 мм рт.ст., ВЕ > - 2,5 ммоль/л, АВ >25 ммоль/л) и водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия).

Лечение метаболического алкалоза у детей

Интенсивная терапия. Метаболический алкалоз встречается реже ацидоза, но более трудно поддается коррекции. Он всегда сопровождается выраженными электролитными нарушениями, которые в свою очередь вызывают угнетение функции миокарда, гипотонию, мышечную слабость, иногда судороги.

Как протекает метаболический алкалоз у детей?

Метаболический алкалоз во внеклеточном пространстве часто сопровождается внутриклеточным ацидозом, крайне трудно поддающимся коррекции. Обычно коррекцию начинают с нормализации уровня калия плазмы. Растворы калия хлорида (0,5-1 %) вводят медленно одновременно с глюкозо-инсулиновыми смесями. При декомпенсированных формах метаболического алкалоза у взрослых применяют растворы соляной кислоты (100 мл 4 % НСl на 1000 мл 5 % раствора глюкозы) и 0,9 % раствор хлористого аммония. За сутки можно вводить не более 250-300 ммоль Н+.

Метаболический алкалоз делится на:

Гипохлоремический алкалоз чувствительный и лечению NaCl, обусловленный внепочечными потерями организмом хлоридов.

Гипохлоремический алкалоз устойчивый к лечению NaCl, обусловленый избыточными потерями хлоридов о мочой.

Гипопротеинемический алкалоз.

Ятрогенный алкалоз, возникающий при введении большого количества гидрокарбоната натрия.

В некоторых случаях следует выделять два вида метаболического алкалоза - солезависимый и соленезависимый.

Солезависимый алкалоз у детей

Причинами солезависимого метаболического алкалоза чаще всего являются большие потери желудочного содержимого (со рвотой, через зонд), избыточное введение натрия гидрокарбоната, длительное применение диуретических средств. Он протекает с уменьшением объема внеклеточной жидкости, гипокалиемией и снижением выведения почками НСО3-.

Введение солевых растворов в данной ситуации, увеличивая объем внеклеточной жидкости, активизирует диурез и экскрецию бикарбоната почками. Желательно проводить коррекцию содержания натрия для увеличения объема внеклеточной жидкости и Cl-для устранения дефицита хлоридов. При большом дефиците калия (К+ плазмы меньше 2 ммоль/л) наблюдается снижение чувствительности к инфузии солевых растворов. Этот фактор может быть временным, и после коррекции уровня калия, чувствительность к солевым растворам восстанавливается.

Соленезависимый алкалоз у детей

Соленезависимый метаболический алкалоз является результатом избытка в организме минералокортикоидов (альдостерон) и дефицита калия. При этом виде метаболического алкалоза объем внеклеточной жидкости увеличен, реабсорбция натрия в почках снижена. Коррекцию проводят инфузией калия, введением антагонистов альдостерона (верошпирон).

Метаболический алкалоз, развившийся у больных с сердечной недостаточностью, хронической почечно-печеночной недостаточностью, при лечении диуретиками также сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, отеками. Лечение рекомендуется проводить введением диакарба как ингибитора карбоангидразы (увеличивается выведение Nа+, НСО3-, К+ почками). Введение солевых растворов противопоказано.

Респираторный алкалоз у детей

Респираторный алкалоз у детей встречается довольно редко. Гипервентиляция при отсутствии заболеваний легких возможна на фоне ИВЛ, истерии и чувства тревоги, на ранней стадии отравления салицилатами, при состояниях, сопровождающихся усилением обмена веществ. Быстрая коррекция метаболического ацидоза может вызвать респираторный алкалоз. Дело в том, что рН спиномозговой жидкости возвращается к норме позже, чем рН внеклеточной жидкости, продолжая стимулировать дыхательный центр продолговатого мозга. Возможно развитие дыхательного алкалоза при активизации дыхательного центра (травма и опухоли ЦНС, гипертермия). Острый респираторный алкалоз может вызвать судороги и головокружение. В случае психогенного респираторного алкалоза преобладает общее возбуждение. Компенсация происходит за счет уменьшения диссоциации оксигемоглобина, усиления функции почек с удалением избытка бикарбоната, снижения реабсорбции и образования НСО3- в эритроцитах и клетках почечных канальцев, развития метаболического ацидоза.

Дыхательный алкалоз у детей

При дыхательном алкалозе снижается почти на треть мозговой кровоток, а при снижении рСО2 ниже 21 мм рт. ст. развивается спазм сосудов головного мозга. При респираторном алкалозе снижается уровень кальция в крови, что нередко приводит к развитию судорожного синдрома; развивается внутриклеточный алкалоз в результате перемещения ионов калия и натрия из внеклеточного пространства в клетку для замещения Н+.

При диагностике дыхательного алкалоза основываются на данных клинического обследования и показателях КОС (рН >7,46, рCО2

Лечение дыхательного алкалоза

Интенсивная терапия дыхательного алкалоза

Прежде всего, необходимо убедиться в том, что дыхательный алкалоз не является компенсаторной реакцией в ответ на метаболические нарушения. Если это подтверждается, то интенсивная терапия должна быть направлена на коррекцию метаболического ацидоза. ИВЛ проводят под контролем параметров вентиляции и газового состава крови (дыхательный мониторинг), позволяющим избежать развития респираторного алкалоза; рСО2 в артериальной крови следует поддерживать в пределах 33-36 мм рт.ст. Для устранения гипервозбудимости дыхательного центра целесообразно использование седативных средств и опиатов, а для коррекции гипертермии - жаропонижающих средств и физического охлаждения. Для устранения повышенной механической работы дыхания решается вопрос об использовании управляемой ИВЛ.

Механизм действия буферных систем

Буферная система является одной из саморегулирующихся систем организма, поддерживающая постоянство внутренней среды. Под кислотно-основным состоянием (КОС) понимают определенное соотношение между водородными (Н+) и гидроксильными (ОН) ионами крови.

Следует отметить, что водород находится в крови в виде Н3О+, а не в форме свободного иона Н+. Внутриклеточная концентрация Н+ в 4 раза выше внеклеточной. Для своей защиты организм использует различные механизмы выделения накапливающихся кислых продуктов жизнедеятельности. В основном это взаимодействие буферных систем, удаление СО2 при дыхании и кислых продуктов почками.

Обычно саморегулирующие буферные системы поддерживают почти постоянную внеклеточную концентрацию ионов водорода. Концентрацию водородных ионов отражает показатель рН крови, колеблющийся в пределах 7,35 - 7,45. Границы изменений рН совместимые с жизнью 6.8 - 7.8. У здоровых людей в покое значения рН артериальной и капиллярной крови совпадают. Сдвиг рН крови в обе стороны более чем на 0,4 несовместим с жизнью, поэтому для оценки состояния больного и правильного выбора методов интенсивной терапии важны сведения о показателях определяющих КОС.

Показатели кислотно-основного состояния у детей

рН - это отрицательный десятичный логарифм концентрации ионов водорода;

ВВ - (буферные основания), отражает все 4 системы буферов крови (ммоль/л):

карбонатный, фосфатный, белки крови, гемоглобин и оксигемоглобин.

ВЕ - (избыток/дефицит оснований) - это избыток нелетучих кислот в изучаемой пробе крови (ммоль/л);

SВ - (стандартный бикарбонат) - это концентрация гидрокарбоната в плазме изучаемой пробы крови при стандартных условиях (ммоль/л);

АВ - (актуальная концентрация бикарбонатов) - соответствует концентрации бикарбонатов в крови при действительных значениях рН, рС02 и SaO2 (ммоль/л);

рСО2 - парциальное давление углекислого газа (мм рт. ст.);

р02 - парциальное давление кислорода (мм рт.ст.).

Главной буферной системой крови является гемоглобиновая (Hb-HbO2), составляющая 35-75% буферной емкости. Гемоглобиновая буферная система функционирует как в клеточном, так и во внеклеточном пространствах.

Во внеклеточном пространстве основной буферной системой является бикарбонатная (pCO3/NaHCO3), на долю которой приходится 13-15% буферной емкости. Буферная система крови при поступлении или накоплении в организме кислых продуктов реагирует заменой сильной кислоты на слабую, что приводит к уменьшению числа свободных ионов водорода.

В клетках основными буферными системами являются белковая (Np-R-COOH=NH3-R-COO-+H+) - 7-10% буферной емкости и фосфатная (NapPO4/NaHPO4), составляющая от 1 до 5% буферной емкости.

Необходимо отметить, что при всей мощности буферных систем крови в стрессовых ситуациях они не могут поддерживать КОС на нормальном уровне, так как обладают только одной пятой частью общей буферной емкости организма. Кроме буферной системы крови, в коррекции КОС участвуют легкие, почки, печень, желудочно-кишечный тракт.

рН крови поддерживается в очень узком интервале благодаря буферным системам крови, изменениям вентиляции и почечным компенсаторным механизмам. Ежедневно дети потребляют с пищей 1-2 мэкв/кг кислотных остатков: сульфатов - из аминокислот, фосфатов - из фосфопротеинов, нитратов. Кроме того, в результате неполного окисления жиров и углеводов образуются органические кислоты (например, молочная). Химические буферные системы крови и легкие обеспечивают быструю защиту от повышения рН, а почки осуществляют долговременное поддержание кислотно-основного баланса. При изменении рН на 0,1 концентрация ионов Н+ меняется лишь на 10 нэкв/л.

В норме в процессе альвеолярной вентиляции выделяется значительное количество СО2, (тысячи ммоль/л ежедневно), таким образом предотвращается накопление слабой кислоты Н2СО3, образующейся при растворении СО2, в плазме.

Почки регулируют содержание НСО3, за счет реабсорбции НСО3, из ультрафильтрата и образования НСО3, при общей канальцевой секреции кислот. Общая канальцевая секреция кислот слагается из выделения титруемых кислот и ионов аммония. Образование НСО3 , возмещает потери НСО3 , обусловленные эндогенной продукцией кислот.

Кислотно-основной баланс оценивают, измеряя рН крови и уровень бикарбоната плазмы либо уровни бикарбоната, СО2 плазмы и способность плазмы связывать СО2. Разница между способностью плазмы связывать СО2 и уровнем СО2 плазмы составляет 1-2 ммоль/л. Для диагностики нарушений КОС желательно исследовать артериальную кровь. При нарушении периферического кровообращения, местном повреждении тканей или стазе крови исследование венозной крови может дать неточные результаты.

В клинической практике пользуются показателями карбонатной системы, так как они проще определяются лабораторными методами и отражают динамику изменений всех буферных систем.

Таблица. Средние показатели равновесия кислот и оснований у здоровых детей

Нарушения кислотно-основного баланса в зависимости от значений рН разделяют на ацидоз (уменьшение рН) и алкалоз (увеличение рН). Эти нарушения принято делить на респираторные и метаболические, острые и хронические, простые и смешанные, компенсированные и некомпенсированные.

При респираторных нарушениях первичный сдвиг рН обусловлен изменением РаСО2, а при метаболических - смещением уровня НСО3. Отношение между этими величинами определяется уравнением Гендерсона - Гассельбальха:

рН = рК + lg НСО3 /Н2СО3 = 6.1 + lg НСО3 /0.03 х раСО2,

где рК - отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации для бикарбонатного буфера. Нормальное соотношение основание/кислота (НСО3 /Н2СО3) равно 20:1.

Если соотношение сохранено, то рН находится в пределах 7,40. Изменение соотношения в сторону увеличения или уменьшения ведет к развитию алкалоза или ацидоза. При повышении раСО2, увеличивается знаменатель дроби, и рН снижается - возникает респираторный ацидоз. И наоборот, при снижении РаСО2, знаменатель уменьшается, и рН возрастает - возникает респираторный алкалоз. Аналогично, накопление НСО3, вызывает метаболический алкалоз, а снижение уровня НСО3 метаболический ацидоз.

Первичное изменение рН запускает компенсаторные механизмы, которые сдвигают рН в сторону нормы, но обычно не полностью. В результате кислотно-основные нарушения становятся компенсированными.

11.1. Механизмы клеточного деления

Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция. В норме клетки делятся исключительно под воздействием различных факторов внутренней среды организма (и внешних - по отношению к клетке). В этом состоит их коренное отличие от трансформированных клеток, деля­щихся под воздействием эндогенных стимулов. Существуют два типа физиологической регуляции - эндокринная и паракринная. Эндокринная регуляция осуществляется специализированными органами (железами внутренней секреции), в числе которых гипофиз, надпочечники, щитовид­ная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы. Они секрети­руют продукты своей активности в кровь и оказывают генерализованное воздействие на весь организм.

Паракринная регуляция характеризуется тем, что в одной и той же ткани соседние клетки воздействуют друг на друга посредством секрети- руемых и распространяющихся диффузией активных веществ. К числу таких митогенных стимуляторов (полипептидные ростовые факторы) относятся эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, ин- терлейкин-2 (фактор роста Т-клеток), фактор роста нервов и множество других.

Аутокринная регуляция, характерная для опухолевых клеток, отли­чается от паракринной тем, что одна и та же клетка является и источни­ком ростового фактора, и его мишенью. Результат - непрекращающееся, самоподдерживающееся митогенное «возбуждение» клетки, приводящее к нерегулируемому размножению. При этом клетка не нуждается во вне­шних митогенных стимулах и становится полностью автономной.

Перенос митогенного сигнала - процесс многоэтапный. В зави­симости от типа клетки и от конкретного митогенного стимула реализу­ется один из множества сигнальных путей. Ниже в качестве «прототипа» описан так называемый МАР-киназный каскад.

Ростовые факторы (регуляторы пролиферации) секретируются одними клетками и действуют паракринным образом на другие. Это не­большие белки. Полипептидная цепь EGF (epidermal growth factor) состоит, например, из 53 аминокислот. Существует несколько семейств ростовых факторов, представитель каждого из которых объединен структурным и функциональным сходством. Одни из них стимулируют пролиферацию (например, EGF и PDGF, platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста), а другие (TGF-(3, TNF, интерфероны) - подавляют.

Рецепторы расположены на клеточной поверхности. Каждая клет­ка имеет присущий ей репертуар рецепторов и соответственно свой осо­бый набор ответных реакций. Очень важное в функциональном отноше­нии семейство образуют так называемые тирозинкиназные рецепторы (ТКР), обладающие ферментативной (протеинкиназной) активностью. Они состоят из нескольких доменов (структурно-функциональных блоков): внеклеточного (взаимодействующего с лигандом - в данном случае с ростовым фактором), трансмембранного и подмембранного, обладаю­щего тирозинпротеинкиназной активностью. В зависимости от структу­ры ТКР подразделяют на несколько субклассов.

При связывании с ростовыми факторами (например, EGF) молеку­лы рецепторов димеризуются, их внутриклеточные домены сближаются и индуцируют межмолекулярное автофосфорилирование по тирозину. Этоттрансмембранный перенос сигнала -■ начало волны «возбуждения», распространяющейся затем в виде каскада реакций фосфорилирования внутрь клетки и достигающей в итоге хромосомного аппарата ядра. ТКР обладают тирозинкиназной активностью, но по мере продвижения сиг­нала внутрь клетки тип фосфорилирования меняется на серин/треонино- вый.

Ras- белки. Одним из наиболее важных является сигнальный путь с участием Ras белков (это подсемейство так называемых G-белков, обра­зующих комплексы с гуаниловыми нуклеотидами; Ras-GTP - активная форма, Ras-GDP - неактивная). Этот путь - один из основных в регуля­ции клеточного деления у высших эукариот - настолько консервативен, что его компоненты способны заменить соответствующие гомологи в клет­ках дрозофилы, дрожжей и нематод. Он опосредует многочисленные сиг­налы, исходящие из окружающей среды, и функционирует, по-видимо- му, в каждой клетке организма. Ras играет роль своеобразного турникета, через который должен пройти почти любой из поступающих в клетку сиг­налов. Критическая роль этого белка в регуляции клеточного деления из­вестна с середины 80-х годов, когда активированная форма соответству­ющего гена (онкоген Ras*) была обнаружена во многих опухолях человека. Активация онкогена (онкогены - гены, вызывающие нерегулируемое кле­точное деление) - одно из главных событий канцерогенеза. Это такое повреждение нормального, участвующего в регуляции клеточного размно­жения гена (протоонкогена - нормального клеточного гена, способного при нарушении структуры индуцировать опухолевый рост), которое де-

* Названия онкогенов в ряде случаев (ноне всегда) происходят оттехретрови- русов, в которых они были первоначально обнаружены, и, как правило, не отражают их функционального назначения.

лает его перманентно работающим (активным) и, тем самым, индуциру­ющим столь же непрерывное (нерегулируемое) клеточное деление. По­скольку в регуляции клеточного размножения принимает участие мно­жество клеточных генов (протоонкогенов), повреждение которых потенциально способно вызывать опухолевый рост, то соответственно существует и множество (несколько десятков, а возможно и сотен) онко­генов.

В конкретной ситуации Ras-опосредованного сигнального пути (на­пример, при взаимодействии EGF с рецептором) димеризация последнего приводит к автофосфорилированию одного из остатков тирозина в его подмембранном домене. В результате этого становится возможной са­мосборка («рекрутирование» в комплекс) ряда белков, расположенных ниже в сигнальном пути (адаптерный белок Grb2, белок Sos1). Этот муль- тибелковый комплекс локализован в плазматической мембране.

МАР-киназный каскад . МАР-киназы (mitogen activated protein kinases) - серин/треониновые протеинкиназы, активируемые в резуль­тате митогенной стимуляции клетки. Киназный каскад возникает как след­ствие последовательной активации одного фермента другим, стоящим «выше» в сигнальном пути. Как следствие стимуляции белка Ras и фор­мирования подмембранного комплекса повышается активность двух ци- топлазматических серин/треониновых МАР-киназ (известных так же как ERK1 и ERK2, extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2), кото­рые перемещаются из цитоплазмы в ядро клетки, где фосфорилируют ключевые факторы транскрипции - белки-регуляторы активности раз­личных генов.

Активация транскрипции . Группа генов, определяющих вхождение клетки в фазу S, активируется транскрипционным фактором АР-1 - ком­плексом белков Jun и Fos (гены, их кодирующие - c-Jun и c-Fos, отно­сятся к числу протоонкогенов; с - от cell, обозначает их клеточное про­исхождение в отличие от вирусных онкогенов v-Jun и v-Fos). Эти транскрипционные факторы могут взаимодействовать между собой с об­разованием множества гомо- и гетеродимеров, связывающихся с опре­деленными участками ДНК и стимулирующих синтез РНК на прилежащих к этим участкам генах. МАР-киназы повышают активность АР-1 двояким образом:

опосредованным, активируя гены, кодирующие эти транскрипцион­ные факторы, и увеличивая тем самым их содержание в клетке;

прямым, фосфорилируя входящие в их состав сериновые и треони-

новые остатки.

В результате активации генов продуцируются белки, необходимые для синтеза ДНК и последующего митоза. Некоторые из новообразован­ных белков (Fos, Jun, Мус), известные как белки раннего ответа (immediate- early proteins), выполняют регуляторные функции; связываясь со специ­фическими участками ДНК, они активируют прилежащие гены. Другую группу составляют такие ферменты, как тимидинкиназа, рибонуклео- тидредуктаза, дигидрофолатредуктаза, тимидилат-синтаза, орнитинде- карбоксилаза, ДНК-полимеразы, топоизомеразы и ферменты, которые имеют непосредственное отношение к синтезу ДНК. Кроме того, усили­вается общий белковый синтез, поскольку при каждом цикле удвоения воспроизводятся все клеточные структуры.

Реализация митогенного сигнала. Результатом переноса мито­генного сигнала является реализация сложной программы клеточного деления.

Клеточный цикл. Клетки могут находиться в одном из трех состоя­ний - в цикле деления, в стадии покоя с сохранением возможности воз­врата в цикл и, наконец, в стадии терминальной дифференцировки, при которой способность к делению полностью утрачена. Образовывать опу­холи могут только те клетки, которые сохранили способность к делению.

Цикл удвоения разных клеток человека варьирует от 18 ч (клетки ко­стного мозга) до 450 ч (клетки крипт толстой кишки), в среднем - 24 ч. Митоз (М) и синтез ДНК (фаза S), между которыми выделяют 2 промежу­точных (gap) периода - G 1 и G 2 , наиболее заметны; во время интерфазы (период между двумя делениями) клетка растет и готовится к митозу. В период фазы G 1 существует момент (так называемая точка рестрикции R), когда осуществляется выбор между вхождением в следующий цикл деления или переходом в стадию покоя G 0 . Вхождение клетки в цикл де­ления - процесс вероятностный, определяемый сочетанием ряда усло­вий (внутренних и внешних); однако после того, как выбор сделан, по­следующие этапы совершаются автоматически. Хотя клетка может блокироваться на той или иной стадии цикла деления, обычно это может быть следствием каких-то особых обстоятельств.

Особенно важными в цикле являются моменты вхождения клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G/S) и митоз (граница фаз G 2 /M), где действуют своеобразные «контрольно-пропускные пункты» (checkpoints), которые проверяют в первом случае целость ДНК (ее готовность к репли­кации), а во втором - завершенность репликации. Клетки с поврежден­ной или недорепл ицированной ДНК блокируются на границе соответству­ющих фаз, что предотвращает возможность передачи потомству дефектов ее структуры в виде мутаций, делеций и иных нарушений. Некая система надзора, по-видимому, существующая в клетке, индуцирует систему ре­парации ДНК, после завершения которой продвижение клетки по циклу может быть продолжено. Альтернативой репарации является апоптоз, радикальным образом устраняющий опасность возникновения в организ­ме клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Конкретный вы­бор зависит от множества условий, в том числе от индивидуальных осо­бенностей клетки.

Процесс репликации ДНК сложен и длителен (занимает несколько часов), поскольку весь генетический материал клетки должен быть вос­произведен абсолютно точно. При возникновении в нем каких-либо от­клонений клетка блокируется на подходе к митозу (на границе фаз G 2 /M) и также может подвергнуться апоптозу. Защитное значение checkpoints трудно переоценить, поскольку их функциональные дефекты в конечном итоге имеют следствием и опухолевую трансформацию клетки и прогрес­сию уже сформировавшейся опухоли.

Циклические реакции. Существуют два семейства белков, «движу­щих» клеточный циклциклин(сусНп)-зависимые серин/треониновые протеинкиназы (Cdk, cyclin-dependent kinases) и сами циклины. Циклины регулируют активность Cdk и тем самым их способность модифициро­вать структуры-мишени, непосредственно участвующие в метаморфозах цикла. С их участием осуществляются такие важные этапы цикла, как де­зинтеграция ядерной мембраны, конденсация хроматина, формирование веретена и ряд других. Cdk активны только в комплексе с одним из цикли- нов. В связи с этим сборка и активация многочисленных комплексов Cdk- cyclin, а также их диссоциация - ключевые моменты клеточного цикла.

Как следует из их названия, циклины синтезируются и распадаются в строго определенные моменты цикла, различные для разных циклинов. Имеется три основных их класса: й^циклины, необходимые для прохож­дения GyS, S-циклины - для прохождения S-фазы и G 2 (или митотичес- кие) - циклины для вхождения в митоз. В клетках млекопитающих име­ется также несколько семейств Cdk, участвующих в разных регуляторных влияниях. Удаление того или иного циклина из внутриклеточной среды строго в определенный момент столь же важно, как и его появление (уст­ранение циклинов из внутриклеточной среды достигается как их дегра­дацией, так и блоком синтеза), например в митозе (на границе мета- и анафазы) в результате протеолиза один из циклинов быстро деградиру­ет; если же этого не происходит, то митоз не может завершиться и разде­ления дочерних клеток не происходит.

Продвижение в фазе S требует активации киназ Cdk2, Cdk4 и Cdk6, которые взаимодействуют с в^фазными циклинами (в частности, с cyclin D). Комплекс Cdc2 с первым й^фазным циклином индуцируеттранскрип- цию гена следующего циклина и т.д., продвигая клетки все дальше по цик­лу. Cdc2-cyclin D в самом начале замещается на Cdc2-cyclin Е, а тот в свою очередь - на Cdc2-cyclin А, активирующий аппарат синтеза ДНК. Когда клетка входит в S-фазу, й^циклины деградируют и появляются вновь лишь в фазе G 1 следующего цикла.

Контрольно-пропускные пункты (checkpoints - англ.). Любое стрессорное воздействие (например, отсутствие питательных веществ, гипоксия, особенно повреждение ДНК) блокирует движение"по циклу в одном из двух упомянутых выше контрольных пунктов (checkpoints). Во время этих остановок активируются механизмы надзора, способные:

обнаружить повреждение ДНК;

передать сигнал неблагополучия, блокирующий синтез ДНК или

активировать механизмы репарации ДНК.

Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. Как упоми­налось выше, механизм контроля G/S блокирует репликацию ДНК и ак­тивирует процессы репарации (или индуцирует апоптоз), тогда как меха­низм контроля G 2 /M запрещает митоз до завершения репликации Дефекты этих механизмов могут привести к появлению дочерних клеток с поврежденным геномом.

В механизме checkpoint участвуют комплексы Cdk-cyclin и ряд допол­нительных белков - Rb, р53 и другие. Их совокупность образует систему «тормозов», не позволяющих клетке делиться в отсутствие адекватных стимулов. Гены, кодирующие эти белки, называют генами-супрессора- ми. Особая значимость этой системы заключается в том, что раковая трансформация клетки становится возможной лишь после ее инактива­ции. В соматической клетке существуют по два аллеля каждого из генов, втом числе и генов-супрессоров, и, следовательно, для их инактивации необходимы два независимых события (например, делеция одного алле­ля и мутация другого). Именно по этой причине «спорадические» опухоли появляются относительно редко (вероятность возникновения в одной клетке нескольких независимых мутаций, причем поражающих один и тот же локус обеих хромосом, относительно невелика), а «семейные» чрез­вычайно часты (в «раковых» семействах один из двух наследуемых алле­лей того или иного гена-супрессора исходно дефектен). В последнем слу­чае система «тормозов» у всех клеток данного организма обеспечивается лишь одним нормальным аллелем, что резко снижает ее надежность и повышает риск возникновения опухоли. Именно это и происходит при наследственной ретинобластоме (делеция одного аллеля Rb) и других наследственных синдромах (делеция или повреждение одного аллеля р53 или других генов-супрессоров).

У клеток с дефектным или отсутствующим белком-супрессором р53 контрольный пункт GyS неполноценен. Это проявляется в том, что повреж­дения ДНК, индуцированные ионизирующей радиацией или каким-либо другим способом, не приводят ни к задержке клеток на границе фаз G 1 /S, ни к апоптозу. В результате в популяции накапливаются клетки с мно­жественными нарушениями структуры ДНК; появляется и со временем нарастает нестабильность генома, которая способствует возникновению новых клеточных клонов. Их естественный отбор лежит в основе опухоле­вой прогрессии - постоянного «дрейфа» опухоли ко все большей авто­номности и злокачественности.

Апоптоз (или программируемая клеточная гибель) - широко рас­пространенный биологический феномен клеточного «самоубийства», ко­торое индуцируется либо разнообразными внешними стимулами, либо неразрешимыми «внутренними» конфликтами (например, невозможнос­тью репарации повреждений ДНК). Роль апоптоза велика не только в фор­мообразовательных процессах во время эмбриогенеза (формирование органов, замена одних тканей другими, резорбция временных органов и т.д.), но и в поддержании тканевого гомеостаза во взрослом организме.

В регуляции тканевого гомеостаза гибель клетки выполняет функцию, комплементарную митозу. У опухолевых клеток программа гибели клеток в большинстве случаев блокирована, что вносит существенный вклад в увеличение массы опухоли.

Механизмы апоптоза. Принципиальное значение имеет тот факт, что механизмы апоптоза чрезвычайно консервативны и сохраняют свои основные закономерности у весьма далеких в эволюционном отношении организмов. Это обстоятельство позволило идентифицировать у млеко­питающих (в частности у человека) гены, гомологичные генам апоптоза у нематоды, - организма, у которого впервые была обнаружена и изучена генетическая система, управляющая этим процессом.

В результате у млекопитающих были идентифицированы гены се­мейства Вс1-2. Роль самого Вс1-2 и некоторых его гомологов - антиапоп- тическая (предотвращение гибели клеток), тогда как у других членов се­мейства, например Вах, - проапоптическая. Белки Вах и Вс1-2 способны к комплексообразованию друг с другом. В зависимости от относительно­го внутриклеточного содержания про- и антиапоптических белков реша­ется судьба данной клетки. Механизм действия белков семейства Вс1-2 не до конца ясен.

Большое функциональное значение имеет механизм апоптоза, ин­дуцируемого через специфические рецепторы CD95 (трансмембранный белок-рецептор размером 45 кДа, который при связывании со специфи­ческим лигандом или антителами передает сигнал к апоптозу) и TNF-R (tumor necrosis factor receptor, рецептор фактора некроза опухолей). Эти рецепторы, объединяемые сходством внеклеточных доменов, входят в состав большого семейства. Лигандами (молекулами, специфически вза­имодействующими с рецепторами TNF-R и CD95) являются соответствен­но TNF и CD95-L, которые представляют собой трансмембранные белки, но могут функционировать и в растворимой, «свободной» форме. Осо­бенно интересен, с онкологической точки зрения, TNF - цитокин, произ­водимый многими клетками (макрофагами, моноцитами, лимфоидными клетками, фибробластами) в ответ на воспаление, инфекцию и другие стрессорные воздействия. Он индуцирует широкий спектр иногда проти­воположных по направленности реакций, включая лихорадку, шок, некроз опухоли, анорексию; а также иммунорегуляторные сдвиги, клеточное раз­множение, дифференцировку и апоптоз. В этом случае апоптоз осуще­ствляется с участием специфической цистеиновой протеазы ICE, разру­шающей многие внутриклеточные белки-мишени. Гиперэкспрессия ICE в клетке вызывает апоптоз.