Vitamin D. Savremeni pristupi prevenciji i liječenju nedostatka vitamina D Aktivni metaboliti vitamina D nastaju u

Vitamin i njegovi metaboliti

Vitamin D se odnosi na čitavu grupu supstanci rastvorljivih u mastima (D1, D2, D3, D4). Neki od njih, na primjer D2 (ergokadciferol) i D3 (kolekalciferol), bili su poznati prije 80 godina. Ove supstance je otkrio nemački biohemičar profesor A. Windaus, koji je dugo vremena proučavao sterole i dokazao da su oni prethodnici vitamina D.

Glavni efekti ove supstance podijeljeni su u dvije grupe: klasični i neklasični (ili pleiotropni). Njih provode metaboliti vitamina D, koji su biološki aktivne supstance. Aktivni oblik metabolita 25(OH)D odgovoran je za direktnu vezu sa nuklearnim receptorima, koja nastaje samo ako je u organizmu dovoljna prisutnost supstanci 25(OH)D2 i 25(OH)D3. Ovi oblici nastaju primarnom sintezom u ćelijama jetre, a zatim ulaze u crijeva. Nakon toga, u bubrežnim tubulima, pod utjecajem mnogih enzima, prolaze kroz nekoliko složenih metaboličkih reakcija (ovdje se prepoznaje važna uloga 1-alfa-hidroksilaze). I sve te transformacije završavaju stvaranjem vitamina D, hormona koji je odgovoran za komunikaciju s nuklearnim receptorima.

Uloga vitamina

Nedavno su se koncepti i ideje o vitaminima u tijelu i njegovom metabolizmu značajno promijenili. Brojna otkrića napravljena posljednjih godina omogućila su nam da pogledamo ovu supstancu na novi način. Sa današnje tačke gledišta, ovaj vitamin je steroidni hormon, u čiju sintezu su uključene mnoge supstance koje ispoljavaju biološku aktivnost (proteini, holesterol, itd.).

Posljednje značajno otkriće 80-ih godina 20. stoljeća bilo je otkriće prisustva nuklearnog receptora u ovom vitaminu. To je kasnije omogućilo da se dokaže glavni kalcijum-tropski efekat vitamina D, a to je njegov uticaj na metabolizam minerala u koštanom tkivu. To je omogućilo stvaranje lijekova na njegovoj osnovi za liječenje i prevenciju dječjeg rahitisa. Dokazani su i neki drugi (pleiotropni, neklasični) efekti: efekti na imuni sistem, mentalno zdravlje i hormonalni metabolizam. Pa, brojne evropske studije su dokazale vezu između razvoja autizma kod djeteta i nedostatka ovog vitamina kod trudnice u trudnoći.

Trenutno se provode mnoge studije o ulozi ovog hormona u prevenciji razvoja raka. Otkriveno je da ljudi sa rakom imaju jasan nedostatak ovog vitamina. Tačni mehanizmi ovog fenomena i metabolički proces još nisu proučavani; postoje radovi u kojima se vitamin D smatra faktorom koji inhibira reprodukciju i rast ćelija raka.

Ne treba preterano koristiti sunčanje, koje će biti od koristi u malim količinama iu optimalnom vremenu za to (od 11 do 13 časova). Jer ipak je potrebno zapamtiti negativne efekte izlaganja suncu, koje je direktno povezano s nastankom raka kože. Zato se ne preporučuje dugo izlaganje kože. Također je pronađena veza između sunčevog zračenja i raka dojke. Iako postoji mnogo drugih faktora koji izazivaju ovu patologiju, osim insolacije (stres, promjene u hormonalnom nivou itd.). Iznenađujuća je statistika iz afričkih zemalja, prema kojoj žene u tim zemljama rjeđe obolijevaju od raka dojke, što se dovodi u vezu s činjenicom da ne nose grudnjake.

Vitamin D ulazi u naš organizam na dva načina: preko kože i iz hrane. Stoga, da biste dobili dovoljnu dozu ove tvari, potrebno je kako je konzumirati s hranom iz namirnica koje sadrže vitamin, tako i osigurati njegovo svakodnevno stvaranje u koži pod utjecajem sunčeve svjetlosti. Za optimalno formiranje potrebno je izložene površine kože do 2/3 ukupne površine izložiti insolaciji dva sata. Tada će ukupna količina vitamina biti dovoljna. Ovakva dugotrajna insolacija je neophodna jer se naša zemlja nalazi na sjevernim geografskim širinama, u klimatskoj zoni siromašnoj sunčevim zrakama, sa malim brojem sunčanih dana.

Laboratorijska dijagnostika nivoa vitamina u organizmu

Prethodno je utvrđena laboratorijska dijagnostika vitamin D3, po kojem se ocjenjivao stepen zasićenosti tijela ovom supstancom. Do danas su razvijeni laboratorijski ekspresni testovi koji omogućuju potpunije ispitivanje vitaminskog stanja tijela i određivanje ne aktivnih oblika, već srednjih metabolita. Tako je, zahvaljujući ovim studijama, moguće potpunije analizirati metabolizam vitamina i razumjeti koliko ga ulazi u tijelo i postoji li potreba za većom količinom. Aktivni metabolit 25(OH)D ne određuje se svima, već strogo prema indikacijama, u prisustvu patologije bilo kojeg od sistema (bubrežnog, mišićno-koštanog, itd.).

Što se tiče digitalnih standarda za nivo 25(OH)D u krvnom serumu, ne postoji konsenzus među ljekarima po ovom pitanju. Prema najnovijim američkim podacima, njegova koncentracija u krvi veća od 20 ng/ml ili više od 50 nmol/l smatra se optimalnom za zdravlje. Iako mnogi američki istraživači još uvijek smatraju da je nivo iznad 30 ng/ml (75 nmol/l) adekvatniji. Prema savremenim evropskim studijama, podnošljiva koncentracija je 20-32 ng/ml (50-75 nmol/l). Nizak sadržaj vitamina ukazuje na nivo od 0-20 ng/ml ili 0-50 nmol/l, što zahtijeva terapijsku korekciju lijeka povećanjem potrošnje ove supstance (ranije su ovi brojevi bili dozvoljeni u rasponu od 0-10 ng /ml). Koncentracija od 60-100 ng/ml (150-250 nmol/l) smatra se visokom i zahtijeva korekciju ograničavanjem unosa vitamina D.

Nedostatak vitamina D

Proces rasta kosti nastavlja se od djetinjstva do 35. godine, pri čemu koštane grede i cijela kost rastu u dužinu, a u tom periodu preovlađuje proces osteosinteze. Zatim, u dobi od 35-45 godina, procesi sinteze i propadanja kostiju počinju da se izravnavaju. Tada počinje da dominira osteoresorpcija. Štaviše, ovaj proces je izraženiji tokom menopauze kod žena, tokom prvih 5 godina od kojih dolazi do maksimalnog gubitka gustine koštanog tkiva. Zbog nedostatka estrogena, poremećeno je stvaranje vitamina D. Kao rezultat nedostatka ove tvari, u crijevima se ne stvaraju proteini, što pospješuje apsorpciju kalcija u krv. Nivo kalcija u krvi opada, kao rezultat toga se povećava paratiroidni hormon u plazmi, a pod njegovim utjecajem kalcij počinje da se ispire iz depoa (kosti i zubi) i povećava se krhkost koštanog tkiva. Zbog toga se ženama tokom menopauze preporučuje propisivanje hormonske terapije, lijekova koji sadrže kalcijum i vitamin D.

Procesi osteoresorpcije se intenziviraju u trudnoći, jer postoji povećana potreba za vitaminima, mineralima i nutrijentima za fetus koji raste. Koštana masa žene se smanjuje za 6-8% čak i uz normalnu prehranu i uzimanje 200-400 mg vitamina D, ali se može naknadno oporaviti. Također, proces razaranja koštanog tkiva može se uočiti kod žena sa menstrualnim poremećajima i odstranjenim jajnicima (hirurška umjetna menopauza).

Osim toga, povećava se rizik od prijeloma prilikom uzimanja kortikosteroida i mnogih drugih bolesti (patologije bubrega, endokrine patologije, mentalni problemi itd.).

Upotreba vitamina D

Budući da ovaj hormon ima važnu ulogu u metabolizmu kalcija, njegovi preparati se koriste za liječenje i prevenciju osteoporoze zajedno s drugim ljekovitim tvarima. U preventivne svrhe koriste se suplementi kalcijuma, vitamin D i estrogeni. Ako je bubrežna funkcija očuvana, aktivni vitaminski metaboliti se ne koriste za prevenciju, već se propisuju samo za liječenje osteoporoze.

Za citat: Schwartz G.Ya. Nedostatak vitamina D i njegova farmakološka korekcija // Rak dojke. 2009. br. 7. P. 477

Poremećaji u stvaranju hormona i njihov nedostatak važni su uzroci mnogih ljudskih bolesti. Nedostatak jednog od njih – D-hormona (češće nazivanog manjkom vitamina D), koji ima širok spektar bioloških svojstava i uključen je u regulaciju mnogih važnih fizioloških funkcija, također ima negativne posljedice i leži u osnovi brojnih tipova patoloških stanja i bolesti. U nastavku razmatramo karakteristike vitamina D, njegov nedostatak, ulogu potonjeg u nastanku i razvoju niza uobičajenih bolesti, kao i savremene mogućnosti za farmakološku korekciju stanja deficita D.

Karakteristike vitamina D, D-hormona i D-endokrinog sistema

Termin "vitamin D" kombinuje grupu nekoliko oblika vitamina D koji su slični po hemijskoj strukturi (sekosteroidi) i postoje u prirodi:

– Vitamin D1 (ovo je ime dato supstanci koju je 1913. otkrio E.V. McCollum u ulju jetre bakalara, a koja je spoj ergokalciferola i lumisterola u omjeru 1:1);

– Vitamin D2 – ergokalciferol, nastao iz ergosterola pod uticajem sunčeve svetlosti, uglavnom u biljkama; zajedno sa vitaminom D3, jedan je od dva najčešća prirodna oblika vitamina D;

– Vitamin D3 – holekalciferol, koji nastaje u organizmu životinja i ljudi pod uticajem sunčeve svetlosti iz 7-dehidroholesterola; smatra se „pravim“ vitaminom D, dok se ostali predstavnici ove grupe smatraju modifikovanim derivatima vitamina D;

– Vitamin D4 – dihidrotahisterol ili 22,23-dihidroergokalciferol;

– Vitamin D5 – sitokalciferol (nastao od 7-dehidrositosterola).

Vitamin D se tradicionalno klasifikuje kao vitamin rastvorljiv u mastima. Međutim, za razliku od svih drugih vitamina, vitamin D zapravo nije vitamin u klasičnom smislu tog pojma, jer: a) nije biološki aktivan; b) zbog dvostepene metabolizacije u organizmu, pretvara se u aktivno – hormonski oblik i c) ima različite biološke efekte zbog interakcije sa specifičnim receptorima lokalizovanim u jezgrima ćelija mnogih tkiva i organa. U tom smislu, aktivni metabolit vitamina D ponaša se kao pravi hormon, zbog čega se naziva D-hormon. Istovremeno, slijedeći istorijsku tradiciju, u naučnoj literaturi se naziva vitamin D.

Vitamin D2 ulazi u ljudski organizam u relativno malim količinama - ne više od 20-30% potrebne. Njegovi glavni dobavljači su proizvodi od žitarica, riblje ulje, puter, margarin, mlijeko, žumance, itd. (Tabela 1). Vitamin D2 se metabolizira u derivate koji imaju slične efekte kao i metaboliti vitamina D3.

Drugi prirodni oblik vitamina D, vitamin D3, ili holekalciferol, najbliži je analog vitamina D2, koji malo zavisi od vanjskog unosa. Holekalciferol se formira u tijelu kralježnjaka, uključujući vodozemce, gmizavce, ptice i sisare, te stoga igra mnogo veću ulogu u ljudskim životnim procesima od vitamina D2, koji u malim količinama dolazi iz hrane. U organizmu se vitamin D3 formira iz prekursora koji se nalazi u dermalnom sloju kože - provitamina D3 (7-dehidrokolesterol) pod uticajem kratkotalasnog ultraljubičastog zračenja u B spektru (UV-B/sunčeva svetlost, talasna dužina 290- 315 nm) na tjelesnoj temperaturi kao rezultat fotokemijske reakcije otvaranja u prstenovima steroidnog jezgra i termoizomerizacije karakteristične za sekosteroide.

Vitamin D (koji dolazi iz hrane ili nastaje u organizmu u procesu endogene sinteze) kao rezultat dvije uzastopne reakcije hidroksilacije biološki neaktivnih prehormonskih oblika pretvara se u aktivne hormonske oblike: najvažniji, kvalitativno i kvantitativno značajni - 1a, 25-dihidroksivitamin D3 (1a,25 (OH)2D3; naziva se i D-hormon, kalcitriol) i manji – 24,25(OH)2D3 (slika 1).

Nivo stvaranja D-hormona u tijelu odrasle zdrave osobe je oko 0,3-1,0 mcg/dan. Prva reakcija hidroksilacije odvija se pretežno u jetri (do 90%) i oko 10% ekstrahepatično uz učešće mikrosomalnog enzima 25-hidroksilaze uz stvaranje srednjeg biološki neaktivnog transportnog oblika - 25(OH)D (kalcidol).

Hidroksilacija vitamina D3 u jetri nije podložna bilo kakvim ekstrahepatičnim regulatornim utjecajima i potpuno je ovisan o supstratu. Reakcija 25-hidroksilacije se odvija vrlo brzo i dovodi do povećanja nivoa 25(OH)D u krvnom serumu. Nivo ove supstance odražava kako formiranje vitamina D u koži tako i njegov unos iz hrane, pa se stoga može koristiti kao marker statusa vitamina D. Djelomični transportni oblik 25(OH)D ulazi u masno i mišićno tkivo, gdje može stvoriti depoe tkiva sa neograničenim vijekom trajanja. Naknadna reakcija 1a-hidroksilacije 25(OH)D odvija se uglavnom u ćelijama proksimalnih tubula korteksa bubrega uz učešće enzima 1a-hidroksilaze (25-hidroksivitamin D-1-a-hidroksilaza, CYP27B1). U manjoj mjeri nego u bubrezima, 1a-hidroksilaciju sprovode i ćelije limfohemapoetskog sistema, u koštanom tkivu i, kako je nedavno utvrđeno, ćelije nekih drugih tkiva koje sadrže i 25(OH)D i 1a. -hidroksilaze. I 25-hidroksilaza (CYP27B1 i njegove druge izoforme) i 1a-hidroksilaza su klasične mitohondrijalne i mikrosomalne oksidaze s mješovitim funkcijama i uključene su u prijenos elektrona iz NADP-a preko flavoproteina i ferodoksina do citokroma P450. Stvaranje 1,25-dihidroksivitamina D3 u bubrezima je strogo regulirano nizom endogenih i egzogenih faktora.

Konkretno, regulacija sinteze 1a,25(OH)2D3 u bubrezima je direktna funkcija paratiroidnog hormona (PTH), na čiju koncentraciju u krvi, zauzvrat, utiče mehanizam povratne sprege i nivo najaktivniji metabolit vitamina D3 i koncentracija kalcija i fosfora u krvnoj plazmi. Osim toga, drugi faktori imaju aktivirajući učinak na 1a-hidroksilazu i proces 1a-hidroksilacije, uključujući polne hormone (estrogeni i androgeni), kalcitonin, prolaktin, hormon rasta (preko IPGF-1) itd.; inhibitori 1a-hidroksilaze su 1a,25(OH)2D3 i niz njegovih sintetičkih analoga, glukokortikosteroidni (GC) hormoni itd. Faktor rasta fibroblasta (FGF23), koji se luči u koštanim stanicama, uzrokuje stvaranje kotransportera natrijum fosfata, koji deluje u ćelijama bubrega i tankog creva, ima inhibitorni efekat na sintezu 1,25-dihidroksivitamina D3. Neki lijekovi (lijekovi, na primjer, antiepileptički lijekovi) također utiču na metabolizam vitamina D.

1α,25-dihidroksivitamin D3 povećava ekspresiju 25-hidroksivitamin D-24-hidroksilaze (24-OHase), enzima koji katalizuje njegov dalji metabolizam, što dovodi do stvaranja biološki neaktivne kalcitrotne kiseline rastvorljive u vodi, koja se izlučuje u žuč.

Sve ove komponente metabolizma vitamina D, kao i tkivni nuklearni receptori za 1α,25-dihidroksivitamin D3 (D-hormon), koji se nazivaju receptori vitamina D (VD), kombinovani su u endokrini sistem vitamina D, čije funkcije su sposobnost generiranja bioloških reakcija u više od 40 ciljnih tkiva zbog regulacije transkripcije gena pomoću RBD-a (genomski mehanizam) i brzih ekstragenomskih reakcija koje se izvode tijekom interakcije s RBD-ima lokaliziranim na površini određenog broja stanica. Zbog genomskih i ekstragenomskih mehanizama, D-endokrini sistem sprovodi reakcije za održavanje mineralne homeostaze (prvenstveno u okviru metabolizma kalcijum-fosfora), koncentracije elektrolita i energetskog metabolizma. Osim toga, učestvuje u održavanju adekvatne mineralne gustine kostiju, metabolizmu lipida, regulaciji krvnog pritiska, rastu kose, stimulaciji diferencijacije ćelija, inhibiciji ćelijske proliferacije i sprovođenju imunoloških reakcija (imunosupresivni efekti).

Štaviše, samo sam D-hormon i hidroksilirajući enzimi su aktivne komponente D-endokrinog sistema (Tabela 2).

Najvažnije reakcije u kojima 1α,25(OH)2D3 učestvuje kao kalcijum hormon su apsorpcija kalcijuma u gastrointestinalnom traktu i njegova reapsorpcija u bubrezima. D-hormon pojačava crijevnu apsorpciju kalcija u tankom crijevu interakcijom sa specifičnim RBD-ovima, koji su kompleks X-receptora retinoične kiseline (RBD-XRC), što dovodi do ekspresije kalcijumskih kanala u crijevnom epitelu. Ovi prolazni (tj. nepostojeći) naponski kationski kanali pripadaju 6. članu podfamilije V (TRPV6). U crijevnim enterocitima aktivacija RVD je praćena anaboličkim efektom - povećanjem sinteze kalbidina 9K - proteina koji vezuje kalcij (CaBP), koji ulazi u lumen crijeva, vezuje Ca2+ i transportuje ih kroz zid crijeva u limfu. žile, a zatim u vaskularni sistem. O efikasnosti ovog mehanizma svedoči činjenica da se bez učešća vitamina D samo 10-15% kalcijuma iz ishrane i 60% fosfora apsorbuje u crevima. Interakcija između 1α,25-dihidroksivitamina D3 i RBD povećava efikasnost intestinalne apsorpcije Ca2+ na 30–40%, tj. 2-4 puta, a fosfor - do 80%. Slični mehanizmi djelovanja D-hormona leže u osnovi reapsorpcije Ca2+ u bubrezima pod njegovim utjecajem.

U kostima, 1α,25(OH)2D3 se vezuje za receptore na ćelijama koje formiraju kost, osteoblaste (OB), uzrokujući da povećaju ekspresiju receptorskog aktivatora kB liganda nuklearnog faktora (RANKL). Receptorski aktivator nuklearnog faktora kB (RANK), koji je receptor za RANKL lokaliziran na preosteoklastima (preOCs), veže RANKL, što uzrokuje brzo sazrijevanje preOC-a i njihovu transformaciju u zrele OC. Tokom procesa remodeliranja kostiju, zreli OC resorbuju kost, što je praćeno oslobađanjem kalcijuma i fosfora iz mineralne komponente (hidroksiapatita) i obezbeđuje održavanje nivoa kalcijuma i fosfora u krvi. Zauzvrat, adekvatni nivoi kalcijuma (Ca2+) i fosfora (u obliku fosfata (HPO42–)) su neophodni za normalnu mineralizaciju skeleta.

D-nedostatak

U fiziološkim uslovima, potreba za vitaminom D varira od 200 IU (kod odraslih) do 400 IU (kod dece) dnevno. Smatra se da je kratkotrajno (10-30 min) izlaganje suncu na licu i otvorenim rukama ekvivalentno približno 200 IU vitamina D, dok ponovljeno izlaganje golom suncu sa blagim eritemom kože uzrokuje povećanje nivoa 25(OH)D više nego što je primećeno pri ponovljenoj primeni u dozi od 10.000 IU (250 mcg) dnevno.

Iako ne postoji konsenzus o optimalnom nivou 25(OH)D izmjerenog u serumu, većina stručnjaka smatra da se nedostatak vitamina D (VD) javlja kada je 25(OH)D ispod 20 ng/mL (tj. ispod 50 nmol/ l). Nivo 25(OH)D je obrnuto proporcionalan nivou PTH unutar opsega kada nivo potonjeg (PTH) dostigne interval između 30 i 40 ng/ml (tj. od 75 do 100 nmol/l), pri čija vrijednost koncentracija PTH počinje opadati (od maksimuma). Štaviše, intestinalni transport Ca2+ porastao je na 45-65% kod žena kada su se nivoi 25(OH)D povećali sa prosječnih 20 na 32 ng/mL (50 do 80 nmol/L). Na osnovu ovih podataka, nivo 25(OH)D od 21 do 29 ng/ml (tj. 52 do 72 nmol/l) može se smatrati indikatorom relativnog nedostatka vitamina D, a nivo od 30 ng/ml ili više može se smatrati dovoljnim (tj. blizu normalnog). Toksičnost vitamina D nastaje kada su nivoi 25(OH)D veći od 150 ng/mL (374 nmol/L).

Koristeći rezultate određivanja 25(OH)D dobijene u brojnim istraživanjima i njihovu ekstrapolaciju, možemo reći da, prema dostupnim proračunima, oko 1 milijarda ljudi na Zemlji ima nedostatak VDD ili vitamina D, što odražava i demografski (starenje stanovništva). ) i promjene životne sredine (klimatske promjene, smanjena insolacija) koje se dešavaju na planeti posljednjih godina. Prema nekoliko studija, od 40 do 100% starijih ljudi u Sjedinjenim Državama i Evropi koji žive u normalnim uslovima (ne u staračkim domovima) ima VDD. Više od 50% žena u postmenopauzi koje uzimaju lijekove za liječenje AP imaju suboptimalne (nedovoljne) razine 25(OH)D, tj. ispod 30 ng/ml (75 nmol/l).

Značajan broj djece i mladih odraslih također je u potencijalnom riziku od VDD. Na primjer, 52% latinoameričkih i afroameričkih adolescenata u studiji u Bostonu, SAD i 48% bijelih adolescentica u studiji Maine, SAD imalo je 25(OH)D nivoe ispod 20 ng ml. U drugim kasnozimskim studijama, 42% američkih crnih djevojaka i žena u dobi od 15 do 49 godina imalo je nivo 25(OH)D ispod 20 ng/mL, a 32% zdravih studenata i doktora u Bostonskoj bolnici VDD je otkriven uprkos svakodnevnom konzumacija 1 čaše mlijeka i multivitamina, kao i uključivanje lososa u ishranu najmanje jednom sedmično.

U Evropi, gdje je vrlo malo namirnica umjetno obogaćeno vitaminom D, djeca i odrasli su posebno izloženi visokom riziku od VDD. Ljudi koji žive u ekvatorijalnoj regiji sa visokim nivoom prirodne insolacije imaju nivo blizu normalnog od 25(OH)D - iznad 30 ng/ml. Međutim, u najsunčanijim predjelima Zemlje, VD nije neuobičajeno zbog nošenja odjeće koja potpuno pokriva. U studijama provedenim u Saudijskoj Arabiji, Ujedinjenim Arapskim Emiratima, Australiji, Turskoj, Indiji i Libanu, 30 do 50% djece i odraslih imalo je nivo 25(OH)D ispod 20 ng/mL. Tabela 3 sumira glavne uzroke i posljedice VDD.

Nedostatak D-hormona (češće predstavljen kao D-hipovitaminoza ili nedostatak D-vitamina, budući da se, za razliku od dramatičnog smanjenja nivoa estrogena u postmenopauzi, ovaj izraz prvenstveno odnosi na smanjenje nivoa formiranja u tijelu 25( OH)D i 1a,25(OH) 2D3), kao i poremećaji u njegovoj recepciji, igraju značajnu ulogu u patogenezi ne samo bolesti skeleta (rahitis, osteomalacija, osteoporoza), već i značajnog broja čestih ekstraskeletnih bolesti. (kardiovaskularne patologije, tumori, autoimune bolesti itd.).

Postoje dva glavna tipa nedostatka D-hormona, koji se ponekad naziva i "sindrom D-deficijencije". Prvi od njih je uzrokovan nedostatkom/nedostatkom vitamina D3, prirodnog prohormonskog oblika iz kojeg se formiraju aktivni metabolit(i). Ova vrsta nedostatka vitamina D povezana je sa nedovoljnim izlaganjem suncu, kao i nedovoljnim unosom ovog vitamina hranom, stalnim nošenjem odeće koja pokriva telo, što smanjuje stvaranje prirodnog vitamina u koži i dovodi do smanjenja u nivou 25(OH)D u krvnom serumu. Slična situacija je uočena i ranije, uglavnom kod djece, i zapravo je bila sinonim za rahitis. Trenutno, u većini industrijaliziranih zemalja svijeta, zahvaljujući vještačkom obogaćivanju hrane za bebe vitaminom D, njegov nedostatak/nedostatak kod djece je relativno rijedak. Međutim, zbog demografske situacije koja se promijenila u drugoj polovini dvadesetog stoljeća, nedostatak vitamina D često se javlja kod starijih ljudi, posebno onih koji žive u zemljama i teritorijama s niskom prirodnom insolacijom (sjeverno ili južno od 40° geografske dužine na sjeveru i južne hemisfere), neadekvatne ili neuravnotežene ishrane i niske fizičke aktivnosti. Ljudi u dobi od 65 i više godina imaju 4 puta smanjenu sposobnost stvaranja vitamina D u koži. Zbog činjenice da je 25(OH)D supstrat za enzim 1a-hidroksilazu, a brzina njegove konverzije u aktivni metabolit proporcionalna je nivou supstrata u krvnom serumu, smanjenje ovog pokazatelja<30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2D3. Именно такой уровень снижения 25(ОН)D в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2D3, неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмол/л).

Uz navedene podatke, posljednjih godina pojavljuju se jasniji kvantitativni kriteriji za nedostatak D. Prema autorima, hipovitaminoza D je definisana na nivou od 25(OH)D u krvnom serumu od 100 nmol/l (40 ng/ml), nedostatak D-vitamina - na 50 nmol/l, a D-deficijencija - at<25 нмол/л (10 нг/мл). Послед­стви­ем этого типа дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. Дефицит 25(ОН)D рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от времени года, т.е. от уровня солнечной инсоляции/количества солнечных дней (УФ), что необходимо принимать во внимание при проведении соответствующих исследований и анализе полученных данных.

Nedostatak 25(OH)D također je identificiran kod sindroma malapsorpcije, Crohnove bolesti, stanja nakon subtotalne gastrektomije ili tokom operacija premosnice na crijevima, nedovoljnog lučenja pankreasnog soka, ciroze jetre, kongenitalne atrezije žučnog kanala, dugotrajne upotrebe antikonvulzivni (antiepileptički) lijekovi, nefroza.

Drugi tip nedostatka vitamina D nije uvijek determiniran smanjenjem proizvodnje D hormona u bubrezima (kod ovog tipa nedostatka mogu se primijetiti normalne ili blago povišene razine u serumu), već se karakterizira smanjenjem njegovog prijema. u tkivima (hormonska rezistencija), što se smatra funkcijom starosti. Ipak, smanjenje nivoa 1a,25(OH)2D3 u krvnoj plazmi tokom starenja, posebno u starosnoj grupi preko 65 godina, zapažaju mnogi autori. Smanjenje bubrežne proizvodnje 1a,25(OH)2D3 često se uočava kod AP, bolesti bubrega (CKD i dr.), kod starijih osoba (>65 godina), sa nedostatkom polnih hormona, hipofosfatemičke osteomalacije tumorske geneze, sa PTH-deficijencija i PTH – rezistentni hipoparatireoidizam, dijabetes melitus, pod uticajem upotrebe kortikosteroida i dr. Vjeruje se da je razvoj rezistencije na 1a,25(OH)2D3 posljedica smanjenja broja RBD u ciljnoj grupi. tkiva, a prvenstveno u crijevima, bubrezima i skeletnim mišićima. Obje vrste nedostatka vitamina D su bitne karike u patogenezi AP, padova i prijeloma.

Velike studije provedene posljednjih godina otkrile su statistički značajnu korelaciju između VDD i prevalencije niza bolesti. Istovremeno, važne informacije, posebno su dobijene proučavanjem veza između VDD i kardiovaskularnih bolesti i bolesti raka.

Dvije prospektivne kohortne studije uključivale su 613 muškaraca iz studije o praćenju zdravstvenih radnika i 1198 žena iz studije zdravlja medicinskih sestara s izmjerenim nivoima 25(OH)D i 4 do 8 godina praćenja. Pored toga, 2 prospektivne kohortne studije uključile su 38.338 muškaraca i 77.531 žena sa predviđenim nivoima 25(OH)D u periodu od 16 do 18 godina. Tokom 4 godine praćenja, multivarijantni relativni rizik od incidentne hipertenzije kod muškaraca sa izmjerenim nivoima 25(OH)D bio je<15 нг/мл (т.е. состояние D–дефицита), в сравнении с теми, у кого этот уровень составлял ³30 нг/мл был определен в 6,13 (!) (95% ДИ 1,00 до 37,8). Среди женщин такое же сравнение выявило показатель относительного риска, равный 2,67 (95% ДИ от 1,05 до 6,79). Группировка данных, касающихся общего относительного риска у мужчин и у женщин, у которых был измерен уровень 25(ОН)D, проведенная с использованием модели дисперсии случайных процессов, позволила получить значение этого риска, близкое к 3,18 (95% ДИ от 1,39 до 7,29). Используя данные об уровне 25(ОН)D в больших когортах, многовариантный и относительные риски сравнивали по наиболее низким и наиболее высоким децилям среди мужчин, где он составил 2,31 (95% ДИ от 2,03 до 2,63) и среди женщин – 1,57 (95% ДИ 1,44 до 1,72). Таким ообразом, уровень 25(ОН)D в плазме крови обратно пропорционален риску развития артериальной гипертензии.

Opisano je 16 različitih tipova malignih tumora, čiji je razvoj u korelaciji sa niskom insolacijom/UV izloženošću, a njihova prevalencija raste sa nedostatkom/insuficijencijom D. Među njima: karcinom dojke, debelog crijeva i rektuma, materice, jednjaka, jajnika, Hodgkin i ne-Hodgkinov limfom, rak mokraćne bešike, žučne kese, želuca, pankreasa i prostate, bubrega, testisa i vagine. Podaci koji se tiču ​​povezanosti između nedostatka/insuficijencije D i određenih vrsta karcinoma dobiveni su iz brojnih kohortnih studija ili korištenjem metodologije kontrole slučajeva.

Ova istraživanja su potvrdila postojanje korelacije između prevalencije i mortaliteta malignih tumora dojke, debelog crijeva, jajnika i prostate i intenziteta sunčevog zračenja u mjestu stanovanja pacijenata, trajanja njihovog izlaganja suncu i nivo vitamina D u krvnom serumu.

Američka studija mjerila je nivoe 25(OH)D u plazmi kod 1095 muškaraca koji su učestvovali u studiji zdravstvenih stručnjaka i koristila model linearne regresije za procjenu 6 individualnih karakteristika (unos vitamina D hranom i suplementima, rasa, indeks tjelesne mase, geografski lokacija, fizička aktivnost) kao prediktori nivoa 25(OH)D u plazmi. Prilikom analize rezultata korišten je kompjuterski statistički model za izračunavanje nivoa 25(OH)D kod 47.800 muškaraca u kohorti i njegove povezanosti s rizikom od raka bilo koje lokacije. Nalazi sugeriraju da je povećanje ili povećanje od 25 nmol/L (10 ng/mL) procijenjenih nivoa 25(OH)D povezano sa smanjenjem ukupne incidencije raka od 17% (RR=0,83, 95% CI=0,73 do 0). 94) i smanjenje ukupnog mortaliteta od malignih tumora za 29% (RR = 0,71, 95% CI 0,60 do 0,83) s dominantnim učinkom na slučajeve raka gastrointestinalnog trakta. Slični podaci dobijeni su u nizu drugih studija koje su utvrdile korelaciju između VDD i rizika od razvoja dijabetesa tipa I, drugih autoimunih bolesti (multipla skleroza, reumatoidni artritis), mortaliteta kod hronične bubrežne insuficijencije i dr., bolesti centralnog nervnog sistema (epilepsija, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, itd.), tuberkuloza.

Sve ove podatke i specijalisti i zdravstvene vlasti u Sjedinjenim Državama i zapadnoevropskim zemljama smatraju „DVD epidemijom“ koja ima ozbiljne medicinske i medicinsko-socijalne posljedice.

Farmakološka korekcija nedostatka D

Kao što je gore prikazano, VDD je jedan od značajnih faktora rizika za niz hroničnih ljudskih bolesti. Nadoknađivanje ovog nedostatka adekvatnim izlaganjem suncu ili veštačkim UV zračenjem važan je element u prevenciji ovih bolesti. Upotreba preparata vitamina D, posebno njegovih aktivnih metabolita, obećava smjer u liječenju uobičajenih vrsta patologije: uz tradicionalne metode terapije, otvaraju nove mogućnosti za praktičnu medicinu.

Na osnovu svoje farmakološke aktivnosti, preparati vitamina D dijele se u dvije grupe. Prvi od njih kombinuje prirodne vitamine D2 (ergokalciferol) i D3 (kolekalciferol) sa umerenom aktivnošću, kao i strukturni analog vitamina D3 - dihidrotahisterol. Vitamin D2 se najčešće koristi u multivitaminskim preparatima za djecu i odrasle. U smislu aktivnosti, 1 mg vitamina D2 odgovara 40 000 IU vitamina D. Vitamin D2 se obično proizvodi u kapsulama ili tabletama od 50 000 IU (1,25 mg) ili u uljnom rastvoru za injekcije od 500 000 IU/ml (12,5 mg). ) po ampulama. Oralni preparati (rastvori) bez recepta sadrže 8000 IU/ml (0,2 mg) vitamina D2. U skladu sa sadržajem aktivnih supstanci, lijekovi iz ove grupe su klasifikovani kao mikronutrijenti (aditivi za hranu).

Druga grupa uključuje aktivni metabolit vitamina D3 i njegove analoge: kalcitriol, alfakalcidol itd.

Mehanizam djelovanja lijekova obje grupe sličan je prirodnom vitaminu D i sastoji se od vezivanja za RBD u ciljnim organima i farmakoloških efekata uzrokovanih njihovom aktivacijom (pojačana apsorpcija kalcija u crijevima i sl.). Razlike u djelovanju pojedinih lijekova uglavnom su kvantitativne prirode i određene su karakteristikama njihove farmakokinetike i metabolizma. Tako preparati nativnih vitamina D2 i D3 prolaze kroz 25-hidroksilaciju u jetri, nakon čega se u bubrezima pretvaraju u aktivne metabolite koji imaju odgovarajuće farmakološke efekte. S tim u vezi, a u skladu sa navedenim razlozima, procesi metabolizacije ovih lekova, po pravilu, opadaju kod starijih osoba, sa različitim tipovima i oblicima primarnog i sekundarnog AP, kod pacijenata koji boluju od bolesti gastrointestinalnog trakta, jetre, pankreasa i bubrega (CRF), kao i prilikom uzimanja, na primjer, antikonvulziva i drugih lijekova koji pospješuju metabolizam 25(OH)D do neaktivnih derivata. Osim toga, doze vitamina D2 i D3 i njihovih analoga u doznim oblicima (obično blizu fiziološkim potrebama za vitaminom D - 200–800 IU / dan) mogu povećati apsorpciju kalcija u crijevima u fiziološkim uvjetima, ali ne prevazilaze njegovu malapsorpciju u različitim oblicima OP, uzrokujući supresiju lučenja PTH, i nemaju jasan pozitivan učinak na koštano tkivo.

Ovi nedostaci izostaju kod preparata koji sadrže aktivne metabolite vitamina D3 (poslednjih godina se u medicinske svrhe mnogo šire od preparata nativnog vitamina): 1a,25(OH)2D3 (INN - kalcitriol; hemijski identičan sa sam D-hormon) i njegov sintetički derivat 1a – 1a(OH)D3 (INN – alfakalcidol). Oba lijeka su slična po rasponu farmakoloških svojstava i mehanizmu djelovanja, ali se razlikuju po farmakokinetičkim parametrima, podnošljivosti i nekim drugim karakteristikama.

Postoje značajne razlike u farmakokinetici lijekova zasnovanih na nativnim oblicima vitamina D, njihovim aktivnim metabolitima i derivatima, koje u velikoj mjeri određuju njihovu praktičnu primjenu. Prirodni vitamini D2 i D3 apsorbiraju se u gornjem dijelu tankog crijeva, ulazeći u limfni sistem, jetru, a zatim u krvotok kao dio hilomikrona. Njihova maksimalna koncentracija u krvnom serumu uočava se u prosjeku 12 sati nakon uzimanja pojedinačne doze i vraća se na početni nivo nakon 72 sata. Dugotrajnom upotrebom ovih lijekova (posebno u velikim dozama) usporava se njihovo uklanjanje iz cirkulacije. značajno i može doseći mjesecima, što je povezano s mogućnošću taloženja vitamina D2 i D3 u masnom i mišićnom tkivu.

Vitamin D se izlučuje žučom u obliku polarnijih metabolita. Detaljno je proučavana farmakokinetika aktivnog metabolita vitamina D, kalcitriola. Nakon oralne primjene, brzo se apsorbira u tankom crijevu. Maksimalna koncentracija kalcitriola u krvnom serumu postiže se nakon 2-6 sati i značajno opada nakon 4-8 sati.Poluvrijeme je 3-6 sati.Ponovljenom primjenom, ravnotežne koncentracije se postižu u roku od 7 dana. Za razliku od prirodnog vitamina D3, kalcitriol, koji ne zahtijeva daljnju metabolizaciju da bi se prešao u aktivni oblik, nakon oralne primjene u dozama od 0,25–0,5 mcg, zbog interakcije s ekstranuklearnim receptorima enterocita crijevne sluznice, uzrokuje povećanje crijevne sluznice. apsorpcija kalcijuma. Pretpostavlja se da egzogeni kalcitriol iz krvi majke prodire u fetalni krvotok i izlučuje se u majčino mlijeko. Izlučuje se žučom i prolazi kroz enterohepatičnu cirkulaciju. Identificirano je nekoliko metabolita kalcitriola koji imaju svojstva vitamina D u različitom stepenu; tu spadaju 1a,25-dihidroksi-24-oksoholekalciferol, 1a,23,25-trihidroksi-24-oksoholekalciferol, itd.

Uprkos značajnoj sličnosti u svojstvima i mehanizmima delovanja između preparata aktivnih metabolita vitamina D, postoje i primetne razlike. Posebnost alfakalcidola kao prolijeka je u tome što se, kao što je već navedeno, pretvara u aktivni oblik, metabolizira u jetri u 1a,25(OH)2D3 i, za razliku od nativnih preparata vitamina D, ne zahtijeva bubrežnu hidroksilaciju, što dozvoljava njegovu primjenu kod bolesnika s bubrežnim oboljenjima, kao i starijih osoba sa smanjenom funkcijom bubrega. Istovremeno je utvrđeno da se dejstvo kalcitriola razvija brže i da je praćeno izraženijim hiperkalcemijskim dejstvom od alfakalcidola (najviše korišćeni lek alfakalcidola u Rusiji je Alfa D3-Teva), dok ovaj drugi ima bolji efekat na koštano tkivo. Farmakokinetika i farmakodinamika ovih lijekova određuju njihov režim doziranja i učestalost primjene. Stoga, budući da je poluvrijeme eliminacije kalcitriola relativno kratko, za održavanje stabilne terapijske koncentracije treba ga propisivati ​​najmanje 2-3 puta dnevno. Učinak alfakalcidola se razvija sporije, ali nakon jednokratne primjene traje duže, što određuje njegovo propisivanje u dozama od 0,25–1 mcg 1–2 puta dnevno.

Preparati nativnih vitamina D2 i D3, kao i njihovi aktivni metaboliti, spadaju među najpodnošljivije i najsigurnije lijekove koji se koriste za prevenciju i liječenje AP. Ova odredba je od velike praktične važnosti zbog činjenice da je njihova upotreba obično prilično duga (više mjeseci, pa čak i godina). Klinička zapažanja pokazuju da je individualnim odabirom doza preparata vitamina D na osnovu procene nivoa kalcijuma u krvnoj plazmi rizik od neželjenih efekata minimalan. To je zbog inherentne široke širine terapeutskog djelovanja svojstvenog ovim lijekovima. Međutim, pri korištenju aktivnih metabolita vitamina D, otprilike 2-4% pacijenata može razviti niz nuspojava, od kojih su najčešće hiperkalcemija i hiperfosfatemija, što je povezano s jednim od glavnih mehanizama njihovog djelovanja - pojačanim crijevnim apsorpcija kalcijuma i fosfora. Oba ova efekta mogu se manifestovati kao malaksalost, slabost, pospanost, glavobolja, mučnina, suha usta, zatvor ili dijareja, nelagodnost u epigastriju, bol u mišićima i zglobovima, svrab kože i lupanje srca. Uz individualno odabranu dozu, ove nuspojave se primjećuju prilično rijetko.

Međunarodna i domaća iskustva u primjeni lijekova aktivnog metabolita vitamina D - kalcitriola i alfakalcidola za prevenciju i liječenje različitih tipova i oblika AP, kao i prevenciju padova i prijeloma, sažeta su u Kliničkim smjernicama “ Osteoporoza. Dijagnoza, prevencija i liječenje" 2008. godine, priredilo Rusko udruženje osteoporoze. Zaključak i preporuke u vezi sa primjenom lijekova na bazi aktivnih metabolita vitamina D u liječenju osteoporoze sadržani u ovom dokumentu prikazani su u tabelama 4 i 5.

Dakle, preparati vitamina D predstavljaju grupu efikasnih i sigurnih lekova koji se koriste uglavnom za bolesti u čijoj patogenezi vodeću ulogu imaju nedostatak/insuficijencija D i prateći poremećaji mineralnog metabolizma. Preparati nativnog vitamina D, posebno u fiziološkim dozama, zbog korekcije endogenog nedostatka/insuficijencije D, preventivno djeluju kod rahitisa, kao iu odnosu na osteoporetski proces, mogu smanjiti njegov intenzitet i spriječiti razvoj prijeloma. Upotreba nativnih preparata vitamina D preporučljiva je uglavnom za nedostatak tipa 1 D, uzrokovan nedostatkom insolacije i unosa vitamina D iz hrane. Pripravci aktivnih metabolita vitamina D (alfakalcidol i kalcitriol) indicirani su za oba tipa 1 i 2 D deficita. Zbog svoje značajno veće farmakološke aktivnosti od nativnih preparata vitamina D, oni su u stanju da savladaju otpornost tkiva RVD na agoniste i ne zahtevaju metabolizam u bubrezima da bi se prešli u aktivni oblik. Preparati aktivnih metabolita vitamina D imaju preventivno i terapijsko djelovanje na različite vrste i oblike AP, smanjuju rizik od padova; mogu se koristiti i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim antiosteoporetičkim agensima (na primjer, bisfosfonati, HRT agensi) i kalcijevim solima. Individualni odabir doza kalcitriola i alfakalcidola omogućava minimiziranje rizika od nuspojava, što uz prevenciju nastanka novih prijeloma, eliminaciju bolova i poboljšanje motoričke aktivnosti pomaže poboljšanju kvalitete života pacijenata, posebno starijih osoba.

Visok nivo deficita D u populaciji i utvrđivanje njegove povezanosti sa nizom čestih ekstraskeletnih bolesti (kardiovaskularnih, onkoloških, neuroloških i dr.) uslovljavaju svrsishodnost daljih istraživanja kako bi se utvrdile mogućnosti njihovog liječenja lijekovima iz grupe. aktivnog metabolita vitamina D.

Književnost

1. Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporoza i aktivni metaboliti vitamina D: misli koje vam padaju na pamet. Eular Publishers, Basel, 1996. – 139 str.
2. Marova E.I., Rodionova S.S., Rozhinskaya L.Ya., Shvarts G.Ya. Alfakalcidol (Alfa-D3) u prevenciji i liječenju osteoporoze. Metoda. preporuke. M., 1998. – 35 str.
3. Rozhinskaya L.Ya. Sistemska osteoporoza. Praktični vodič. 2nd ed. M.: Izdavač Mokeev, 2000, –196 str.
4. Nasonov E.L., Skripnikova I.A., Nasonova V.A. Problem osteoporoze u reumatologiji, M.: Steen, 1997. – 429 str.
5. Osteoporoza. /Ed. O.M.Lesnyak, L.I.Benevolenskoy – 2. izd., revidirano. i dodatne – M.:GEOTAR-Media, 2009. – 272 str. (Serija kliničkih smjernica).
6. Schwartz G.Ya. Vitamin D, D-hormon i alfakalcidol: molekularni biološki i farmakološki aspekti.//Osteoporoza i osteopatija, 1998, br. 3, str. 2–7.
7. Schwartz G.Ya. Farmakoterapija osteoporoze. M.: Medicinska informativna agencija, 2002. – 368 str.
8. Schwartz G.Ya. Vitamin D i D hormon. M.: Anacharsis, 2005. – 152 str.
9. Schwartz G.Ya. Osteoporoza, padovi i frakture u starosti: uloga D-endokrinog sistema. //RMZh, 2008 – tom 17, broj 10. – str. 660–669.
10. Autier P., Gaudini S. Dodatak vitamina D i ukupna smrtnost. //Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.
11. Holik M.F. Vitamin D: važnost u prevenciji raka, dijabetesa tipa 1, srčanih bolesti i osteoporoze. //Am J Clin Nutr., 2004; 79(3):362–371.
12. Holik M.F. Nedostatak vitamina D. // New Engl J Med., 2007; 357:266–281.
13. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Nivo 25-hidroksivitamina D u plazmi i rizik od incidenata hipertenzije. //Hypertension, 2007; 49:1063–1069.
14. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Smanjenje mortaliteta aktivacijom receptora vitamina D u završnoj fazi bubrežne bolesti: komentar na robusnost trenutnih podataka. // Transplantacija Nephrol Dial. 2009; 24:703–706.

U članku su prikazani pregledni podaci o ulozi vitamina D u regulaciji metaboličkih procesa u zdravlju i bolesti. Odraženi su savremeni pristupi laboratorijskoj proceni sadržaja vitamina D (kalcidiol - 25(OH)D), podaci epidemioloških studija koje procenjuju prevalenciju nedostatka vitamina D; mogućnosti prevencije i liječenja integriranim pristupom, uključujući karakteristike načina života i primjenu savremenih lijekova.

Shepelkevich A.P.

Bjeloruski državni medicinski univerzitet

Demografske promene koje su se desile u poslednjim decenijama dvadesetog veka. i nastavak u 21. veku, uključujući primetno povećanje očekivanog životnog veka i broja ljudi u populaciji preko 50 godina starosti, u velikoj meri je odredio povećanu pažnju medicinske zajednice problemu nezaraznih bolesti, koje su glavne uzrok smrtnosti u savremenom svetu. U strukturi nezaraznih bolesti, osteoporoza (OP) zauzima jedno od vodećih mjesta, uz kardiovaskularnu patologiju, rak i dijabetes melitus. Medicinski i socijalni značaj AP je zbog njegovih teških komplikacija – prijeloma kostiju skeleta uslijed minimalne traume. Stručnjaci SZO naglašavaju potrebu za razvojem globalne strategije za kontrolu incidencije AP, ističući tri glavna područja: rana dijagnoza, prevencija i liječenje. Strategija prevencije je razvijena uzimajući u obzir posebnosti formiranja mišićno-koštanog sistema, njegovu evoluciju tokom života, patofiziologiju AP, a sastoji se od formiranja snažnog skeleta, sprečavanja ili usporavanja gubitka koštane mase i prevencije preloma. Glavni cilj prevencije i liječenja AP je smanjenje učestalosti prijeloma. Rezultati velikih prospektivnih studija ukazuju da su najefikasnije intervencije u tom pogledu primjena suplemenata kalcija i vitamina D, nošenje štitnika za kukove kod starijih pacijenata s visokim rizikom od padova i primjena farmakoterapije za AP. Trenutno je, pored postmenopauzalnog i senilnog AP, uvjerljivo dokazana uloga nedostatka vitamina D u nastanku velikog broja bolesti i sindroma (Tabela 1):

Tabela 1 – Stanja i bolesti uzrokovane nedostatkom i viškom vitamina D.

Najpoznatiji i dobro proučavan je nedostatak unosa vitamina D hranom ili nedovoljna insolacija u djetinjstvu, što uzrokuje razvoj rahitisa i osteomalacije kod odraslih. Jedna od manifestacija sindroma malapsorpcije je poremećena apsorpcija vitamina D i kalcijuma. U različitim oblicima hipoparatireoze javljaju se hipokalcemija, hipofosfatemija i smanjeni nivoi vitamina D.

Istorijska referenca.
Istorija otkrića vitamina D datira iz 1913. godine u SAD (Wisconsin), gde su zaposleni u laboratoriji za proučavanje poljoprivrednih proizvoda, na čelu sa E. McCollumom, otkrili „faktor rasta rastvorljiv u mastima“ u ribljem ulju, koji može imati terapeutski učinak kod rahitisa i povećati mineralizaciju kostiju, što je kasnije nazvano "vitamin D". Međutim, istaknite vitamin D1 (ergosterol) postalo je moguće tek 1924. godine, kada su ga A. Hess i M. Weinstock sintetizirali iz biljnih ulja izlaganjem ultraljubičastim zracima talasne dužine 280–310 nm.
Istovremeno je utvrđena činjenica stvaranja vitamina D pod utjecajem ultraljubičastog zračenja i otkriveno njegovo pozitivno djelovanje na metabolizam kalcija i fosfora. Priznanje naučnih zasluga naučnika bila je dodjela Nobelove nagrade za hemiju A. Windausu 1928. godine za niz radova o izolaciji vitamina D i uspostavljanju strukture biljnih sterola.

Potom su provedena dubinska istraživanja u oblasti proučavanja bioloških svojstava i metabolizma vitamina D, uloge njegovog nedostatka u nastanku metaboličkih osteopatija (različiti oblici AP, osteomalacija, osteodistrofija kod kroničnog zatajenja bubrega). Osim toga, veliki broj eksperimentalnih i kliničkih podataka ukazuje na ulogu nedostatka vitamina D kao važnog faktora rizika u nastanku arterijske hipertenzije, niza onkoloških bolesti (rak dojke i prostate, rak debelog crijeva), autoimune patologije (dijabetes melitus). , multipla skleroza, reumatoidni artritis), niz infekcija (tuberkuloza).
Kao rezultat naučnih istraživanja, potvrđena je potreba upotrebe nativnih preparata vitamina D i proizvoda koji ga sadrže u preventivnoj medicini. Interesovanje za problem nedostatka vitamina D je pojačalo rad na polju proučavanja njegovog metabolizma, recepcije i genetskih aspekata kod različitih bolesti. Dobiveni podaci omogućili su stvaranje novih lijekova sa određenim farmakološkim svojstvima na bazi prirodnog vitamina D, njegovih analoga i derivata.

Metabolizam, uloga vitamina D u regulaciji metaboličkih procesa
Poslednjih decenija formirala se ideja o vitaminu D kao steroidnom prehormonu, koji se u organizmu pretvara u aktivni metabolit - D-hormon, koji uz snažno regulatorno dejstvo na metabolizam kalcijuma ima niz druge važne biološke funkcije. Pojam "vitamin D" kombinuje grupu od dva oblika vitamina sličnih po hemijskoj strukturi: D2 i D3.
Vitamin D2 (ergokalciferol) U organizam ulazi hranom i nalazi se uglavnom u proizvodima biljnog porijekla (žitarice, riblje ulje, puter, mlijeko, žumance), jedan je od vitamina topivih u mastima i metabolizira se u organizmu u derivate koji djeluju slično vitaminu D3. U medicini se koristi za prevenciju i liječenje rahitisa kod djece, za smanjenje hipokalcemije kod kronične bubrežne insuficijencije i za liječenje teških oblika malapsorpcije kalcija.
Sadržaj vitamin D3 (kolekalciferol) manje ovisan o vanjskom unosu, uglavnom nastaje od prekursora koji se nalazi u koži (provitamin D3) pod utjecajem sunčeve svjetlosti. Kada je cijelo tijelo izloženo sunčevoj svjetlosti u dozi koja uzrokuje blagi eritem, nivo vitamina D3 u krvi raste na isti način kao nakon uzimanja 10.000 IU vitamina D3. U tom slučaju koncentracija 25(OH)D može doseći 150 ng/ml bez negativnog utjecaja na metabolizam kalcija. Potreba za profilaktičkom primjenom vitamina D3 javlja se samo kada se primijeti nedovoljno izlaganje suncu. S godinama, sposobnost kože da proizvodi vitamin D3 opada, a nakon 65 godina može se smanjiti za više od 4 puta. Da bi pokazao fiziološku aktivnost, vitamin D3 u tijelu prolazi kroz transformaciju u jetri i bubrezima u aktivni metabolit kalcitriol - 25(OH)-vitamin D (Slika 1):
Calcitriol– biološki aktivan oblik vitamina D, nastao hidroksilacijom u jetri, a zatim u bubrezima vitamina D2 i D3. Regulacija sinteze kalcitriola u bubrezima je direktna funkcija PTH-a koji cirkulira u krvi, na čiju koncentraciju, zauzvrat, utječe mehanizam povratne sprege i nivo najaktivnijeg metabolita vitamina D3 i koncentracija ioniziranog kalcija. u krvnoj plazmi. U crijevima vitamin D3 reguliše aktivnu apsorpciju kalcija iz hrane, proces koji gotovo u potpunosti ovisi o djelovanju ovog hormona, a u bubrezima, zajedno s drugim hormonima koji uzrokuju kalcij, reguliše reapsorpciju kalcija u petlji od Henlea. Kalcitriol stimuliše aktivnost osteoblasta i potiče mineralizaciju koštanog matriksa. Istovremeno, povećava aktivnost i broj osteoklasta, što stimuliše resorpciju kostiju. Međutim, postoje i dokazi da se pod njegovim utjecajem potiskuje postojeća povećana resorpcija kostiju. Aktivni metaboliti vitamina D3 pospješuju stvaranje mikrokalusa u kostima i zacjeljivanje mikrofraktura, što povećava snagu i gustinu koštanog tkiva.

Regulacija metabolizma fosfora i kalcijuma. 1, ά, 25-dihidroksivitamin D3 (1ά,25(OH)2D3, kalcitriol, D-hormon) zajedno sa PTH i kalcitoninom tradicionalno se kombinuju u grupu hormona koji regulišu kalcijum, čija je važna funkcija održavanje fiziološke nivo kalcijuma u krvnoj plazmi zbog direktnih i indirektnih efekata na ciljne organe.

Svaki od kalcijum-tropnih hormona također utiče na apsorpciju i metabolizam fosfora. Pored održavanja homeostaze kalcijuma, 1ά,25-dihidroksivitamin D3 takođe utiče na brojne sisteme tela, kao što su imuni i hematopoetski, i reguliše rast i diferencijaciju ćelija (Slika 2):

Regulacija homeostaze kalcija jedna je od glavnih i najtemeljitije proučavanih funkcija, čija se realizacija odvija uglavnom na nivou tri ciljna organa - crijeva, bubrega i koštanog sistema.

Regulacija procesa remodeliranja kostiju uz sudjelovanje vitamina D provodi se direktno i indirektno. Osteoklasti nemaju receptore za vitamin D (VD) i stoga su podložni njegovim indirektnim efektima. Efekat kalcitriola se manifestuje u fazi osteoklastogeneze i sastoji se, s jedne strane, u stimulisanju sazrevanja i diferencijacije ćelija prekursora OC i njihove transformacije u monocite, as druge strane u regulaciji diferencijacije OC, usled mehanizmi u kojima učestvuju druge ćelije koštanog tkiva.koji imaju PBD. Indirektno djelovanje D-hormona ostvaruje se zbog aktivacije lokalnih peptidnih biološki aktivnih faktora formiranih u koštanom tkivu (Tabela 2):

Tabela 2 – Lokalizacija receptora za vitamin D

Dejstvo D-hormona se manifestuje u njegovom uticaju na diferencijaciju i proliferaciju ćelija skeletnih mišića, kao i u sprovođenju mehanizama zavisnih od kalcijuma, koji su jedan od centralnih u procesu mišićne kontrakcije.

Enzim 25(OH)D - 1 ά-hidroksilaza i PWD pronađeni su u ćelijama imunog sistema. Efekti 1ά, 25(OH)2D3 i njegovih analoga na imuni sistem obično se javljaju kada se koriste u relativno visokim farmakološkim dozama (koncentracijama) i ostvaruju se uglavnom na nivou ćelija – limfocita i monocita/makrofaga.

Osnove laboratorijske dijagnostike stanja vitamin D sistema. Učestalost nedostatka vitamina D.

Prema Kliničkim smjernicama Ruskog udruženja endokrinologa iz 2015. godine, ne preporučuje se široki populacijski skrining na nedostatak vitamina D. Skrining na nedostatak vitamina D je indiciran samo za pacijente sa faktorima rizika za njegov razvoj (Tabela 3).

Tabela 3 - Grupe osoba s visokim rizikom od teškog nedostatka vitamina D za koje je indiciran biohemijski skrining

Za procjenu statusa vitamina D koristi se određivanje najstabilnijeg oblika vitamina D - 25(OH)D (kalcidiol) u krvnom serumu.

Formulisani su kvantitativni kriterijumi za nedostatak vitamina D3:

• Adekvatni nivoi vitamina D su definisani kao koncentracije 25(OH)D u serumu veće od 30 ng/mL (75 nmol/L)
• Nedostatak vitamina D – na nivoima od 20-30 ng/ml (50-75 nmol/l)
• Nedostatak vitamina D – sa nivoom manjim od 20 ng/ml (50 nmol/l),

Preporučene ciljne vrijednosti za 25(OH)D pri korekciji nedostatka vitamina D su 30-60 ng/ml (75-150 nmol/l).
Procjenu statusa vitamina D treba uraditi mjerenjem nivoa 25(OH)D u serumu korištenjem pouzdane metode. Preporučuje se provera pouzdanosti metode za određivanje 25(OH)D koja se koristi u kliničkoj praksi u odnosu na međunarodne standarde (DEQAS, NIST). Prilikom određivanja nivoa 25(OH)D tokom vremena, preporučuje se korištenje iste metode. Određivanje 25(OH)D nakon upotrebe nativnih preparata vitamina D u terapijskim dozama preporučuje se provesti najmanje tri dana nakon posljednje doze lijeka.

Mjerenje nivoa 1,25(OH)2D u serumu za procjenu statusa vitamina D se ne preporučuje, ali je primjenjivo uz istovremeno određivanje 25(OH)D kod nekih bolesti povezanih s urođenim i stečenim poremećajima metabolizma vitamina D i fosfata, ekstrarenalna aktivnost 1α enzima -hidroksilaze.
Epidemiološke studije koje ispituju status vitamina D među 7.564 žene u postmenopauzi pokazuju visoku učestalost niskih nivoa 25(OH)D (Slika 3):

Slika 3 – Prevalencija (%) smanjenih nivoa vitamina D3

(25(OH)D manje od 20 ng/ml) među 7564 žene s postmenopauzalnom osteoporozom
Smanjenje proizvodnje vitamina D također dovodi do poremećaja normalnog funkcioniranja neuromišićnog sustava, budući da su provođenje impulsa od motoričkih živaca do prugastih mišića i kontraktilnost potonjih procesi ovisni o kalciju. Na osnovu toga, nedostatak vitamina D doprinosi smanjenju motoričke aktivnosti kod starijih pacijenata, koordinaciji pokreta i kao rezultat toga povećava rizik od padova.
Kliničke manifestacije nedostatka vitamina D u zavisnosti od stepena smanjenja nivoa kalcidiola prikazane su u tabeli 4.

Tabela 4 - Prihvaćena interpretacija koncentracija 25(OH)D

Sinteza vitamina D odvija se pod uticajem ultraljubičastih zraka i zavisi od pigmentacije kože, geografske širine regiona (slika 4), dužine dana, doba godine, vremenskih uslova i površine kože koja nije pokrivena odećom.

Zimi, u zemljama koje se nalaze na sjevernim geografskim širinama (iznad 400), većinu ultraljubičastog zračenja apsorbira atmosfera, a između oktobra i marta praktički nema sinteze vitamina D.
Drugi važan izvor vitamina D je hrana. Njime su posebno bogate masne ribe poput haringe, skuše i lososa, dok mliječni proizvodi i jaja sadrže male količine vitamina (tabela 5).

Tabela 5 – Sadržaj vitamina D u prehrambenim proizvodima

Nedostatak vitamina D je izuzetno čest među starijim ljudima koji žive sjeverno od 40° geografske širine. Konkretno, podaci istraživanja u regionu Urala potvrdili su prisustvo nedostatka vitamina D različite težine kod 180 pregledanih pacijenata (prosječne starosti 69 godina) u periodu kasna zima - rano proljeće. Među ispitanima, najteži nedostatak je uočen u grupi pacijenata koji su zadobili prijelom kuka, a sa starenjem je zabilježen i značajan pad nivoa vitamina D.

U Republici Bjelorusiji rezultati savremenih studija za određivanje sadržaja vitamina D ukazuju na slične trendove. Tako u radu E.V. Rudenko i dr. U periodu od avgusta do septembra 2011. godine, nivoi kalcidiola su procenjeni kod 148 žena starosti 49-80 godina (srednja starost 62,00 ± 8,74 godine), koje žive u različitim gradovima Belorusije: Minsk (centralni deo zemlje), Mogilev (južni - istočni region) i Brest (južni

region). U anketiranom uzorku 75% žena u postmenopauzi u Bjelorusiji ima nedostatak vitamina D (sadržaj 25(OH)D u krvi je manji od 20 ng/ml), a statistički značajne razlike u ovom pokazatelju su dobijeno u zavisnosti od regiona stanovanja: njegove najveće vrednosti zabeležene su kod osoba koje žive u jugoistočnom delu zemlje, nivo kalcidiola u krvi je bio značajno viši kod osoba koje su redovno uzimale suplemente vitamina D 6 meseci pre uključivanja u studiju u dozi od najmanje 400 IU dnevno. Statistički značajne razlike u antropometrijskim podacima i pokazateljima BMD otkrivene su i kod žena u postmenopauzi koje su imale i nisu imale niskoenergetske frakture [Određivanje statusa vitamina D kod žena u postmenopauzi koje žive u različitim regionima Republike Bjelorusije.
Proveli smo istraživanje nivoa vitamina D kod žena u postmenopauzi sa dijabetesom tipa 2 (n=76) i odgovarajuće kontrolne grupe (n=53). Označeno pouzdano (c2=31,5; str<0,001 и F=0,05; р=0,01) более высокая частота встречаемости сниженных показателей витамина Д (менее 50 нмоль/л и менее 75 нмоль/л) у пациенток с СД 2-го типа в сравнении с женщинами без диабета (Рисунок 5) .
Nalazi su u skladu sa drugim studijama koje ispituju nivoe vitamina D kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, koji generalno izveštavaju o smanjenim nivoima vitamina D kod dijabetesa tipa 2.

PRISTUPI PREVENCIJI NEDOSTATKA VITAMINA D

Savremene mogućnosti za prevenciju i liječenje stanja i bolesti povezanih s nedostatkom vitamina D standardizirali su stručnjaci Ruskog udruženja endokrinologa (RAE) 2015. godine u sklopu kliničkih preporuka „Manjak vitamina D kod odraslih: dijagnoza, liječenje i prevencija“ . Preporučeni lijekovi za prevenciju nedostatka vitamina D su holekalciferol (D3) i ergokalciferol (D2).
Preporuku konzumacije od najmanje 600 IU vitamina D za opću populaciju naizgled zdravih osoba starosti 18-50 godina odredio je Američki institut za medicinu i odobrila je većina kliničkih smjernica, uključujući RAE, jer omogućava postizanje Nivoi 25(OH)D više od 20 ng/ml kod 97% osoba u datoj starosnoj grupi. Manje jasno definirana je doza vitamina D za postizanje koncentracije veće od 30 ng/mL kod većine pojedinaca, što može zahtijevati 1500-2000 IU dnevno. Kako bi se spriječio nedostatak vitamina D, preporučuje se da osobe starije od 50 godina primaju najmanje 800-1000 IU vitamina D dnevno. Kako bi se spriječio nedostatak vitamina D, trudnicama i dojiljama se preporučuje da primaju najmanje 800-1200 IU vitamina D dnevno. Da biste održali nivoe 25(OH)D iznad 30 ng/mL, možda ćete morati da unosite najmanje 1500-2000 IU vitamina D dnevno.
Za oboljenja/stanja praćena poremećenom apsorpcijom/metabolizmom vitamina D (tabela 3), preporučuje se uzimanje vitamina D u dozama 2-3 puta većim od dnevnih potreba starosne grupe.
Bez medicinskog nadzora i kontrole 25(OH)D u krvi, ne preporučuje se prepisivanje doza vitamina D veće od 10.000 IU dnevno u dužem periodu (više od 6 mjeseci).

PRISTUPI LIJEČENJU UTVRĐENOG NEDOSTATKA VITAMINA D

Preporučeni lijek za liječenje nedostatka vitamina D je holekalciferol (D3). D3 oblik je poželjniji jer je relativno efikasniji u postizanju i održavanju ciljnih nivoa 25(OH)D u serumu.
U Republici Bjelorusiji je 2016. godine proširen broj lijekova s ​​holekalciferolom (tabela 6), tablete s visokim sadržajem vitamina D (50.000 IU), koje se široko koriste u inostranstvu, dobile su zvaničnu registraciju.

Tabela 6 – Nativni preparati vitamina D koji se koriste u Republici Bjelorusiji

Liječenje nedostatka vitamina D (nivo 25(OH)D u serumu manji od 20 ng/ml kod odraslih preporučuje se započeti s ukupnom zasićenom dozom holekalciferola od 400 000 IU primjenom jednog od predloženih režima, uz daljnji prijelaz na doze održavanja (tabela 7. ).
Korekcija nedostatka vitamina D (25(OH)D serumski nivo 20-29 ng/ml) kod pacijenata sa rizikom od patologije kostiju preporučuje se upotrebom polovine ukupne zasićene doze holekalciferola jednake 200.000 IU uz dalji prelazak na doze održavanja prema tabeli. 7.
Uzimajući u obzir podatke iz eksperimentalnih i kliničkih studija i iskustva primjene bolusnih doza vitamina D, važno je naglasiti učinkovitost i sigurnost njihove primjene u rutinskoj praksi. Trovanje vitaminom D jedno je od najrjeđih stanja i razlog je uzimanja veoma visoke doze vitamin D dugo vremena. U pravilu, intoksikacija vitaminom D ne nastaje kada je sadržaj kalcidiola u krvnom serumu manji od 200 ng/ml. Istovremeno, treba napomenuti da su kliničke i laboratorijske manifestacije intoksikacije vitaminom D hiperkalcemija, hiperfosfatemija, supresija PTH, što je povezano s razvojem nefrokalcinoze i kalcifikacije mekih tkiva, posebno krvnih žila.
U zaključku, treba naglasiti potrebu za širom primjenom vitamina D u kliničkoj praksi, s obzirom na visoku prevalenciju različitog stepena nedostatka vitamina D i njegovu dokazanu ulogu u nastanku širokog spektra bolesti.

Troškovi liječenja nativnim preparatima vitamina D i rizik od predoziranja pri korištenju preporučenih doza prepoznati su kao minimalni i isplativi kako u liječenju bolesti skeleta tako i za potencijalnu prevenciju ekstrakoštane patologije povezane s nedostatkom vitamina D.

Spisak citiranih izvora:

1. Vodič za osteoporozu / L.I. Aleksejeva [i drugi]; pod generalom ed. L.I. Benevolenskaya. – M.: BINOM. Laboratorij znanja, 2003. - 524 str.
2. Rudenko, E.V. Osteoporoza. Dijagnoza, liječenje i prevencija / E.V. Rudenko. – Minsk, „Beloruska nauka“, 2001. – 153 str.
3. Kanis J.A. u ime naučne grupe Svjetske zdravstvene organizacije (2007). Procjena osteoporoze na nivou primarne zdravstvene zaštite. Technical Report. Centar za saradnju Svjetske zdravstvene organizacije za metaboličke bolesti kostiju, Univerzitet u Sheffieldu, UK. – Štampa Univerziteta Sheffield, 2007. – 287 str.
4. Kliničke preporuke. Osteoporoza. Dijagnostika, prevencija i liječenje / L.I. Benevolenskaja [i drugi]; pod generalom ed. L.I. Benevolenskaya, O.M. Lesnyak. – M.: GEOTAR-Media, 2005. – 176 str.
5. Kholodova, E.A. Endokrine osteopatije: karakteristike patogeneze, dijagnoza i liječenje. Praktični vodič za doktore / E.A. Kholodova, A.P. Shepelkevich, Z.V. Zabarovskaya - Minsk: Belprint, 2006. -88 str.
6. Shepelkevich, A.P. Monografija / A.P. Shepelkevich. – 2013. – br. 2. – P.98-101.
7. Riggs, B.L. Osteoporoza. Etiologija, dijagnoza, liječenje / B.L. Riggs, III L.J. Melton. - Prevedeno sa engleskog. M. - Sankt Peterburg: ZAO "Izdavačka kuća BINOM", "Nevski dijalekt", 2000. - 560 str.
8. Dambacher, M.A. Osteoporoza i aktivni metaboliti vitamina D: Misli koje vam padaju na pamet / M.A. Dambacher, E. Schacht. - M.: S.I.S. Izdavaštvo, 1994. – 140 str.
9. Schwartz, G.Ya. Vitamin D i D-hormon / G.Ya. Schwartz. – M.: Anaharsis, 2005. – 152 str.
10. Izjava o poziciji IOF: preporuke za vitamin D za starije odrasle osobe / B. Dawson-Hughes // Osteoporos. Int. – 2010. - br. 21. – P.1151-1154.
11. Endokrino društvo. Evaluacija, liječenje i prevencija nedostatka vitamina D: smjernica za kliničku praksu Endocrine Society / M.F. Holick // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. - br. 96, Suppl. 7. – P.1911-1930.
12. Zitterman, A. Vitamin D u preventivnoj medicini: ignorišemo li dokaze? / A. Zitterman // Br. J. Nutr. – 2003. – N 89. – P. 552-572.
13. Povezanost između ultraljubičastog zračenja B, statusa vitamina D i stope incidencije dijabetesa tipa 1 u 5 regija širom svijeta / S.B. Mohr // Diabetologia. – 2008. – N51. – P. 1391-1398.
14. Vitamin D i zdravlje kostiju odraslih u Australiji i Novom Zelandu: izjava o stavu. Radna grupa Australijskog i Novozelandskog društva za kosti i minerale, Endokrinog društva Australije i Osteoporoze Australije – M.J.A. – 2005. – Vol.6, N.182 – P. 281-285.
15. Kliničke preporuke. Nedostatak vitamina D kod odraslih: dijagnoza, liječenje i prevencija. Rusko udruženje endokrinologa, 2015. // http://specialist.endocrincentr.ru // Datum pristupa: 15.05.2016.
16. Globalna studija statusa vitamina D i funkcije paratireoidne žlijezde kod žena u postmenopauzi s osteoporozom: osnovni podaci iz višestrukih ishoda kliničkog ispitivanja evaluacije raloksifena // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol.86, N3 – P. 1212-1221.
17. Vitamin D i padovi u serumu kod starijih žena u rezidencijalnoj skrbi u Australiji/ // J. Am. Geriatr. Soc. – 2003. - N 51. – P.1533-1538.
18. Određivanje statusa vitamina D kod žena u postmenopauzi koje žive u različitim regijama Republike Bjelorusije / Rudenko E.V., Romanov G.N., Samokhovets O.Yu., Serdyuchenko N.S., Rudenko E.V.// Bol. Zglobovi. Kičma. – 2012. - br. 3. // http://www.mif-ua.com// Datum pristupa: 10.05.2016.
19. Shepelkevich, A.P. Diferencirana procjena metabolizma fosfor-kalcijuma i nivoa vitamina D kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 / A.P. Shepelkevich // Vojna medicina. – 2013. - br. 3. – P.106-112.
20. Fokus na vitamin D, upalu i dijabetes tipa 2 / C. E. A. Chagas I // Nutrients. – 2012. - br. 4. – str. 52-67.
21. Status vitamina D u serumu i njegov odnos sa metaboličkim parametrima kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 /J. Re Yu // Chonnam. Med. J. – 2012. - br. 48. – R.108-115.
22. Povezanost serumskog 25-hidroksivitamina D i fraktura kralježaka kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 /Y. J. Kim // www. J-STAGE kao prethodna publikacija // Datum pristupa: 15.05.2016.
23. Wacker, M. Sunčeva svjetlost i vitamin D: globalna perspektiva zdravlja /M. Wacker, M.F. Holick // Dermatoendocrinol. – 2013. – br. 1. – str. 51-108.

Ushakova O.V. 1, Polikarova O.V. 2

Odjel za opštu medicinsku praksu i preventivnu medicinu Regionalne državne budžetske obrazovne ustanove dodatnog stručnog obrazovanja "Institut za naprednu obuku specijalista zdravstvene zaštite" Ministarstva zdravlja Habarovske teritorije 1

Regionalna državna budžetska zdravstvena ustanova "Klinički dijagnostički centar" Ministarstva zdravlja Habarovske teritorije 2

Metabolizam vitamina D i njegova praktična primjena u kliničkoj praksi

Iako se nedavno redovno objavljuju novi dokazi koji upućuju na moguću vezu između nedostatka ili insuficijencije vitamina D i povećanog rizika od kroničnih bolesti, pregledi i analize zbirnih podataka iz studija različitog kvaliteta pokazuju da ne postoje pouzdani dokazi o takvoj povezanosti. Najviše proučavana funkcija vitamina D je regulacija metabolizma kalcija i metabolizma kostiju. Kada je izložena sunčevoj svjetlosti, koža proizvodi vitamin D 3 (kolekalciferol), koji se također nalazi u nekim namirnicama (na primjer, riba bogata mastima, žumance i jetra). Nakon konverzije prelazi u aktivni oblik - 1,25(OH)2 D 3. Aktivni vitamin D 3 se vezuje za specifične receptore vitamina D u crijevnoj sluznici i pospješuje apsorpciju kalcija, koji je, uz fosfor, od vitalnog značaja za formiranje zdravih kostiju. Vitamin D takođe stimuliše mineralizaciju kostiju i pojačava reapsorpciju kalcijuma u bubrezima. Prenizak nivo vitamina D može dovesti do poremećaja u metabolizmu kalcijuma i fosfata, a samim tim i provocirati metaboličke poremećaje u koštanom tkivu. Kao rezultat nedovoljne apsorpcije kalcija u crijevima dolazi do pojačanog oslobađanja kalcija iz kostiju, što dovodi do smanjenja gustine kostiju i povećava rizik od prijeloma. Stoga je poznavanje metabolizma vitamina D od velikog značaja u ljekarskoj praksi.

Ključne reči: ergokalciferol, holekalceferol, vitamin D

Sažetak:
Iako se u novije vrijeme redovno ažurira novim podacima, koji upućuju na moguću povezanost između nedostatka ili nedostatka vitamina D i povećanog rizika od razvoja kroničnih bolesti, pregledi i analize zbirnih podataka studija različitog kvaliteta testiraju odsustvo pouzdanih dokaza o tome. vezu. Najviše proučavana funkcija vitamina D je regulacija metabolizma kalcija i metaboličkog koštanog tkiva. Pod uticajem sunčevog zračenja u koži nastaje vitamin D3 (kolekalciferol), koji se takođe nalazi u nekim namirnicama (na primer, riba sa visokim sadržajem masti, žumance i jetra). Nakon konverzije, pretvara se u aktivni oblik, 1,25(OH)2 D3. Aktivni vitamin D3 se vezuje za specifični receptor vitamina D u crijevnoj sluznici i podstiče apsorpciju kalcija, koji je, uz fosfor, neophodan za izgradnju zdravih kostiju. Vitamin D stimuliše mineralizaciju koštanog tkiva i povećava ponovnu apsorpciju kalcijuma u bubrezima. Prenizak nivo vitamina D može dovesti do kršenja metabolizma kalcijuma i fosfata, a time i provocirati metabolizam kostiju. Kao rezultat nedovoljne apsorpcije kalcija u crijevima uočeno je pojačano oslobađanje kalcija iz kostiju, što dovodi do niže gustine kostiju i povećava rizik od prijeloma. Stoga je poznavanje metabolizma vitamina D od velikog značaja u praksi ljekara.

Ključne reči: ergokalciferol, holekalciferol, vitamin D Vitamin D postoji u obliku više jedinjenja koja se razlikuju po hemijskoj strukturi i biološkoj aktivnosti.

Za ljude, aktivni lijekovi su ergokalciferol (D 2) i holekalciferol (D 3).

Prirodni proizvodi sadrže uglavnom provitamin D 2 (ergosterol), a koža (u dermalnom obliku) sadrži provitamin D 3 (7-dehidrokolesterol).

Vitamin D 2 ulazi u ljudski organizam u relativno malim količinama - ne više od 20-30% potrebne. Njegovi glavni dobavljači su proizvodi od žitarica, riblje ulje, puter, margarin, mlijeko, žumance (stono).

Vitamin D 3 nastaje pod uticajem ultraljubičastog zračenja.

Vitamin D obavlja svoje biološke funkcije u obliku aktivnih metabolita nastalih iz njega: 1,25 dioksiholekalciferola (1,25 (OH) 2 D 3) i 24,25 dioksiholekalciferola (24,25 (OH) 2 D 3).

Glavni transportni cirkulirajući oblik svih kalciferola je 25-hidroksiholekalciferol 25(OH)D.

Nivo formiranja vitamina D u organizmu odrasle zdrave osobe je oko 0,3-1,0 mcg/dan. Prva reakcija hidroksilacije odvija se pretežno u jetri (do 90%) i oko 10% ekstrahepatično uz učešće mikrosomalnog enzima 25-hidroksilaze uz stvaranje srednjeg biološki neaktivnog transportnog oblika - 25(OH)D (oksiholekalciferol).

Hidroksilacija vitamina D u jetri nije podložna bilo kakvim ekstrahepatičnim regulatornim utjecajima i potpuno je ovisan o supstratu. Reakcija 25-hidroksilacije se odvija vrlo brzo i dovodi do povećanja nivoa 25(OH)D u krvnom serumu. Nivo ove supstance odražava kako formiranje vitamina D u koži tako i njegov unos iz hrane, pa se stoga može koristiti kao marker statusa vitamina D. Djelomični transportni oblik 25(OH)D ulazi u masno i mišićno tkivo, gdje može stvoriti depoe tkiva sa neograničenim vijekom trajanja. Naknadna reakcija 1a-hidroksilacije 25(OH)D odvija se uglavnom u ćelijama proksimalnih tubula bubrežnog korteksa uz učešće enzima 1α-hidroksilaze, formirajući 1,25 dioksiholekalciferol (1,25 (OH) 2 D 3).

Regulacija sinteze 1,25 dioksiholekalciferola u bubrezima je direktna funkcija paratiroidnog hormona (PTH), na čiju koncentraciju u krvi, zauzvrat, utječe mehanizam povratne sprege i nivo najaktivnijeg metabolita. vitamin D 3 i koncentraciju kalcija i fosfora u plazmi krvi. Osim toga, drugi faktori imaju aktivirajući učinak na 1a-hidroksilazu i proces 1a-hidroksilacije, uključujući polne hormone (estrogeni i androgeni), kalcitonin, prolaktin, hormon rasta (preko IPGF-1) itd.; Inhibitori 1a-hidroksilaze su 1,25 (OH) 2 D 3 i niz njegovih sintetičkih analoga, glukokortikosteroidni (GCS) hormoni itd.

Sve navedene komponente metabolizma vitamina D, kao i tkivni nuklearni receptori za 1,25 dioksiholekalciferol (D-hormon), koji se nazivaju receptori vitamina D, kombinovani su u endokrini sistem vitamina D, čija je funkcija sposobnost da generišu biološke reakcije u više od 40 tkiva-meta.

D-endokrini sistem sprovodi reakcije za održavanje mineralne homeostaze (prvenstveno u okviru metabolizma kalcijum-fosfora), koncentracije elektrolita i energetskog metabolizma. Osim toga, učestvuje u održavanju adekvatne mineralne gustine kostiju, metabolizmu lipida, regulaciji krvnog pritiska, rastu kose, stimulaciji diferencijacije ćelija, inhibiciji ćelijske proliferacije i sprovođenju imunoloških reakcija (imunosupresivni efekti).

Najvažnije reakcije u kojima učestvuje 1,25 dioksiholekalciferol kao kalcijum hormon (D hormon) su apsorpcija kalcija u gastrointestinalnom traktu i njegova reapsorpcija u bubrezima. U crijevnim enterocitima aktivacija receptora za vitamin D je praćena anaboličkim efektom – povećanjem sinteze proteina koji vezuje kalcij, koji ulazi u lumen crijeva, vezuje Ca 2+ i transportuje ga kroz crijevni zid u limfne žile, a zatim u vaskularni sistem.

O efikasnosti ovog mehanizma svedoči činjenica da se bez učešća vitamina D samo 10-15% kalcijuma iz ishrane i 60% fosfora apsorbuje u crevima.

Termin nedostatak D-hormona prvenstveno se odnosi na smanjenje nivoa formiranja u tijelu 25(OH)D i 1a,25(OH)2D3. Postoje dva glavna tipa nedostatka D-hormona, koji se ponekad naziva i "sindrom D-deficijencije".

Prvi od njih je uzrokovan nedostatkom/nedostatkom vitamina D 3 – prirodnog prohormonskog oblika iz kojeg nastaju aktivni metaboliti. Ova vrsta nedostatka vitamina D povezana je sa nedovoljnim izlaganjem suncu, kao i nedovoljnim unosom ovog vitamina hranom, stalnim nošenjem odeće koja pokriva telo, što smanjuje stvaranje prirodnog vitamina u koži i dovodi do smanjenja nivo 25(OH)D u krvnom serumu. Slična situacija je uočena i ranije, uglavnom kod djece, i zapravo je bila sinonim za rahitis. Trenutno, u većini industrijaliziranih zemalja svijeta, zahvaljujući vještačkom obogaćivanju hrane za bebe vitaminom D, nedostatak vitamina D kod djece je relativno rijedak.

Nedostatak vitamina D često se javlja kod starijih ljudi, posebno onih koji žive u zemljama i teritorijama sa niskom prirodnom insolacijom (sjeverno ili južno od 40° geografske dužine na sjevernoj odnosno južnoj hemisferi), koji imaju neadekvatnu ili neuravnoteženu ishranu i nisku fizičku aktivnost. Dokazano je da ljudi u dobi od 65 i više godina imaju 4 puta smanjenu sposobnost stvaranja vitamina D u koži.

Gojaznost je praćena smanjenjem bioraspoloživosti vitamina D. Njegov nedostatak se najčešće manifestuje morbidnom gojaznošću. A propisivanje terapije u uobičajenim profilaktičkim dozama od 800-1000 jedinica dnevno ne dopušta postizanje zadovoljavajućeg učinka.

Zbog činjenice da je 25(OH)D supstrat za enzim 1a-hidroksilazu, a brzina njegove konverzije u aktivni metabolit proporcionalna je nivou supstrata u krvnom serumu, smanjenje ovog pokazatelja<30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2Д 3 . Именно такой уровень снижения 25(ОН)Д в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)Д в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН) 2 Д 3 , неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмоль/л).

Uz navedene podatke, posljednjih godina pojavljuju se jasniji kvantitativni kriteriji za nedostatak D. Prema autorima, hipovitaminoza D je definisana na nivou od 25(OH)D u krvnom serumu od 100 nmol/l (40 ng/ml), nedostatak D-vitamina - na 50 nmol/l, a D-deficijencija - at<25 нмол/л (10 нг/мл).

Posljedice ovog tipa nedostatka vitamina D su smanjenje apsorpcije i nivoa Ca 2+, kao i povećanje nivoa PTH u krvnom serumu (sekundarni hiperparatireoidizam), poremećaj procesa remodeliranja i mineralizacije koštanog tkiva.

Smatra se da je nedostatak 25(OH)D usko povezan s bubrežnom disfunkcijom i dobi, uključujući i broj godina nakon menopauze.

Nedostatak 25(OH)D također je identificiran kod sindroma malapsorpcije, Crohnove bolesti, stanja nakon subtotalne gastrektomije ili intestinalne premosnice, nedovoljnog lučenja pankreasnog soka, ciroze jetre, kongenitalne atrezije žučnih kanala, dugotrajne primjene antikonvulzivnih lijekova , nefroza.

Drugi tip nedostatka vitamina D nije uvijek određen smanjenjem proizvodnje D hormona u bubrezima. Kod ove vrste nedostatka može se uočiti normalan ili blago povišen nivo u krvnom serumu, ali se karakteriše smanjenjem njegove recepcije u tkivima, tj. postoji otpornost na hormon, što se vidi kao funkcija starosti. Međutim, smanjenje nivoa 1a,25(OH) 2 D 3 u krvnoj plazmi tokom starenja, posebno u starosnoj grupi preko 65 godina, zapažaju mnogi autori.

Smanjenje bubrežne proizvodnje 1a,25(OH) 2 D 3 često se opaža kod osteopoproze, bolesti bubrega, kod starijih osoba (>65 godina), s nedostatkom polnih hormona, hipofosfatemičkom osteomalacijom tumorske geneze, sa PTH-deficijentom i Hipoparatireoidizam otporan na PTH, dijabetes melitus, pod utjecajem primjene glukokortikosteroida. Vjeruje se da je razvoj rezistencije na 1a,25(OH) 2 D 3 posljedica smanjenja broja receptora za vitamin D u ciljnim tkivima, prvenstveno u crijevima, bubrezima i skeletnim mišićima. Obje vrste nedostatka vitamina D su bitne karike u patogenezi osteopoproze, padova i prijeloma.

U fiziološkim uslovima, potreba za vitaminom D varira od 200 IU (kod odraslih) do 400 IU (kod dece) dnevno. Smatra se da je kratkotrajno (10-30 min) izlaganje suncu na licu i raširenim rukama ekvivalentno uzimanju približno 200 IU vitamina D, dok ponovljeno izlaganje suncu na golom uz pojavu umjerenog eritema kože uzrokuje povećanje nivoa 25(OH) D. veće nego što je primećeno pri ponovljenoj primeni u dozi od 10.000 IU (250 mcg) dnevno.

Iako ne postoji konsenzus o optimalnom nivou 25(OH)D mjerenog u serumu, nedostatak vitamina D, prema mišljenju većine stručnjaka, nastaje kada je 25(OH)D ispod 20 ng/ml (tj. ispod 50 nmol/l). Nivo 25(OH)D je obrnuto proporcionalan nivou PTH u opsegu kada nivo potonjeg dostigne interval između 30 i 40 ng/ml (tj. od 75 do 100 nmol/l), pri čemu su vrijednosti koncentracija PTH počinje opadati (od maksimuma). Štaviše, intestinalni transport Ca 2+ porastao je na 45-65% kod žena kada su se nivoi 25(OH)D povećali sa prosječnih 20 na 32 ng/mL (50 do 80 nmol/L).

Na osnovu ovih podataka, nivo 25(OH)D od 21 do 29 ng/ml (tj. 52 do 72 nmol/l) može se smatrati indikatorom relativnog nedostatka vitamina D, a nivo od 30 ng/ml ili više može se smatrati dovoljnim (tj. blizu normalnog).

Toksičnost vitamina D nastaje kada su nivoi 25(OH)D veći od 150 ng/mL (374 nmol/L).

Na osnovu svoje farmakološke aktivnosti, preparati vitamina D dijele se u dvije grupe.

Prvi od njih kombinira umjereno aktivne prirodne vitamine D 2 (ergokalciferol) i D 3 (kolekalciferol), kao i strukturni analog vitamina D 3 - dihidrotahisterol.

Upotreba nativnih preparata vitamina D preporučljiva je uglavnom za nedostatak tipa 1 D, uzrokovan nedostatkom insolacije i unosa vitamina D iz hrane. Fiziološke zamjenske doze prirodnog vitamina D kreću se od 400-800 do 1000-2000 IU/dan.

Prirodni vitamini D 2 i D 3 apsorbuju se u gornjem delu tankog creva, ulazeći u limfni sistem, jetru, a zatim u krvotok kao deo hilomikrona. Njihova maksimalna koncentracija u krvnom serumu uočava se u prosjeku 12 sati nakon uzimanja pojedinačne doze i vraća se na početni nivo nakon 72 sata. Dugotrajnom upotrebom ovih lijekova (posebno u velikim dozama) usporava se njihovo uklanjanje iz cirkulacije. značajno i može doseći mjesecima, što je povezano sa mogućnošću deponiranja vitamina D 2 i D 3 u masnom i mišićnom tkivu.

Vitamin D 2 (ergokalciferol) – uljni rastvor za oralnu primenu. 1 ml rastvora sadrži 25.000 IU, 1 kap iz pipete za oči – 700 IU. Koristi se za liječenje rahitisa, u kompleksnoj terapiji za liječenje osteoporoze i odgođene konsolidacije prijeloma. Za lečenje osteoporoze preporučuje se upotreba 3000 IU dnevno tokom 45 dana sa ponovljenim kursom nakon tri meseca.

Vitamin D 3 (kolekalciferol) – rastvor za oralnu primenu. 1 ml sadrži 20.000 IU, jedna kap rastvora iz očne pipete sadrži 625 IU. Za liječenje osteoporoze preporučuje se upotreba od 1250 do 3125 IU (2-5 kapi, kod nedostatka vitamina D i sindroma malapsorpcije od 5 do 8 kapi.

Mehanizam djelovanja lijekova obje grupe je sličan prirodnom vitaminu D i sastoji se od vezivanja za receptore vitamina D u ciljnim organima i farmakoloških efekata uzrokovanih njihovom aktivacijom (povećana apsorpcija kalcija u crijevima i sl.). Razlike u djelovanju pojedinih lijekova uglavnom su kvantitativne prirode i određene su karakteristikama njihove farmakokinetike i metabolizma. Tako preparati nativnih vitamina D 2 i D 3 prolaze kroz 25-hidroksilaciju u jetri, nakon čega se u bubrezima pretvaraju u aktivne metabolite koji imaju odgovarajuće farmakološke efekte. S tim u vezi, a u skladu s navedenim razlozima, procesi metabolizacije ovih lijekova, po pravilu, su smanjeni kod starijih osoba, s različitim tipovima i oblicima primarne i sekundarne osteopoproze, kod pacijenata koji boluju od bolesti gastrointestinalnog trakta. , jetre, pankreasa i bubrega (CRF), kao i prilikom uzimanja, na primjer, antikonvulziva i drugih lijekova koji pospješuju metabolizam 25(OH)D do neaktivnih derivata. Osim toga, doze vitamina D 2 i D 3 i njihovih analoga u doznim oblicima (obično blizu fiziološkim potrebama za vitaminom D - 200–800 IU / dan) mogu povećati apsorpciju kalcija u crijevima u fiziološkim uvjetima, ali ne dopuštaju prevazilaženje njegove malapsorpcije kod raznih oblika osteoporoze, uzrokujući supresiju lučenja paratireostimulirajućeg hormona, i nemaju jasno pozitivan učinak na koštano tkivo.

Ovi nedostaci izostaju kod preparata koji sadrže aktivne metabolite vitamina D 3 (poslednjih godina se u medicinske svrhe koriste mnogo šire od preparata nativnog vitamina): 1,25(OH) 2 D 3 (INN - kalcitriol; hemijski identičan sa sam D hormon) i njegov sintetički derivat 1a – 1a(OH) D 3 (INN – alfakalcidol). Oba lijeka su slična po rasponu farmakoloških svojstava i mehanizmu djelovanja, ali se razlikuju po farmakokinetičkim parametrima, podnošljivosti i nekim drugim karakteristikama.

Detaljno je proučavana farmakokinetika aktivnog metabolita vitamina D, kalcitriola. Nakon oralne primjene, brzo se apsorbira u tankom crijevu. Maksimalna koncentracija kalcitriola u krvnom serumu postiže se nakon 2-6 sati i značajno opada nakon 4-8 sati.Poluvrijeme je 3-6 sati.Ponovljenom primjenom, ravnotežne koncentracije se postižu u roku od 7 dana. Za razliku od prirodnog vitamina D3, kalcitriol, koji ne zahtijeva daljnju metabolizam da bi se pretvorio u aktivni oblik, nakon oralne primjene u dozama od 0,25-0,5 mcg uzrokuje povećanje crijevne apsorpcije kalcija u roku od 2-6 sati.

Uprkos značajnoj sličnosti u svojstvima i mehanizmima delovanja između preparata aktivnih metabolita vitamina D, postoje i primetne razlike. Posebnost alfakalcidola je u tome što se, kao što je već napomenuto, pretvara u aktivni oblik, metabolizira se u jetri u 1a,25(OH)2 D 3 i, za razliku od preparata nativnog vitamina D, ne zahtijeva bubrežnu hidroksilaciju, što dozvoljava njegovu primjenu kod bolesnika s bubrežnim oboljenjima, kao i starijih osoba sa smanjenom funkcijom bubrega.

Međutim, utvrđeno je da se učinak kalcitriola razvija brže i da je praćen izraženijim hiperkalcemijskim djelovanjem od alfakalcidola, dok ovaj drugi ima bolji učinak na koštano tkivo. Farmakokinetika i farmakodinamika ovih lijekova određuju njihov režim doziranja i učestalost primjene. Stoga, budući da je poluvrijeme eliminacije kalcitriola relativno kratko, za održavanje stabilne terapijske koncentracije treba ga propisivati ​​najmanje 2-3 puta dnevno. Učinak alfakalcidola se razvija sporije, ali nakon jednokratne primjene traje duže, što određuje njegovo propisivanje u dozama od 0,25–1 mcg 1–2 puta dnevno.

Pripravci aktivnih metabolita vitamina D (alfakalcidol i kalcitriol) indicirani su za oba tipa 1 i 2 D deficita. Glavne indikacije za njihovu upotrebu su osteoporoza, uklj. postmenopauzalna, senilna, steroidna, osteodistrofija kod kroničnog zatajenja bubrega; hipoparatireoza i pseudohipoparatireoza, Fanconijev sindrom (nasljedna bubrežna acidoza s nefrokalcinozom, kasni rahitis i adiposogenitalna distrofija); renalna acidoza, hipofosfatemski rahitis otporan na vitamin D i osteomalacija; pseudodeficijencija (zavisan od vitamina D) rahitis i osteomalacija.

Za sve preparate vitamina D, potrebno je imati na umu opreznu upotrebu kod nefrolitijaze, ateroskleroze, hronične srčane insuficijencije, hronične bubrežne insuficijencije, sarkoidoze ili druge granulomatoze, plućne tuberkuloze (aktivni oblik), trudnoće (II-III trimestar), kod pacijenata sa povećan rizik od razvoja hiperkalcemije, posebno u prisustvu kamena u bubregu.

Književnost

1. Berezov T.T., Biološka hemija / Berezov T.T., Korovkin B.F. M. Medicina, 1990. - str. 140.

1. Dedov I.I. Povreda metabolizma vitamina D kod gojaznosti / Dedov I.I., Mazurina I.V., Ogneva N.A., Troshin E.A., Rozhinskaya L.Ya. – Časopis za gojaznost i metabolizam – 2011. br. 2

1. Rozhinskaya L.Ya. Sistemska osteoporoza/Rozhinskaya L.Ya. – Praktični vodič – 2. izd. M.: Izdavač Mokeev, 2000, –196 str.

1. Schwartz G.Ya. Farmakoterapija osteoporoze/Shvarts G.Ya. – M.: Medicinska informativna agencija – 2002. – 368 str.

1. Schwartz G.Ya. Vitamin D i D-hormon/Schwartz G.Ya. – M.: Anaharsis, 2005. – 152 str.

1. Autier P., Gaudini S. Dodatak vitamina D i ukupna smrtnost / Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.

1. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Nivo 25-hidroksivitamina D u plazmi i rizik od incidenata hipertenzije. /Hypertension, 2007; 49:1063–1069.

1. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Smanjenje mortaliteta aktivacijom receptora vitamina D u završnoj fazi bubrežne bolesti: komentar na robusnost trenutnih podataka. /Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

1. Olga Vyacheslavovna Ushakova - glavni lekar KGBIZ-a "CDC", profesor odeljenja opšte medicinske prakse i preventivne medicine KGBOU DPO IPKZZ,

Adresa: 680031, ul. K. Marxa, 109 Email adresa: [email protected]

1. Polikarova Oksana Valerievna – klinički farmakolog, opća medicinska praksa KGBUZ-a “CDC”;