Физиология дифференцировки пола. Нарушения тканевой дифференцировки

1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. True hermaphroditism: Geographical distribution, clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur. J. Pediatr. 1994;153(1):2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, et al. Excess DAX1 Leads to XY Ovotesticular Disorder of Sex Development (DSD) in Mice by Inhibiting Steroidogenic Factor-1 (SF1) Activation of the Testis Enhancer ofSRY-box-9(Sox9). Endocrinology. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. Partial deletion of DMRT1 causes 46,XY ovotesticular disorder of sexual development. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Long-Term Surgical Results and Patient Satisfaction With Male Pseudohermaphroditism or True Hermaphroditism: A Cohort of 63 Patients. The Journal of Urology. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, et al. The Long-Term Followup of 33 Cases of True Hermaphroditism: A 40-Year Experience With Conservative Gonadal Surgery. The Journ al of Urology. 2007;177(2):726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
6. Морозов Д.А., Райгородская Н.Ю., Болотова Н.В., и др. Хирургическое лечение детей с патологией пола в соответствии с международным консенсусом. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии. – 2010. – №1 – С. 66–73.
7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, et al. Pure Seminoma in a Male Phenotype 46,Xx True Hermaphrodite. The Journal of Urology. 2000;164(1):125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
9. Letterie GS, Page DC. Dysgerminoma and Gonadal Dysgenesis in a 46,XX Female with No Evidence of Y Chromosomal DNA. Gynecol. Oncol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on the Y chromosome. Amer. J. Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, et al. Antagonism of the testis- and ovary-determining pathways during ovotestis development in mice. Mech. Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, et al. Long-term outcome of ovotesticular disorder of sex development: A single center experience. Int. J. Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Two Cases of Late-Diagnosed Ovotesticular Disorder of Sex Development. APSP Journal of Case Reports. 2013;4(3):40-40.
14. Damiani D, Fellous M, McElreavey K, et al. True hermaphroditism: clinical aspects and molecular studies in 16 cases. European Journal of Endocrinology. 1997;136(2):201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA, et al. A 3-year-old boy with ovotestes: gender reassignment and surgical management. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
16. Ozsu E, Mutlu GY, Cizmecioglu FM, et al. Ovotesticular disorder of sexual development and a rare 46,XX/47,XXY karyotype. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
17. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, et al. Ovotesticular disorder of sex development with a prostatic gland and review of literature. Andrologia. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
18. Райгородская Н.Ю., Морозов Д.А., Болотова Н.В., и др. Врожденные нарушения дифференцировки гонад: клинико-морфологические варианты и оперативное лечение. // Урология. – 2012. №5 – С. 86–91.
19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, et al. . Medicina (Kaunas). 2009;45(5):357-364.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нарушение половой дифференцировки (интерсексуализм) объединяет группу врожденных, различных по этиологии и патогенезу заболеваний репродуктивной системы, при которых имеется несоответствие одного или нескольких компонентов, определяющих пол. Интерсексуализм может быть диагностирован в любом возрасте, но чаще всего при рождении или в периоде полового созревания.

Актуальность проблемы: Главный признак нарушений половой дифференцировки -- наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

Формирование пола

Пол человека определяется совокупностью признаков и включает:

Генетический пол (генотип), формирующийся при образовании зиготы и зависящий от хромосомной конституции сперматозоида (X или Y).

Гонадный пол, определяющийся группой детерминирующих факторов, и формирующийся около 7 недели внутриутробного развития у эмбриона мужского пола и на 8-9 неделе у эмбриона женского пола.

Гормональный пол, зависящий от типа гонады и спектра гормонов, которые она продуцирует.

Соматический (фенотипический) пол, формирующийся под влиянием половых гормонов к 20 неделе гестации и определяемый у новорожденных по строению наружных гениталий, а начиная с пубертатного периода, и по особенностям вторичных половых признаков.

Психический пол (пол самосознания), дифференцирующийся внутриутробно под действием половых гормонов на высшие и подкорковые центры ЦНС и окончательно формирующийся к 2-3-летнему возрасту.

Паспортный пол, определяющийся по соматическому полу - виду наружных гениталий после рождения.

Социальный пол, определяет поло-ролевое поведение и окончательно формируется в пубертатном возрасте.

Дифферен цировка гонад и половых органов

Гонадыу человека образуются на вентромедиальной поверхности мезонефроса (первичной почки) и становятся различимы на 3-4 неделе внутриутробного развития. Первичные половые клетки, которые обнаруживают у зародыша на 14-15 день внутриутробного развития, на 4-5 неделе мигрируют в зачатки гонад. До 7 недели гонады у плодов женского и мужского пола имеют индифферентное строение и состоят из предшественников 4 клеточных линий: поддерживающих, стероидпродуцирующих, клеток соединительной ткани и половых.

Если генетический пол плода мужской (кариотип 46,XY), то под воздействием сигнала, закодированного на коротком плече Y хромосомы (ген SRY), на 7 неделе гестации начинается дифференцировка гонады по мужскому типу, первым признаком которой является превращение поддерживающих клеток в клетки Сертоли и формирование канальцев. На 7 неделе клетки Сертоли начинают вырабатывать антимюллеров гормон (АМГ). На 8-9 неделях из стероидпродуцирующих клеток дифференцируются клетки Лейдига, с этого же времени начинается секреция ими тестостерона. На 14-18 неделях клетки Лейдига распространяются по межканальцевым промежуткам и уровень тестостерона в сыворотке плода достигает уровня взрослого мужчины.

Дифференцировка женской гонады у эмбрионов с кариотипом 46,ХХ начинается на 8-9 неделе внутриутробного развития, и первым признаком является вступление половых клеток в профазу мейоза. На 9-13 неделях внутриутробного развития часть оогоний прекращают митотическое деление и превращаются в первичные ооциты. С 11-16 недели гестации клетки гранулезы, формирующиеся из линии поддерживающих клеток, окружают ооциты и образуют первичные (примордиальные) фолликулы. Считается, что во внутриутробном периоде женские гонады не продуцируют гормоны и развитие женской репродуктивной системы идет в отсутствие каких либо гормональных воздействий по так называемому нейтральному или индифферентному пути.

Внутренние гениталии у плодов женского и мужского пола развиваются из двух пар половых протоков мюллеровых и вольфовых. Вольфовы (мезонефральные) протоки развиваются как экскреторные протоки мезонефроса. На 5-6 неделе гестации от вольфовых протоков отшнуровываются мюллеровы (парамезонефральные) протоки. Вольфовы протоки открываются в урогенитальный синус двумя отверстиями. Мюллеровы сливаются в непарный канал, который открывается между отверстиями вольфовых протоков. До 8 недели внутриутробного развития строение внутренних гениталий у плодов мужского и женского пола не различается.

У плода мужского пола под воздействием АМГ, имеющего местное действие, мюллеровы протоки, сохраняющие чувствительность к АМГ только до 8 недели включительно, почти исчезают к 9 неделе гестации. У плода женского пола в отсутствие АМГ мюллеровы протоки персистируют и дают начало маточным трубам, матке и верхней трети влагалища.

Для развития вольфовых протоков необходимо воздействие тестостерона, причем важна его высокая локальная концентрация. У плодов мужского пола вольфовы протоки дают начало придатку семенника, семевыносящему и семеизвергающему протокам, семенным пузырькам, которые развиваются к 14 неделе гестации. При отсутствии тестостерона вольфовы протоки подвергаются регрессу после 10 недели развития, что и происходит при развитии по женскому типу.

Наружные гениталии развиваются из индифферентной закладки: полового бугорка, половых складок, половых валиков и урогенитального синуса. Для дифференцировки наружных гениталий по мужскому типу необходимо присутствие в тканях мишенях фермента - 5--редуктазы, которая превращает тестостерон в его более активную форму - 5--дигидротестостерон (ДТС). У плодов мужского пола после 10 недели гестации из полового бугорка развивается половой член, из половых складок проксимальная часть уретры, из половых валиков - мошонка, из материала урогенитального синуса - предстательная железа и куперовы (бульбоуретральные) железы. Основные этапы, вплоть до образования пенильной уретры, завершаются к 14-16 неделям внутриутробного развития. В отсутствие 5--редуктазы, также как и в отсутствие тестостерона, формирование наружных гениталий происходит по нейтральному женскому типу. Дифференцировка наружных гениталий по женскому типу происходит без влияния каких либо гормонов и основные ее этапы приходятся на период от 17 до 20 недели гестации. Из полового бугорка развивается клитор, из половых складок малые половые губы из половых валиков большие половые губы, из урогенитального синуса нижние 2/3 влагалища.

После20 недели внутриутробного развития у плода мужского пола происходит миграция яичек в мошонку, формирование паховых каналов и у плодов обоих полов - рост и окончательное формирование внутренних и наружных гениталий.

Выделяют нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма и нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом.

Этиология

Нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма могут возникнуть:

1. на стадии формирования индифферентных гонад. Известны несколько генов, локализованных в аутосомах, принимающих участие в морфогенезе не только гонад, но и других органов (11p13, 17q25, 9q33), мутации в которых могут приводить к отсутствию зачатка гонады или образованию streak-гонады, часто в сочетании с пороками почек, надпочечников, костной ткани.

2. на этапе детерминации пола

3. на ранних этапах дифференцировки гонады в яичник до образования фолликулов при моносомии по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера), делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы. При указанных нарушениях формируются streak-гонады, а внутренние и наружные половые органы развиваются по нейтральному женскому типу. В пубертатном возрасте половое созревание отсутствует.

Нарушения на более поздних стадиях дифференцировки гонад, а также в период развития внутренних и наружных гениталий чаще приводят к формированию ложного мужского, ложного женского или истинного гермафродитизма.

Нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом у лиц с генетическим мужским полом развивается в результате нарушения морфогенеза тестикул, генетически детерминированных дефектах биосинтеза или метаболизма тестостерона, а также чувствительности тканей к нему (ложный мужской гермафродитизм).

Причиной ложного женского гермафродитизма у лиц с нормальным женским кариотипом является повышение уровня андрогенов в тканях плода на стадии формирования наружных половых органов в результате врожденной гиперплазии коры надпочечников (адреногенитальный синдром), эндогенной или экзогенной гиперандрогении у матери (андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников, яичников, плохо компенсированный адреногенитальный синдром у женщины или прием ею андрогенов).

Причины истинного гермафродитизма окончательно не выяснены. Возможно у этих больных имеется тканевой мозаицизм по половым хромосомам, хотя при исследовании кариотипа в лимфоцитах периферической крови эти нарушения обнаруживаются только у 1/5 больных.

Классификация основных форм нарушений половой дифференцировки у детей

Нарушении половой диф ференцировки с гермафродитизмом

Гермафродитизм или двуполость, является вариантом интерсексуализма, при котором имеется неопределенное или интерсексуальное строение наружных гениталий, затрудняющее определение половой принадлежности.

Гермафродитизм чаще всего выявляют при рождении.

Дифференцировка мужской гонады определяется генетическим полом и зависит от взаимодействия продуктов ряда генов, отвечающих за детерминацию и дифференцировку пола. При нарушении этого процесса дифференцировка гонады по мужскому типу либо не происходит, либо происходит только в небольшой части клеток гонады, либо гонады дифференцируются, а затем начинается их регрессия. В первом случае гонада замещается соединительной тканью, во втором случае при гистологическом исследовании в соединительно-тканном тяже находят признаки дифференцировки гонады по мужскому типу, в третьем - яички рудиментарные или отсутствуют.

Дифференцировка внутренних и наружных гениталий по мужскому типу является гормонально зависимым, а, следовательно, наиболее легко уязвимым процессом. При нарушении регуляции, синтеза, секреции, метаболизма мужских половых гормонов (Т и АМГ и ДТС), изменении чувствительности органов-мишеней к ним, экзогенном введении препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом, развиваются различные аномалии строения гениталий. Строение внутренних и наружных гениталий в зависимости от степени нарушения варьирует от почти нормального женского до почти нормального мужского. Наиболее частым вариантом является интерсексуальное (неопределенное, бисексуальное, гермафродитное) строение гениталий.

Дифференцировка гонад по женскому типу происходит при отсутствии в геноме материала Y хромосомы, несущего детерминирующий мужской пол ген SRY, и наличии двух Х хромосом. Дифференцировка внутренних и наружных гениталий происходит в отсутствие каких либо гормональных влияний. Эндогенная гиперандрогения или экзогенное введение препаратов имеющих андрогенный эффект приводят к маскулинизации гениталий плода женского пола. Степень вирилизации наружных гениталий зависит от времени воздействия, его продолжительности и интенсивности. Избыток андрогенов до 14 недели гестации вызывает срастание губно-мошоночных складок, после 14 недели только гипертрофию клитора. Вирилизация касается в основном наружных гениталий, так как для дифференцировки внутренних гениталий по мужскому типу необходима высокая локальная концентрация тестостерона.

Редкой формой нарушения половой дифференцировки, обусловленной аномалией генетического пола, является истинный гермафродитизм. При этой форме у одного и того же индивидуума имеются гонады как женского, так и мужского пола, причем в ткани яичников присутствуют фолликулы, а в ткани яичек семенные канальцы. Строение внутренних и наружных гениталий в этом случае зависит от функциональной активности ткани яичка во внутриутробном периоде.

В зависимости от строения гонад выделяют следующие формы гермафродитизма:

Типы гермафродитизма в зависимости от строения гонад

Истинный гермафродитизм

Присутствие у индивида ткани как яичек, так и яичников называется истинным гермафродитизмом.

Клиника. У истинного гермафродита могут быть один яичник и один семенник или смешанная овотестикула и яичник (в более чем 60% наблюдений). Реже бывают двусторонние овотестикулы (более 20%), а самое редкое сочетание -- овотестикула и яичко (10%). При этом обычно в разнополых гонадах или разнополых частях овотестикул имеются гаметы разных полов. Часть истинных гермафродитов формирует гаметы лишь одного пола. Не более половины из них имеют зрелые яйцеклетки, а достаточное для мужской фертильности количество полноценных сперматозоидов образуют лишь отдельные истинные гермафродиты.

Строение наружных половых органов у истинных гермафродитов промежуточное, около 7% имеют наружные гениталии женского типа, в 12% наблюдений присутствует пенис и уретра. Однако в 75% случаев истинные гермафродиты в детстве и юности воспитываются и осознают себя в социально-половом отношении как мужчины.

При истинном гермафродитизме не описано случаев самооплодотворения, поскольку к периоду полового созревания сохраняется формирование зрелых гамет лишь одного типа, почти всегда -- яйцеклеток. В пубертатный период иногда происходит смешанная вирилизация- феминизация. Чаще преобладает влияние эстрогенов. До 80 % истинных гермафродитов имеют гинекомастию, почти 50 % менструируют (при наличии уретры и гипоспадии -- в форме периодической гематурии).

Прогноз. Истинные гермафродиты могут иметь детей. Зафиксировано много случаев беременности и успешных родов у истинных гермафродитов, ведущих половую жизнь как женщины, при условии удаления остатков тестикул и коррекции наружных гениталий. Отдельные истинные гермафродиты, ведущие половую жизнь, как мужчины, также являются фертильными. Истинные гермафродиты имеют нормальный интеллект и физическое развитие, но рост их часто -- ниже среднего. Продукция гонадотропинов не понижена, а часто -- увеличена. Истинный гермафродитизм предрасполагает к возникновению злокачественных опухолей из половых клеток -- гонадобластом, которые поражают овотестикулу или яичко в 3% случаев.

Ложный гермафродитизм (синоним -- псевдогермафродитизм) -- синдром, при котором наличествуют гонады одного пола и половая принадлежность имеющихся гонад соответствует кариотипу (46ХУ -- при мужском и 46ХХ -- при женском псевдогермафродитизме). Однако формирование других половых органов и вторичных половых признаков характеризуется при данном синдроме интерсексуальностью.

Мужской псевдогермафродитизм -- результат разнообразных нарушений в эмбриогенезе гонад, продукции, метаболизме и рецепции андрогенов. Он характеризуется наличием парных семенников и неполной маскулинизацией (могут быть гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка).

Женский псевдогермафродитизм -- наиболее часто является результатом появления эндогенных или экзогенных андрогенов в критический период от 8-й до 12-й недель киематогенеза, когда плод с кариотипом 46ХХ чувствителен к их морфогенетическому влиянию. У больных имеются яичники, но фенотип, как правило, мужской. Это вызывается врождённой гиперплазией коры надпочечников, адренобластомой во время беременности у матери или приемом матерью андрогенов в первом триместре беременности.

Псевдогермафродитизм распространен намного шире, чем гермафродитизм истинный. Так как перемена психолого-поведенческих половых стереотипов у детей после 2 лет происходит с трудом, важной задачей является диагностика истинного пола и выбор желаемого пола с коррекцией проявлений псевдогермафродитизма по возможности в раннем детском, а не в подростковом возрасте.

Мужской псевдогермафродитизм

Основные причины мужского псевдогермафродитизма сводятся к трём группам:

* нарушению дифференцировки и развития тестикул;

* дисфункции тестикул;

* нарушению рецепции андрогенов.

Нарушение дифференцировки и развития яичек может быть результатом различных аномалий Y-хромосомы. Полная делеция этой хромосомы во всех или в части клеток ведёт к кариотипу ХО или XO/XY. Возможна также делеция короткого плеча этой хромосомы при сохранении самой Y-хромосомы -кариотип XY(p-) или XY/ XY(p) -- при мозаицизме. Если мутация носит ограниченный характер и затрагивает изолированно гены, контролирующие ключевые этапы в тестикулогенезе, то кариотип может быть XY, без хромосомных аномалий.

Клинически это проявляется в виде нескольких форм врождённой дисгенезии гонад--нарушения, при котором страдает дифференцировка как гормонообразующей, так и семяобразующей части тестикул. При «чистой» дисгенезии гонад -- кариотип 46XY, но фенотипический пол -- женский, с первичной аменореей, высоким ростом, евнухоидными чертами телосложения и безволосыми подмышками и лобком. Яички незакладываются вообще, производные вольфова протока регрессируют, а мюллерова--сохраняются. Реже бывают рудиментарные остатки тестикулярной ткани, дающие минимальные признаки маскулинизации. Механизм нарушения основан на отсутствии эмбрионального фактора дифференцировки тестикул или его рецептора. Мужской антиген присутствует в части случаев и не выявляется у некоторых больных. Описаны семейные родословные с наследованием по Х-сцепленному рецессивному и аутосомно-доминантному типам. Почти треть пациентов страдает от гонадобластом и дисгермином рудиментарных гонад. Смешанная дисгенезия гонад отличается мозаичным кариотипом 45XO/46XY, а также присутствием яичка с одной стороны и атрофичной гонады--с другой. Фенотип больных наиболее часто--женский, напоминающий синдром Шерешевского-Тернера, иногда -- классически яркий, нередко--неполный. Могут быть и мозаичные случаи с промежуточным строением гениталий, и даже мужской фенотип. На стороне яичка имеется семявыносящий проток, в то же время есть матка и часто -- фаллопиевы трубы. Тестикула выделяет андрогены и обусловливает пубертатную маскулинизацию, но в ней утолщены стенки семенных канальцев, и образуется мало сперматозоидов, вследствие чего больные бесплодны. Мозаицизм объясняется потерей Y-хромосомы из-за ее анафазной задержки или нерасхождения при митозе. Атрофия одной гонады может зависеть от преобладания в ней клеток с кариотипом 45X0. Хотя сохранённая тестикула в постнатальном периоде выделяет андрогены, очевидно, что в критический период маскулинизации наружных гениталий ее функция была недостаточна, поскольку они не маскулинизировались. Задержка ингибирующего влияния продуктов тестикулы между 8-й и 14-й неделями развития вызывает персистирование производных мюллерова протока. Варьирование фенотипа может зависеть от преобладания линий ХО или XY-клеток в сохранной гонаде в критический период. Агонадизм -- вариант дисгенезии гонад при кариотипе 46XY и полном отсутствии как гонад, так и производных обоих протоков -- вольфова и мюллерова. При этом регрессия зародышевого яичка происходит после выделения антимюллерова пептида, но до начала продукции фетальных андрогенов. В результате мюллеров проток исчезает, а вольфов -- не дифференцируется в мужские гениталии и также регрессирует. В классическом варианте внутренних половых органов нет совсем, а наружные--женского типа. В зависимости от точного момента регрессии тестикулы возможна фенотипическая вариация. Этиология синдрома неизвестна, точно определено отсутствие хромосомных аберраций.

Иногда нарушение дифференцировки гонад при мужском псевдогермафродитизме бывает частичным и касается лишь клеток Лейдига, синтезирующих андрогены, а семенные канальцы развиваются нормально. Фенотип больных женский, иногда--с расщепленной недоразвитой мошонкой. Мюллеровых производных нет, а из вольфовых имеются семявыносящий проток и придаток яичка. У взрослых семенные канальцы нормальны, но сперматогенез понижен. Клеток Лейдига почти совсем нет. Уровень андрогенов соответствует нормальному женскому. Они имеют адренокортикальное происхождение. Уровень ЛГ сильно повышен, но ни ЛГ, ни хорионический гонадотропин не дают прироста содержания андрогенов в крови. Уровень ФСГ нормален. Очевидно имеет место отсутствие или торможение развития клеток-предшественников лейдиговских. Вероятнее всего, это связано с дефектом рецепторов ЛГ/хорионического гонадотропина на этих клетках. Видимо, присутствующие у больных вольфовы структуры требуют для дифференцировки очень незначительного количества андрогенов. В то же время мюллеровы структуры регрессируют, так как антимюллеров ингибирующий полипептид-- продукт клеток Сертоли, а не клеток Лейдига. Во многих случаях мужского псевдогермафродитизма дифференцированные тестикулы перестают функционировать, что и вызывает нарушение полового развития. Это может быть проявлением недостаточности антимюллерова ингибирующего фактора. Чаще всего клинически пациент выглядит как мужчина с парными семенниками, полной дифференцировкой вольфовых производных и маскулинизацией наружных половых органов. В юношеские годы происходит пубертат по мужскому типу. Однако имеется односторонний крипторхизм, а на противоположной стороне--паховая грыжа с семенником и мюллеровыми структурами в грыжевом мешке (матка и фаллопиевы трубы). От 5 до 13 % пациентов имеют опухоли яичка. Описаны семейные случаи с различными типами наследования. Считается, что нарушения как синтеза, так и секреции, структуры, рецепции и, наконец, своевременности выделения антимюллерова фактора могут обусловливать данную аномалию. Значительно чаще дисфункциональный мужской псевдогермафродитизм является результатом различных нарушений продукции андрогенов тестикулами и адренокортикоцитами. Это--невирилизующие формы адреногенитального синдрома (врожденной гиперплазии коры надпочечиков) у мальчиков. Девочки при этих энзимопатиях рождаются нормальными, лишь при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы бывает в последующем незначительный вирилизм. Все нарушения аутосомно-рецессивны, многие затрагивают и продукцию неполовых стероидов в коре надпочечников. У пациентов с мужским хромосомным полом тестикулы нормально дифференцируются, и мюллеровы производные регрессируют, но наружные половые органы из-за фетальной недостаточности тестостерона сформированы по женскому типу, в виде урогенитального синуса или (при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) -- промежуточны.

Третья принципиально возможная форма мужского псевдогермафродитизма связана с полной или частичной нечувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Самая важная ее разновидность--полная андрогенорезистентность или синдром Морриса (тестикулярная феминизация). При данном нарушении мужской хромосомный пол (46XY), нормально дифференцируются семенники, находящиеся в пахах, а мюллеровы производные отсутствуют. Несмотря на нормальный мужской или повышенный уровень тестостерона, вольфовы производные не развиваются, а наружные гениталии -- женские. Уровень ЛГ повышен, ФСГ--нормален или повышен. Уровень эстрогенов -- на нижней границе женской нормы. Эстрогены имеют тестикулярное происхождение. Синдром связан с женской психофизиологической ориентацией. Больные осознают себя женщинами и воспитаны как девочки. При половом созревании у них появляется женский бюст. Синдром наследуется либо с Х-хромосомой, либо аутосомно-доминантно и ограничен полом. Патогенез связан с отсутствием цитоплазматического рецептора дигидротестостерона, либо с пострецепторным и ядерным дефектом ответа на дигидротестостерон. До половой зрелости яички нормальны. После полового созревания клетки Лейдига гипертрофированы, но сперматогенез угнетён. Частичная форма резистентности к андрогенам -- синдром Рейфенштейна -- отличается меньшей степенью пубертатной феминизации и более маскулинизированным фенотипом.

Как известно, во многих периферических тканях-- печени, сальных железах, волосяных фолликулах и коже наружных половых органов -- действует фермент 5-а-редуктаза, превращающая тестостерон в более активный 5-а-дигидротестостерон. Этот НАДФ-зависимый фермент также способен восстанавливать двойную связь в 4-5 положении в С-21 стероидах. При наследственной аутосомно-рецессивной аномалии данного энзима развивается нарушение мужской половой дифференцировки, ограниченное наружными гениталиями, некоторыми вторичными половыми признаками и простатой. Производные вольфова протока, развитие которых зависит от тестостерона, оформляются нормально. Мюллеров проток, в основном, инволюцирует в срок. Однако предстательная железа недоразвита, оволосение лица и тела недостаточное, мужская линия роста волос на лбу и висках не оформляется, и акне в пубертатный период не характерны. Имеется гипоспадия с открытием уретры в промежности. Может быть урогенитальный синус с отдельным отверстием вагины или слепая рудиментарная вагина. В детстве часто бывает крипторхизм, но в пубертате яички нисходят в мошонку, которая растет и пигментируется. Пенис увеличивается, а гортань претерпевает маскулинизацию. Упомянутые особенности зависят от сохранения тестостерон-зависимых и выпадения дигидротестостерон-зависимых вторичных половых признаков. Хотя оба андрогена имеют идентичный цитозольный рецептор, очевидно, его аффинитет к дигидротестостерону в ряде структур выше, или связывание рецептора с хроматином более выражено при наличии на рецепторе восстановленного андрогена. Уровень ЛГ увеличен, клетки Лейдига гиперплазированы, уровень ФСГ несколько повышен, что может быть результатом нарушения сперматогенеза при крипторхизме. Известно, что для эффективного созревания сперматозоидов существенны температурные условия (завершающие этапы процеса нарушаются при температуре выше 34°С). В мошонке температура ниже, чем в брюшной полости и паховом канале. Именно этим объясняют снижение сперматогенеза при крипторхизме, в том числе и в случае данной 5-ос-редуктазной формы мужского псевдогермафродитизма.

Женский псевдогермафродитизм

Для развития этого синдрома необходим внутриутробный избыток андрогенов при наличии у плода кариотипа 46ХХ. Избыток андрогенов может создаваться как самим плодом, так и возникать в материнском организме. Первая ситуация развивается при вирилизующих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников у девочек. Вторая бывает либо результатом секреторной деятельности материнских опухолей -- андростером разной локализации, либо провоцируется ятрогенно (экзогенно). Вирилизующие формы врожденной адренокортикальной гиперплазии: мальчики с этими синдромами (кроме недостаточности 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) имеют при рождении нормальный половой фенотип; у девочек выраженная вирилизация наступает при дефицитах 21 -гидроксилазы и 11 -в-гидроксилазы. Слабовирилизующим действием обладает и дефект 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы, описанный выше в разделе о мужском псевдогермафродитизме. Дефицит 21 -гидроксилазы, ген которой находится в хромосоме 6, сцеплен с гаплотипом ГКГС Bw47. Болезнь наиболее часто встречается у эскимосов Аляски. Из-за дефицита кортизола синдромы сопровождаются избытком АКТГ, нехваткой алъдостерона и кортикостерона. Это вызывает сольтеряющий синдром. При дефекте 11-в-гидроксилазы, в связи с наличием гипердезоксикортикостеронемии, больные развивают артериальную гипертензию.

Для всех синдромов этой группы характерны промежуточный тип наружных половых органов при рождении и последующая постнатальная вирилизация. Сильнее всего это выражено при наиболее часто регистрируемом 21 -гидроксилазном дефиците. Так как генотип женский, и тестикулярной ткани нет, не вырабатывается антимюллеров пептид, и мюллеровы структуры развиваются (имеются фаллопиевы трубы и матка). Андрогенов вырабатывается достаточно, чтобы маскулинизировать наружные гениталии и вызвать вирилизацию вторичных половых признаков, но недостаточно, чтобы индуцировать развитие вольфовых производных. Больные обоего пола в детстве растут быстро, но ранняя оссификация метаэпифизарных хрящей делает их в конечном итоге относительно невысокими. У мальчиков гиперпродукция андрогенов подавляет генез гонадотропинов, поэтому при наличии ярких внешних признаков возмужалости, а также эрекции и нормального либидо сперматогенез в тестикулах малоэффективен, и могут быть азооспермия и малые по размеру яички. Материнский организм вирилизует плод, обладающий кариотипом 46ХХ, если имеются гормонально-активные андростеромы коры надпочечников, адренобластомы или лютеомы яичников, а также при наличии у матери вирилизующей формы врождённой гиперплазии коры надпочечников. Во всех случаях роль защитного барьера может играть плацента, способная ароматизировать значительные количества андрогенов в эстрогены. Назначение тестостерона и других андрогенов беременным может вызвать вирилизацию плода женского пола, но такие случаи весьма редки. Часто назначаемые при беременности с целью её сохранения прогестины, по некоторым данным, могут преобразовываться в слабые андрогены, но их этиологическая роль в развитии женского псевдогермафродитизма не доказана.

Вместе с тем убедительно показано, что прогестерон, назначенный при беременности, нарушает развитие тимуса у зародышей обоего пола. Диэтилстильбэстрол при назначении беременным вызывает блокаду 3-{3-гидроксистероиддегидрогеназы и парадоксально усиливает влияние андрогенов на плод, хотя сам является эстрогеном. Экзогенные андрогены не способны вызвать дифференцировку вольфовых производных у женского плода. Их маскулинизирующий эффект отражается только на строении наружных гениталий. При агенезии мюллеровых структур на почве аутосомно-доминантных мутаций развивается полное отсутствие (или гипоплазия) вагины и гипоплазия (отсутствие) матки. Могут быть эктопии и дисгенезии почек и аномалии строения шейного отдела позвоночника по типу синдрома Клиппелъ-Фейля. Это состояние сочетается с нормальным женским кариотипом и функциональными яичниками и известно как синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера. При хирургической коррекции и восстановлении влагалища у пациенток с нерезко выраженной гипоплазией матки возможна даже беременность.

половой дифференцировка гермафродитизм врожденный

Некоторые формы гермафродитизма, ассоциированные с врожденными пороками развития

Дифференциальный диагноз

Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

А. Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом , так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1--0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100--150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.

2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.

3. Одновременно проводят УЗИ почек , так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).

5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз -- вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы -- повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.

6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом . Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).

б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания

Б. Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.

2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.

3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.

б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

В. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы -- синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

2. Обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:

а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.

б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.

3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.

Г. Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.

2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном: если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.

Д. Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: C oloboma -- колобома, H eart defect -- порок сердца, A tresia choanae -- атрезия хоан, R etarded growth and development -- задержка роста и развития, G enital anomalies -- аномалии наружных половых органов, E ar anomalies -- аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.

2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: V ertebral anomalies -- аномалии позвонков и других костей, A nal atresia -- атрезия заднего прохода, C ardiac defects -- пороки сердца, T racheoE sophageal fistula -- трахеопищеводные свищи, R adial dysplasia and R enal anomalies -- дисплазия лучевой кости и аномалии почек, L imb anomalies -- пороки развития конечностей (например, полидактилия).

3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.

Реабилитаци я больных с гермафродитизмом

Начинают с выбора пола. Выбор паспортного или социального пола при гермафродитизме основан не только на данных исследования кариотипа, но и на оценке возможности коррекции наружных гениталий, прогноза полового развития в пубертатном возрасте. В связи с этим социальный пол больного не всегда совпадает с генетическим. При кариотипе 46,ХХ в большинстве случаев рекомендуют оставить женский пол, кроме случаев выраженной маскулинизации. Тестикулярная феминизация является поводом для выбора женского пола, несмотря на наличие у больных мужского генотипа. У детей с синдромом рудиментарных яичек, нарушениями биосинтеза тестостерона, смешанной дисгенезии гонад и истинным гермафродитизмом выбор пола зависит от степени развития полового члена, признаков вирилизации. Следует подчеркнуть, что очень важно установить паспортный пол ребенку до 2 лет, так как в более старшем возрасте на половую ориентацию детей воздействуют не только генетические и гормональные факторы, но и социальные компоненты воспитания.

В зависимости от выбранного паспортного пола ребенку проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов, дисгенетичные гонады удаляют, либо у мальчиков, по возможности, выводят в мошонку. Заместительную терапию половыми гормонами в соответствии с выбранным полом, чаще начинают в пубертатном возрасте. При любых вариантах адреногенитального синдрома показана пожизненная терапия глюкокортикоидами и/или минералокортикоидами.

Прогноз в отношении фертильности для большинства больных сомнительный.

Нарушение половой дифф еренцировки без гермафродитизма

Клиника различных форм нарушений половой дифференцировки без гермафродитизма имеет общие черты: правильное, по женскому или мужскому типу, строение наружных гениталий и появление симптомов гипогонадизма в пубертатном возрасте. У большинства больных имеются нарушения роста, стигмы дисэмбриогенеза, пороки развития, позволяющие заподозрить заболевание в раннем возрасте.

Клинические особенности нарушений половой дифференцировки без гермафродитизма

При нарушении половой дифференцировки без гермафродитизма вопрос о выборе пола, как правило, не встает, хотя, генетический пол может не совпадать с соматическим и социальным. Детей воспитывают в том поле, в котором были зарегистрированы при рождении и сомнений в правильности этого выбора не возникает.

При вариантах синдрома Шерешевского-Тернера, чистой дисгенезии гонад, если в кариотипе присутствует материал Y хромосомы, и полной форме тестикулярной феминизации, рекомендуют гонадэктомию сразу после верификации диагноза, так как существует высокий риск малигнизации гонад. В пубертатном периоде назначают заместительную терапию половыми гормонами. Фертильность больных сомнительна.

С писок использованной литературы

1. Ю.И. Строев, Л.П.Чурилов «Эндокринология подростков» «ЭЛБИ-СПБ» 2004 год

2. Н. Лавин «Эндокринология» Москва «Практика» 1999 год

3. Н.П. Шабалов « Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков» «МЕДпресс» 2020 год

4. Н.П. Шабалов «Детские болезни» том 2 «ПИТЕР» 2010 год

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Исследование характера психических нарушений у больных детей с врожденными пороками сердца. Место прогноза в сознании болезни и переживаниях больных. Описание нервно-психических нарушений у детей с врожденными пороками сердца в разные возрастные периоды.

доклад , добавлен 11.02.2015


Формирование генетического пола в процесс оплодотворения. Проявление различий мужских и женских половых органов после 8-й недели эмбриогенеза. Половая дифференцировка внутренних гениталий. Развитие в эмбриогенезе яичек, яичников, мочеполовой системы.

презентация , добавлен 19.02.2017


Проявление гермафродитизма у человека - наличия воедино мужских и женских половых признаков. Анализ истинного и ложного гермафродитизма. Сущность полового диморфизма, синдрома дисгенезии гонад, неполной маскулинизации. Способы лечения гермафродитизма.

контрольная работа , добавлен 28.03.2012


Этиология, патогенез, классификация, проявления ревматоидного артрита. Изучение рабочей классификации клинических форм ревматоидного артрита. Рассмотрение особенностей применения лечебной физкультуры с целью физической реабилитации больных детей.

реферат , добавлен 11.01.2015


Основные клинические симптомы больных с врожденными пороками развития кисти: синдактилия, полидактилия, дефекты, деформации. Характеристика методов лечения, клиника и диагноз. Хирургическое лечение и использование комбинированной кожной пластики.

реферат , добавлен 27.08.2009


Процесс формирования полового фенотипа у ребенка совершается в течение всего периода развития и созревания, но значимыми являются два периода: формирования пола во внутриутробном развитии, полового созревания. Нарушения формирования половой сферы.

лекция , добавлен 25.02.2002


Морфофункциональные особенности организации мужской и женской половой системы. Основные гигиенические процедуры по уходу за половой системой человека, особенности ее возрастных изменений. Этапы полового созревания детей и их краткая характеристика.

реферат , добавлен 09.03.2013


Особенности преждевременного полового созревания (ППС) девочек и мальчиков младшего дошкольного возраста. Диагностические признаки и механизмы задержки полового развития. Факторы нарушения менструального цикла. Основные пороки развития половых органов.

презентация , добавлен 01.03.2017


Анатомо-физиологические особенности дыхательной системы у детей. Симптомы бронхиальной астмы. Диагностика пневмонии, лечение. Изучение использования методов электрофореза и ингаляционной терапии в реабилитации больных с заболеваниями органов дыхания.

курсовая работа , добавлен 18.12.2015


Общая характеристика, устройство и основные элементы половой системы человека (мужской и женской). Процесс образования семенной жидкости и задействованные в нем органы. Строение и назначение железы Купера. Этапы и сроки созревания фолликулов у женщины.

2905 0

Пол — понятие комплексное, состоящее из нескольких взаимосвязанных звеньев репродуктивной системы: генетической структуры половой клетки (генетический пол), морфоструктуры гонад (гонадный пол), баланса половых гормонов (гормональный пол), строения половых органов и вторичных половых признаков (соматический пол), психосоциального и психосексуального самоопределения (психический пол), определенной роли в семье и обществе (социальный пол). В конечном итоге пол — это биологически и социально обусловленная роль субъекта в семье и обществе.

Формирование пола человека проходит в онтогенезе несколько этапов.

I этап. Пол будущего организма предопределяется в момент оплодотворения и зависит от сочетания в зиготе половых хромосом: XX набор соответствует женскому, XY — мужскому полу. С Y-хромосомой связана активность гена-активатора HY-генов, определяющих развитие первичной гонады в мужском направлении. Они запускают синтез HY-антигена и белков-рецепторов к нему, гены которых локализованы в других хромосомах. Другая система генов Y-хромосомы обеспечивает развитие придатка яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока, предстательной железы, наружных гениталий в мужском направлении, а также инволюцию мюллеровых производных.

В половых клетках первичной гонады (и при XY, и при XX хромосомных наборах) есть рецепторы к HY-антигену, в то время как в соматических клетках они имеются только при XY-наборе в структуру соматических рецепторов к HY-антигену входит особый вид Р-микроглобулина, тогда как рецепторы половых клеток к HY-антигену (и XY, и XX) не связаны с этим специфическим белком. Вероятно, этим и объясняется бипотенциальность первичной гонады.

II этап. Между 7-й и 10-й неделей внутриутробного развития происходит формирование половых желез в соответствии с набором половых хромосом.

III этап. Между 10-й и 12-й неделей эмбриогенеза образуются внутренние гениталии. Функционально полноценные тестикулы в этот период выделяют особый пептидный гормон , вызывающий рассасывание мюллеровских производных. При отсутствии тестикулов или при их патологии с нарушением продукции антимюллерова гормона развиваются внутренние женские половые органы (матка, трубы, влагалище) даже у эмбриона с генетическим мужским полом (46.XY).

IV этап. Между 12-й и 20-й неделей эмбриогенеза идет формирование наружных гениталий. Определяющую роль в мужском развитии на этом этапе играют андрогены (независимо от их источника) — тестикулярные, надпочечниковые, поступающие из материнского организма (при наличии у матери андрогенпродуцирующих опухолей или в связи с приемом андрогенных препаратов). При отсутствии андрогенов и при нарушении рецепторной чувствительности к ним наружные гениталии формируются по женскому («нейтральному») типу даже при наличии 46,XY кариотипа и нормальной функции эмбриональных тестикулов. Возможно и развитие промежуточных вариантов (неполной маскулинизации).

V этап. Опускание тестикулов в мошонку. Происходит между 20-й и 30-й неделей эмбриогенеза. Механизм, вызывающий или нарушающий продвижение тестикулов, до конца не ясен. Однако несомненно, что и тестостерон, и гонадотропины причастны к этому процессу.

VI этап половой дифференцировки происходит уже в пубертатном возрасте, когда окончательно формируются связи в системе гипоталамус — гипофиз — гонады, активируется гормональная и генеративная функция гонад и закрепляется социально-половое самосознание, определяющее роль субъекта в семье и обществе.

Этиология и патогенез

Основными генетическими факторами этиологии форм врожденной патологии полового развития являются отсутствие половых хромосом, избыток их числа или их морфологические дефекты, которые могут возникать в результате нарушений мейотического деления хромосом (оогенеза и спермиогенеза) в организме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) на первых этапах дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» варианты хромосомной патологии. У части больных генетические дефекты проявляются в виде аутосомных генных мутаций и не распознаются при световой микроскопии хромосом.

При гонадальных формах нарушается морфогенез гонады, что сопровождается как патологией антимюллеровой активности тестикулов, так и гормональной (андрогенной или эстрогенной) функции гонады. К экстрагонадальным факторам нарушения полового развития следует отнести снижение тканевой чувствительности к андрогенам, что может быть связано с отсутствием или недостаточным количеством рецепторов к ним, снижением их активности и с дефектами ферментов (в частности, 5-а-редуктазы), превращающими менее активные формы андрогенов в высокоактивные, а также с избытком продукции андрогенов корой надпочечников. Патогенетически все эти формы патологии связаны с наличием генного дисбаланса, возникающим при хромосомной патологии.

Экстрафетальными повреждающими факторами могут быть: применение матерью в ранние сроки беременности каких-либо лекарственных препаратов, особенно гормональных, нарушающих морфогенез половой системы, радиация, различные инфекции и интоксикации.

Патанатомия

У больных с синдромом Шерешевского—Тернера различают 3 типа строения гонад, соответствующих степени развития наружных гениталий. I тип: лица с инфантильными наружными половыми органами, в месте обычного расположения яичников обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Матка рудиментарна. Трубы тонкие, нитевидные, с гипопластичной слизистой оболочкой. II тип: больные с признаками маскулинизации наружных гениталий. Гонада также лежат в месте обычного расположения яичников.

Внешне они похожи на тяжи, но гистологически состоят из корковой зоны, напоминающей овариальную кору, и из медуллярной зоны, в которой могут обнаруживаться скопления эпителиальных клеток — аналогов клеток Лейдига. В мозговом слое часто сохраняются элементы мезонефроса. Рядом с трубами иногда обнаруживаются структуры, напоминающие канальцы придатка семенника, т. е. имеются недоразвитые производные и вольфовых, и мюллеровых каналов. Гонады III типа строения также локализуются в месте расположения яичников, но они крупнее гонадальных тяжей, с четко различимыми корковой и мозговой зонами.

В первой в одних случаях обнаруживаются примордиальные фолликулы, в других — недоразвитые семенные канальцы без просвета, выстланные недифференцированными клетками Сертоли и крайне редко — единичными половыми клетками. Во втором слое могут встречаться элементы сети гонады и скопления клеток Лейдига. Имеются производные вольфовых и мюллеровых каналов, преобладают последние: матка Клетки Лейдига появляются в срок или несколько раньше, но уже с момента их дифференцировки отмечается диффузная или узелковая гиперплазия. Морфологически они не отличаются от клеток Лейдига здоровых людей, но в них не обнаруживаются кристаллы Рейнке, а также рано накапливается липофусцин.

Гонадальные тяжи у больных со смешанной дисгенезией яичек разнообразны по строению: в одних случаях они сформированы из грубоволокнистой соединительной ткани, в других по строению напоминают межуточную ткань коры яичника без герминативных структур. У незначительной части больных гонадальный тяж похож на межуточную ткань коры яичка, содержит или половые тяжи, или единичные семенные канальцы без гоноцитов.

Железистым клеткам дисгенетичных яичек свойственна высокая активность ферментов стероидогенеза (НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ЗР-оксистероиддегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы). В цитоплазме клеток Лейдига обнаруживаются холестерин и его эфиры. Как в любых стероидпродуцируюших клетках, в них имеется обратная зависимость между активностью ферментов, причастных к процессам стероидогенеза, и содержанием липидов.

Примерно у 1/3 больных любого возраста в яичках и гонадальных тяжах, особенно локализующихся внутрибрюшинно, возникают опухоли, источником которых являются половые клетки [Бронштейн М. Э. и др., 1978]. Реже они формируются у лиц с выраженной маскулинизацией наружных гениталий и выявляются случайно как интраоперационная или гистологическая находка. Большие опухоли встречаются крайне редко. Более чем у 60 % больных они микроскопических размеров. При этой патологии встречаются два типа опухолей из половых клеток: гонадобластомы и дисгерминомы.

У основной массы больных гонадобластомы образованы и гоноцитами, и клетками Сертоли. Злокачественные варианты встречаются крайне редко. Все гонадобластомы содержат либо высоко-дифференцированные клетки Лейдига, либо их предшественники. Уз опухолей представляют собой дисгерминомы; в половине случаев они сочетаются с гонадобластомами разнообразного строения. Патогномонична для них лимфоидная инфильтрация стромы. Злокачественные варианты встречаются крайне редко [Бронштейн М. Э. и др., 1978].

Общие данные

Репродуктивный процесс или воспроизводство человека осуществляется многозвеньевой системой репродуктивных органов, которые обеспечивают способность гамет к оплодотворению, зачатие, преимплантацию и имплантацию зиготы, внутриутробное развитие зародыша, эмбриона и плода, детородную функцию женщины, а также подготовку организма новорожденного к встрече с новыми условиями существования в окружающей внешней среде.

Онтогенез репродуктивных органов - это составная часть генетической программы общего развития организма, направленная на обеспечение оптимальных условий для воспроизводства потомства, начиная с формирования гонад и производимых ими гамет, их оплодотворения и кончая рождением здорового ребенка.

В настоящее время идентифицируется общая генная сеть, ответственная за онтогенез и формирование органов репродуктивной системы. В нее входят: 1200 генов, участвующих в развитии матки, 1200 генов простаты, 1200 генов яичек, 500 генов яичников и 39 генов, контролирующих дифференцировку зародышевых клеток. Среди них выделены гены, определяющие направление дифференцировки бипотенциальных клеток либо по мужскому, либо по женскому типу.

Все звенья репродуктивного процесса крайне чувствительны к отрицательному воздействию факторов среды, приводящему к нарушениям репродуктивной функции, мужскому и женскому бесплодию, появлению генетических и негенетических заболеваний.

ОНТОГЕНЕЗ ОРГАНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Ранний онтогенез

Онтогенез репродуктивных органов начинается с появления первичных половых клеток или гоноцитов, которые выявляются уже на

стадии двухнедельного эмбриона. Гоноциты мигрируют из области кишечной эктодермы через энтодерму желточного мешка в область зачатков гонад или половых валиков, где делятся путем митоза, формируя пул будущих зародышевых клеток (вплоть до 32 дня эмбриогенеза). Хронология и динамика дальнейшей дифференцировки гоноцитов зависят от пола развивающегося организма, при этом онтогенез гонад сопряжен с онтогенезом органов мочевыводящей системы и надпочечников, совместно формирующих пол.

В самом начале онтогенеза у трехнедельного эмбриона в области нефрогенного тяжа (производное промежуточной мезодермы) формируется зачаток канальцев первичной почки (предпочки) или пронефрос. На 3-4 нед развития каудальнее канальцев пронефроса (область нефротома) формируется зачаток первичной почки или мезонефрос. К концу 4 нед на вентральной стороне мезонефроса начинают формироваться зачатки гонад, развивающиеся из мезотелия и представляющие собой индифферентные (бипотенциальные) клеточные образования, а пронефротические канальцы (протоки) соединяются с канальцами мезонефроса, которые называются вольфовыми протоками. В свою очередь парамезонефральные, или мюллеровы протоки формируются из участков промежуточной мезодермы, которые обособляются под влиянием вольфова протока.

На дистальном конце каждого из двух вольфовых протоков в зоне их вхождения в клоаку формируются выросты в виде зачатков мочеточников. На 6-8 нед развития они прорастают в промежуточную мезодерму и формируют канальцы метанефроса - это вторичная или окончательная (дефинитивная) почка, образуемая клетками, производными задних частей вольфовых каналов и нефрогенной ткани задней части мезонефроса.

Теперь рассмотрим онтогенез биологического пола человека.

Формирование мужского пола

Формирование мужского пола начинается на 5-6 нед развития эмбриона с преобразований вольфовых протоков и завершается к 5-му месяцу развития плода.

На 6-8 нед развития эмбриона из производных задних частей вольфовых каналов и нефрогенной ткани задней части мезонефроса по верхнему краю первичной почки прорастает мезенхима, формирующая половой тяж (шнур), который разделяется, соединяясь с канальцами первичной почки, впадающими в ее проток, и дает

начало семенным трубочкам семенников. Из вольфовых же протоков формируются выводящие пути. Средняя часть вольфовых протоков удлиняется и преобразуется в выносящие протоки, а из нижней части образуются семенные пузырьки. Верхняя часть протока первичной почки становится придатком семенника (эпидидимис), а нижняя часть протока превращается в выносящий канал. После этого редуцируются (атрофируются) мюллеровы протоки, и от них остаются только верхние концы (морганья гидатида) и нижние концы (мужская маточка). Последняя находится в толще предстательной железы (простаты) у места впадения семявыносящего протока в мочеиспускательный канал. Простата, семенники и куперовы (бульбоуретральные) железы развиваются из эпителия стенки мочеполового синуса (мочеиспускательного канала) под влиянием тестостерона, уровень которого в крови 3-5-мес плода достигает такового в крови половозрелого мужчины, что обеспечивает маскулинизацию половых органов.

Под контролем тестостерона из вольфовых протоков и канальцев верхнего мезонефроса развиваются структуры внутренних мужских половых органов, а при воздействии дигидротестостерона (производное тестостерона) формируются наружные мужские половые органы. Мышечные и соединительнотканные элементы простаты развиваются из мезенхимы, а просветы простаты формируются уже после рождения в пубертатном периоде. Половой член формируется из зачатка головки члена в половом бугорке. При этом половые складки срастаются и образуют кожную часть мошонки, в которую через паховый канал врастают выпячивания брюшины, в которые затем смещаются яички. Смещение яичек в область таза к месту будущих паховых каналов начинается у 12-недельного эмбриона. Оно зависит от действия андрогенов и хорионического гормона и происходит за счет смещения анатомических структур. Яички проходят через паховые каналы и достигают мошонки только на 7-8 мес развития. В случае задержки опускания яичек в мошонку (из-за разных причин, включая генетические) развивается одноили двусторонний крипторхизм.

Формирование женского пола

Формирование женского пола происходит при участии мюллеровых протоков, из которых на 4-5 нед развития образуются зачатки внутренних женских половых органов: матка, фаллопиевы трубы,

верхние две трети влагалища. Канализация влагалища, образование полости, тела и шейки матки происходят только у 4-5-месячного плода путем развития мезенхимы из основания тела первичной почки, что способствует уничтожению свободных концов половых шнуров.

Мозговая часть яичников образуется из остатков тела первичной почки, а из полового валика (зачаток эпителия) продолжается врастание половых шнуров в корковую часть будущих яичников. В результате дальнейшего прорастания эти тяжи делятся на примордиальные фолликулы, каждый из которых состоит из гоноцита, окруженного слоем фолликулярного эпителия, - это резерв для образования в ходе овуляции будущих зрелых ооцитов (около 2 тыс.). Врастание половых тяжей продолжается после рождения девочки (до конца первого года жизни), но новые примордиальные фолликулы уже не образуются.

В конце первого года жизни мезенхима отделяет начало половых шнуров от половых валиков, и этот слой формирует соединительнотканную (белочную) оболочку яичника, поверх которой сохраняются остатки половых валиков в виде неактивного зачаткового эпителия.

Уровни дифференцировки пола и их нарушения

Пол человека тесно связан с особенностями онтогенеза и репродукции. Выделяют 8 уровней дифференцировки пола:

Генетический пол (молекулярный и хромосомный), или пол на уровне генов и хромосом;

Гаметный пол, или морфогенетическая структура мужских и женских гамет;

Гонадный пол, или морфогенетическая структура семенников и яичников;

Гормональный пол, или баланс мужских или женских половых гормонов в организме;

Соматический (морфологический) пол, или антропометрические и морфологические данные о половых органах и вторичных половых признаках;

Психический пол, или психическое и сексуальное самоопределение индивида;

Социальный пол, или определение роли индивида в семье и обществе;

Гражданский пол, или пол, регистрируемый при выдаче паспорта. Его также называют полом воспитания.

При совпадении всех уровней дифференцировки пола и нормализации всех звеньев репродуктивного процесса развивается человек с нормальным биологическим мужским или женским полом, нормальными половыми и генеративными потенциями, половым самосознанием, психосексуальной ориентацией и поведением.

Схема взаимосвязей между разными уровнями дифференцировки пола у человека приведена на рис. 56.

Началом дифференцировки пола следует считать 5 нед эмбриогенеза, когда путем разрастания мезенхимы формируется половой бугорок, потенциально представляющий собой либо зачаток головки полового члена, либо зачаток клитора - это зависит от формирования будущего биологического пола. Примерно с этого времени половые складки преобразовываются либо в мошонку, либо в половые губы. Во втором случае между половым бугорком и половыми складками открывается первичное половое отверстие. Любой уровень дифференцировки пола тесно связан с формированием как нормальной репродуктивной функции, так и ее нарушений, сопровождающихся полным или неполным бесплодием.

Генетический пол

Генный уровень

Генный уровень дифференцировки пола характеризуется экспрессией генов, определяющих направление половой дифференцировки бипотенциальных клеточных образований (см. выше) либо по мужскому, либо по женскому типу. Речь идет о целой генной сети, включающей гены, расположенные как на гоносомах, так и на аутосомах.

По состоянию на конец 2001 г.к генам, контролирующим онтогенез репродуктивных органов и дифференцировку зародышевых клеток, были отнесены 39 генов (Черных В.Б., Курило Л.Ф., 2001). По-видимому, теперь их стало еще больше. Рассмотрим наиболее важные из них.

Несомненно, что центральное место в сети генетического контроля дифференцировки пола по мужскому типу принадлежит гену SRY. Этот однокопийный, не имеющий интронов ген, локализован в дистальной части короткого плеча Y-хромосомы (Yp11.31-32). Он продуцирует фактор детерминации яичек (TDF), обнаруженный также у ХХ-мужчин и XY-женщин.

Рис. 56. Схема взаимосвязей между разными уровнями дифференцировки пола у человека (по Черных В.Б. и Курило Л.Ф., 2001). Гены, участвующие в дифференнцировке гонад и онтогенезе половых органов: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Гормоны и рецепторы к гормонам: FSH (фолликулостимулирующий гормон), LH (лютеинизирующий гормон), АМН (антимюллеров гормон), AMHR (ген рецептора AMHR), T, AR (ген андрогенного рецептора), GnRH (ген гонадотропин-рилизинг-гормона), GnRH-R (ген рецептора GnRH), LH-R (ген рецептора LH), FSH-R (ген рецептора FSH). Знаки: «-» и «+» обозначают отсутствие и наличие эффекта

Изначально активация гена SRY происходит в клетках Сертоли, продуцирующих антимюллеров гормон, воздействующий на чувствительные к нему клетки Лейдига, что индуцирует развитие семенных канальцев и регрессию мюллеровых протоков в формирующемся мужском организме. В этом гене обнаружено большое количество точковых мутаций, связанных с дизгенезией гонад и/или инверсией пола.

В частности, ген SRY может быть делетирован на Y-хромосоме, а при конъюгации хромосом в профазе первого мейотического деления может транслоцироваться на Х-хромосому или какую-либо аутосому, что также ведет к дисгенезии гонад и/или инверсии пола.

Во втором случае развивается организм XY-женщины, имеющей тяжевидные стрек-гонады при женских наружных гениталиях и феминизации телосложения (см. ниже).

Вместе с тем, вероятно формирование организма ХХ-мужчины, характеризующегося мужским фенотипом при женском кариотипе - это синдром де ля Шапелля (см. ниже). Транслокация гена SRY на Х-хромосому во время мейоза у мужчин встречается с частотой 2% и сопровождается тяжелыми нарушениями сперматогенеза.

В последние годы отмечено, что в процесс половой дифференцировки по мужскому типу вовлечен целый ряд генов, расположенных вне зоны локуса SRY (их несколько десятков). Например, для нормального сперматогенеза требуется не только наличие гонад, дифференцированных по мужскому типу, но и экспрессия генов, контролирующих развитие зародышевых клеток. К таким генам относится ген фактора азооспермии AZF (Yq11), микроделеции которого вызывают нарушения сперматогенеза; при них отмечаются и почти нормальное количество сперматозоидов, и олигозооспермия. Важная роль принадлежит генам, расположенным на Х-хромосоме и аутосомах.

В случае локализации на Х-хромосоме это ген DAX1. Он локализован в Хр21.2-21.3, в так называемом доза-чувствительном локусе инверсии пола (DDS). Считается, что этот ген в норме экспрессируется у мужчин и участвует в контроле развития их семенников и надпочечников, что может привести к адреногенитальному синдрому (АГС). Например, обнаружено, что дупликация DDS-участка ассоциируется с инверсией пола у XY-индивидов, а его утрата сопровождается мужским фенотипом и Х-сцепленной врожденной недостаточностью коры надпочечников. Всего в гене DAX1 выделены три типа мутаций: крупные делеции, однонуклеотидные делеции и замены оснований. Все они ведут к гипоплазии коры надпочечников и гипоплазии яичек вследствие нарушения диффе-

ренцировки стероидогенных клеток в ходе онтогенеза надпочечников и гонад, что проявляется АГС и гипогонадотропным гипогонадизмом из-за дефицита глюкокортикоидов, минералокортикоидов и тестостерона. У таких больных наблюдаются тяжелые нарушения сперматогенеза (вплоть до полного его блока) и дисплазия клеточной структуры яичек. И хотя у больных развиваются вторичные половые признаки, однако часто наблюдается крипторхизм вследствие дефицита тестостерона во время миграции яичек в мошонку.

Другим примером локализации гена на Х-хромосоме служит ген SOX3, принадлежащий к семейству SOX и относящийся к генам раннего развития (см. главу 12).

В случае локализации генов на аутосомах это, во-первых, ген SOX9, родственный гену SRY и содержащий HMG-бокс. Ген локализован на длинном плече хромосомы 17 (17q24-q25). Его мутации вызывают кампомелическую дисплазию, проявляющуюся множественными аномалиями скелета и внутренних органов. Кроме того, мутации гена SOX9 приводят к XY-инверсии пола (больные с женским фенотипом и мужским кариотипом). У таких больных наружные половые органы развиты по женскому типу или имеют двойственное строение, а их дисгенетические гонады могут содержать единичные половые клетки, но чаще представлены стрик-структурами (тяжами).

Следующие гены - это группа генов, регулирующих транскрипцию в ходе дифференцировки клеток, участвующих в онтогенезе гонад. Среди них гены WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Причем первые 2 гена участвуют в первичной, а вторые два гена - во вторичной детерминации пола.

Первичная детерминация гонад по полу начинается с 6-недельного возраста эмбриона, а вторичная дифференцировка обусловлена гормонами, которые вырабатываются семенниками и яичниками.

Рассмотрим некоторые из этих генов. В частности, ген WT1, локализованный на коротком плече хромосомы 11 (11р13) и ассоциированный с опухолью Вилмса. Его экспрессия обнаружена в промежуточной мезодерме, дифференцирующейся мезенхиме метанефроса и гонадах. Показана роль этого гена как активатора, коактиватора или даже репрессора транскрипции, необходимого уже на стадии бипотенциальных клеток (до стадии активации гена SRY).

Предполагается, что ген WT1 ответственен за развитие полового бугорка и регулирует выход клеток из целомического эпителия, дающего начало клеткам Сертоли.

Также считается, что мутации гена WT1 могут вызвать инверсию пола при дефиците регуляторных факторов, участвующих в половой дифференцировке. Нередко такие мутации связаны с синдромами, характеризующимися аутосомно-доминантным типом наследования, включая WAGR-синдром, синдром Денис-Дрэша и синдром Фрэзье.

Например, WAGR-синдром обусловлен делецией гена WT1 и сопровождается опухолью Вилмса, аниридией, врожденными пороками развития мочеполовой системы, умственной отсталостью, дисгенезией гонад и предрасположенностью к гонадобластомам.

Синдром Денис-Дрэша обусловлен миссенс-мутацией в гене WT1 и только иногда сочетается с опухолью Вилмса, но для него почти всегда характерны ранняя манифестация тяжелой нефропатии с потерей белка и нарушениями полового развития.

Синдром Фрэзье обусловлен мутацией в донорном сайте сплайсинга экзона 9 гена WT1 и проявляется дисгенезией гонад (женский фенотип при мужском кариотипе), поздним началом нефропатии и очаговым склерозом клубочков почек.

Рассмотрим также ген SF1, локализованный на хромосоме 9 и действующий как активатор (рецептор) транскрипции генов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов. Продукт этого гена активирует синтез тестостерона в клетках Лейдига и регулирует экспрессию ферментов, контролирующих биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках. Кроме того, ген SF1 регулирует экспрессию гена DAX1, у которого в промоторе обнаружен SF1-сайт. Предполагается, что в ходе морфогенеза яичников ген DAX1 предотвращает транскрипцию гена SOX9 через репрессию транскрипции гена SF1. И наконец, ген CFTR , известный как ген муковисцидоза, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Этот ген локализован на длинном плече хромосомы 7 (7q31) и кодирует белок, отвечающий за трансмембранный перенос ионов хлора. Рассмотрение этого гена уместно, так как у мужчин - носителей мутантного аллеля гена CFTR часто наблюдаются двустороннее отсутствие семявыносящих протоков и аномалии придатков яичек, приводящие к обструктивной азооспермии.

Хромосомный уровень

Как известно, яйцеклетка всегда несет одну Х-хромосому, тогда как сперматозоид несет либо одну Х-хромосому, либо одну Y-хромосому (их соотношение примерно одинаковое). Если яйцеклетка оплодот-

воряется сперматозоидом с Х-хромосомой, то у будущего организма формируется женский пол (кариотип: 46, ХХ; содержит две одинаковые гоносомы). Если яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом с Y-хромосомой, то формируется мужской пол (кариотип: 46, XY; содержит две разные гоносомы).

Таким образом, формирование мужского пола в норме зависит от наличия в хромосомном наборе одной Х- и одной Y-хромосомы. В дифференцировке пола решающая роль принадлежит Y-хромосоме. Если ее нет, то дифференцировка пола идет по женскому типу независимо от числа Х-хромосом. В настоящее время на Y-хромосоме идентифицированы 92 гена. Помимо генов, формирующих мужской пол, на длинном плече этой хромосомы локализованы:

GBY (ген гонадобластомы) или онкоген, инициирующий опухоль в дисгенетичных гонадах, развивающихся при мозаичных формах с кариотипом 45,X/46,XY у лиц с мужским и женским фенотипом;

GCY (локус контроля роста), находящийся проксимальнее части Yq11; его утрата или нарушение последовательностей обусловливает низкорослость;

SHOX (локус псевдоаутосомного региона I), участвующий в контроле роста;

Ген белка клеточных мембран или H-Y-антиген гистосовместимости, ранее ошибочно считавшийся главным фактором детерминации пола.

Теперь рассмотрим нарушения генетического пола на хромосомном уровне. Такого рода нарушения, как правило, связаны с неправильным расхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, а также с хромосомными и геномными мутациями, в результате которых вместо наличия двух одинаковых или двух разных гоносом и аутосом могут быть:

Числовые аномалии хромосом, при которых в кариотипе выявляются одна и более дополнительные гоносомы или аутосомы, отсутствие одной из двух гоносом или их мозаичные варианты. Среди примеров таких нарушений: синдромы Клайнфельтера - полисомия по Х-хромосоме у мужчин (47, XXY), полисомия по Y-хромосоме у мужчин (47, XYY), синдром трипло-Х (полисомия по Х-хромосоме у женщин (47, ХХХ), синдром Шерешевского -Тернера (моносомия по Х-хромосоме у женщин, 45, Х0), мозаичные случаи анеуплоидии по гоносомам; маркерные

Или мини-хромосомы, происходящие от одной из гоносом (ее дериваты), а также синдромы трисомии по аутосомам, в том числе синдром Дауна (47, ХХ,+21), синдром Патау (47, XY,+13) и синдром Эдвардса (47, ХХ,+18)). Структурные аномалии хромосом, при которых в кариотипе выявляется часть одной гоносомы или аутосомы, что определяется как микро- и макроделеции хромосом (потеря отдельных генов и целых участков соответственно). К числу микроделеций относятся: делеция участка длинного плеча Y-хромосомы (локус Yq11) и связанная с ней потеря локуса AZF или фактора азооспермии, а также делеция гена SRY, приводящая к нарушениям сперматогенеза, дифференцировки гонад и инверсии пола XY. В частности, в локусе AZF имеется ряд генов и генных семейств, ответственных за определенные стадии сперматогенеза и фертильность у мужчин. В локусе три активных субрегиона: а, b и с. Локус присутствует во всех клетках, кроме эритроцитов. Однако локус активен только в клетках Сертоли.

Считается, что частота мутаций локуса AZF в 10 раз выше, чем частота мутаций в аутосомах. Причиной мужского бесплодия служит высокий риск передачи сыновьм Y-делеций, затрагивающих этот локус. В последние годы исследование локуса стало обязательным правилом при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), а также у мужчин с показателем сперматозоидов менее 5 млн/мл (азооспермия и олигоспермия тяжелой степени).

К числу макроделеций относятся: синдром де ля Шапелля (46,ХХ-мужчина), синдром Вольфа-Хиршхорна (46, ХХ,4р-), синдром «кошачьего крика» (46, XY,5p-), синдром частичной моносомии хромосомы 9 (46, XX, 9р-). Например, синдром де ля Шапелля - это гипогонадизм при мужском фенотипе, мужской психосоциальной ориентации и женском генотипе. По клинике имеет сходство с синдромом Клайнфельтера, сочетается с гипоплазией яичек, азооспермией, гипоспадией (дефицит тестостерона вследствие внутриутробной недостаточности его синтеза клетками Лейдига), умеренно выраженной гинекомастией, глазной симптоматикой, нарушением сердечной проводимости и задержкой роста. Патогенетические механизмы тесно связаны с механизмами истинного гермафродитизма (см. ниже). И та, и другая патологии развиваются спорадически, часто в одних и тех же семьях; большинство случаев SRY - негативные.

Кроме микро- и макроделеций, выделяют пери- и парацентрические инверсии (участок хромосомы переворачивается на 180° внутри хромосомы с вовлечением центромеры или внутри плеча без вовлечения центромеры). По последней номенклатуре хромосом, инверсия обозначается символом Ph. У больных с бесплодием и невынашиванием беременности часто выявляются мозаичный сперматогенез и олигоспермия, связанные с инверсиями следующих хромосом:

Хромосома 1; часто наблюдается Ph 1p34q23, вызывающая полный блок сперматогенеза; реже выявляется Ph 1p32q42, приводящая к блоку сперматогенеза на стадии пахитены;

Хромосомы 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрокные и нереципрокные транслокации (взаимный равный и неравный обмен между негомологичными хромосомами) встречаются между хромосомами всех классифицированных групп. Примером реципрокной транслокации является Y-аутосомная транслокация, сопровождающаяся нарушением дифференцировки пола, репродукции и бесплодием у мужчин вследствие аплазии сперматогенного эпителия, торможения или блока сперматогенеза. Другой пример - редкие транслокации между гоносомами X-Y, Y-Y. Фенотип у таких больных может быть женским, мужским или двойственным. У мужчин с транслокацией Y-Y наблюдается олигоили азооспермия в результате частичного или полного блока сперматогенеза на стадии образования сперматоцита I.

Особый класс - это транслокации робертсоновского типа между акроцентрическими хромосомами. Они встречаются у мужчин с нарушением сперматогенеза и/или бесплодием чаще, чем реципрокные транслокации. Например, робертсоновская транслокация между хромосомами 13 и 14 приводит либо к полному отсутствию сперматогониев в семенных канальцах, либо к незначительным изменениям их эпителия. Во втором случае мужчины могут сохранять фертильность, хотя чаще всего у них обнаруживается блок сперматогенеза на стадии сперматоцитов. К классу транслокаций относятся также полицентрические или дицентрические хромосомы (с двумя центромерами) и кольцевые хромосомы (центрические кольца). Первые возникают в результате обмена двух центрических фрагментов гомологичных хромосом, они выявляются у пациентов с нарушением репродукции. Вторые представляют собой замкнутые в кольцо структуры с вовлечением центромеры. Их образование связано с повреждением обоих плеч хромосомы, в результате чего свободные концы ее фрагмента,

Гаметный пол

Для иллюстрации возможных причин и механизмов нарушений гаметного уровня дифференцировки пола рассмотрим на основе данных электронной микроскопии процесс образования гамет в ходе нормального мейоза. На рис. 57 приведена модель синаптонемного комплекса (СК), отражающая последовательность событий при синапсисе и десинапсисе хромосом, участвующих в кроссинговере.

На начальной стадии первого деления мейоза, соответствующей окончанию интерфазы (стадия пролептотены), гомологичные родительские хромосомы деконденсированы, и в них видны начинающие формироваться осевые элементы. Каждый из двух элементов включает две сестринские хроматиды (соответственно 1 и 2, а также 3 и 4). На этой и следующей (второй) стадии - лептотене - происходит непосредственное формирование осевых элементов гомологичных хромосом (видны петли хроматина). Начало третьей стадии - зиготены - характеризуется подготовкой к сборке центрального элемента СК, а в конце зиготены начинается синапсис или конъюгация (слипание по

Рис. 57. Модель синаптонемного комплекса (по Preston D., 2000). Цифры 1, 2 и 3, 4 обозначают сестринские хроматиды гомологичных хромосом. Другие разъяснения приведены в тексте

длине) двух боковых элементов СК, совместно формирующих центральный элемент, или бивалент, включающий четыре хроматиды.

При прохождении зиготены гомологичные хромосомы ориентируются теломерными концами к одному из полюсов ядра. Формирование центрального элемента СК полностью завершается на следующей (четвертой) стадии - пахитене, когда в результате процесса конъюгации образуется гаплоидное число половых бивалентов. В каждом биваленте четыре хроматиды - это так называемое хромомерное строение. Начиная со стадии пахитены, половой бивалент постепенно смещается к периферии ядра клетки, где преобразуется в плотное половое тельце. В случае мужского мейоза это будет сперматозоид I порядка. На следующей (пятой) стадии - диплотене - завершается синапсис гомологичных хромосом и происходит их десинапсис или взаимное отталкивание. При этом СК постепенно редуцируется и сохраняется лишь в участках хиазм или зонах, в которых непосредственно происходит кроссинговер или рекомбинационный обмен наследственным материалом между хроматидами (см. главу 5). Такие зоны называются рекомбинационными узелками.

Таким образом, хиазма - это участок хромосомы, в котором две из четыре хроматид полового бивалента вступают между собой в кроссинговер. Именно хиазмы удерживают гомологичные хромосомы в одной паре и обеспечивают расхождение гомологов к разным полюсам в анафазе I. Наступившее в диплотене отталкивание продолжается на следующей (шестой) стадии - диакинезе, когда происходит модификация осевых элементов с разделением осей хроматид. Диакинез завершается конденсацией хромосом и разрушением ядерной мембраны, что соответствует переходу клеток в метафазу I.

На рис. 58 приведено схематическое изображение осевых элементов или двух боковых (овальных) тяжей - стержней центрального пространства СК с формированием тонких поперечных линий между ними. В центральном пространстве СК между боковыми стержнями видна плотная зона наложения поперечных линий, и видны петли хроматина, отходящие от боковых стержней. Более светлый эллипс в центральном пространстве СК - это рекомбинационный узелок. В ходе дальнейшего мейоза (например, мужского) в наступившей анафазе II расходятся четыре хроматиды, формирующие униваленты по отдельным гоносомам Х и Y, и таким образом из каждой делящейся клетки образуются четыре сестринские клетки, или сперматиды. Каждая сперматида имеет гаплоидный набор

хромосом (редуцирована вдвое) и содержит перекомбинированный генетический материал.

В периоде половой зрелости мужского организма сперматиды вступают в сперматогенез и благодаря серии морфофизиологических трансформаций превращаются в функционально активные сперматозоиды.

Нарушения гаметного пола - это либо результат нарушенного генетического контроля миграции первичных половых клеток (ППК) в закладки гонад, что приводит к снижению количества или даже полному отсутствию клеток Сертоли (синдром клеток Сертоли), либо результат возникновения мейотических мутаций, обусловливающих нарушение конъюгации гомологичных хромосом в зиготене.

Как правило, нарушения гаметного пола вызваны аномалиями хромосом в самих гаметах, что, например, в случае мужского мейоза проявляется олиго-, азоо- и тератозооспермией, отрицательно сказывающейся на репродуктивной способности мужчины.

Показано, что аномалии хромосом в гаметах ведут к их элиминации, гибели зиготы, эмбриона, плода и новорожденного, обусловливают абсолютное и относительное мужское и женское бесплодие, являются причинами спонтанных абортов, замерших беременностей, мертворождений, рождений детей с пороками развития и ранней детской смертности.

Гонадный пол

Дифференцировка гонадного пола предусматривает создание в организме морфогенетической структуры гонад: или семенников, или яичников (см. выше рис. 54).

При изменениях гонадного пола, вызванных действием генетических и средовых факторов, основными нарушениями являются: аге-

Рис. 58. Схематическое изображение центрального пространства синаптонемного комплекса (по Сорокиной Т.М., 2006)

незия или дисгенезия гонад (включая смешанный тип) и истинный гермафродитизм. Половая система обоих полов развивается в начале внутриутробного онтогенеза по единому плану параллельно с развитием выделительной системы и надпочечников - так называемая индифферентная стадия. Первая закладка половой системы в виде целомического эпителия происходит у зародыша на поверхности первичной почки - вольфово тело. Затем наступает стадия гонобластов (эпителий половых валиков), из которых развиваются гоноциты. Их окружают клетки фолликулярного эпителия, обеспечивающие трофику.

В строму первичной почки из половых валиков идут тяжи, состоящие из гоноцитов и фолликулярных клеток, и одновременно от тела первичной почки к клоаке идет мюллеров (парамезонефральный) проток. Далее идет раздельное развитие мужских и женских гонад. Происходит следующее.

А. Мужской пол. По верхнему краю первичной почки прорастает мезенхима, формирующая половой тяж (шнур), который разделяется, соединяясь с канальцами первичной почки, впадающими в ее проток, и дает начало семенным трубочкам семенников. При этом из почечных канальцев формируются выносящие канальцы. В дальнейшем верхняя часть протока первичной почки становится придатком семенника, а нижняя превращается в семявыносящий канал. Семенники и простата развиваются из стенки мочеполового синуса.

Действие гормонов мужских гонад (андрогенов) зависит от действия гормонов передней доли гипофиза. Выработка андрогенов обеспечивается совместной секрецией интерстициальных клеток семенников, сперматогенного эпителия и поддерживающих клеток.

Простата - это железисто-мышечный орган, состоящий из двух боковых долек и перешейка (средняя долька). В простате около 30-50 желез, их секрет выбрасывается в семявыносящий проток в момент эякуляции. К продуктам, секретируемым семенными пузырьками и простатой (первичная сперма), по мере их продвижения по семявыносящему и мочеиспускательному каналам добавляется (в верхней части мочеиспускательного канала) мукоид и схожие с ним по составу продукты бульбоуретральных желез или куперовых клеток. Все эти продукты перемешиваются и выходят в виде дефинитивной спермы - жидкости со слабощелочной реакцией, в которой находятся сперматозоиды и содержатся необходимые для их функционирования вещества: фруктоза, лимонная кислота,

цинк, кальций, эрготонин, ряд ферментов (протеиназы, глюкозидазы и фосфатазы).

Б. Женский пол. Происходит развитие мезенхимы у основания тела первичной почки, что приводит к уничтожению свободных концов половых шнуров. При этом проток первичной почки атрофируется, а мюллеров проток, наоборот, дифференцируется. Его верхние части становятся маточными (фаллопиевыми) трубами, концы которых раскрываются в виде воронок и охватывают яичники. Нижние части мюллеровых протоков сливаются и дают начало матке и влагалищу.

Мозговой частью яичников становятся остатки тела первичной почки, а от полового валика (зачаток эпителия) продолжается врастание половых шнуров в корковую часть будущих яичников. Продукты женских гонад - это фолликулостимулирующий гормон (эстроген) или фолликулин и прогестерон.

Рост фолликулов, овуляция, циклические изменения желтого тела, чередование продукции эстрогена и прогестерона определяются соотношениями (сдвигами) между гонадотропными гормонами гипофиза и специфическими активаторами адреногипофизотропной зоны гипоталамуса, контролирующей гипофиз. Поэтому нарушения регуляторных механизмов на уровне гипоталамуса, гипофиза и яичников, развившиеся, например, в результате опухолей, черепно-мозговых травм, инфицирования, интоксикаций или психоэмоциональных стрессов, расстраивают половую функцию и становятся причинами преждевременного полового созревания или нарушений менструального цикла.

Гормональный пол

Гормональный пол - это поддержание в организме баланса мужских и женских половых гормонов (андрогенов и эстрогенов). Детерминирующим началом развития организма по мужскому типу служат два андрогенных гормона: антимюллеров гормон, или АМН (MIS-фактор), вызывающий регрессию мюллеровых протоков, и тестостерон. MIS-фактор активируется под действием гена GATA4, локализованного в 19р13.2-33 и кодирующего белок - гликопротеин. Его промотор содержит сайт, распознающий ген SRY, с которым связывается консенсусная последовательность - AACAAT/A.

Секреция гормона АМН начинается на 7 нед эбриогенеза и продолжается до пубертатного возраста, затем резко падает у взрослых (с сохранением очень низкого уровня).

Предполагают, что АМН необходим для развития яичек, созревания сперматозоидов и ингибирования роста опухолевых клеток. Под контролем тестостерона из вольфовых протоков формируются внутренние мужские половые органы. Этот гормон превращается в 5-альфатестостерон, и с его помощью из мочеполового синуса формируются наружные мужские половые органы.

Биосинтез тестостерона активируется в клетках Лейдига под действием активатора транскрипции, кодируемого геном SF1 (9q33).

Оба этих гормона оказывают и местное, и общее действие на маскулинизацию экстрагенитальных тканей-мишеней, чем обусловливают половой дисморфизм ЦНС, внутренних органов и размеров тела.

Таким образом, важная роль в окончательном формировании наружных мужских половых органов принадлежит андрогенам, вырабатываемым в надпочечниках и яичках. Причем необходимы не только нормальный уровень андрогенов, но их нормально функционирующие рецепторы, так как в противном случае развивается синдром нечувствительности к андрогенам (ATS).

Андрогенный рецептор кодируется геном AR, локализованным в Xq11. В этом гене идентифицировано свыше 200 точковых мутаций (в основном однонуклеотидных замен), связанных с инактиваций рецептора. В свою очередь, эстрогены и их рецепторы играют важную роль во вторичной детерминации пола у мужчин. Они необходимы для улучшения их репродуктивной функции: созревания сперматозоидов (повышения их качественных показателей) и костной ткани.

Нарушения гормонального пола происходят вследствие дефектов биосинтеза и метаболизма андрогенов и эстрогенов, участвующих в регуляции строения и функционирования органов репродуктивной системы, что обусловливает развитие ряда врожденных и наследственных заболеваний, таких, как АГС, гипергонадотропный гипогонадизм и др. Например, наружные гениталии у мужчин формируются по женскому типу при дефиците или полном отсутствии андрогенов независимо от наличия или отсутствия эстрогенов.

Соматический пол

Нарушения соматического (морфологического) пола могут быть вызваны дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканях (органах) - мишенях, что связано с развитием женского фенотипа с мужским кариотипом или синдрома полной тестикулярной феминизации (синдрома Морриса).

Синдром характеризуется Х-сцепленным типом наследования и является наиболее частой причиной ложного мужского гермафродитизма, проявляющегося в полной и неполной формах. Это больные с женским фенотипом и мужским кариотипом. У них яички расположены внутрибрюшинно или по ходу паховых каналов. Наружные гениталии имеют разную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков - матка, фаллопиевы трубы - отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо заканчивается.

Производные вольфовых протоков - семявыносящий проток, семенные пузырьки и придатки семенников - гипоплазированы в разной степени. В пубертате у больных отмечается нормальное развитие грудных желез, за исключением бледности и уменьшения диаметра ареол сосков, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин. Иногда вторичное оволосение отсутствует. У больных нарушено взаимодействие андрогенов и их специфических рецепторов, поэтому генетические мужчины чувствуют себя как женщины (в отличие от транссексуалов). При гистологическом исследовании у них выявляются гиперплазия клеток Лейдига и клеток Сертоли, а также отсутствие сперматогенеза.

Примером неполной тестикулярной феминизации является синдром Рейфенштейна. Это, как правило, мужской фенотип с гипоспадией, гинекомастией, мужским кариотипом и бесплодием. Вместе с тем, может быть мужской фенотип со значительными дефектами маскулинизации (микропенис, промежностная гипоспадия и крипторхизм), а также женский фенотип с умеренной клитеромегалией и незначительным сращением половых губ. Кроме того, у фенотипических мужчин с полной маскулинизацией выделяют мягкую форму синдрома тестикулярной феминизации с гинекомастией, олигозооспермией или азооспермией.

Психический, социальный и гражданский пол

Рассмотрение нарушений психического, социального и гражданского пола у человека не является задачей этого учебного пособия, так как подобного рода нарушения касаются отклонений в половом самосознании и самовоспитании, половой ориентации и половой роли индивида и тому подобных психических, психологических и других социально значимых факторов полового развития.

Рассмотрим пример транссексуализма (одного из частых нарушений психического пола), сопровождающегося патологическим стремлением индивида к изменению своего пола. Нередко этот синдром

называют сексуально-эстетической инверсией (эолизмом) или психическим гермафродитизмом.

Аутоидентификация и половое поведение индивида закладываются еще во внутриутробном периоде развития организма через созревание структур гипоталамуса, что в некоторых случаях может обусловить развитие транссексуальности (интерсексуальности), т.е. двойственности строения наружных гениталий, например, при АГС. Такая двойственность приводит к неправильной регистрации гражданского (паспортного) пола. Ведущие симптомы: инверсия половой идентичности и социализации личности, проявляющаяся в отвергании своего пола, психосоциальной дизадаптации и аутодеструктивном поведении. Средний возраст больных, как правило, составляет 20-24 года. Мужской транссексуализм встречается значительно чаще женского (3:1). Описаны семейные случаи и случаи транссексуализма среди монозиготных близнецов.

Природа болезни неясна. Психиатрические гипотезы в целом не подтверждаются. В некоторой степени объяснением может быть гормональнозависимая дифференцировка мозга, происходящая параллельно с развитием гениталий. Например, показана связь уровня половых гормонов и нейротрансмиттеров во время критических периодов развития ребенка с половой идентификацией и психосоциальной ориентацией. Кроме того, предполагается, что генетической предпосылкой женского транссексуализма может быть недостаточность 21-гидроксилазы у матери или плода, вызванная пренатальным стрессом, частота которого значительно выше у больных по сравнению с обычной популяцией.

Причины транссексуализма можно рассматривать с двух позиций.

Первая позиция - это нарушение дифференцировки психического пола вследствие несоответствия между дифференцировкой наружных гениталий и дифференцировкой полового центра мозга (опережение первой и отставание второй дифференцировки).

Вторая позиция - это нарушение дифференцировки биологического пола и формирования последующего полового поведения в результате дефекта рецепторов половых гормонов или их аномальной экспрессии. Не исключено, что эти рецепторы могут быть расположены в структурах мозга, необходимых для формирования последующего полового поведения. Следует также отметить, что транссексуализм противоположен синдрому тестикулярной

феминизации, при котором у пациентов никогда не возникает сомнений в их принадлежности к женскому полу. Кроме того, этот синдром следует отличать от синдрома трансвестизма как психиатрической проблемы.

Классификации генетических нарушений репродукции

В настоящее время имеется множество классификаций генетических нарушений репродукции. Как правило, в них учитываются особенности дифференцировки пола, генетический и клинический полиморфизм при нарушениях полового развития, спектр и частота генетических, хромосомных и гормональных нарушений и другие особенности. Рассмотрим одну из последних, наиболее полных классификаций (Grumbach M. et al., 1998). В ней выделяют следующее.

I. Нарушения дифференцировки гонад.

Истинный гермафродитизм.

Дисгенезия гонад при синдроме Клайнфельтера.

Синдром дисгенезии гонад и его варианты (синдром Шерешевского-Тернера).

Полная и неполная формы ХХ-дисгенезии и XY-дисгенезии гонад. В качестве примера рассмотрим дисгенезию гонад при кариотипе 46,ХУ Если ген SRY определяет дифференцировку гонад в яички, то его мутации приводят к дисгенезии гонад у XY-эмбрионов. Это лица с женским фенотипом, высоким ростом, мужским телосложением и кариотипом. У них выявляются женское или двойственное строение наружных гениталий, отсутствует развитие молочных желез, проявляется первичная аменорея, скудное половое оволосение, гипоплазия матки и фаллопиевых труб и самих гонад, которые представлены соединительнотканными тяжами, расположенными высоко в малом тазу. Нередко этот синдром называют чистой формой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY.

II. Женский ложный гермафродитизм.

Андрогениндуцированный.

Врожденная гипоплазия коры надпочечников или АГС. Это распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, которое в 95% случаев является результатом дефицита фермента 21-гидроксилазы (цитохром P45 С21). Подразделяется на «классическую» форму (частота в популяции 1:5000-10000 новорожденных) и «неклассическую» форму (частота 1:27-333) в зависимости от клинического проявления. Ген 21-гидроксилазы

(CYP21B) картирован на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). В этом локусе выделены два тандемно расположенных гена - функционально активный ген CYP21B и псевдоген CYP21A, неактивный вследствие либо делеции в экзоне 3, либо инсерции со сдвигом рамки считывания в экзоне 7, либо нонсенс-мутации в экзоне 8. Наличие псевдогена ведет к нарушениям спаривания хромосом в мейозе и, следовательно, к конверсии гена (перемещению фрагмента активного гена на псевдоген) или делеции части смыслового гена, что нарушает функцию активного гена. На долю конверсии гена приходится 80% мутаций, на долю делеций - 20% мутаций.

Недостаточность ароматазы или мутация гена CYP 19, ARO (ген P450 - ароматазы), локализован в сегменте 15q21.1.

Поступление андрогенов и синтетических прогестагенов от матери.

Неандрогениндуцированный, вызванный тератогенными факторами и связанный с пороками развития кишечника и мочевыводящих путей.

III. Мужской ложный гермафродитизм.

1. Нечувствительность ткани яичек к ХГ и ЛГ (агенезия и гипоплазия клеток).

2. Врожденные дефекты биосинтеза тестостерона.

2.1. Дефекты ферментов, влияющих на биосинтез кортикостероидов и тестостерона (варианты врожденной гиперплазии коры надпочечников):

■ дефект STAR (липоидная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников);

■ недостаточность 3 бета-HSD (3 бетагидрокортикоиддегидрогеназы);

■ недостаточность гена CYP 17 (ген цитохрома P450C176) или 17альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы.

2.2. Дефекты ферментов, первично нарушающие биосинтез тестостерона в яичках:

■ недостаточность CYP 17 (ген цитохрома P450C176);

■ недостаточность 17 бета-гидростероиддегидрогеназы, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекты чувствительности тканей-мишеней к андрогенам.

■ 2.3.1. Нечувствительность (резистентность) к андрогенам:

синдром полной тестикулярной феминизации (синдром

Морриса);

синдром неполной тестикулярной феминизации (болезнь Рейфенштейна);

нечувствительность к андрогенам у фенотипически нормальных мужчин.

■ 2.3.2. Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях - дефицит 5 гамма-редуктазы (SRD5A2) или псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм:

неполная XY-дисгенезия гонад (мутация гена WT1) или синдром Фрэзье;

X/XY-мозаицизм и структурные аномалии (Хр+, 9р-,

миссенс-мутация гена WT1 или синдром Денис-Дрэша; делеция гена WT1 или синдром WAGR; мутация гена SOX9 или кампомелическая дисплазия; мутация гена SF1;

Х-сцепленная тестикулярная феминизация или синдром Морриса.

■ 2.3.4. Дефекты синтеза, секреции и ответа на антимюллеров гормон - синдром персистенции мюллеровых протоков

■ 2.3.5. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм, вызванный материнскими прогестагенами и эстрогенами.

■ 2.3.6. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм, вызванный воздействием химических факторов среды.

IV. Неклассифицированные формы аномалий полового развития у мужчин: гипоспадия, двойственное развитие гениталий у XY-мужчин c мВПР.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ БЕСПЛОДИЯ

В качестве генетических причин бесплодия выделяют: синаптические и десинаптические мутации, аномальный синтез и сборку компонентов СК (см. выше гаметный пол).

Определенную роль играет аномальная конденсация гомологов хромосом, приводящая к маскировке и исчезновению точек инициации конъюгации и, следовательно, ошибкам мейоза, возникающим в любых его фазах и стадиях. Незначительная часть нарушений приходится на синаптические дефекты в профазе первого деления в

виде асинаптических мутаций, тормозящих сперматогенез до стадии пахитены в профазе I, что приводит к превышению числа клеток в лептотене и зиготене, отсутствию полового пузырька в пахитене, обусловливает наличие неконъюгирующего сегмента бивалента и не полностью сформированного синаптонемного комплекса.

Более частыми являются десинаптические мутации, которые блокируют гаметогенез до стадии метафазы I, вызывая дефекты СК, включая его фрагментацию, полное отсутствие или нерегулярность, а также асимметрию конъюгации хромосом.

Вместе с тем, могут наблюдаться частично синаптированные би- и мультисинаптонемные комплексы, их ассоциации с половыми XY-бивалентами, не смещающиеся на периферию ядра, а «заякоревающиеся» в его центральной части. В таких ядрах не образуются половые тельца, и клетки с этими ядрами подвергаются селекции на стадии пахитены - это так называемый пахитенный арест.

Классификация генетических причин бесплодия

1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдромы Клайнфельтера (кариотипы: 47,XXY и 47, XYY); YY-анеуплоидии; инверсии пола (46,ХХ и 45,Х - мужчины); структурные мутации Y-хромосомы (делеции, инверсии, кольцевые хромосомы, изохромосомы).

2. Аутосомные синдромы, обусловленные: реципрокными и робертсоновскими транслокациями; другими структурными перестройками (включая маркерные хромосомы).

3. Синдромы, обусловленные трисомией хромосомы 21 (болезнь Дауна), частичными дупликациями или делециями.

4. Хромосомные гетероморфизмы: инверсия хромосомы 9, или Ph (9); семейная инверсия Y-хромосомы; увеличенный гетерохроматин Y-хромосомы (Ygh+); увеличенный или уменьшенный перицентромерный конститутивный гетерохроматин; увеличенные или дуплицированные сателлиты акроцентрических хромосом.

5. Хромосомные аберрации в сперматозоидах: тяжелые первичные тестикулопатии (последствия лучевой терапии или химиотерапии).

6. Мутации Y-сцепленных генов (например, микроделеция в локусе AZF).

7. Мутации Х-сцепленных генов: синдром нечувствительности к андрогенам; синдромы Кальмана и Кеннеди. Рассмотрим синдром Кальмана - это врожденное (часто семейное) нарушение секреции гонадотропинов у лиц обоего пола. Синдром обусловлен дефектом гипоталамуса, проявляющимся дефицитом гонадотропин-рилизинг-гормона, что ведет к снижению выработки гонадотропинов гипофизом и развитию вторичного гипогонадотропного гипогонадизма. Сопровождается дефектом обонятельных нервов и проявляется аносмией или гипосмией. У больных мужчин наблюдается евнухоидизм (яички по размерам и консистенции остаются на пубертатном уровне), отсутствует цветовое зрение, имеются врожденная глухота, расщелина губы и нёба, крипторхизм и костная патология с укорочением IV пястной кости. Иногда проявляется гинекомастия. При гистологическом исследовании выявляются незрелые семенные канальцы, выстланные клетками Сертоли, сперматогониями или первичными сперматоцитами. Клетки Лейдига отсутствуют, вместо них мезенхимальные предшественники, которые при введении гонадотропинов развиваются в клетки Лейдига. Х-сцепленная форма синдрома Кальмана вызвана мутацией гена KAL1, кодирующего аносмин. Этот белок играет ключевую роль в миграции секретирующих клеток и росте обонятельных нервов к гипоталамусу. Также описано аутосомно-доминантное и аутосомнорецессивное наследование этого заболевания.

8. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации гена муковисцидоза, сопровождающиеся отсутствием vas deferens; CBAVD- и CUAVD-синдромы; мутации генов, кодирующих бета-субъединицу ЛГ и ФСГ; мутации генов, кодирующих рецепторы к ЛГ и ФСГ.

9. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность активности ферментов стероидогенеза (21-бета-гидроксилаза и др.); недостаточность редуктазной активности; анемия Фанкони, гемохроматоз, бетаталассемия, миотоническая дистрофия, мозжечковая атаксия с гипогонадотропным гипогонадизмом; синдромы Барде-Бидля, Нунан, Прадера-Вилли и Прюна-Белли.

Бесплодие у женщин бывает при следующих нарушениях. 1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдром Шерешевского-Тернера; дисгенезия гонад с низким ростом -

кариотипы: 45,Х; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-изохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

2. Дисгенезии гонад с линией клеток, несущих Y-хромосому: смешанная дисгенезия гонад (45,X/46,XY); дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY (синдром Свайера); дисгенезия гонад при истинном гермафродитизме с линией клеток, несущих Y-хромосому или имеющих транслокации между Х-хромосомой и аутосомами; дисгенезия гонад при синдроме трипло-Х (47,ХХХ), включая мозаичные формы.

3. Аутосомные синдромы, обусловленные инверсиями или реципрокными и робертсоновскими транслокациями.

4. Хромосомные аберрации в ооцитах женщин в возрасте старше 35 лет, а также в ооцитах женщин с нормальным кариотипом, у которых 20% ооцитов и более могут иметь хромосомные аномалии.

5. Мутации в Х-сцепленных генах: полная форма тестикулярной феминизации; синдром ломкой Х-хромосомы (FRAXA, синдром fraX); синдром Кальмана (см. выше).

6. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации в генах, кодирующих субъединицу ФСГ, рецепторы к ЛГ и ФСГ и рецептор гонадолиберина; синдромы BPES (блефарофимоз, птоз, эпикант), Денис-Дрэша и Фрэзье.

7. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность ароматической активности; недостаточность ферментов стероидогенеза (21-бета- гидроксилаза, 17-бета-гидроксилаза); бета-талассемия, галактоземия, гемохроматоз, миотоническая дистрофия, муковисцидоз, мукополисахаридозы; мутации гена DAX1; синдром Прадера- Вилли.

Однако эта классификация не учитывает ряд наследственных заболеваний, связанных с мужским и женским бесплодием. В частности, в нее не вошла гетерогенная группа болезней, объединенных общим названием «аутосомно-рецессивный синдром Картагенера», или синдром неподвижности ресничек клеток реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей, жгутиков сперматозоидов, фибрий ворсинок яйцеводов. Например, к настоящему времени идентифицировано более 20 генов, контролирующих формирование жгутиков сперматозоидов, включая ряд мутации генов

DNA11 (9р21-р13) и DNAH5 (5р15-р14). Этот синдром характеризуется наличием бронхоэктазов, синуситов, полным или частичным обратным расположением внутренних органов, пороками развития костей грудной клетки, врожденным пороком сердца, полиэндокринной недостаточностью, легочным и сердечным инфантилизмом. Мужчины и женщины с этим синдромом часто, но не всегда бесплодны, так как бесплодие у них зависит от степени повреждения двигательной активности жгутиков сперматозоидов или фибрий ворсинок яйцеводов. Кроме того, у больных наблюдаются вторично развившиеся аносмия, умеренное снижение слуха, полипы носовой полости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как составная часть общей генетической программы развития, онтогенез органов репродуктивной системы - это многозвеньевой процесс, крайне чувствительный к действию широкого спектра мутагенных и тератогенных факторов, обусловливающих развитие наследственных и врожденных заболеваний, нарушений репродуктивной функции и бесплодия. Поэтому онтогенез органов репродуктивной системы - это наиболее наглядная демонстрация общности причин и механизмов развития и становления как нормальных, так и патологических функций, связанных с основными регуляторными и защитными системами организма.

Его характеризует ряд особенностей.

В генной сети, участвующей в онтогенезе репродуктивной системы человека, насчитывается: в женском организме - 1700+39 генов, в мужском организме - 2400+39 генов. Не исключено, что в ближайшие годы вся генная сеть органов репродуктивной системы выйдет по количеству генов на второе место после сети нейроонтогенеза (где 20 тыс. генов).

Действие отдельных генов и генных комплексов в составе указанной генной сети тесно связано с действием половых гормонов и рецепторов к ним.

Выделены многочисленные хромосомные нарушения дифференцировки пола, связанные с нерасхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, числовыми и структурными аномалиями гоносом и аутосом (или их мозаичными вариантами).

Выделены нарушения развития соматического пола, связанные с дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканяхмишенях и развитием женского фенотипа с мужским кариотипом - синдром полной тестикулярной феминизации (синдром Морриса).