Îmbătrânirea celulei și a organismului vegetal în ansamblu. Cum se întâmplă îmbătrânirea celulară?

Au trecut peste 50 de ani de când fenomenul îmbătrânirii celulare a fost dovedit pe o cultură de fibroblaste, dar existența celulelor vechi în organism a fost de multă vreme pusă sub semnul întrebării.

Nu a existat nicio dovadă că îmbătrânirea celulelor individuale joacă un rol important în îmbătrânirea întregului organism. În ultimii ani au fost descoperite mecanismele moleculare ale îmbătrânirii celulare, relația lor cu cancerul și inflamația.

Conform conceptelor moderne, inflamația joacă un rol principal în geneza aproape tuturor bolilor legate de vârstă, care în cele din urmă duc organismul la moarte.

S-a dovedit că celulele vechi, pe de o parte, acționează ca supresoare de tumori (deoarece încetează ireversibil să se divizeze și reduc riscul de transformare a celulelor din jur), iar pe de altă parte, metabolismul specific al celulelor vechi poate provoca inflamații și transformarea celulelor precanceroase vecine în celule maligne.

În prezent, sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru medicamente care elimină selectiv celulele vechi din organe și țesuturi, prevenind astfel modificările degenerative ale organelor și cancerului.

Diviziune celulara. Ciclul celulei.

Limită de răsturnare

Teoria telomerilor a îmbătrânirii

Telomeraza - o enzimă care a fost prezisă

・Gardienul genomului

Despre mecanismele moleculare ale îmbătrânirii celulare

Senescența celulară și bolile legate de vârstă

Există aproximativ 300 de tipuri de celule în corpul uman și toate sunt împărțite în două grupuri mari: unele se pot împărți și se înmulțesc (adică sunt competente din punct de vedere mitotic), în timp ce altele - postmitotice - nu se divid: aceștia sunt neuroni. care au ajuns în stadiul extrem de diferențiere, cardiomiocite, leucocite granulare și altele.

În corpul nostru, există țesuturi care se reînnoiesc în care există un bazin de celule în diviziune constantă care înlocuiesc celulele uzate sau pe moarte. Astfel de celule se găsesc în criptele intestinului, în stratul bazal al epiteliului pielii, în măduva osoasă (celule hematopoietice). Reînnoirea celulară poate avea loc destul de intens: de exemplu, celulele țesutului conjunctiv din pancreas sunt înlocuite la fiecare 24 de ore, celulele mucoasei gastrice - la fiecare trei zile, leucocitele - la fiecare 10 zile, celulele pielii - la fiecare șase săptămâni, aproximativ 70 g de proliferare. celulele intestinului subțire sunt îndepărtate zilnic din organism.

Celulele stem, care există în aproape toate organele și țesuturile, sunt capabile să se divizeze la infinit. Regenerarea tisulară are loc datorită proliferării celulelor stem, care nu numai că se pot diviza, ci și se pot diferenția în celule ale țesutului, a căror regenerare are loc. Celulele stem se gasesc in miocard, in creier (in hipocamp si in bulbii olfattivi) si in alte tesuturi. Acest lucru este foarte promițător pentru tratamentul bolilor neurodegenerative și al infarctului miocardic.

Reînnoirea constantă a țesuturilor contribuie la creșterea speranței de viață. Când celulele se divid, țesuturile sunt întinerite: celulele noi vin la locul celor deteriorate, în timp ce repararea (eliminarea leziunilor ADN) este mai intensă, iar regenerarea este posibilă în cazul leziunilor tisulare. Nu este surprinzător faptul că vertebratele au o durată de viață mult mai lungă decât nevertebratele - aceleași insecte în care celulele nu se împart în stare adultă.

Dar, în același timp, țesuturile de reînnoire sunt predispuse la hiperproliferare, ceea ce duce la formarea de tumori, inclusiv maligne. Acest lucru se datorează dereglării diviziunii celulare și frecvenței crescute a mutagenezei în celulele care se divizează activ. Conform conceptelor moderne, pentru ca o celulă să dobândească proprietatea de malignitate, are nevoie de 4-6 mutații*. Mutațiile sunt rare, iar pentru ca o celulă să devină canceroasă - acest lucru este estimat pentru fibroblastele umane - trebuie să apară aproximativ 100 de diviziuni (acest număr de diviziuni apare de obicei la o persoană în jurul vârstei de 40 de ani).

* - Merită să ne amintim, printre altele, că mutația mutației este diferită, iar conform ultimelor cercetări genomice, în fiecare generație o persoană dobândește aproximativ 60 de mutații noi (care nu se aflau în ADN-ul părinților săi). Evident, majoritatea sunt destul de neutre (vezi „Mișcat o mie: a treia fază a genomicii umane”). - Ed.

Pentru a se proteja de ea însăși, în organism s-au format mecanisme celulare speciale de suprimare a tumorii. Una dintre ele este îmbătrânirea celulară replicativă (senescența), care constă în oprirea ireversibilă a diviziunii celulare în stadiul G1 al ciclului celular. Odată cu îmbătrânirea, celula încetează să se divizeze: nu răspunde la factorii de creștere și devine rezistentă la apoptoză.

Limită de răsturnare

Fenomenul de îmbătrânire celulară a fost descoperit pentru prima dată în 1961 de Leonard Hayflick și colegii din cultura fibroblastelor. S-a dovedit că celulele dintr-o cultură de fibroblaste umane în condiții bune trăiesc pentru un timp limitat și sunt capabile să se dubleze de aproximativ 50 ± 10 ori, iar acest număr a devenit cunoscut sub numele de limită Hayflick. Înainte de descoperirea lui Hayflick, opinia predominantă era că celulele sunt nemuritoare și că îmbătrânirea și moartea sunt proprietăți ale organismului în ansamblu.

Acest concept a fost considerat de nerefuzat, în mare parte datorită experimentelor lui Carrel, care a menținut o cultură de celule de inimă de pui timp de 34 de ani (a fost aruncată doar după moartea sa). Cu toate acestea, după cum sa dovedit mai târziu, nemurirea culturii lui Carrel a fost un artefact, deoarece împreună cu serul embrionar, care a fost adăugat în mediul de cultură pentru creșterea celulelor, celulele embrionare în sine au ajuns acolo (și, cel mai probabil, Carrel cultura a devenit departe de ceea ce era la început).

Celulele canceroase sunt cu adevărat nemuritoare. Astfel, celulele HeLa, izolate în 1951 dintr-o tumoră a colului uterin a lui Henrietta Lacks*, sunt încă folosite de către citologi (în special, a fost dezvoltat un vaccin împotriva poliomielitei folosind celule HeLa). Aceste celule au fost chiar și în spațiu.

* - Pentru povestea fascinantă a nemuririi Henriettei Lacks, vezi articolul „The Immortal Cells of Henrietta Lacks”, precum și „The Descendents of HeLa Cells”. - Ed.

După cum sa dovedit, limita Hayflick depinde de vârstă: cu cât persoana este mai în vârstă, cu atât celulele sale se dublează de mai puține ori în cultură. Este interesant că celulele înghețate în timpul decongelarii și al cultivării ulterioare par să-și amintească numărul de diviziuni înainte de înghețare. De fapt, există un „contor de diviziune” în interiorul celulei, iar la atingerea unei anumite limită (limita Hayflick), celula încetează să se divizeze - devine senescentă. Celulele senescente (vechi) au o morfologie specifică - sunt mari, turtite, cu nuclei mari, foarte vacuolate, profilul lor de expresie genică se modifică. În cele mai multe cazuri, acestea sunt rezistente la apoptoză.

Totuși, îmbătrânirea organismului nu se poate reduce doar la îmbătrânirea celulelor. Acesta este un proces mult mai complex. Există celule vechi într-un organism tânăr, dar sunt puține! Când celulele senescente se acumulează în țesuturi odată cu vârsta, încep procesele degenerative care duc la boli legate de vârstă. Unul dintre factorii acestor boli este așa-numita inflamație senilă „sterilă”, care este asociată cu exprimarea citokinelor proinflamatorii de către celulele vechi.

Un alt factor important în îmbătrânirea biologică este structura cromozomilor și vârfurile lor - telomerii.

Telomerii sunt capetele cromozomilor. Deoarece o persoană are 23 de perechi de cromozomi (adică 46 de bucăți), telomerul este de 92.

Teoria telomerilor a îmbătrânirii

În 1971, compatriotul nostru Alexei Matveyevich Olovnikov a sugerat că limita Hayflick este asociată cu „subreplicarea” secțiunilor terminale ale cromozomilor liniari (au un nume special - telomeri). Faptul este că în fiecare ciclu de diviziune celulară, telomerii sunt scurtați din cauza incapacității ADN polimerazei de a sintetiza o copie a ADN-ului chiar de la vârf. În plus, Olovnikov a prezis existența telomerazei (o enzimă care adaugă secvențe repetitive de ADN la capetele cromozomilor), pe baza faptului că, altfel, în celulele care se divizează activ, ADN-ul ar fi rapid „mâncat” și materialul genetic s-ar pierde. (Problema este că activitatea telomerazei este reglată în jos în majoritatea celulelor diferențiate.)

Telomerii joacă un rol important: stabilizează capetele cromozomilor, care altfel, așa cum spun citogeneticienii, ar deveni „lipiciși”, adică. supus unei varietăți de aberații cromozomiale, ceea ce duce la degradarea materialului genetic. Telomerii constau din secvențe repetate (de 1000-2000 de ori) (5'-TTAGGG-3'), care în total dă 10-15 mii de perechi de nucleotide per vârf de cromozom. La capătul 3’, telomerii au un segment ADN monocatenar destul de lung (150-200 de nucleotide), care este implicat în formarea unei bucle laso. Mai multe proteine ​​sunt asociate cu telomerii, formând un „capac” protector - acest complex se numește shelterin. Shelterin protejează telomerii de acțiunea nucleazelor și de aderență și, aparent, el este cel care păstrează integritatea cromozomului.

Capetele neprotejate ale cromozomilor sunt percepute de celulă ca deteriorare a materialului genetic, care activează repararea ADN-ului. Complexul telomeric, împreună cu shelterina, „stabilizează” vârfurile cromozomilor, protejând întregul cromozom de distrugere. În celulele senescente, o scurtare critică a telomerilor perturbă această funcție de protecție, în legătură cu care încep să se formeze aberații cromozomiale, care duc adesea la malignitate. Pentru a preveni acest lucru, mecanismele moleculare speciale blochează diviziunea celulară, iar celula intră într-o stare de senescență - o oprire ireversibilă a ciclului celular. În acest caz, celula este garantată că nu se va putea înmulți, ceea ce înseamnă că nu va putea forma o tumoare. Celulele cu senescență afectată (care se reproduc în ciuda disfuncției telomerilor) dezvoltă aberații cromozomiale.

Diviziunea celulară repetată în absența activității telomerazei duce la scurtarea telomerilor și la îmbătrânirea replicativă.

Lungimea telomerilor și viteza de scurtare a acestora depind de vârstă. La om, lungimea telomerilor variază de la 15 mii de perechi de baze (kb) la naștere până la 5 kb la naștere. în bolile cronice. Lungimea telomerelor este maximă la copiii de 18 luni, iar apoi scade rapid la 12 kb. până la vârsta de cinci ani. După aceea, viteza de scurtare este redusă.

Telomerii se găsesc la capetele cromozomilor și constau din repetări în tandem TTAGGG care se termină într-un fragment monocatenar de 32-mer. Shelterin, un complex de șase proteine, este asociat cu ADN-ul telomeric: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 și POT1.

Telomerii se scurtează în ritmuri diferite la oameni diferiți. Deci, această viteză este puternic influențată de stres. E. Blackburn (laureat al Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2009) a constatat că femeile care sunt în mod constant sub stres (de exemplu, mamele copiilor bolnavi cronic) au telomeri semnificativ mai scurti în comparație cu semenii lor (cu aproximativ zece ani!). Laboratorul lui E. Blackburn a dezvoltat un test comercial pentru a determina „vârsta biologică” a oamenilor pe baza lungimii telomerilor.

În mod curios, șoarecii au telomeri foarte lungi (50-40 kb față de 10-15 kb la om). Unele linii de șoareci de laborator au lungimi de telomeri de până la 150 kb. În plus, la șoareci, telomeraza este întotdeauna activă, ceea ce împiedică scurtarea telomerilor. Cu toate acestea, după cum știe toată lumea, acest lucru nu îi face pe șoareci nemuritori. Nu numai că, ei dezvoltă tumori mult mai frecvent decât oamenii, ceea ce sugerează că scurtarea telomerilor ca mecanism de apărare a tumorii nu funcționează la șoareci.

Când se compară lungimea telomerilor și activitatea telomerazei la diferite mamifere, s-a dovedit că speciile caracterizate prin îmbătrânirea celulară replicativă au o durată de viață mai lungă și o greutate mai mare. Acestea sunt, de exemplu, balenele, a căror speranță de viață poate ajunge la 200 de ani. Îmbătrânirea replicativă este pur și simplu necesară pentru astfel de organisme, deoarece prea multe diviziuni dau naștere la multe mutații care trebuie tratate cumva. Probabil, îmbătrânirea replicativă este un astfel de mecanism de luptă, care este, de asemenea, însoțit de reprimarea telomerazei.

Îmbătrânirea celulelor diferențiate are loc diferit. Atât neuronii, cât și cardiomiocitele îmbătrânesc, dar nu se împart! De exemplu, acumulează lipofuscină, un pigment senil care perturbă funcționarea celulelor și declanșează apoptoza. Grăsimea se acumulează în celulele ficatului și splinei odată cu vârsta.

Relația dintre îmbătrânirea celulară replicativă și îmbătrânirea corpului, strict vorbind, nu a fost dovedită, dar patologia legată de vârstă este însoțită și de îmbătrânirea celulară. Neoplasmele maligne ale persoanelor în vârstă sunt asociate în mare parte cu țesuturi reînnoite. Cancerul din țările dezvoltate este una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate, iar un factor de risc independent pentru cancer este pur și simplu... vârsta. Numărul deceselor cauzate de bolile tumorale crește exponențial odată cu vârsta, la fel ca și mortalitatea generală. Acest lucru ne spune că există o legătură fundamentală între îmbătrânire și carcinogeneză.

Telomeraza - enzima care a fost prezisă

Organismul trebuie să aibă un mecanism care să compenseze scurtarea telomerilor, - o astfel de presupunere a fost făcută de A.M. Olovnikov. Într-adevăr, în 1984, o astfel de enzimă a fost descoperită de Carol Gradery și numită telomerază. Telomeraza este o revers transcriptază care mărește lungimea telomerilor, compensând subreplicarea acestora. În 2009, E. Blackburn, K. Greider și D. Szostak au primit Premiul Nobel pentru descoperirea acestei enzime și o serie de lucrări privind studiul telomerilor și telomerazei (Premiul Nobel „Fără vârstă”: au fost lucrările asupra telomerilor și telomerazei). observat în 2009).

Telomeraza conține o componentă catalitică (TERT revers transcriptază), telomeraza ARN (hTR sau TERC), care conține două copii ale repetiției telomerice și este un șablon pentru sinteza telomerilor și proteina diskerină.

Potrivit lui E. Blackburn, telomeraza este implicată în reglarea activității a aproximativ 70 de gene. Telomeraza este activă în țesuturile germinale și embrionare, în celulele stem și în proliferare. Se găsește în 90% dintre tumorile canceroase, ceea ce asigură reproducerea necontrolată a celulelor canceroase. În prezent, printre medicamentele care sunt folosite pentru a trata cancerul, se numără și un inhibitor de telomerază. Dar în majoritatea celulelor somatice ale unui organism adult, telomeraza nu este activă.

Mulți stimuli pot duce la senescența celulară - disfuncția telomerilor, afectarea ADN-ului cauzată de influențe mutagene ale mediului, procese endogene, semnale mitogenice puternice (supraexprimarea oncogenelor Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1 etc.), tulburări cromatinei, stres, etc. De fapt, celulele încetează să se divizeze - devin senescente - ca răspuns la evenimente potențial cauzatoare de cancer.

Gardianul genomului

Disfuncția telomerilor, care apare atunci când aceștia sunt scurtați sau când funcția shelterin este perturbată, activează proteina p53. Acest factor de transcripție conduce celula la o stare de senescență sau induce apoptoza. În absența p53, se dezvoltă instabilitatea cromozomală, care este caracteristică carcinoamelor umane. Mutațiile proteinei p53 se găsesc în 50% din adenocarcinoamele mamare și în 40-60% din adenocarcinoamele colorectale. Prin urmare, p53 este adesea denumit „gardianul genomului”.

Telomeraza este reactivată în majoritatea tumorilor de origine epitelială, care sunt caracteristice vârstnicilor. Se crede că reactivarea telomerazei este un pas important în procesele maligne, deoarece permite celulelor canceroase să „trece cu vederea” limita Hayflick. Disfuncția telomerilor contribuie la fuziuni și aberații cromozomiale, care, în absența p53, duce cel mai adesea la neoplasme maligne.

Ciclul celular este împărțit în patru etape: 1. G1 (presintetic) - perioada în care celula se pregătește pentru replicarea ADN-ului. În această etapă, ciclul celular se poate opri dacă este detectată deteriorarea ADN-ului (pentru timpul reparării). Dacă se constată erori în replicarea ADN-ului și nu pot fi corectate prin reparare, celula nu trece la stadiul S.2. S (sintetic) – când are loc replicarea ADN-ului.3. G2 (postsintetic) - pregătirea celulei pentru mitoză, când se verifică acuratețea replicării ADN-ului; dacă sunt detectate fragmente subreplicate sau alte încălcări ale sintezei, trecerea la etapa următoare (mitoză) nu are loc. 4. M (mitoză) - formarea unui fus celular, segregarea (segregarea cromozomilor) și formarea a două celule fiice (diviziunea corectă).

Relația dintre îmbătrânirea celulară și îmbătrânirea corpului.

Despre mecanismele moleculare ale îmbătrânirii celulare

Pentru a înțelege mecanismele moleculare ale tranziției unei celule la o stare de senescență, vă voi aminti cum are loc diviziunea celulară.

Procesul de reproducere celulară se numește proliferare. Durata de viață a unei celule de la diviziune la diviziune se numește ciclu celular. Procesul de proliferare este reglat atât de celula în sine – factori de creștere autocrini – cât și de micromediul acesteia – semnalele paracrine.

Activarea proliferării are loc prin membrana celulară, care conține receptori care percep semnale mitogenice - aceștia sunt în principal factori de creștere și semnale de contact intercelular. Factorii de creștere au de obicei o natură peptidică (până în prezent, aproximativ 100 dintre ei sunt cunoscuți). Acestea sunt, de exemplu, factorul de creștere a trombocitelor, care este implicat în tromboză și vindecarea rănilor, factorul de creștere epitelial, diverse citokine - interleukine, factor de necroză tumorală, factori de stimulare a coloniilor etc. După activarea proliferării, celula iese din faza de repaus G0 și începe ciclul celular.

Ciclul celular este reglat de kinaze dependente de ciclină, care sunt diferite pentru fiecare etapă a ciclului celular. Ele sunt activate de ciclinamie și inactivate de o serie de inhibitori. Scopul unei astfel de reglementări complexe este de a asigura sinteza ADN-ului cu cât mai puține erori, astfel încât și celulele fiice să aibă material ereditar absolut identic.

Verificarea corectitudinii copierii ADN-ului se efectuează la patru „puncte de control” ale ciclului: dacă sunt detectate erori, ciclul celular se oprește și repararea ADN-ului este activată. Dacă deteriorarea structurii ADN poate fi corectată, ciclul celular continuă. Dacă nu, este mai bine ca celula să „se sinucidă” (prin apoptoză) pentru a evita posibilitatea de a deveni canceroasă.

Mecanismele moleculare care conduc la oprirea ireversibilă a ciclului celular sunt controlate de gene supresoare tumorale, inclusiv p53 și pRB asociate cu inhibitori ai kinazelor dependente de ciclină. Suprimarea ciclului celular în faza G1 este realizată de proteina p53, care acționează prin inhibitorul kinazei p21 dependente de ciclină.

Factorul de transcripție p53 este activat la deteriorarea ADN-ului și funcția sa este de a elimina din grupul de celule care se replic pe acelea care sunt potențial oncogene (de unde porecla p53 - „gardianul genomului”). Acest punct de vedere este susținut de faptul că mutațiile p53 se găsesc în ~50% dintre tumorile maligne. O altă manifestare a activității p53 este asociată cu apoptoza celor mai deteriorate celule.

Senescența celulară și bolile legate de vârstă

Celulele senescente se acumulează odată cu vârsta și contribuie la bolile legate de vârstă. Acestea reduc potențialul proliferativ al țesutului și epuizează rezervorul de celule stem, ceea ce duce la tulburări degenerative ale țesutului și reduce capacitatea de regenerare și reînnoire.

Celulele senescente se caracterizează prin expresia genică specifică: ele secretă citokine inflamatorii și metaloproteinaze care distrug matricea extracelulară. Se dovedește că celulele vechi oferă o inflamație senilă lentă, iar acumularea de fibroblaste vechi în piele determină o scădere legată de vârstă a capacității de a vindeca rănile. Celulele vechi stimulează, de asemenea, proliferarea și malignitatea celulelor precanceroase din apropiere prin secreția de factor de creștere epitelial.

Celulele senescente se acumulează în multe țesuturi umane, sunt prezente în plăcile aterosclerotice, în ulcerele pielii, în articulațiile artritice și în leziunile hiperproliferative benigne și preneoplazice ale prostatei și ficatului. Când tumorile canceroase sunt iradiate, unele celule intră, de asemenea, într-o stare de senescență, asigurând astfel recidivele bolii.

Astfel, îmbătrânirea celulară demonstrează efectul pleiotropiei negative, a cărei esență este că ceea ce este bun pentru un organism tânăr poate deveni rău pentru unul bătrân. Cel mai frapant exemplu sunt procesele de inflamație. O reacție pronunțată de inflamație contribuie la recuperarea rapidă a unui organism tânăr în bolile infecțioase. La bătrânețe, procesele inflamatorii active duc la boli legate de vârstă. Acum este general acceptat că inflamația joacă un rol decisiv în aproape toate bolile legate de vârstă, începând cu cele neurodegenerative.

Se dovedește un paradox: îmbătrânirea celulelor într-un corp tânăr protejează împotriva cancerului, iar la cel vechi contribuie la acesta!

În prezent, în Statele Unite, la Clinica Mayo, sunt în desfășurare cercetări privind efectul „eliminării” celulelor vechi din organism. La animale s-au obținut rezultate încurajatoare privind creșterea speranței de viață și încetinirea manifestărilor clinice ale bolilor legate de vârstă, dacă celulele senescente - cetățeni buni, dar vecini răi - sunt eliminate selectiv din țesuturile animalelor bătrâne.

Astăzi, un articol este dedicat uneia dintre cele mai promițătoare tehnologii anti-îmbătrânire - contracararea îmbătrânirii celulare, și anume lupta împotriva celulelor senescente. Eliberarea corpului de celulele senescente poate reduce semnificativ îmbătrânirea celulară a corpului și poate inversa semnele externe de îmbătrânire ale corpului care au apărut deja - adică extern.

Îmbătrânire celulară și celule senescente - CELULELE ZOMBIE

Senescentul, adică celulele senescente, este una dintre cele 7 cauze ale îmbătrânirii umane, care a fost formulată de Aubrey de Gray în conceptul său de SENS (strategy of engineering negligible aging). Puteți citi mai multe despre asta în articol:

Celulele noastre stem se divid de-a lungul vieții, reînnoindu-ne mușchii, vasele de sânge și în special pielea și celulele sanguine, care se reînnoiesc cel mai rapid. Dar în acest proces, cromozomii acestor celule stem își pierd telomerii. Când cromozomii au telomeri prea scurti, celula devine „senescentă”, se oprește din diviziunea ei poate fi numită și cușcă pentru zombi - nu mai îndeplinește funcțiile unei celule vii, dar nici nu moare. Celulele senescente nu sunt doar letargice și mor, ele otrăvește de fapt țesuturile din apropiere (fac mai multe celule senescente) și otrăvește organismul prin producerea de semnale chimice (citokine) care provoacă un proces inflamator cronic care accelerează și îmbătrânirea. Aceasta se numește SASP, „fenotipul secretor asociat îmbătrânirii” acest fenomen se observă în distrugerea tumorilor canceroase în tratamentul cancerului.Mai multe detalii despre aceasta găsiți în studiul științific PUBMED. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166495/ . O cantitate mică de celule senescente poate provoca multe daune.

Cel mai bine este să încercați să încetiniți formarea unor astfel de celule în organism.Există o serie de metode pentru aceasta, dar voi vorbi despre asta într-un articol separat.

Descoperirea lui Van Daursen a fost preluată rapid de o jumătate de duzină de laboratoare diferite din întreaga lume. Provocarea a fost de a găsi un medicament care să atace 0,01% din celulele senescente din organism, lăsând 99,99% din celulele nesenescente nevătămate.

Primii candidați pentru acest rol au fost o combinație de două medicamente: quercetina (un compus natural din plante) și dasatinib - vândut sub numele de marcă Sprycel (Sprycel) ca medicament pentru chimioterapie pentru cancer. O clasă de medicamente pentru distrugerea celulelor senescente a fost numită senolitice („solvenți ai bătrâneții”, din latină senesco - a îmbătrâni și greacă liză - dizolvare, descompunere). Quercetina distrusă celule senescenteîn endoteliu (adică format în peretele interior al arterelor și vaselor), iar dasatinib este celule stem senescente din țesutul adipos.

Ucide celulele senescente din tine înainte ca acestea să te omoare - senolitici

Ce se poate face în practică? Ar trebui să încerc să folosesc quercetină și dasatinib. Din păcate, dasatinib este prea scump - este aproape imposibil să-l cumpărați, puteți cumpăra quercetină de pe IHERB și încercați-l pentru utilizare. Dar studiile separate la mamifere nu au arătat prelungirea vieții la șoareci cu quercetină. LA 1982 primul studiu publicat http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0531556582900274 nu a arătat nicio prelungire a vieții și, poate chiar ușoară scurtare a duratei de viață la șoareci masculi. Steven Spindler a arătat că quercetina nu a avut niciun efect asupra duratei de viață a șoarecilor într-un studiu din 2013. http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/rej.2012.1386

Totul nu pare prea încurajator, dar un nou studiu științific publicat la sfârșitul lunii martie 2017 aduce multe aspecte pozitive subiectului combaterii îmbătrânirea celulară si distrugere celule senescente.

Cercetare publicată http://www.nature.com/nature/journal/v543/n7647/full/543593a.htmla arătat că o peptidă special concepută ar putea întineri șoarecii mai în vârstă - șoarecii erau echivalentul unui om de 90 de ani.

Pieter de Keyser de la Centrul Medical al Universității Erasmus din Rotterdam, Țările de Jos, și colegii săi au dezvoltat o peptidă care afectează legarea dintre proteinele FOXO4 și p53, o interacțiune care inhibă în mod normal „autodistrugerea” în celulele senescente. Administrarea peptidei a inversat scăderea funcției renale la șoarecii în vârstă și a inversat pierderea în greutate și afectarea ficatului induse la șoareci prin utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie. La șoarecii îmbătrâniți prematur, tratamentul cu peptidă a făcut ca părul care a căzut anterior să crească din nou în doar 10 zile și a dublat distanța pe care o puteau alerga animalele.

Peptida părea să aibă un efect redus asupra celulelor normale, probabil pentru că FOXO4 este deficitar în celulele care nu sunt îmbătrânite. Cercetătorii se pregătesc acum să testeze siguranța moleculei lor la om.

În general, distrugerea celulelor senescente poate să nu fie întotdeauna complet sigură, deoarece, de exemplu, vindecarea rănilor are loc tocmai cu ajutorul celulelor senescente, prin urmare, preparatele senolitice trebuie luate cu prudență, despre care autorii studiului avertizează, Pentru început, vor să testeze peptida dezvoltată pentru capacitatea de a lupta împotriva cancerului, iar după aceea deja să o testeze pentru posibilitatea de a o utiliza pentru tratamentul îmbătrânirii persoanelor de 90 de ani.

Vă sugerez să vizionați un videoclip interesant în care, în special, sunt menționate și celule senescente și modalități de a le trata și acolo este menționat și un șobolan aluniță gol.

constatări

Utilizarea senoliticelor pentru a distruge senescentele și celulele îmbătrânite este una dintre cele mai promițătoare idei pentru prelungirea vieții și încetinirea îmbătrânirii celulare care există acum. Multe laboratoare din lume lucrează la medicamente promițătoare pentru distrugerea celulelor senescente ale corpului - senolitice. Până acum, există doar 1 senolitic disponibil care poate fi cumpărat pe IHERB - quercetin. Există două căi, dintre care fiecare ar trebui să o aleagă singur: experimentați cu utilizarea quercetinei sau așteptați să intre pe piață alte medicamente mai eficiente, care ar putea fi deja testate pe oameni.

Îmbătrânirea celulară- un fenomen care este de obicei asociat cu pierderea capacității celulei de a se diviza ( Limită de răsturnare). Acest proces se mai numește și îmbătrânire replicativă. În literatura în limba rusă, termenul de îmbătrânire celulară este, de asemenea, înțeles ca o scădere a activității funcționale a celulelor pe măsură ce vârsta lor crește.

Celulele senescente pot rămâne viabile mult timp. Adesea după oprirea diviziunii și frânarea ciclul celulei ei nu primesc moartea celulară programată. Ele sunt de obicei distruse de celule sistem imunitar. Odată cu vârsta, organismul acumulează celule vechi, probabil din cauza unei deteriorări a performanței sistemului imunitar a funcțiilor sale.

Celulele îmbătrânite pot afecta atât celulele învecinate, cât și întregul organism prin eliberarea anumitor molecule de semnalizare. Această influență este diversă, insuficient studiată și, în general, destul de negativă. Se pare că îmbătrânirea celulară este unul dintre mecanismele îmbătrânirii corpului.

Mecanismul îmbătrânirii celulare

Scurtarea telomerilor

Trebuie remarcat faptul că în celulele pacienților sindromul Hutchinson-Gilford(pentru copii progerie) limita Hayflick este mult redusă. O imagine similară se observă la pacienți sindromul Werner(progeria adultului). În acest caz, pacienții trăiesc în mod normal până la 17-18 ani, dar încep să îmbătrânească rapid, depășind această linie. Telomerii la astfel de pacienți sunt de lungime normală, dar din cauza mutațiilor, ADN-ul lor este mai susceptibil la distrugere decât ADN-ul unei persoane sănătoase.

Potrivit unui alt model, celulele tinere au încă telomeri lungi în regiune heterocromatina. Pe măsură ce telomerii se scurtează, regiunea heterocromatinei include tot mai mult ADN subtelomeric, unde, probabil, există o anumită genă supresoare care suprimă programul de îmbătrânire celulară. Inactivarea acestei gene prin includerea ei în regiunea heterocromatinei duce la începerea procesului de îmbătrânire.

Rolul fosfoinozitid-3-kinazei

Inhibarea PI3K la omul de cultură fibroblaste duce la inhibarea proliferării lor. Celulele prezintă semne caracteristice celulelor senescente: activare beta-galactozidaza, crește expresia genelor colagenază și suprimarea exprimării unui marker specific al fibroblastelor în proliferare, gena EPC-1 ( Engleză nivelul de dublare timpurie a populației cADN 1) .

Semne de îmbătrânire celulară

Schimbare ca răspuns la factorii de creștere

Pe măsură ce celulele îmbătrânesc, capacitatea lor de a răspunde la anumiți stimuli externi scade. efect de acțiune factori de crestere , hormoniși alți agenți de stimulare pe celulele vechi este mult mai scăzută decât pe celulele tinere capabile de diviziune activă. toxine , antibiotice , radiatii iar șocul termic, dimpotrivă, au un efect mai puternic asupra lor.

Cultura celulară de la pacienții care suferă de sindroame de îmbătrânire prematură, cum ar fi Progeria și sindromul Werner, este cunoscută că are un răspuns semnificativ mai scăzut la stimulare. insulină , serși alți factori decât celulele oamenilor sănătoși.

Sistemul receptor al celulelor nu se modifică semnificativ odată cu îmbătrânirea. Astfel, o scădere a răspunsului celular la factorii de creștere nu este asociată cu o scădere a numărului de receptori ai acestora.

Oprirea ciclului celular

Odată cu îmbătrânirea celulară, se observă o blocare ireversibilă a ciclului celular. Mecanismul exact care împiedică celula să intre în faza S este încă necunoscut. Cu toate acestea, se observă că în timpul îmbătrânirii celulare proliferative nu există nicio expresie a unor gene care asigură fluxul ciclului celular. Expresia suprimată în celulele senescente ciclinele , cdk2 , factor de creștere asemănător insulinei 1(IGF-1), precum și alți factori. În același timp, niciun factor exogen, inclusiv IGF-1, nu poate scoate celula „veche” dintr-o stare de incapacitate de a se diviza.

Există opinia că apoptoza și trecerea celulelor în stadiul de repaus sunt o reacție de protecție alternativă la acțiunea agenților dăunători și sunt necesare pentru prevenire. transformarea celulelor oncogene. Dacă o celulă deteriorată, dintr-un motiv sau altul, nu trece la apoptoză sau la senescență celulară, poate deveni malignă.

Îmbătrânire celulară și cancer

Bolile asociate cu bătrânețea se împart în două mari categorii. Primul grup este format din boli asociate cu pierderea funcției, în principal boli degenerative (de exemplu, Boala Alzheimer , boala Parkinson , sarcopenie , degenerescenta maculara etc.). Al doilea grup este format din boli asociate cu funcția crescută ( HBP ,ateroscleroza alte). Cel mai faimos și mortal dintre ei este cancer. Factorul de risc pentru formarea unei tumori maligne este influența factorilor genetici și a mediului, dar cel mai semnificativ dintre aceștia este factorul de maturitate. vârstă. Probabilitatea formării tumorii după 50 de ani crește cu aproape exponenţial. În primul rând, acest lucru se datorează faptului că odată cu vârsta se acumulează mutatii care promovează oncogeneza. Dovada pentru aceasta este, de exemplu, că persoanele cu mutații ale genelor care provoacă cancer, formarea tumorii are loc la o vârstă fragedă. De asemenea, instabilitatea genetică (destabilizarea cromozomilor, schimbul de cromatide surori, aneuploidie , mutatiiși amplificarea genelor, eterogenitatea clonală, transformarea neoplazică) pot afecta oncogeneza. În al doilea rând, acumularea de celule senescente creează un mediu favorabil formării tumorii. Micromediul normal al țesuturilor poate inhiba capacitatea celulelor canceroase mutante de a prolifera și de a supraviețui, astfel încât celulele tumorale adesea trebuie să fie capabile să modifice mediul tisular. Cu toate acestea, micromediul tisular în sine poate fi pro-carcinogen, indiferent de prezența celulelor canceroase. Această condiție poate fi cauzată de vârstă. Mecanismul prin care vârstă determină o stare favorabilă oncogenezei, este multifactorială și, până la urmă, neexplorată. Unul dintre acești factori este îmbătrânirea celulară. De exemplu, deteriorarea sau stresul care expune o celulă în proliferare la riscul transformării maligne cauzează senescența celulară prin protejarea celulelor de cancer. Este legat de muncă p53și p16INK4a/pRB, care este cel mai semnificativ mecanism antitumoral. Prin urmare, inactivarea genetică (mugenică) sau epigenetică a acestui mecanism eficient este necesară pentru oncogeneză.

O tumoare se poate forma ambele din celule care exprimă telomeraza(De exemplu, celule stem) și din celule care nu. În celulele unde telomeraza absent, scurtare telomer poate provoca senescență replicativă, care are scopul de a preveni dezvoltarea cancer. Dimpotrivă, scurt telomerii poate duce la o creștere a instabilității genetice și, în consecință, la formarea unei tumori. Și în celulele care exprimă telomeraza, oprirea acestuia poate provoca instabilitate genetică.

Cu toate acestea, îmbătrânirea celulară poate provoca și dezvoltarea cancer. La început această idee pare paradoxală, dar evolutivă teoria pleiotropiei antagoniste afirmă că un proces biologic poate fi fie benefic, fie dăunător, în funcție de vârstă. Majoritatea animalelor se dezvoltă în condiții bogate în pericol extern mortal ( prădători , infectii , foame etc.). În aceste condiții, individul în vârstă este o raritate și, prin urmare, selecția împotriva proceselor care în etapele ulterioare ale vieții contribuie la debutul bolii este slabă. Adică evită influența procesului selecție naturală. Astfel, procesul biologic care a fost necesar pentru dezvoltarea rezistenței la un organism tânăr (de exemplu, suprimarea formării tumorii) poate fi dăunător unui organism matur, (provocând boli de vârstă târzie, inclusiv cancer) .

Vezi si

Literatură

Note

1. Fernandes P. B., Panos C. Izolat microbian fără perete dintr-o biopsie renală umană. (engleză) // Jurnal de microbiologie clinică. - 1977. - Vol. 5, nr. unu . - P. 106-107. - PMID 833264 .[a corecta]
2. Campisi J., d "Adda di Fagagna F. Senescența celulară: atunci când celulelor bune li se întâmplă lucruri rele. (engleză) // Recenzii de natură. Biologie celulară moleculară. - 2007. - Vol. 8, nr. nouă . - P. 729-740. - DOI:10.1038/nrm2233 . - PMID 17667954 .[a corecta]
3. Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W. Telomerii se scurtează în timpul îmbătrânirii fibroblastelor umane. (engleză) // Natură. - 1990. - Vol. 345, nr. 6274 . - P. 458-460. - DOI:10.1038/345458a0 . - PMID 2342578 .[a corecta]
4. Harley C. B. , Vaziri H. , Counter C. M. , Allsopp R. C. Ipoteza telomerilor a îmbătrânirii celulare. (engleză) // Gerontologie experimentală. - 1992. - Vol. 27, nr. 4 . - P. 375-382. - PMID 1459213 .[a corecta]
5. Kim N. W., Piatyszek M. A., Prowse K. R., Harley C. B., West M. D., Ho P. L., Coviello G. M., Wright W. E., Weinrich S. L., Shay J. W. Asocierea specifică a activității telomerazei umane cu celulele nemuritoare și cancerul. (engleză) // Știință (New York, N.Y.). - 1994. - Vol. 266, nr. 5193 . - P. 2011-2015. - PMID 7605428 .[a corecta]
6. Morris J. Z., Tissenbaum H. A., Ruvkun G.

Această recenzie subliniază mecanismele de îmbătrânire replicativă a celulelor somatice de mamifere, efectul celulelor vechi asupra țesuturilor înconjurătoare și asupra corpului uman și patologiile asociate cu disfuncțiile telomerilor.

Introducere.

Celulele care au intrat în starea de senescență replicativă sunt caracterizate de un set de markeri biologici. Cel mai evident marker este oprirea ciclului celular în faza G1. Oprirea ciclului celular în timpul îmbătrânirii replicative este un proces ireversibil în sensul că nici măcar factorii de creștere nu pot stimula celulele să se dividă. Celulele vechi rămân active din punct de vedere metabolic și pot rămâne viabile practic pe termen nelimitat. O componentă importantă a acestei stabilități poate fi rezistența celulelor vechi la apoptoză.

Pe lângă oprirea ireversibilă a creșterii celulare, celulele vechi suferă modificări caracteristice ale morfologiei: devin mai mari, mai plate și granulare. În literatură, aceste celule sunt adesea caracterizate prin expresia b-galactozidazei asociate îmbătrânirii, care este activă la pH 6. Hidrolaza-galactozidaza lizozomală este activă în mod normal la pH 4. Când celulele din cultură intră într-o stare de senescență replicativă, un cresterea numarului de celule in care - galactozidaza este activa la pH 6.

Mai recent, oamenii de știință au descoperit markeri biologici mai specifici pentru îmbătrânirea replicativă, care pot fi împărțiți în mai multe categorii. (1) Componente ale căilor de semnalizare care induc și mențin starea de îmbătrânire (de exemplu, inducerea inhibitorilor kinazelor p16 și p21 dependente de ciclină); (2) markeri ai stresului genotoxic (cum ar fi focarele de deteriorare a ADN-ului și colocalizarea acestora cu telomerii); (3) apariția unui tip caracteristic de heterocromatină facultativă asociată cu îmbătrânirea; (4) secreția anumitor citokine inflamatorii și factori de modificare a țesuturilor.

În varianta clasică, termenul<репликативное старение >este folosit pentru a descrie oprirea ireversibilă a ciclului celular asociată cu disfuncția telomerilor, în special cu scurtarea acestora. Cu toate acestea, recent, oamenii de știință folosesc din ce în ce mai mult termenul într-un sens mai larg. Și anume, acest termen este folosit pentru a descrie îmbătrânirea indusă de stres. Acest lucru se explică prin faptul că anumite tipuri de stres pot induce disfuncția telomerilor, inclusiv scurtarea acestora, care, la rândul său, duce la aceleași mecanisme ca în îmbătrânirea replicativă clasică. Această busolă va descrie mecanismele de îmbătrânire celulară asociate cu disfuncția telomerilor, adică mecanismele de îmbătrânire replicativă în versiunea sa clasică.

Telomerii sunt cele mai importante elemente ale genomului.

Telomerii sunt structuri terminale specializate ale cromozomilor, formate din ADN și proteine. Telomerele permit celulelor să distingă capetele cromozomilor de rupturi duble ale ADN-ului. Capetele deschise ale cromozomilor suferă degradare, recombinare sau lipire împreună prin repararea ADN-ului. Degradarea cromozomilor duce la pierderea informației genetice și, dacă acest proces nu este prevenit, atunci la moartea celulelor. Recombinarea poate duce la rearanjamente, sau la scăderea sau creșterea lungimii telomerilor, care pot începe prematur sau, dimpotrivă, pot opri îmbătrânirea celulară. Lipirea telomerilor duce la formarea de cromozomi dicentrici (un cromozom cu doi centromeri), care sunt distruși în timpul mitozei, generând rupturi suplimentare de ADN dublu catenar și instabilitate a genomului în ansamblu. Astfel, fără telomeri, informația genetică poate fi pierdută, rearanjată sau instabilă.

Datorită unui număr de procese (de exemplu, deteriorarea ADN-ului, diviziunile celulare multiple în absența telomerazei active, modificări ale proteinelor asociate cu telomerul), telomerii se pot pierde sau deveni nefuncționali. Ca răspuns la telomerii disfuncționali sau deteriorați, celulele pot muri, îmbătrâni, însoțite de oprirea ciclului celular sau pot dobândi o serie de mutații. Efecte ca acestea pot avea cu siguranță consecințe profunde pentru întregul organism, în special pentru organismele complexe care conțin atât celule mitotice, cât și post-mitotice. Acum se știe cu certitudine că telomerii nefuncționali pot contribui la dezvoltarea tumorii. Cu toate acestea, în timpul dezvoltării tumorii, pentru a supraviețui, celulele canceroase trebuie să dobândească mecanisme de stabilizare și restabilire a funcției telomerice. Pe de altă parte, există dovezi că telomerii nefuncționali pot contribui la îmbătrânirea celulelor și pot induce dezvoltarea patologiilor legate de vârstă, cum ar fi bolile vasculare, vindecarea slabă a rănilor și îmbătrânirea imunologică. Mai mult, în anumite țesuturi, stabilizarea telomerilor poate, în anumite condiții, să prevină sau să încetinească dezvoltarea proceselor asociate îmbătrânirii.

Compoziția și structura telomerilor. ADN telomeric.

Telomerii de mamifere constau dintr-o secvență simplă 5-TTAGGG-3 repetată de sute și mii de ori la fiecare capăt al cromozomului. Majoritatea secțiunilor telomerilor sunt ADN dublu catenar, dar capătul fiecărui telomer este o coadă monocatenară de 3 G. Această coadă este substratul telomerazei, o revers transcriptază celulară care poate adăuga ADN telomeric la capătul cromozomului. Structura telomerului protejează coada G de degradare și, într-o oarecare măsură, de alungirea nereglementată de către telomerază.

Lungimea peticelor TTAGGG variază de la specie la specie. De exemplu, telomerii umani au 10-15 kb (kilobaze), în timp ce șoarecii de laborator (Mus musculus) au telomeri mai lungi (>30kb) și mai eterogene. Pe de altă parte, telomerii unei specii de șoareci înrudite (Mus spretus) sunt puțin mai scurti decât cei ai oamenilor. Lungimea telomerelor variază, de asemenea, în diferite celule somatice ale aceluiași organism.

Este lungimea totală a telomerului importantă pentru funcționarea acestuia? Compararea duratei de viață a diferitelor specii de animale a arătat că lungimea telomerilor nu are un efect semnificativ asupra îmbătrânirii celulelor sau organismului. Astfel, Homo sapiens și Mus spretus au telomeri de aproape aceeași lungime, dar diferă semnificativ în ceea ce privește rata de dezvoltare a tumorii și momentul debutului îmbătrânirii. În schimb, șoarecii de laborator Mus musculus au telomeri mai lungi decât rudele lor sălbatice, Mus spretus, dar toate aceste specii au aproape aceeași durată de viață. Este probabil ca funcția telomerică să depindă de structură în ansamblu și nu numai de lungimea acesteia.

Au fost identificate mai multe proteine ​​care sunt asociate cu telomerii de mamifere. Acestea reglează structura și controlează lungimea telomerilor. Unele sunt asociate exclusiv cu telomeri, în timp ce altele sunt localizate în alte compartimente nucleare sau celulare.

La mamifere, două proteine, TRF1 și TRF2, sunt asociate direct și specific cu ADN-ul telomeric dublu catenar, iar o a treia proteină, POT1, este asociată în mod specific cu coada G monocatenară. TRF2 și POT1 sunt deosebit de importante pentru stabilizarea structurii telomerilor și protejarea capetelor cromozomilor de degradare și aderență. Două proteine ​​suplimentare asociate telomerilor de mamifere, TIN2 și hRAP1, sunt de asemenea localizate în mod specific la telomer, nu direct, ci prin legarea la TRF1 și, respectiv, TRF2. Aceste proteine, împreună cu TRF1, controlează lungimea telomerilor. Ei nu acționează ca telomerazei, ci mai degrabă reglează structura telomerilor și, prin urmare, sunt capabili să deschidă accesul telomerazei la coada G. TRF1, hRAP1 și TIN2 ajută, de asemenea, la stabilizarea structurii telomerilor.

Două poli-ADP riboză polimeraze (PARP) neclasice, TANK1 și TANK2, enzime asociate în mod normal cu repararea ADN-ului și stabilitatea cromozomilor, interacționează de asemenea cu TRF1. Rolul lor în menținerea structurii și funcționalității telomerilor nu este încă pe deplin înțeles.

Recent, s-au descoperit că mai multe proteine ​​cunoscute implicate în repararea ADN-ului sunt localizate în apropierea telomerilor. Un exemplu este Ku, o componentă de legare la capătul ADN-ului protein kinază dependentă de ADN (ADN-PK) care este importantă pentru repararea rupurilor duble catene prin îmbinarea finală neomologă (NHEJ). Astfel, ADN-PK, pe lângă rolul său în repararea ADN-ului, poate juca un rol în întreținerea telomerilor. Această idee este susținută de date recente care arată că ADN-PK-urile împreună cu TRF2 sunt necesare pentru procesarea specifică a telomerilor după replicarea lor în faza S. Mai mult, complexul RMN, care este important pentru repararea ADN-ului, poate funcționa lângă telomer. La mamifere, acest complex este asociat cu telomeri, cel puțin în timpul fazei S.

Structura telomerului.

S-a demonstrat recent că capetele telomerilor sunt o buclă mare, ca un laso, numită bucla t. Buclele t telomerice au fost izolate de la șoareci, oameni și protozoare, indicând structura lor conservată evolutiv. La șoareci și oameni, dimensiunea buclei T se corelează cu lungimea telomerilor, variind de la 3 kb în limfocitele umane normale până la 18 kb în celulele hepatice de șoarece. Protozoarele, pe de altă parte, au bucle t mai mici (1 kb), în ciuda lungimii telomerilor de 10-20 kb.

Formarea buclelor t telomerice depinde de TRF2. În plus, formarea și/sau menținerea buclelor t telomerice este stabilizată de alte proteine ​​asociate telomerilor, în special TRF1 și TIN2. Cum buclele protejează telomerii de degradare și lipire și reglează lungimea telomerilor? Se știe că coada G este înglobată în ADN-ul telomeric dublu catenar la joncțiunea buclei T și a cozii. Astfel, bucla t poate oferi o structură care este lipsită de recognoscibilă<концов>ADN-ul și, prin urmare, nu seamănă cu rupturile dublu-catenar. De asemenea, poate proteja coada G de degradare și poate limita accesul telomerazei la substratul său. Întreruperea buclei t duce la un răspuns celular care, cel puțin în unele cazuri, seamănă cu răspunsul celular la rupturile duble ale ADN-ului.

Mecanismele moleculare ale îmbătrânirii replicative.

Telomerii se scurtează cu fiecare ciclu de duplicare a genomului, adică cu fiecare diviziune celulară. Rata minimă de scurtare a telomerilor în celulele umane este de 30-50 de perechi de baze pe diviziune. Scurtarea progresivă a telomerilor duce în cele din urmă la reducerea telomerilor la o lungime critică sau provoacă modificări ale structurii telomerilor, ceea ce duce la pierderea proteinelor de legare a telomerilor și, ulterior, la activarea procesului de îmbătrânire. Sprijinirea acestei ipoteze este faptul că expresia suplimentară a subunității catalitice a telomerazei (TERT) poate preveni scurtarea telomerilor și poate anula oprirea creșterii celulare mediată de îmbătrânire. Dimpotrivă, inhibarea telomerazei în celulele imortalizate limitează durata de viață a acestora. Cu toate acestea, majoritatea celulelor nu exprimă telomeraza și răspund la disfuncția telomerilor cu oprirea ireversibilă a ciclului celular.

Mecanismele prin care telomerii scurtați sunt recunoscuți și este activat programul de îmbătrânire nu sunt încă pe deplin înțelese. Au fost propuse mai multe ipoteze pentru efectul scurtării telomerilor asupra îmbătrânirii, inclusiv inducerea unui răspuns la deteriorarea ADN-ului și activarea în mod normal silențioasă.<генов старения>localizate în regiuni subtelomerice.

Oamenii de știință au făcut eforturi mari pentru a explica mecanismele moleculare ale îmbătrânirii. Astfel, au fost identificate gene a căror expresie se modifică în timpul îmbătrânirii celulare. Cu toate acestea, nu a fost încă dovedit dacă aceste modificări ale expresiei genelor sunt o cauză sau o consecință a îmbătrânirii. Cercetarea mecanismelor moleculare ale îmbătrânirii este complicată de faptul că îmbătrânirea nu este un proces celular unic. Mecanismele de îmbătrânire diferă semnificativ în celulele derivate din diferite specii de animale. De exemplu, spre deosebire de fibroblastele umane, fibroblastele de șoarece exprimă telomeraza și au telomeri foarte lungi; cu toate acestea, după mai multe treceri în cultură, fibroblastele de șoarece încep să îmbătrânească, ceea ce nu depinde de scurtarea telomerilor și poate fi mediat de stresul oxidativ. Chiar și tipuri diferite de celule obținute de la același animal pot diferi semnificativ în mecanismele de îmbătrânire. Fibroblastele umane încep să îmbătrânească după un număr limitat de diviziuni celulare în cultură, iar expresia telomerazei inversează acest proces. În contrast, celulele epiteliale mamare umane intră rapid într-o stare de oprire a creșterii celulare care nu este asociată cu scurtarea telomerilor, dar este mediată de activarea inhibitorului kinazei p16 dependent de ciclină. Subpopulația de celule cu p16 inactivat iese din starea de oprire și continuă să se dividă până la debutul unei opriri secundare a creșterii celulare, care de data aceasta este deja asociată cu scurtarea telomerilor. Aceste diferențe sunt o reflectare a diferențelor în expresia unui număr de gene în aceste celule vechi, sugerând că există mai multe căi de îmbătrânire. Cu toate acestea, diferite căi de îmbătrânire converg către cele două proteine ​​p53 și pRb.

Căile de îmbătrânire replicativă.

calea p53-p21.

Studiile care au suprimat activitatea sau expresia p53 folosind diferite abordări au stabilit în mod clar rolul său specific în îmbătrânire. Inactivarea p53 este capabilă să întârzie, deși nu să desființeze, senescența replicativă în celulele umane. În celulele îmbătrânite, nivelurile de ARNm și proteine ​​p53 sunt în mare parte neschimbate, dar p53 devine fosforilată și activitatea sa ca factor de transcripție crește odată cu îmbătrânirea. Modul în care p53 este activat de scurtarea telomerilor rămâne neclar. Rezultatele recente sugerează că telomerii extrem de scurti care și-au pierdut structura și care se leagă de proteinele reglatoare induc un răspuns celular similar cu cel indus la deteriorarea ADN-ului, ducând la activarea ATM/ATR și Chk1/Chk2, care, la rândul lor, duc la fosforilare. și activarea p53.

Una dintre țintele p53 este inhibitorul kinazelor dependente de ciclină, p21. Expresia p21 este suprareglată în timpul îmbătrânirii replicative, iar activarea sa depinde de semnalele inițiate de scurtarea telomerilor, deoarece expresia TERT blochează această activare. S-a descoperit că expresia p21 în timpul senescenței replicative este reglată de două mecanisme, dependent de p53 și independent de p53. Supraexprimarea p21 induce oprirea creșterii celulare în unele celule, în timp ce ștergerea p21 poate întârzia oprirea asociată senescenței. Împreună, aceste studii sugerează că funcțiile p53 în îmbătrânire sunt, cel puțin parțial, de a induce p21.

calea p16-pRb.

Detectarea markerilor asociați cu îmbătrânirea în locurile de dezvoltare a patologiilor legate de vârstă oferă motive suplimentare pentru a sugera că există o legătură între îmbătrânirea celulară și îmbătrânirea corpului. Dovezile pentru prezența celulelor endoteliale vechi în plăcile aterosclerotice au fost prezentate de mai multe grupuri de cercetare. Modificările în expresia genelor în celulele vechi sunt factori în dezvoltarea aterosclerozei. De asemenea, a fost găsită o legătură între îmbătrânirea celulară și o altă boală legată de vârstă, osteoartrita. Celulele vechi au fost găsite în grupuri de condrocite în apropierea leziunii osteoartritice. În mod normal, nivelul de reînnoire a condrocitelor din cartilaj este scăzut, dar crește odată cu dezvoltarea bolii, care la rândul său contribuie la uzura telomerilor. O boală caracteristică bărbaților în vârstă este hiperplazia benignă de prostată, care se caracterizează prin creșterea zonei de tranziție a prostatei datorită proliferării celulelor epiteliale și stromale. Interesant este că această proliferare se datorează prezenței celulelor epiteliale vechi găsite în această zonă. Aceste celule secretă citokinele IL-1 și IL-8, care stimulează secreția de factori de creștere stromale, care la rândul lor induce proliferarea celulelor epiteliale neîmbătrânite. Astfel, prezența celulelor vechi poate promova progresia celulelor precanceroase învecinate și, prin urmare, dezvoltarea cancerului în țesuturile vechi.

Pe de altă parte, așa cum sa menționat mai sus, senescența celulară poate proteja organismul mamifer de tumori. Cu toate acestea, dacă senescența celulară contribuie și la îmbătrânirea organismului, este probabil ca acesta să fie un exemplu de pleiotropie antagonistă evolutiv. Această teorie sugerează că unele caracteristici care au evoluat ca mecanisme de apărare la organismele multicelulare, în special la mamifere, sunt optime pentru organismele tinere, dar pot avea un efect dăunător asupra organismelor mai în vârstă. Oprirea ciclului celular asociat cu senescența celulară poate fi însăși caracteristica care suprimă dezvoltarea tumorii la indivizii tineri. Dimpotrivă, funcțiile modificate ale celulelor vechi pot avea efecte dăunătoare asupra organismelor mai vechi. Aparent, aceste efecte nocive sunt prezente și în țesuturile tinere, totuși, datorită faptului că numărul de celule vechi din corpul persoanelor tinere este mic, efectele lor nocive nu sunt sistemice. Pe măsură ce corpul îmbătrânește, celulele vechi se acumulează. Este posibil ca acumularea acestor celule cu funcții modificate și profil secretor să conducă la modificări fiziologice și la perturbarea integrității țesutului și a organismului în ansamblu.

Profilul secretor al celulelor vechi poate perturba micromediul tisular, ceea ce este important pentru suprimarea creșterii și proliferării celulelor cu mutații oncogene. Astfel, deteriorarea, disfuncția telomerilor sau erorile de semnalizare mitogenă pot duce la acumularea de celule vechi, dar influența lor poate deveni semnificativă și dăunătoare abia la o vârstă mai târzie, când se acumulează în număr suficient. Deoarece numărul de celule cu mutații oncogene crește odată cu vârsta, probabilitatea întâlnirii lor cu celulele vechi crește la persoanele în vârstă. Dacă se întâmplă acest lucru, celulele vechi creează un micromediu care promovează proliferarea crescută și transformarea malignă a celulelor mutante. Astfel, în ciuda protecției tumorale la organismele tinere, senescența celulară indusă de disfuncția telomerilor poate contribui la progresia tumorii la organismele vechi.

Îmbătrânirea replicativă ca principal mecanism de dezvoltare a îmbătrânirii premature a organismului.

S-a demonstrat că mai multe boli umane sunt asociate cu scurtarea inadecvată a telomerilor. Deși astfel de patologii pot varia într-o oarecare măsură în manifestarea lor, toate duc la îmbătrânirea prematură și moartea timpurie a corpului. În prezent, se știe că trei sindroame sunt cauzate de mutații ale genelor care codifică holoenzimele telomerazei: diskeratoză congenită, anemie aplastică și unele cazuri de fibroză pulmonară idiopatică. Pacienții cu diskeratoză congenită sunt de statură mică, suferă de subdezvoltarea sistemului reproducător și de infertilitate, au defecte ale pielii și ale sistemului hematopoietic și de obicei mor din cauza lipsei de celule ale măduvei osoase. Multe dintre aceste patologii se dezvoltă și la șoarecii knockout de telomerază. Un sindrom descoperit mai recent, fibroza pulmonară idiopatică, este o boală letală hipertrofică asociată cu cicatrizarea progresivă a plămânilor care are ca rezultat insuficiența pulmonară.
S-a demonstrat de asemenea că sindroamele progeroidiene segmentare umane sunt asociate cu senescența celulară, iar celulele derivate de la astfel de pacienți au, în general, o viabilitate limitată in vitro. Cele mai studiate sunt sindromul Werner, sau progeria adultului, și sindromul Hutchinson-Gilford, sau progeria copiilor. Sindromul Werner este o tulburare autosomal recesivă cauzată de mutații ale genei WRN care codifică helicazele din familia RecQ care sunt implicate în repararea și transcripția ADN-ului. Pacienții cu sindrom Werner prezintă un fenotip de bătrânețe caracterizat prin cărunt, chelie, cataractă bilaterală, diabet de tip 2, subdezvoltarea sistemului reproducător, osteoporoză și ateroscleroză; speranța de viață a unor astfel de pacienți este în medie de nu mai mult de 47 de ani, cauza morții este de obicei dezvoltarea cancerului sau a bolii vasculare. Sindromul Hutchinson-Gilford este o tulburare autozomal dominantă cauzată de o mutație a genei LMNA care codifică lamina A/C, care are ca rezultat expresia unei variante de splicing a progerinei. Pacienții care suferă de sindromul Hutchinson-Gilford prezintă, de asemenea, un fenotip de vârstă înaintată, incluzând statură foarte mică, trăsături faciale ale bătrâneții, căderea părului, lipodistrofie, sclerodermie, osteoliză și ateroscleroză; moartea survine în medie la vârsta de 12 ani ca urmare a infarctului miocardic sau a accidentului vascular cerebral. Deși defectele genetice din sindromul Werner și sindromul Hutchinson-Gilford sunt diferite, au fost prezentate dovezi că, în ambele cazuri, îmbătrânirea celulară crescută este asociată cu o rată crescută de scurtare a telomerilor.

sindromul Werner

Concluzie.

Cu mai bine de 45 de ani în urmă, s-au făcut descoperiri majore în înțelegerea mecanismelor moleculare ale îmbătrânirii celulare. Cu toate acestea, există încă întrebări la care științei le este greu să răspundă. Una dintre principalele întrebări până în prezent este necesitatea de a căuta markeri biologici care ar putea distinge cu acuratețe o celulă în stare de senescență replicativă de o celulă normală în stadiul de repaus. Parametrii care sunt utilizați în prezent în aceste scopuri sunt foarte nespecifici. După cum sa menționat mai sus, acestea includ oprirea ireversibilă a creșterii celulare, modificări ale morfologiei (aplatizarea, mărirea și granularitatea celulelor), precum și colorarea pozitivă pentru β-galactozidaza asociată îmbătrânirii, activă la pH6. Cu toate acestea, în ceea ce privește caracteristicile morfologice, acestea sunt foarte subiective. Exprimarea β-galactozidazei, care este activă la pH6, este posibilă nu numai datorită îmbătrânirii, ci și altor procese care au loc în celulă și țesut. Prin urmare, este necesar un marker sau markeri neambiguu și specifici și până când apare un astfel de marker, va fi dificil să se determine corect prezența și numărul celulelor vechi in vivo. Descoperirile recente privind expresia genelor au deschis noi posibilități pentru oamenii de știință care studiază îmbătrânirea pentru a identifica și caracteriza markeri specifici ai îmbătrânirii.

Studiul rolului îmbătrânirii celulare într-o varietate de patologii legate de vârstă devine un subiect din ce în ce mai popular. După cum sa discutat mai sus, există acum dovezi experimentale incontestabile și arată o legătură între o rată crescută a îmbătrânirii celulare și îmbătrânirea corporală îmbunătățită. Măsura în care îmbătrânirea celulară contribuie la longevitatea naturală a diferitelor specii de animale rămâne nedeterminată. Este probabil ca senescența celulară să fie unul dintre câțiva (sau mulți?) factori care influențează sau contribuie la îmbătrânirea organismului.

Cu excepția căilor p53-p21 și p16-pRb, se știe puțin despre componentele căilor genetice ale îmbătrânirii. Au fost identificate multe gene a căror expresie se modifică în celulele vechi, dar rămâne necunoscut dacă aceste modificări ale expresiei genelor sunt o cauză sau o consecință a procesului de îmbătrânire. Identificarea și caracterizarea noilor componente genetice ale căilor de îmbătrânire ar putea oferi o perspectivă asupra mecanismelor moleculare ale îmbătrânirii, precum și să ofere instrumentele necesare pentru modularea căilor de îmbătrânire in vivo. Având capacitatea de a manipula procesul de îmbătrânire in vivo, va fi posibil să se prevină sau cel puțin să încetinească dezvoltarea stărilor patologice asociate cu modificările legate de vârstă în organism.

8. Chen J.-H., Hales C.N., Ozanne S.E. „Leziunile ADN-ului, senescența celulară și îmbătrânirea organismului: cauzală sau corelativă?”

9. Campisi J. „Celulele senescente, suprimarea tumorii și îmbătrânirea organismului: cetățeni buni, vecini răi”.

10. Jeyapalan J.C., Sedivy J.M. „Senescența celulară și îmbătrânirea organismului”.

11. Shay J.W., Wright W.E. „Senescență și imortalizare: rolul telomerilor și al telomerazei”.