Vitamina D. Abordări moderne pentru prevenirea și tratamentul deficienței de vitamina D Metaboliții activi ai vitaminei D se formează în

Vitamina și metaboliții săi

Vitamina D se referă la un întreg grup de substanțe liposolubile (D1, D2, D3, D4). Unele dintre ele, de exemplu D2 (ergocadciferol) și D3 (colecalciferol), erau cunoscute în urmă cu 80 de ani. Aceste substanțe au fost descoperite de biochimistul german profesor A. Windaus, care a petrecut mult timp studiind sterolii și a demonstrat că aceștia sunt precursori ai vitaminei D.

Principalele efecte ale acestei substanțe sunt împărțite în două grupe: clasice și neclasice (sau pleiotrope). Ele sunt realizate de metaboliții vitaminei D, care sunt substanțe biologic active. Forma activă a metabolitului 25(OH)D este responsabilă pentru legătura directă cu receptorii nucleari, care se formează numai dacă există o prezență suficientă a substanțelor 25(OH)D2 și 25(OH)D3 în organism. Aceste forme se formează prin sinteza primară în celulele hepatice, apoi intră în intestin. Ulterior, în tubii renali, sub influența multor enzime, aceștia suferă mai multe reacții metabolice complexe (un rol important aici este recunoscut pentru 1-alfa-hidroxilaza). Și toate aceste transformări se termină cu formarea vitaminei D, un hormon care este responsabil de comunicarea cu receptorii nucleari.

Rolul vitaminei

Recent, conceptele și ideile despre vitaminele din organism și metabolismul acestuia s-au schimbat semnificativ. Numeroase descoperiri făcute în ultimii ani ne-au permis să privim această substanță într-un mod nou. Din punct de vedere actual, această vitamină este un hormon steroid, a cărui sinteză implică multe substanțe care prezintă activitate biologică (proteine, colesterol etc.).

Ultima descoperire semnificativă din anii 80 ai secolului XX a fost descoperirea prezenței unui receptor nuclear în această vitamină. Ulterior, acest lucru a făcut posibilă demonstrarea principalului efect calciu-tropic al vitaminei D, care este efectul său asupra metabolismului mineralelor din țesutul osos. Acest lucru a făcut posibilă crearea de medicamente pe baza acestuia pentru tratamentul și prevenirea rahitismului în copilărie. Au fost dovedite și alte efecte (pleiotrope, non-clasice): efecte asupra sistemului imunitar, asupra sănătății mintale și asupra metabolismului hormonal. Ei bine, numeroase studii europene au demonstrat legătura dintre dezvoltarea autismului la un copil și o deficiență a acestei vitamine la o femeie însărcinată în timpul sarcinii.

În prezent, se fac numeroase studii privind rolul acestui hormon în prevenirea dezvoltării cancerului. S-a dezvăluit că persoanele cu cancer au o deficiență clară a acestei vitamine. Mecanismele exacte ale acestui fenomen și procesul metabolic nu au fost încă studiate; există lucrări în care vitamina D este considerată un factor care inhibă reproducerea și creșterea celulelor canceroase.

Nu trebuie să folosiți exagerat plaja, care va fi benefică în cantități mici și la ora optimă pentru aceasta (de la 11:00 la 13:00). Pentru că este încă necesar să ne amintim despre efectele negative ale expunerii la soare în exces, care este direct legată de dezvoltarea cancerului de piele. De aceea, nu este recomandat să expuneți pielea prea mult timp îndelungat. De asemenea, a fost găsită o legătură între radiația solară și cancerul de sân. Deși există mulți alți factori provocatori pentru această patologie, pe lângă insolație (stres, modificări ale nivelului hormonal etc.). Sunt surprinzătoare statisticile din țările africane, potrivit cărora femeile din aceste țări dezvoltă mai rar cancer la sân, ceea ce este asociat cu faptul că nu poartă sutiene.

Vitamina D intră în corpul nostru în două moduri: prin piele și din alimente. Prin urmare, pentru a primi o doză suficientă din această substanță, trebuie să o consumați atât cu alimente din alimente care conțin vitamina, cât și să asigurați formarea ei zilnică în piele sub influența razelor solare. Pentru o formare optimă, este necesar să expuneți zonele de piele expuse până la 2/3 din suprafața sa totală la insolație timp de două ore. Atunci cantitatea totală de vitamine va fi suficientă. O astfel de insolație de lungă durată este necesară deoarece țara noastră este situată la latitudini nordice, într-o zonă climatică săracă în lumina soarelui, cu un număr mic de zile însorite.

Diagnosticul de laborator al nivelului de vitamine din organism

Anterior, diagnosticul de laborator determinat vitamina D3, după care s-a judecat gradul de saturație a organismului cu această substanță. Până în prezent, au fost dezvoltate teste expres de laborator care fac posibilă o examinare mai completă a stării de vitamine a organismului și determinarea nu a formelor active, ci a metaboliților intermediari. Astfel, datorită acestor studii, este posibil să se analizeze mai pe deplin metabolismul vitaminei și să se înțeleagă cât de mult din aceasta intră în organism și dacă este nevoie de mai mult. Metabolitul activ 25(OH)D nu este determinat pentru toată lumea, ci strict conform indicațiilor, în prezența patologiei oricăruia dintre sisteme (renală, musculo-scheletică etc.).

În ceea ce privește standardele digitale pentru nivelul de 25(OH)D în serul sanguin, nu există un consens în rândul medicilor în această chestiune. Conform celor mai recente date americane, concentrația sa în sânge de peste 20 ng/ml sau mai mare de 50 nmol/l este considerată optimă pentru sănătate. Deși mulți cercetători din SUA consideră în continuare un nivel peste 30 ng/ml (75 nmol/l) ca fiind mai adecvat. Conform studiilor europene moderne, o concentrație tolerabilă este de 20-32 ng/ml (50-75 nmol/l). Un conținut scăzut de vitamine este indicat de un nivel de 0-20 ng/ml sau 0-50 nmol/l, ceea ce necesită o corecție terapeutică prin creșterea consumului acestei substanțe (anterior aceste cifre erau permise în intervalul 0-10 ng). /ml). O concentrație de 60-100 ng/ml (150-250 nmol/l) este considerată ridicată și necesită o corecție prin limitarea aportului de vitamina D.

Deficit de vitamina D

Procesul de creștere a osului continuă din copilărie până la vârsta de 35 de ani, timp în care grinzile osoase și întregul os cresc în lungime, iar în această perioadă predomină procesul de osteosinteză. Apoi, la vârsta de 35-45 de ani, procesele de sinteza osoasă și de degradare încep să se stabilească. Apoi osteoresorția începe să predomine. Mai mult, acest proces este mai pronunțat în timpul menopauzei la femei, în primii 5 ani dintre care are loc pierderea maximă a densității țesutului osos. Din cauza deficitului de estrogen, formarea vitaminei D este afectată. Ca urmare a lipsei acestei substanțe, proteinele nu se formează în intestine, ceea ce favorizează absorbția calciului în sânge. Nivelul de calciu din sânge scade, ca urmare a acestui fapt, hormonul paratiroidian din plasmă crește, iar sub influența sa, calciul începe să fie spălat din depozit (oase și dinți) și fragilitatea țesutului osos crește. De aceea femeilor în timpul menopauzei li se recomandă să li se prescrie terapie hormonală, care conțin medicamente calciu si vitamina D.

Procesele de osteoresorbție se intensifică în timpul sarcinii, deoarece există o nevoie crescută de vitamine, minerale și nutrienți pentru fătul în creștere. Masa osoasă a unei femei scade cu 6-8% chiar și cu o dietă normală și luând 200-400 mg de vitamina D, dar ulterior se poate recupera. De asemenea, procesul de distrugere a țesutului osos poate fi observat la femeile cu nereguli menstruale și ovare îndepărtate (menopauză artificială chirurgicală).

În plus, riscul de fracturi crește atunci când luați corticosteroizi și multe alte boli (patologii renale, patologii endocrine, probleme psihice etc.).

Utilizarea vitaminei D

Deoarece acest hormon joacă un rol important în metabolismul calciului, preparatele sale sunt utilizate pentru tratamentul și prevenirea osteoporozei împreună cu alte substanțe medicinale. În scopuri preventive, se folosesc suplimente de calciu, vitamina D și estrogeni. Dacă funcția renală este păstrată, metaboliții activi de vitamine nu sunt utilizați pentru prevenire; aceștia sunt prescriși numai pentru tratamentul osteoporozei.

Pentru cotatie: Schwartz G.Ya. Deficitul de vitamina D și corectarea sa farmacologică // Cancerul de sân. 2009. Nr. 7. p. 477

Tulburările în formarea hormonilor și deficiența acestora sunt cauze importante ale multor boli umane. Deficiența unuia dintre ele - hormonul D (denumit mai des deficiența de vitamina D), care are o gamă largă de proprietăți biologice și este implicat în reglarea multor funcții fiziologice importante, are, de asemenea, consecințe negative și stă la baza unui număr de tipuri. a stărilor și bolilor patologice. Mai jos luăm în considerare atât caracteristicile vitaminei D, deficiența acesteia, rolul acesteia din urmă în apariția și dezvoltarea unui număr de boli comune, cât și posibilitățile moderne de corectare farmacologică a stărilor de deficit de D.

Caracteristicile vitaminei D, hormonului D și sistemului D-endocrin

Termenul „vitamina D” combină un grup de mai multe forme de vitamina D care sunt similare ca structură chimică (secosteroizi) și există în natură:

– Vitamina D1 (așa se numește substanța descoperită în 1913 de E.V. McCollum în uleiul de ficat de cod, care este un compus de ergocalciferol și lumisterol în raport de 1:1);

– Vitamina D2 – ergocalciferol, format din ergosterol sub influența razelor solare, în principal la plante; împreună cu vitamina D3, este una dintre cele mai comune două forme naturale de vitamina D;

– Vitamina D3 – colecalciferol, format în organismul animalelor și al oamenilor sub influența luminii solare din 7-dehidrocolesterol; este considerată vitamina D „adevărată”, în timp ce alți reprezentanți ai acestui grup sunt considerați derivați modificați ai vitaminei D;

– Vitamina D4 – dihidrotahisterol sau 22,23-dihidroergocalciferol;

– Vitamina D5 – sitocalciferol (format din 7-dehidrositosterol).

Vitamina D este clasificată în mod tradițional drept o vitamină solubilă în grăsimi. Totuși, spre deosebire de toate celelalte vitamine, vitamina D nu este de fapt o vitamină în sensul clasic al termenului, deoarece: a) nu este activă biologic; b) datorită metabolizării în două etape în organism, se transformă într-o formă activă - hormonală și c) are o varietate de efecte biologice datorită interacțiunii cu receptorii specifici localizați în nucleele celulelor multor țesuturi și organe. În acest sens, metabolitul activ al vitaminei D se comportă ca un adevărat hormon, motiv pentru care se numește D-hormon. În același timp, urmând tradiția istorică, în literatura științifică este numită vitamina D.

Vitamina D2 intră în corpul uman în cantități relativ mici - nu mai mult de 20-30% din necesar. Principalii săi furnizori sunt produse din plante de cereale, ulei de pește, unt, margarină, lapte, gălbenuș de ou etc. (Tabelul 1). Vitamina D2 este metabolizată pentru a forma derivați care au efecte similare metaboliților vitaminei D3.

A doua formă naturală de vitamina D, vitamina D3 sau colecalciferol, este cel mai apropiat analog al vitaminei D2, care depinde puțin de aportul extern. Colecalciferolul se formează în corpul vertebratelor, inclusiv al amfibienilor, reptilelor, păsărilor și mamiferelor și, prin urmare, joacă un rol mult mai mare în procesele vieții umane decât vitamina D2, care provine în cantități mici din alimente. În organism, vitamina D3 se formează dintr-un precursor situat în stratul dermic al pielii - provitamina D3 (7-dehidrocolesterol) sub influența iradierii ultraviolete cu unde scurte în spectrul B (UV-B / lumina soarelui, lungime de undă 290-). 315 nm) la temperatura corpului ca urmare a unei reacții fotochimice de deschidere în inelele miezului steroidului și termoizomerizării caracteristice secosteroizilor.

Vitamina D (provenită din alimente sau formată în organism în procesul de sinteză endogenă) ca urmare a două reacții succesive de hidroxilare a formelor prehormonale biologic inactive este transformată în forme hormonale active: cea mai importantă, semnificativă calitativ și cantitativ - 1a, 25-dihidroxivitamina D3 (1a,25 (OH)2D3; numită și D-hormon, calcitriol) și minoră – 24,25(OH)2D3 (Fig. 1).

Nivelul de formare a hormonului D în corpul unei persoane adulte sănătoase este de aproximativ 0,3–1,0 mcg/zi. Prima reacție de hidroxilare are loc predominant în ficat (până la 90%) și aproximativ 10% extrahepatic cu participarea enzimei microzomale 25-hidroxilază cu formarea unei forme intermediare de transport biologic inactiv - 25(OH)D (calcidol).

Hidroxilarea vitaminei D3 în ficat nu este supusă niciunei influențe reglatoare extrahepatice și este un proces complet dependent de substrat. Reacția de 25-hidroxilare are loc foarte rapid și duce la creșterea nivelului de 25(OH)D din serul sanguin. Nivelul acestei substanțe reflectă atât formarea vitaminei D în piele, cât și aportul acesteia din alimente și, prin urmare, poate fi folosit ca un marker al stării vitaminei D. Forma de transport parțial a 25(OH)D pătrunde în țesutul adipos și muscular, unde poate crea depozite de țesuturi cu o durată de viață nedeterminată. Reacția ulterioară de 1a-hidroxilare a 25(OH)D are loc în principal în celulele tubilor proximali ai cortexului renal, cu participarea enzimei 1a-hidroxilază (25-hidroxivitamina D-1-a-hidroxilază, CYP27B1). Într-o măsură mai mică decât în ​​rinichi, 1a-hidroxilarea este efectuată și de celulele sistemului limfohemapoietic, în țesutul osos și, după cum s-a stabilit recent, de către celulele altor țesuturi care conțin atât 25(OH)D, cât și 1a. -hidroxilaza. Atât 25-hidroxilaza (CYP27B1 și celelalte izoforme ale sale) cât și 1a-hidroxilaza sunt oxidaze mitocondriale și microzomale clasice cu funcții mixte și sunt implicate în transferul electronilor de la NADP prin flavoproteine ​​și ferodoxină la citocromul P450. Formarea 1,25-dihidroxivitaminei D3 în rinichi este strict reglementată de o serie de factori endogeni și exogeni.

În special, reglarea sintezei 1a,25(OH)2D3 în rinichi este o funcție directă a hormonului paratiroidian (PTH), a cărui concentrație în sânge, la rândul său, este influențată de un mecanism de feedback atât de nivelul de cel mai activ metabolit al vitaminei D3 și concentrația de calciu și fosfor din plasma sanguină. În plus, alți factori au un efect activator asupra 1a-hidroxilazei și a procesului de 1a-hidroxilare, inclusiv hormonii sexuali (estrogeni și androgeni), calcitonina, prolactina, hormonul de creștere (prin IPGF-1) etc.; inhibitorii 1a-hidroxilazei sunt 1a,25(OH)2D3 și o serie de analogi sintetici ai săi, hormonii glucocorticosteroizi (GC), etc. Factorul de creștere a fibroblastelor (FGF23), secretat în celulele osoase, determină formarea unui cotransportator de fosfat de sodiu, care acționează în celulele rinichilor și intestinului subțire, are un efect inhibitor asupra sintezei 1,25-dihidroxivitaminei D3. Unele medicamente (medicamente, de exemplu, medicamentele antiepileptice) afectează și metabolismul vitaminei D.

1α,25-dihidroxivitamina D3 mărește expresia 25-hidroxivitaminei D-24-hidroxilazei (24-OHază), o enzimă care catalizează metabolizarea ulterioară a acesteia, ceea ce duce la formarea acidului calcitroic biologic inactiv, solubil în apă, care este excretat în bila.

Toate aceste componente ale metabolismului vitaminei D, precum și receptorii nucleari tisulari pentru 1α,25-dihidroxivitamina D3 (hormonul D), numiți receptori pentru vitamina D (VD), sunt combinați în sistemul endocrin al vitaminei D, ale cărui funcții sunt capacitatea de a genera reacții biologice în mai mult de 40 de țesuturi țintă datorită reglării transcripției genelor de către RBD (mecanism genomic) și a reacțiilor extragenomice rapide efectuate în timpul interacțiunii cu RBD localizate pe suprafața unui număr de celule. Datorită mecanismelor genomice și extragenomice, sistemul D-endocrin desfășoară reacții de menținere a homeostaziei minerale (în primul rând în cadrul metabolismului calciu-fosfor), a concentrațiilor de electroliți și a metabolismului energetic. În plus, participă la menținerea densității minerale osoase adecvate, metabolismul lipidic, reglarea tensiunii arteriale, creșterea părului, stimularea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulare și implementarea reacțiilor imunologice (efecte imunosupresoare).

Mai mult decât atât, doar hormonul D în sine și enzimele hidroxilante sunt componente active ale sistemului D-endocrin (Tabelul 2).

Cele mai importante reacții la care participă 1α,25(OH)2D3 ca hormon de calciu sunt absorbția calciului în tractul gastrointestinal și reabsorbția acestuia în rinichi. D-hormonul îmbunătățește absorbția intestinală a calciului în intestinul subțire prin interacțiunea cu RBD-uri specifice, care sunt complexul X-receptor al acidului retinoic (RBD-XRC), ducând la exprimarea canalelor de calciu în epiteliul intestinal. Aceste canale de cationi tranzitorii (adică neexistente permanent) aparțin celui de-al șaselea membru al subfamiliei V (TRPV6). În enterocitele intestinale, activarea RVD este însoțită de un efect anabolic - o creștere a sintezei calbidinei 9K - proteina de legare a calciului (CaBP), care intră în lumenul intestinal, leagă Ca2+ și le transportă prin peretele intestinal în limfatic. vaselor și apoi în sistemul vascular. Eficacitatea acestui mecanism este evidențiată de faptul că, fără participarea vitaminei D, doar 10-15% din calciul alimentar și 60% din fosfor sunt absorbite în intestin. Interacțiunea dintre 1α,25-dihidroxivitamina D3 și RBD crește eficiența absorbției intestinale a Ca2+ la 30–40%, adică. de 2-4 ori, iar fosfor – până la 80%. Mecanisme similare de acțiune ale hormonului D stau la baza reabsorbției Ca2+ în rinichi sub influența acestuia.

În oase, 1α,25(OH)2D3 se leagă de receptorii de pe celulele formatoare de os, osteoblastele (OB), determinându-le să își mărească expresia activatorului receptor al ligandului kB factor nuclear (RANKL). Activatorul receptor al factorului nuclear kB (RANK), care este un receptor pentru RANKL localizat pe preosteoclaste (preOC), leagă RANKL, ceea ce determină maturarea rapidă a preOC și transformarea lor în OC mature. În timpul proceselor de remodelare osoasă, OC maturi resorb osul, care este însoțit de eliberarea de calciu și fosfor din componenta minerală (hidroxiapatita) și asigură menținerea nivelurilor de calciu și fosfor din sânge. La rândul lor, niveluri adecvate de calciu (Ca2+) și fosfor (sub formă de fosfat (HPO42–) sunt necesare pentru mineralizarea scheletului normal.

D-deficit

În condiții fiziologice, necesarul de vitamina D variază de la 200 UI (la adulți) la 400 UI (la copii) pe zi. Se crede că expunerea pe termen scurt (10-30 min) la soare pe față și cu brațele deschise este echivalentă cu aproximativ 200 UI de vitamina D, în timp ce expunerea repetată la soare liber cu eritem ușor al pielii determină o creștere a nivelului de 25(OH)D. .mai mare decât cea observată la administrarea repetată la o doză de 10.000 UI (250 mcg) pe zi.

Deși nu există un consens cu privire la nivelul optim de 25(OH)D măsurat în ser, deficiența de vitamina D (VD) este considerată de majoritatea experților că apare atunci când 25(OH)D este sub 20 ng/mL (adică sub 50 nmol/). l). Nivelul de 25(OH)D este invers proporțional cu nivelul de PTH din intervalul când nivelul acestuia din urmă (PTH) atinge intervalul cuprins între 30 și 40 ng/ml (adică de la 75 la 100 nmol/l), la care valorează concentrația de PTH începe să scadă (de la maxim). Mai mult, transportul intestinal de Ca2+ a crescut la 45-65% la femei atunci când nivelurile de 25(OH)D au crescut de la o medie de 20 la 32 ng/mL (50 la 80 nmol/L). Pe baza acestor date, un nivel de 25(OH)D de 21 până la 29 ng/ml (adică 52 până la 72 nmol/l) poate fi considerat un indicator al deficienței relative de vitamina D și un nivel de 30 ng/ml sau mai mare. poate fi considerat suficient (adică aproape de normal). Toxicitatea vitaminei D apare atunci când nivelurile de 25(OH)D sunt mai mari de 150 ng/mL (374 nmol/L).

Folosind rezultatele determinării 25(OH)D obținute în numeroase studii și extrapolării acestora, putem spune că, conform calculelor disponibile, aproximativ 1 miliard de oameni de pe Pământ prezintă deficiență de VDD sau vitamina D, ceea ce reflectă atât demografia (îmbătrânirea populației). ) și schimbările de mediu (schimbări climatice, scăderea insolației) care au avut loc pe planetă în ultimii ani. Potrivit mai multor studii, între 40 și 100% dintre persoanele în vârstă din Statele Unite și Europa care trăiesc în condiții normale (nu în azilele de bătrâni) au VDD. Mai mult de 50% dintre femeile aflate în postmenopauză care iau medicamente pentru tratarea AP au niveluri suboptime (insuficiente) de 25(OH)D, de exemplu. sub 30 ng/ml (75 nmol/l).

Un număr semnificativ de copii și adulți tineri sunt, de asemenea, expuși unui risc potențial de VDD. De exemplu, 52% dintre adolescenții hispanici și negri (afro-americani) din studiul Boston (SUA) și 48% dintre adolescentele albe din studiul din Maine (SUA) au avut niveluri de 25(OH)D sub 20 ng/ml. În alte studii de la sfârșitul iernii, 42% dintre fetele și femeile negre din SUA cu vârsta cuprinsă între 15 și 49 de ani au avut niveluri de 25(OH)D sub 20 ng/mL, iar 32% dintre studenții și medicii sănătoși de la Spitalul din Boston au fost detectați în pofida lor zilnică. consumul a 1 pahar de lapte și multivitamine, precum și includerea somonului în dieta lor cel puțin o dată pe săptămână.

În Europa, unde foarte puține alimente sunt îmbogățite artificial cu vitamina D, copiii și adulții sunt expuși unui risc deosebit de mare de VDD. Oamenii care trăiesc în regiunea ecuatorială cu un nivel ridicat de insolație naturală au un nivel apropiat de normal de 25(OH)D - peste 30 ng/ml. Cu toate acestea, în cele mai însorite regiuni ale Pământului, VD nu este neobișnuită din cauza purtării de îmbrăcăminte complet acoperitoare. În studiile efectuate în Arabia Saudită, Emiratele Arabe Unite, Australia, Turcia, India și Liban, 30 până la 50% dintre copii și adulți au avut niveluri de 25(OH)D sub 20 ng/mL. Tabelul 3 rezumă principalele cauze și consecințe ale VDD.

Deficitul de hormon D (mai des reprezentat de hipovitaminoză D sau deficit de vitamina D, deoarece, spre deosebire de scăderea dramatică a nivelului de estrogen în postmenopauză, acest termen se referă în primul rând la o scădere a nivelului de formare în organismul de 25( OH)D și 1a,25(OH) 2D3), precum și tulburările în recepția acestuia, joacă un rol semnificativ în patogeneza nu numai a bolilor osoase (rahitism, osteomalacie, osteoporoză), ci și a unui număr semnificativ de boli extrascheletice comune. (patologie cardiovasculară, tumori, boli autoimune etc.).

Există două tipuri principale de deficit de hormon D, uneori numit și „sindrom de deficiență D”. Prima dintre acestea este cauzată de deficiența/insuficiența vitaminei D3, o formă prohormonală naturală din care se formează metabolitul(ii) activ(i). Acest tip de deficit de vitamina D este asociat cu expunerea insuficientă la soare, precum și cu aportul insuficient al acestei vitamine din alimente, purtarea constantă a îmbrăcămintei care acoperă corpul, ceea ce reduce formarea vitaminei naturale în piele și duce la o scădere. la nivelul 25(OH)D din serul sanguin. O situație similară a fost observată anterior, în principal la copii, și a fost, de fapt, sinonimă cu rahitismul. În prezent, în majoritatea țărilor industrializate ale lumii, datorită fortificării artificiale a alimentelor pentru bebeluși cu vitamina D, deficitul/insuficiența acesteia la copii este relativ rară. Cu toate acestea, din cauza situației demografice care s-a schimbat în a doua jumătate a secolului al XX-lea, deficitul de vitamina D apare adesea la persoanele în vârstă, în special la cei care trăiesc în țări și teritorii cu insolație naturală scăzută (la nord sau la sud de 40° longitudine în nord și Emisferele sudice, respectiv), având o dietă inadecvată sau dezechilibrată și activitate fizică scăzută. S-a demonstrat că persoanele cu vârsta de 65 de ani și peste au o scădere de 4 ori a capacității de a forma vitamina D în piele. Datorită faptului că 25(OH)D este un substrat pentru enzima 1a-hidroxilaza, iar rata de conversie a acesteia în metabolit activ este proporțională cu nivelul substratului din serul sanguin, o scădere a acestui indicator.<30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2D3. Именно такой уровень снижения 25(ОН)D в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2D3, неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмол/л).

Alături de datele de mai sus, în ultimii ani au apărut criterii cantitative mai clare pentru deficitul de D. Potrivit autorilor, hipovitaminoza D este definită la un nivel de 25(OH)D în serul sanguin de 100 nmol/l (40 ng/ml), deficit de vitamina D - la 50 nmol/l și deficit de D - la<25 нмол/л (10 нг/мл). Послед­стви­ем этого типа дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. Дефицит 25(ОН)D рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от времени года, т.е. от уровня солнечной инсоляции/количества солнечных дней (УФ), что необходимо принимать во внимание при проведении соответствующих исследований и анализе полученных данных.

Deficitul de 25(OH)D a fost identificat și în sindromul de malabsorbție, boala Crohn, afecțiuni după gastrectomie subtotală sau operații de bypass intestinal, secreție insuficientă de suc pancreatic, ciroză hepatică, atrezie congenitală a căilor biliare, utilizarea pe termen lung a medicamentelor anticonvulsivante (antiepileptice). , nefroză.

Un alt tip de deficit de vitamina D nu este întotdeauna determinat de o scădere a producției de hormon D în rinichi (cu acest tip de deficiență se pot observa fie niveluri serice normale, fie ușor crescute), ci se caracterizează printr-o scădere a recepției acestuia. în țesuturi (rezistența hormonală), care este considerată în funcție de vârstă. Cu toate acestea, o scădere a nivelului de 1a,25(OH)2D3 în plasma sanguină în timpul îmbătrânirii, în special la grupa de vârstă peste 65 de ani, a fost observată de mulți autori. O scădere a producției renale de 1a,25(OH)2D3 se observă adesea în AP, afecțiuni renale (CKD etc.), la vârstnici (>65 ani), cu deficit de hormoni sexuali, osteomalacie hipofosfatemică de geneza tumorală, cu Deficit de PTH și hipoparatiroidism rezistent la PTH, diabet zaharat, sub influența utilizării corticosteroizilor etc. Se crede că dezvoltarea rezistenței la 1a,25(OH)2D3 se datorează scăderii numărului de RBD în țintă. țesuturi și, în principal, în intestine, rinichi și mușchii scheletici. Ambele tipuri de deficit de vitamina D sunt verigi esențiale în patogeneza AP, căderilor și fracturilor.

Studiile la scară largă efectuate în ultimii ani au relevat o corelație semnificativă statistic între VDD și prevalența unui număr de boli. În același timp, informații importante, în special, au fost obținute din studierea legăturilor dintre VDD și bolile cardiovasculare și canceroase.

Două studii prospective de cohortă au inclus 613 bărbați din Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate și 1198 femei din Studiul de sănătate a asistentelor medicale, cu niveluri măsurate de 25(OH)D și 4 până la 8 ani de urmărire. În plus, 2 studii prospective de cohortă au inclus 38.338 de bărbați și 77.531 de femei cu niveluri prezise de 25(OH)D pe o perioadă de 16 până la 18 ani. Pe parcursul a 4 ani de urmărire, riscul relativ multivariat de hipertensiune arterială incidentă în rândul bărbaților cu niveluri măsurate de 25(OH)D a fost<15 нг/мл (т.е. состояние D–дефицита), в сравнении с теми, у кого этот уровень составлял ³30 нг/мл был определен в 6,13 (!) (95% ДИ 1,00 до 37,8). Среди женщин такое же сравнение выявило показатель относительного риска, равный 2,67 (95% ДИ от 1,05 до 6,79). Группировка данных, касающихся общего относительного риска у мужчин и у женщин, у которых был измерен уровень 25(ОН)D, проведенная с использованием модели дисперсии случайных процессов, позволила получить значение этого риска, близкое к 3,18 (95% ДИ от 1,39 до 7,29). Используя данные об уровне 25(ОН)D в больших когортах, многовариантный и относительные риски сравнивали по наиболее низким и наиболее высоким децилям среди мужчин, где он составил 2,31 (95% ДИ от 2,03 до 2,63) и среди женщин – 1,57 (95% ДИ 1,44 до 1,72). Таким ообразом, уровень 25(ОН)D в плазме крови обратно пропорционален риску развития артериальной гипертензии.

Au fost descrise 16 tipuri diferite de tumori maligne, a căror dezvoltare se corelează cu insolație scăzută/expunere la UV, iar prevalența lor crește odată cu deficiența/insuficiența D. Printre acestea: cancer de sân, colon și rect, uter, esofag, ovare, limfom Hodgkin și non-Hodgkin, cancer de vezică, vezică biliară, stomac, pancreas și prostată, rinichi, testicule și vagin. Datele privind asocierea dintre deficitul/insuficiența D și anumite tipuri de cancer sunt obținute dintr-un număr de studii de cohortă sau folosind metodologia caz-control.

Aceste studii au confirmat existența unei corelații între prevalența și mortalitatea tumorilor maligne de sân, colon, ovar și prostată și intensitatea radiației solare la locul de reședință al pacienților, durata expunerii acestora la soare și nivelul de vitamina D din serul sanguin.

Un studiu din SUA a măsurat nivelurile plasmatice de 25(OH)D la 1095 de bărbați care au participat la Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate și a folosit un model de regresie liniară pentru a estima 6 caracteristici individuale (aportul de vitamina D din alimente și suplimente, rasă, indicele de masă corporală, geografic locație, activitate fizică) ca predictori ai nivelurilor plasmatice de 25(OH)D. La analiza rezultatelor, a fost utilizat un model statistic computerizat pentru a calcula nivelul de 25(OH)D la 47.800 de bărbați din cohortă și asocierea acestuia cu riscul de cancer în orice locație. Rezultatele sugerează că o creștere sau o creștere de 25 nmol/L (10 ng/mL) a nivelurilor estimate de 25(OH)D este asociată cu o reducere cu 17% a incidenței totale a cancerului (RR=0,83, 95% CI=0,73 până la 0). 94) și o reducere cu 29% a mortalității globale din cauza tumorilor maligne (RR = 0,71, 95% CI 0,60 până la 0,83) cu un efect predominant asupra cazurilor de cancer gastrointestinal. Date similare au fost obținute într-o serie de alte studii care au stabilit o corelație între VDD și riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip I, alte boli autoimune (scleroză multiplă, poliartrită reumatoidă), mortalitate în insuficiență renală cronică etc., boli ale sistemului central. sistemul nervos (epilepsie, boala Parkinson, Alzheimer etc.), tuberculoza.

Toate aceste date sunt considerate atât de specialiști, cât și de autoritățile sanitare din Statele Unite și țările Europei de Vest drept o „epidemie de DVD-uri” care are consecințe medicale și medico-sociale grave.

Corecția farmacologică a deficitului de D

După cum sa arătat mai sus, VDD este unul dintre factorii de risc semnificativi pentru o serie de boli cronice umane. Completarea acestei deficiențe prin expunerea adecvată la soare sau iradierea UV artificială este un element important în prevenirea acestor boli. Utilizarea preparatelor de vitamina D, în special a metaboliților săi activi, este o direcție promițătoare în tratamentul tipurilor comune de patologie: împreună cu metodele tradiționale de terapie, ele deschid noi oportunități pentru medicina practică.

Pe baza activității lor farmacologice, preparatele cu vitamina D sunt împărțite în două grupe. Prima dintre ele combină vitaminele native D2 (ergocalciferol) și D3 (colecalciferol) cu activitate moderată, precum și un analog structural al vitaminei D3 - dihidrotachisterol. Vitamina D2 este cel mai des folosită în preparatele multivitamine pentru copii și adulți. Din punct de vedere al activității, 1 mg de vitamina D2 este echivalent cu 40.000 UI de vitamina D. Vitamina D2 este de obicei produsă în capsule sau tablete de 50.000 UI (1,25 mg) sau într-o soluție uleioasă injectabilă de 500.000 UI/ml (12,5 mg). ) per fiole. Preparatele (soluțiile) orale fără prescripție medicală conțin 8000 UI/ml (0,2 mg) de vitamina D2. În conformitate cu conținutul de substanțe active, medicamentele din acest grup sunt clasificate ca micronutrienți (aditivi alimentari).

Al doilea grup include metabolitul activ al vitaminei D3 și analogii săi: calcitriol, alfacalcidol etc.

Mecanismul de acțiune al medicamentelor din ambele grupe este similar cu cel al vitaminei D naturale și constă în legarea de RBD în organele țintă și efectele farmacologice cauzate de activarea acestora (absorbție crescută a calciului în intestin etc.). Diferențele de acțiune ale medicamentelor individuale sunt în principal de natură cantitativă și sunt determinate de caracteristicile farmacocineticii și metabolismului lor. Astfel, preparatele din vitaminele native D2 și D3 suferă 25-hidroxilare în ficat, urmată de conversie în rinichi în metaboliți activi care au efecte farmacologice corespunzătoare. În acest sens, și în conformitate cu motivele de mai sus, procesele de metabolizare a acestor medicamente, de regulă, scad la persoanele în vârstă, cu diferite tipuri și forme de AP primar și secundar, la pacienții care suferă de boli ale tractului gastrointestinal, ficat, pancreas și rinichi (CRF), precum și în timp ce luați, de exemplu, anticonvulsivante și alte medicamente care îmbunătățesc metabolismul 25(OH)D la derivați inactivi. În plus, dozele de vitamine D2 și D3 și analogii lor în forme de dozare (de obicei apropiate de nevoile fiziologice de vitamina D - 200–800 UI / zi) sunt capabile să mărească absorbția de calciu în intestin în condiții fiziologice, dar nu nu depășește malabsorbția sa în diferite forme de OP, provocând suprimarea secreției de PTH și nu au un efect pozitiv clar asupra țesutului osos.

Aceste dezavantaje sunt absente din preparatele care conțin metaboliți activi ai vitaminei D3 (în ultimii ani au fost utilizate în scopuri medicinale mult mai pe scară largă decât preparatele din vitamina nativă): 1a,25(OH)2D3 (INN - calcitriol; identic chimic cu D-hormonul însuși) și derivatul său sintetic 1a – 1a(OH)D3 (INN – alfacalcidol). Ambele medicamente sunt similare în gama de proprietăți farmacologice și mecanism de acțiune, dar diferă în parametrii farmacocinetici, tolerabilitate și alte caracteristici.

Există diferențe semnificative în farmacocinetica medicamentelor bazate pe forme native de vitamina D, metaboliții și derivații lor activi, care determină în mare măsură utilizarea lor practică. Vitaminele native D2 și D3 sunt absorbite în partea superioară a intestinului subțire, intră în sistemul limfatic, ficat și apoi în fluxul sanguin ca parte a chilomicronilor. Concentrația lor maximă în serul sanguin se observă în medie la 12 ore după administrarea unei singure doze și revine la nivelul inițial după 72 de ore.Cu utilizarea pe termen lung a acestor medicamente (mai ales în doze mari), eliminarea lor din circulație încetinește. semnificativ și poate ajunge la luni de zile, ceea ce este asociat cu posibilitatea depunerii vitaminelor D2 și D3 în țesuturile adipoase și musculare.

Vitamina D este excretată în bilă sub formă de metaboliți mai polari. Farmacocinetica metabolitului activ al vitaminei D, calcitriol, a fost studiată în detaliu. După administrare orală, se absoarbe rapid în intestinul subțire. Concentrația maximă de calcitriol în serul sanguin se atinge după 2-6 ore și scade semnificativ după 4-8 ore.Timpul de înjumătățire este de 3-6 ore.La administrare repetată, concentrațiile de echilibru sunt atinse în 7 zile. Spre deosebire de vitamina D3 naturală, calcitriolul, care nu necesită metabolizare ulterioară pentru a fi transformat în formă activă, după administrarea orală în doze de 0,25–0,5 mcg, datorită interacțiunii cu receptorii extranucleari ai enterocitelor mucoasei intestinale, determină o creștere a nivelului intestinal. absorbtia calciului. Se presupune că calcitriolul exogen pătrunde din sângele mamei în fluxul sanguin fetal și este excretat în laptele matern. Este excretat în bilă și trece prin circulație enterohepatică. Au fost identificați mai mulți metaboliți de calcitriol care au proprietăți ale vitaminei D în grade diferite; acestea includ 1a,25-dihidroxi-24-oxocolecalciferol, 1a,23,25-trihidroxi-24-oxocolecalciferol etc.

În ciuda similitudinii semnificative în ceea ce privește proprietățile și mecanismele de acțiune dintre preparatele metaboliților activi ai vitaminei D, există și diferențe notabile. Particularitatea alfacalcidolului ca promedicament este că, după cum sa menționat deja, este transformat în formă activă, metabolizată în ficat în 1a,25(OH)2D3 și, spre deosebire de preparatele native de vitamina D, nu necesită hidroxilare renală, care permite utilizarea acestuia la pacienții cu afecțiuni renale, precum și la persoanele în vârstă cu funcție renală redusă. În același timp, s-a stabilit că efectul calcitriolului se dezvoltă mai rapid și este însoțit de un efect hipercalcemic mai pronunțat decât cel al alfacalcidolului (cel mai utilizat medicament alfacalcidol în Rusia este Alpha D3-Teva), în timp ce acesta din urmă are un efect mai bun asupra țesutului osos. Farmacocinetica și farmacodinamia acestor medicamente determină regimul de dozare și frecvența de administrare a acestora. Astfel, deoarece timpul de înjumătățire al calcitriolului este relativ scurt, pentru a menține o concentrație terapeutică stabilă, acesta trebuie prescris de cel puțin 2-3 ori pe zi. Efectul alfacalcidolului se dezvoltă mai lent, dar după o singură administrare durează mai mult, ceea ce determină prescrierea acestuia în doze de 0,25–1 mcg de 1–2 ori pe zi.

Preparatele din vitaminele native D2 și D3, precum și metaboliții lor activi, sunt printre cele mai bine tolerate și sigure medicamente utilizate pentru prevenirea și tratarea AP. Această prevedere are o mare importanță practică datorită faptului că utilizarea lor este de obicei destul de lungă (multe luni și chiar ani). Observațiile clinice indică faptul că, cu selecția individuală a dozelor de preparate de vitamina D pe baza evaluării nivelurilor de calciu din plasma sanguină, riscul de reacții adverse este minim. Acest lucru se datorează amplitudinii inerente a acțiunii terapeutice inerente acestor medicamente. Cu toate acestea, atunci când se utilizează metaboliți activi ai vitaminei D, aproximativ 2-4% dintre pacienți pot dezvolta o serie de reacții adverse, dintre care cele mai frecvente sunt hipercalcemia și hiperfosfatemia, care este asociată cu unul dintre principalele mecanisme ale acțiunii lor - creșterea intestinală. absorbția calciului și a fosforului. Ambele efecte se pot manifesta prin stare de rău, slăbiciune, somnolență, dureri de cap, greață, gură uscată, constipație sau diaree, disconfort epigastric, dureri musculare și articulare, mâncărimi ale pielii și palpitații. Cu o doză selectată individual, aceste efecte secundare sunt observate destul de rar.

Experiența internațională și națională în utilizarea medicamentelor metabolitului activ al vitaminei D - calcitriol și alfacalcidol pentru prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri și forme de AP, precum și prevenirea căderilor și fracturilor, este rezumată în Ghidurile clinice „ Osteoporoza. Diagnostic, prevenire și tratament” 2008, pregătit de Asociația Rusă de Osteoporoză. Concluzia și recomandările privind utilizarea medicamentelor pe bază de metaboliți activi ai vitaminei D în tratamentul osteoporozei cuprinse în acest document sunt prezentate în Tabelele 4 și 5.

Astfel, preparatele de vitamina D reprezintă un grup de medicamente eficiente și sigure utilizate în principal pentru bolile în patogeneza cărora rolul principal îl joacă deficitul/insuficiența D și tulburările asociate ale metabolismului mineral. Preparatele din vitamina D nativa, in special in doze fiziologice, datorita corectarii deficitului/insuficientei D endogene, au efect preventiv in rahitism, precum si in raport cu procesul osteoporetic, pot reduce intensitatea acestuia si previne dezvoltarea fracturilor. Utilizarea preparatelor native de vitamina D este recomandată în principal pentru deficiența de tip 1 D, cauzată de lipsa insolației și a aportului de vitamina D din alimente. Preparatele din metaboliți activi ai vitaminei D (alfacalcidol și calcitriol) sunt indicate atât pentru deficiența de tip 1, cât și de tip 2. Datorită activității lor farmacologice semnificativ mai mari decât cea a preparatelor native de vitamina D, ele sunt capabile să depășească rezistența RVD tisulară la agonist și nu necesită metabolizare în rinichi pentru a se transforma în forma activă. Preparatele de metaboliți activi ai vitaminei D au efecte preventive și terapeutice pentru diferite tipuri și forme de AP, reduc riscul de cădere; pot fi utilizați atât în ​​monoterapie, cât și în combinație cu alți agenți antiosteoporetici (de exemplu, bifosfonați, agenți HRT) și săruri de calciu. Selectarea individuală a dozelor de calcitriol și alfacalcidol permite reducerea la minimum a riscului de efecte secundare, care, împreună cu prevenirea apariției de noi fracturi, eliminarea durerii și îmbunătățirea activității motorii, ajută la îmbunătățirea calității vieții pacienților, în special a vârstnicilor.

Nivelul ridicat al deficitului de D în populație și stabilirea asocierii acestuia cu o serie de boli extrascheletice comune (cardiovasculare, oncologice, neurologice etc.) determină oportunitatea unor cercetări ulterioare pentru stabilirea posibilităților de tratament a acestora cu medicamente din grup. a metabolitului activ al vitaminei D.

Literatură

1. Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporoza și metaboliții activi ai vitaminei D: gânduri care vin în minte. Editura Eular, Basel, 1996 – 139 p.
2. Marova E.I., Rodionova S.S., Rozhinskaya L.Ya., Shvarts G.Ya. Alfacalcidol (Alpha-D3) în prevenirea și tratamentul osteoporozei. Metodă. recomandări. M., 1998. – 35 p.
3. Rozhinskaya L.Ya. Osteoporoza sistemica. Ghid practic. a 2-a ed. M.: Editura Mokeev, 2000, –196 p.
4. Nasonov E.L., Skripnikova I.A., Nasonova V.A. Problema osteoporozei în reumatologie, M.: Steen, 1997. – 429 p.
5. Osteoporoza. /Ed. O.M.Lesnyak, L.I.Benevolenskoy – ed. a II-a, revizuită. si suplimentare – M.:GEOTAR-Media, 2009. – 272 p. (Seria Ghidurilor Clinice).
6. Schwartz G.Ya. Vitamina D, D-hormon și alfacalcidol: aspecte biologice moleculare și farmacologice.//Osteoporosis and Osteopathy, 1998, No. 3, pp. 2–7.
7. Schwartz G.Ya. Farmacoterapia osteoporozei. M.: Agenţia de Informaţii Medicale, 2002. – 368 p.
8. Schwartz G.Ya. Vitamina D și hormonul D. M.: Anaharsis, 2005. – 152 p.
9. Schwartz G.Ya. Osteoporoza, caderile si fracturile la batranete: rolul sistemului D-endocrin. //RMZh, 2008 – vol. 17, nr. 10. – p. 660–669.
10. Autier P., Gaudini S. Suplimentarea cu vitamina D și mortalitatea totală. //Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.
11. Holik M.F. Vitamina D: importanta in prevenirea cancerelor, diabetului de tip 1, bolilor de inima si osteoporozei. //Am J Clin Nutr., 2004; 79(3):362–371.
12. Holik M.F. Deficit de vitamina D. // New Engl J Med., 2007; 357:266–281.
13. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Nivelul plasmatic de 25-hidroxivitamina D și riscul de incidente hipertensiune arterială. //Hipertensiune arterială, 2007; 49:1063–1069.
14. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Reducerea mortalității prin activarea receptorului de vitamina D în boala renală în stadiu terminal: un comentariu asupra robusteței datelor actuale. //Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

Articolul prezintă date de revizuire privind rolul vitaminei D în reglarea proceselor metabolice în sănătate și boală. Sunt reflectate abordări moderne ale evaluării de laborator a conținutului de vitamina D (calcidiol - 25(OH)D), date din studii epidemiologice care evaluează prevalența deficienței de vitamina D; posibilități de prevenire și tratament folosind o abordare integrată, inclusiv caracteristici ale stilului de viață și utilizarea medicamentelor moderne.

Shepelkevich A.P.

Universitatea Medicală de Stat din Belarus

Schimbări demografice survenite în ultimele decenii ale secolului al XX-lea. iar continuarea în secolul XXI, inclusiv o creștere vizibilă a speranței de viață și a numărului de persoane din populația de peste 50 de ani, a determinat în mare măsură atenția sporită a comunității medicale față de problema bolilor netransmisibile, care sunt principalele cauza mortalității în lumea modernă. În structura bolilor netransmisibile, osteoporoza (PO) ocupă una dintre pozițiile de frunte, alături de patologia cardiovasculară, cancerul și diabetul zaharat. Semnificația medicală și socială a PA se datorează complicațiilor sale severe – fracturi ale oaselor scheletice din cauza traumatisme minime. Experții OMS subliniază necesitatea dezvoltării unei strategii globale de control al incidenței PA, evidențiind trei domenii principale: diagnosticul precoce, prevenirea și tratamentul. Strategia de prevenire a fost elaborată ținând cont de particularitățile formării sistemului musculo-scheletic, de evoluția acestuia de-a lungul vieții, de fiziopatologia AP și constă în formarea unui schelet puternic, prevenirea sau încetinirea pierderii osoase și prevenirea fracturilor. Scopul principal al prevenirii și tratamentului PA este reducerea incidenței fracturilor. Rezultatele unor studii prospective ample indică faptul că cele mai eficiente intervenții în acest sens sunt utilizarea suplimentelor de calciu și vitamina D, purtarea de protecție a șoldului la pacienții vârstnici cu risc crescut de cădere și utilizarea farmacoterapiei pentru AP. În prezent, pe lângă AP postmenopauză și senilă, rolul deficienței de vitamina D a fost dovedit convingător în formarea unui număr mare de boli și sindroame (Tabelul 1):

Tabelul 1 – Afecțiuni și boli cauzate de deficiența și excesul de vitamina D.

Cea mai cunoscută și mai bine studiată este deficitul de vitamina D din alimente sau insolația insuficientă în copilărie, care provoacă dezvoltarea rahitismului, și osteomalacia la adulți. Una dintre manifestările sindromului de malabsorbție este absorbția afectată a vitaminei D și a calciului. În diferite forme de hipoparatiroidism apar hipocalcemie, hipofosfatemie și scăderea nivelului de vitamina D.

Referință istorică.
Istoria descoperirii vitaminei D datează din 1913 în SUA (Wisconsin), unde angajații laboratorului pentru studiul produselor agricole, condus de E. McCollum, au descoperit un „factor de creștere solubil în grăsimi” în uleiul de pește, care poate avea un efect terapeutic în rahitism și crește mineralizarea osoasă, care mai târziu a fost numită „vitamina D”. Cu toate acestea, evidențiați vitamina D1 (ergosterol) a devenit posibilă abia în 1924, când A. Hess și M. Weinstock l-au sintetizat din uleiuri vegetale prin expunerea la razele ultraviolete cu o lungime de undă de 280–310 nm.
În același timp, a fost stabilit faptul formării vitaminei D sub influența iradierii ultraviolete și a fost dezvăluit efectul său pozitiv asupra metabolismului calciului și fosforului. Recunoașterea meritelor științifice ale oamenilor de știință a fost acordarea Premiului Nobel pentru Chimie lui A. Windaus în 1928 pentru o serie de lucrări privind izolarea vitaminei D și stabilirea structurii sterolilor vegetali.

Ulterior, au fost efectuate studii aprofundate în domeniul studierii proprietăților biologice și metabolismului vitaminei D, a rolului deficienței acesteia în dezvoltarea osteopatiilor metabolice (diverse forme de AP, osteomalacie, osteodistrofie în insuficiența renală cronică). În plus, o mare cantitate de date experimentale și clinice indică rolul deficitului de vitamina D ca factor de risc important în dezvoltarea hipertensiunii arteriale, a unei serii de boli oncologice (cancer de sân și de prostată, cancer de colon), patologie autoimună (diabet zaharat). , scleroza multipla, artrita reumatoida ), o serie de infectii (tuberculoza).
În urma cercetărilor științifice, a fost fundamentată necesitatea utilizării preparatelor native de vitamina D și a produselor care o conțin în medicina preventivă. Interesul pentru problema deficitului de vitamina D a intensificat munca în domeniul studierii metabolismului, recepției și aspectelor genetice ale diferitelor boli. Datele obținute au făcut posibilă crearea de noi medicamente cu proprietăți farmacologice specificate, bazate pe vitamina D naturală, analogii și derivații acesteia.

Metabolismul, rolul vitaminei D în reglarea proceselor metabolice
În ultimele decenii, s-a format ideea vitaminei D ca prehormon steroid, care este transformat în organism într-un metabolit activ - D-hormon, care, împreună cu un efect puternic de reglare asupra metabolismului calciului, are o serie de alte funcții biologice importante. Termenul „vitamina D” combină un grup de două forme de vitamine similare ca structură chimică: D2 și D3.
Vitamina D2 (ergocalciferol) intră în organism cu alimente și se găsește mai ales în produsele de origine vegetală (cereale, ulei de pește, unt, lapte, gălbenuș de ou), este una dintre vitaminele liposolubile și este metabolizată în organism pentru a forma derivați care au efect. similar cu vitamina D3. Este utilizat în medicină pentru prevenirea și tratamentul rahitismului la copii, pentru a reduce hipocalcemia în insuficiența renală cronică și pentru a trata formele severe de malabsorbție a calciului.
Conţinut vitamina D3 (colecalciferol) mai puțin dependent de aportul extern, se formează în principal dintr-un precursor situat în piele (provitamina D3) sub influența razelor solare. Când întregul corp este expus la lumina soarelui într-o doză care provoacă eritem ușor, nivelul de vitamina D3 din sânge crește în același mod ca după ingestia a 10.000 UI de vitamina D3. În acest caz, concentrația de 25(OH)D poate ajunge la 150 ng/ml fără niciun efect negativ asupra metabolismului calciului. Necesitatea administrării profilactice a vitaminei D3 apare numai atunci când se constată o expunere insuficientă la soare. Odată cu vârsta, capacitatea pielii de a produce vitamina D3 scade; după 65 de ani, aceasta poate scădea de peste 4 ori. Pentru a prezenta activitate fiziologică, vitamina D3 din organism se transformă în ficat și rinichi în metabolitul activ calcitriol - 25(OH)-vitamina D (Figura 1):
Calcitriol– o formă biologic activă a vitaminei D, formată prin hidroxilarea în ficat și apoi în rinichi a vitaminelor D2 și D3. Reglarea sintezei calcitriolului în rinichi este o funcție directă a PTH care circulă în sânge, a cărui concentrație, la rândul său, este influențată de un mecanism de feedback atât de nivelul celui mai activ metabolit al vitaminei D3, cât și de concentrația de calciu ionizat. în plasma sanguină. În intestine, vitamina D3 reglează absorbția activă a calciului din alimente, proces care depinde aproape în întregime de acțiunea acestui hormon, iar în rinichi, împreună cu alți hormoni care produc calciu, reglează reabsorbția calciului în buclă. lui Henle. Calcitriol stimulează activitatea osteoblastelor și promovează mineralizarea matricei osoase. În același timp, crește activitatea și numărul osteoclastelor, ceea ce stimulează resorbția osoasă. Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi că, sub influența sa, resorbția osoasă crescută existentă este suprimată. Metaboliții activi ai vitaminei D3 promovează formarea de microcalusuri în oase și vindecarea microfracturilor, ceea ce mărește rezistența și densitatea țesutului osos.

Reglarea metabolismului fosfor-calciu. 1, ά, 25-dihidroxivitamina D3 (1ά,25(OH)2D3, calcitriol, D-hormon) împreună cu PTH și calcitonina sunt combinate în mod tradițional într-un grup de hormoni de reglare a calciului, a căror funcție importantă este de a menține starea fiziologică. nivelul de calciu din plasma sanguină datorită atât efectelor directe, cât și indirecte asupra organelor țintă.

Fiecare dintre hormonii calciu-tropici afectează, de asemenea, absorbția și metabolismul fosforului. Pe lângă menținerea homeostaziei calciului, 1ά,25-dihidroxivitamina D3 afectează și o serie de sisteme ale corpului, cum ar fi sistemul imunitar și hematopoietic, și reglează creșterea și diferențierea celulelor (Figura 2):

Reglarea homeostaziei calciului este una dintre funcțiile principale și cele mai amănunțite studiate, a cărei implementare se realizează în principal la nivelul a trei organe țintă - intestinele, rinichii și sistemul osos.

Reglarea proceselor de remodelare osoasă cu participarea vitaminei D se realizează atât direct, cât și indirect. Osteoclastele nu au receptori de vitamina D (VD) și, prin urmare, sunt supuse efectelor sale indirecte. Efectul calcitriolului se manifestă în stadiul de osteoclastogeneză și constă, pe de o parte, în stimularea maturării și diferențierii celulelor precursoare de OC și transformarea acestora în monocite, iar pe de altă parte, în reglarea diferențierii OC, datorită mecanisme în care participă alte celule ale țesutului osos.având PBD. Acțiunea indirectă a hormonului D se realizează datorită activării factorilor biologic activi peptidici locali formați în țesutul osos (Tabelul 2):

Tabelul 2 - Localizarea receptorilor de vitamina D

Efectul hormonului D se manifestă prin influența sa asupra diferențierii și proliferării celulelor musculare scheletice, precum și în implementarea mecanismelor dependente de calciu, care sunt unul dintre cele centrale în procesul de contracție musculară.

Enzima 25(OH)D - 1 ά-hidroxilaza și PWD au fost găsite în celulele sistemului imunitar. Efectele 1ά, 25(OH)2D3 și analogii săi asupra sistemului imunitar apar de obicei atunci când sunt utilizate în doze (concentrații) farmacologice relativ mari și se realizează în principal la nivelul celulelor - limfocite și monocite/macrofage.

Bazele diagnosticului de laborator al stării sistemului vitaminei D. Incidența deficitului de vitamina D.

Conform Ghidurilor clinice din 2015 ale Asociației Ruse a Endocrinologilor, nu se recomandă screening-ul populației largi pentru deficiența de vitamina D. Screening-ul pentru deficiența de vitamina D este indicat numai pacienților cu factori de risc pentru dezvoltarea acesteia (Tabelul 3).

Tabel 3 - Grupuri de indivizi cu risc crescut de deficit sever de vitamina D pentru care este indicat screening-ul biochimic

Pentru a evalua starea vitaminei D, se utilizează determinarea celei mai stabile forme de vitamina D - 25(OH)D (calcidiol) în serul sanguin.

Au fost formulate criterii cantitative pentru deficitul de vitamina D3:

• Nivelurile adecvate de vitamina D sunt definite ca concentrații serice de 25(OH)D mai mari de 30 ng/mL (75 nmol/L)
• Deficit de vitamina D – la niveluri de 20-30 ng/ml (50-75 nmol/l)
• Deficit de vitamina D – cu un nivel mai mic de 20 ng/ml (50 nmol/l),

Valorile țintă recomandate pentru 25(OH)D la corectarea deficienței de vitamina D sunt 30-60 ng/ml (75-150 nmol/l).
Evaluarea stării vitaminei D ar trebui făcută prin măsurarea nivelurilor serice de 25(OH)D folosind o metodă fiabilă. Se recomandă verificarea fiabilității metodei de determinare a 25(OH)D utilizată în practica clinică în raport cu standardele internaționale (DEQAS, NIST). La determinarea nivelurilor de 25(OH)D în timp, se recomandă utilizarea aceleiași metode. Determinarea 25(OH)D după utilizarea preparatelor native de vitamina D în doze terapeutice se recomandă să fie efectuată la cel puțin trei zile după ultima doză de medicament.

Măsurarea nivelului de 1,25(OH)2D în ser pentru a evalua starea vitaminei D nu este recomandată, dar este aplicabilă cu determinarea simultană a 25(OH)D în unele boli asociate cu tulburări congenitale și dobândite ale metabolismului vitaminei D și fosfaților, activitatea extrarenală a enzimei 1α -hidroxilazei.
Studiile epidemiologice care examinează starea vitaminei D la 7.564 de femei în postmenopauză arată o incidență ridicată a nivelurilor scăzute de 25(OH)D (Figura 3):

Figura 3 – Prevalența (%) nivelurilor reduse de vitamina D3

(25(OH)D mai puțin de 20 ng/ml) la 7564 de femei cu osteoporoză postmenopauză
O scădere a producției de vitamina D duce, de asemenea, la perturbarea funcționării normale a sistemului neuromuscular, deoarece conducerea impulsurilor de la nervii motori la mușchii striați și contractilitatea acestora din urmă sunt procese dependente de calciu. Pe baza acestui fapt, deficitul de vitamina D contribuie la afectarea activității motorii la pacienții vârstnici, la coordonarea mișcărilor și, ca urmare, la creșterea riscului de cădere.
Manifestările clinice ale deficitului de vitamina D în funcție de gradul de reducere a nivelurilor de calcidiol sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 - Interpretarea concentrațiilor de 25(OH)D acceptate

Sinteza vitaminei D se realizează sub influența razelor ultraviolete și depinde de pigmentarea pielii, latitudinea regiunii (Figura 4), durata zilei, perioada anului, condițiile meteorologice și zona pielii neacoperită de îmbrăcăminte.

În timpul iernii, în țările situate la latitudini nordice (peste 400), cea mai mare parte a radiațiilor ultraviolete este absorbită de atmosferă, iar între octombrie și martie practic nu are loc sinteza vitaminei D.
O altă sursă importantă de vitamina D este alimentația. Peștele gras, cum ar fi heringul, macroul și somonul, sunt deosebit de bogați în el, în timp ce produsele lactate și ouăle conțin cantități mici de vitamina (Tabelul 5).

Tabelul 5 – Conținutul de vitamina D în produsele alimentare

Deficiența de vitamina D este extrem de comună în rândul persoanelor în vârstă care trăiesc la nord de 40° latitudine. În special, datele de cercetare din regiunea Ural au confirmat prezența deficienței de vitamina D de severitate diferită la 180 de pacienți examinați (vârsta medie 69 de ani) în perioada sfârșitului iernii - începutul primăverii. Dintre cei examinați, cea mai severă deficiență a fost găsită în grupul de pacienți care suferiseră o fractură de șold; o scădere semnificativă a nivelului de vitamina D s-a remarcat și o dată cu creșterea în vârstă.

În Republica Belarus, rezultatele studiilor moderne pentru a determina conținutul de vitamina D indică tendințe similare. Deci, în opera lui E.V. Rudenko și colab. În perioada august-septembrie 2011, nivelurile de calcidiol au fost evaluate la 148 de femei cu vârsta cuprinsă între 49 și 80 de ani (vârsta medie 62,00 ± 8,74 ani), care locuiesc în diferite orașe din Belarus: Minsk (partea centrală a țării), Mogilev (sud - regiunea de est) și Brest (sud

regiune). În eșantionul chestionat, 75% dintre femeile aflate în postmenopauză din Belarus s-au dovedit a avea deficiență de vitamina D (conținutul de 25(OH)D în sânge este mai mic de 20 ng/ml), iar diferențele semnificative statistic în acest indicator au fost obtinut in functie de regiunea de rezidenta: cele mai mari valori ale sale au fost inregistrate la persoanele care locuiesc in regiunea de sud-est a tarii, nivelul de calcidiol din sange a fost semnificativ mai mare la persoanele care au luat in mod regulat suplimente de vitamina D timp de 6 luni inainte de includerea in studiu. la o doză de cel puțin 400 UI pe zi. Diferențe semnificative statistic în datele antropometrice și indicatorii DMO au fost identificate și la femeile în postmenopauză care au avut și nu au suferit fracturi cu energie scăzută [Determinarea statusului vitaminei D la femeile în postmenopauză care trăiesc în diferite regiuni ale Republicii Belarus.
Am efectuat un studiu al nivelurilor de vitamina D la femeile aflate în postmenopauză cu diabet zaharat de tip 2 (n=76) și grupul de control corespunzător (n=53). Marcat în mod fiabil (c2=31,5; p<0,001 и F=0,05; р=0,01) более высокая частота встречаемости сниженных показателей витамина Д (менее 50 нмоль/л и менее 75 нмоль/л) у пациенток с СД 2-го типа в сравнении с женщинами без диабета (Рисунок 5) .
Descoperirile sunt în concordanță cu alte studii care examinează nivelurile de vitamina D la pacienții cu diabet de tip 2, care raportează, în general, niveluri reduse de vitamina D în diabetul de tip 2.

ABORDĂRI PENTRU PREVENIREA DEFICIENȚEI DE VITAMINĂ D

Posibilitățile moderne de prevenire și tratare a afecțiunilor și bolilor asociate cu deficitul de vitamina D au fost standardizate de experții Asociației Ruse a Endocrinologilor (RAE) în 2015, ca parte a recomandărilor clinice „Deficitul de vitamina D la adulți: diagnostic, tratament și prevenire” . Medicamentele recomandate pentru prevenirea deficitului de vitamina D sunt colecalciferolul (D3) și ergocalciferolul (D2).
Recomandarea de consum a cel puțin 600 UI de vitamina D pentru populația generală a persoanelor aparent sănătoase cu vârsta cuprinsă între 18-50 de ani a fost stabilită de Institutul de Medicină al SUA și este aprobată de majoritatea ghidurilor clinice, inclusiv RAE, deoarece permite realizarea Niveluri de 25(OH)D mai mari de 20 ng/ml la 97 % dintre indivizi dintr-o anumită grupă de vârstă. Mai puțin definită este doza de vitamina D pentru a atinge concentrații mai mari de 30 ng/ml la majoritatea indivizilor, care pot necesita 1500-2000 UI pe zi. Pentru a preveni deficiența de vitamina D, se recomandă ca persoanele peste 50 de ani să primească cel puțin 800-1000 UI de vitamina D pe zi. Pentru a preveni deficiența de vitamina D, femeilor însărcinate și care alăptează li se recomandă să primească cel puțin 800-1200 UI de vitamina D pe zi. Pentru a menține nivelurile de 25(OH)D peste 30 ng/mL, poate fi necesar să consumați cel puțin 1500-2000 UI de vitamina D pe zi.
Pentru boli/afecțiuni însoțite de afectarea absorbției/metabolismului vitaminei D (Tabelul 3), se recomandă administrarea vitaminei D în doze de 2-3 ori mai mari decât necesarul zilnic al grupei de vârstă.
Fără supraveghere medicală și controlul 25(OH)D din sânge, nu se recomandă prescrierea unor doze de vitamina D mai mari de 10.000 UI pe zi pentru o perioadă lungă (mai mult de 6 luni).

ABORDĂRI PENTRU TRATAMENTUL DEFICIENȚEI DE VITAMINĂ D CONSTATĂ

Medicamentul recomandat pentru tratamentul deficitului de vitamina D este colecalciferolul (D3). Forma D3 este preferată deoarece este comparativ mai eficientă în atingerea și menținerea nivelurilor serice țintă de 25(OH)D.
În Republica Belarus, în 2016, numărul de medicamente cu colecalciferol a fost extins (Tabelul 6), tabletele cu un conținut ridicat de vitamina D (50.000 UI), care sunt utilizate pe scară largă în străinătate, au primit înregistrare oficială.

Tabelul 6 - Preparate native de vitamina D utilizate în Republica Belarus

Tratamentul deficienței de vitamina D (nivelul seric de 25(OH)D mai mic de 20 ng/ml la adulți este recomandat să înceapă cu o doză de saturație totală de colecalciferol de 400.000 UI folosind unul dintre regimurile propuse, cu tranziția ulterioară la dozele de întreținere (Tabelul 7). ).
Corectarea deficitului de vitamina D (nivel seric de 25(OH)D 20-29 ng/ml) la pacienții cu risc de patologie osoasă este recomandată folosind jumătate din doza totală de saturație de colecalciferol egală cu 200.000 UI, cu trecerea ulterioară la dozele de întreținere conform tabelului. 7.
Luând în considerare datele din studiile experimentale și clinice și experiența utilizării dozelor în bolus de vitamina D, este important să se sublinieze eficacitatea și siguranța utilizării acestora în practica de rutină. Intoxicația cu vitamina D este una dintre cele mai rare afecțiuni și este motivul administrării doze foarte mari vitamina D pentru o lungă perioadă de timp. De regulă, intoxicația cu vitamina D nu se dezvoltă atunci când conținutul de calcidiol din serul sanguin este mai mic de 200 ng/ml. În același timp, trebuie remarcat faptul că manifestările clinice și de laborator ale intoxicației cu vitamina D sunt hipercalcemia, hiperfosfatemia, supresia PTH, care este asociată cu dezvoltarea nefrocalcinozei și calcificarea țesuturilor moi, în special a vaselor de sânge.
În concluzie, trebuie subliniată necesitatea utilizării pe scară mai largă a vitaminei D în practica clinică, având în vedere prevalența ridicată a diferitelor grade de deficit de vitamina D și rolul său dovedit în dezvoltarea unei game largi de boli.

Costurile tratamentului cu preparate native de vitamina D și riscul de supradozaj la utilizarea dozelor recomandate sunt recunoscute ca fiind minime și rentabile atât în ​​tratamentul bolilor osoase, cât și pentru prevenirea potențială a patologiei extraoase asociate cu deficitul de vitamina D.

Lista surselor citate:

1. Ghid pentru osteoporoza / L.I. Alekseeva [și alții]; sub general ed. L.I. Benevolenskaya. – M.: BINOM. Laboratorul de cunoștințe, 2003. - 524 p.
2. Rudenko, E.V. Osteoporoza. Diagnostic, tratament și prevenire / E.V. Rudenko. – Minsk, „Belarusian Science”, 2001. – 153 p.
3. Kanis J.A. în numele Grupului științific al Organizației Mondiale a Sănătății (2007). Evaluarea osteoporozei la nivelul asistenței medicale primare. Raportul tehnic. Centrul de colaborare al Organizației Mondiale a Sănătății pentru boli metabolice osoase, Universitatea din Sheffield, Marea Britanie. – Tipărit de Universitatea din Sheffield, 2007. – 287 p.
4. Recomandări clinice. Osteoporoza. Diagnosticare, prevenire și tratament / L.I. Benevolenskaya [și alții]; sub general ed. L.I. Benevolenskaya, O.M. Lesnyak. – M.: GEOTAR-Media, 2005. – 176 p.
5. Kholodova, E.A. Osteopatiile endocrine: caracteristici ale patogenezei, diagnosticului și tratamentului. Ghid practic pentru medici / E.A. Kholodova, A.P. Shepelkevici, Z.V. Zabarovskaya - Minsk: Belprint, 2006. -88 p.
6. Shepelkevici, A.P. Monografie / A.P. Shepelkevici. – 2013. – Nr. 2. – P.98-101.
7. Riggs, B.L. Osteoporoza. Etiologie, diagnostic, tratament / B.L. Riggs, III L.J. Melton. - Tradus din engleză. M. - Sankt Petersburg: ZAO „Editura BINOM”, „Dialectul Nevski”, 2000 - 560 p.
8. Dambacher, M.A. Osteoporoza și metaboliții activi ai vitaminei D: Gânduri care vin în minte / M.A. Dambacher, E. Schacht. - M.: S.I.S. Editura, 1994 – 140 p.
9. Schwartz, G.Ya. Vitamina D și D-hormon / G.Ya. Schwartz. – M.: Anaharsis, 2005. – 152 p.
10. Declarație de poziție IOF: recomandări de vitamina D pentru adulții în vârstă / B. Dawson-Hughes // Osteoporos. Int. – 2010. - Nr. 21. – P.1151-1154.
11. Societatea endocrină. Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine / M.F. Holick // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. - Nr. 96, Suppl. 7. – P.1911-1930.
12. Zitterman, A. Vitamina D în medicina preventivă: ignorăm dovezile? / A. Zitterman // Br. J. Nutr. – 2003. – N 89. – P. 552-572.
13. Asocierea dintre iradierea ultravioletă B, statusul vitaminei D și ratele de incidență a diabetului de tip 1 în 5 regiuni din întreaga lume / S.B. Mohr // Diabetologia. – 2008. – N51. – P. 1391-1398.
14. Vitamina D și sănătatea oaselor adulților în Australia și Noua Zeelandă: o declarație de poziție. Grupul de lucru al Societății Osoase și Minerale din Australia și Noua Zeelandă, Societății Endocrine din Australia și Osteoporoza Australia – M.J.A. – 2005. – Vol.6, N.182 – P. 281-285.
15. Recomandări clinice. Deficitul de vitamina D la adulți: diagnostic, tratament și prevenire. Asociația Rusă a Endocrinologilor, 2015 // http://specialist.endocrincentr.ru // Data accesării: 15.05.2016.
16. Un studiu global al statusului vitaminei D și al funcției paratiroidiene la femeile în postmenopauză cu osteoporoză: date de referință din rezultatele multiple ale studiului clinic de evaluare a raloxifenului // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol.86, N3 – P. 1212-1221.
17. Vitamina D seric și cade la femeile în vârstă aflate în îngrijire rezidențială în Australia/ // J. Am. Geriatr. Soc. – 2003. - N 51. – P.1533-1538.
18. Determinarea statusului vitaminei D la femeile aflate în postmenopauză care trăiesc în diferite regiuni ale Republicii Belarus / Rudenko E.V., Romanov G.N., Samokhovets O.Yu., Serdyuchenko N.S., Rudenko E.V.// Pain . Articulații. Coloana vertebrală. – 2012. - Nr. 3. // http://www.mif-ua.com// Data accesului: 05/10/2016
19. Shepelkevici, A.P. Evaluarea diferențiată a metabolismului fosfor-calciu și a nivelului de vitamina D la pacienții cu diabet zaharat tip 2 / A.P. Shepelkevich // Medicină militară. – 2013. - Nr. 3. – P.106-112.
20. Focus pe vitamina D, inflamație și diabet zaharat de tip 2 / C. E. A. Chagas I // Nutrienți. – 2012. - Nr. 4. – P. 52-67.
21. Statutul seric al vitaminei D și relația sa cu parametrii metabolici la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 /J. Re Yu // Chonnam. Med. J. – 2012. - Nr. 48. – R.108-115.
22. Asocierea 25-hidroxivitamina D serica si a fracturilor vertebrale la pacientii cu diabet zaharat tip 2 /Y. J. Kim // www. J-STAGE ca publicație prealabilă // Data accesului: 15.05.2016.
23. Wacker, M. Lumina soarelui și vitamina D: o perspectivă globală pentru sănătate /M. Wacker, M.F. Holick // Dermatoendocrinol. – 2013. – Nr. 1. – P. 51-108.

Ushakova O.V. 1, Polikarova O.V. 2

Departamentul de Practică Medicală Generală și Medicină Preventivă a bugetului de stat regional Instituția de învățământ de învățământ profesional suplimentar „Institutul de pregătire avansată a specialiștilor în domeniul sănătății” al Ministerului Sănătății al teritoriului Khabarovsk 1

Instituția regională de sănătate bugetară de stat „Centrul de diagnosticare clinică” a Ministerului Sănătății al teritoriului Khabarovsk 2

Metabolismul vitaminei D și aplicarea sa practică în practica clinică

Deși recent au fost publicate în mod regulat dovezi care sugerează o posibilă legătură între deficiența sau insuficiența vitaminei D și un risc crescut de boli cronice, recenziile și analizele datelor agregate din studii de calitate variabilă indică faptul că nu există dovezi de încredere ale unei astfel de asocieri. Cea mai studiată funcție a vitaminei D este reglarea metabolismului calciului și a metabolismului osos. Când este expusă la lumina soarelui, pielea produce vitamina D 3 (colecalciferol), care se găsește și în unele alimente (de exemplu, peștele bogat în grăsimi, gălbenușul de ou și ficat). După conversie, se transformă în forma activă - 1,25(OH)2D3. Vitamina D 3 activă se leagă de receptorii specifici de vitamina D din mucoasa intestinală și favorizează absorbția calciului, care, împreună cu fosforul, este vital pentru formarea oaselor sănătoase. Vitamina D stimulează, de asemenea, mineralizarea oaselor și îmbunătățește reabsorbția calciului în rinichi. Nivelurile prea scăzute de vitamina D pot duce la tulburări ale metabolismului calciului și fosfatului și, prin urmare, pot provoca tulburări metabolice în țesutul osos. Ca urmare a absorbției insuficiente a calciului în intestine, are loc o eliberare crescută de calciu din oase, ceea ce duce la scăderea densității osoase și crește riscul de fracturi. Astfel, cunoașterea metabolismului vitaminei D este de mare importanță în practica medicului.

Cuvinte cheie: ergocalciferol, colecalceferol, vitamina D

Rezumat:
Deși în ultima vreme este actualizat în mod regulat cu date noi, sugerând o posibilă asociere între deficiența sau deficitul de vitamina D și un risc crescut de apariție a bolilor cronice, recenzii și analize ale studiilor de date agregate de diferite calități testează absența unor dovezi fiabile ale unor astfel de boli. o legătură. Cea mai studiată funcție a vitaminei D este reglarea metabolismului calciului și a țesutului osos metabolic. Sub influența radiațiilor solare în piele se produce vitamina D3 (colecalciferol), care se găsește și în unele alimente (de exemplu, pește bogat în grăsimi, gălbenuș de ou și ficat). După conversie, se transformă într-o formă activă, 1,25(OH)2D3. Vitamina D3 activă se leagă de un receptor specific al vitaminei D din mucoasa intestinală și promovează absorbția calciului, care, împreună cu fosforul, este esențial pentru construirea oaselor sănătoase. Vitamina D stimulează mineralizarea țesutului osos și crește reabsorbția calciului în rinichi. Nivelurile prea scăzute de vitamina D pot duce la încălcarea metabolismului calciului și fosfatului și, astfel, poate provoca metabolismul osului. Ca urmare a absorbției insuficiente a calciului în intestin, sa observat o eliberare crescută de calciu din oase, ceea ce duce la scăderea densității osoase și crește riscul de fracturi. Astfel, cunoașterea metabolismului vitaminei D este de mare importanță în practica unui medic.

Cuvinte cheie: ergocalciferol, colecalciferol, vitamina D Vitamina D există sub forma mai multor compuși care diferă ca structură chimică și activitate biologică.

Pentru oameni, medicamentele active sunt ergocalciferolul (D 2) și colecalceferolul (D 3).

Produsele naturale conțin în principal provitamina D 2 (ergosterol), iar pielea (sub formă dermică) conține provitamina D 3 (7-dehidrocolesterol).

Vitamina D 2 intră în corpul uman în cantități relativ mici - nu mai mult de 20-30% din necesar. Principalii săi furnizori sunt produse din plante de cereale, ulei de pește, unt, margarină, lapte, gălbenuș de ou (de masă).

Vitamina D 3 se formează sub influența iradierii ultraviolete.

Vitamina D își îndeplinește funcțiile biologice sub formă de metaboliți activi formați din ea: 1,25 dioxicolecalciferol (1,25 (OH) 2 D 3) și 24,25 dioxicolecalciferol (24,25 (OH) 2 D 3).

Principala formă circulantă de transport a tuturor calciferolului este 25-hidroxicolecalciferol 25(OH)D.

Nivelul de formare a vitaminei D în corpul unei persoane adulte sănătoase este de aproximativ 0,3–1,0 mcg/zi. Prima reacție de hidroxilare are loc predominant în ficat (până la 90%) și aproximativ 10% extrahepatic cu participarea enzimei microzomale 25-hidroxilază cu formarea unei forme intermediare de transport biologic inactiv - 25(OH)D (oxicolecalciferol).

Hidroxilarea vitaminei D în ficat nu este supusă niciunei influențe reglatoare extrahepatice și este un proces complet dependent de substrat. Reacția de 25-hidroxilare are loc foarte rapid și duce la creșterea nivelului de 25(OH)D din serul sanguin. Nivelul acestei substanțe reflectă atât formarea vitaminei D în piele, cât și aportul acesteia din alimente și, prin urmare, poate fi folosit ca un marker al stării vitaminei D. Forma de transport parțial a 25(OH)D pătrunde în țesutul adipos și muscular, unde poate crea depozite de țesuturi cu o durată de viață nedeterminată. Reacția ulterioară de 1a-hidroxilare a 25(OH)D are loc în principal în celulele tubilor proximali ai cortexului renal, cu participarea enzimei 1α-hidroxilază, formând 1,25 dioxicolecalciferol (1,25 (OH) 2 D 3).

Reglarea sintezei de 1,25 dioxicolecalciferol în rinichi este o funcție directă a hormonului paratiroidian (PTH), a cărui concentrație în sânge, la rândul său, este influențată de un mecanism de feedback atât de nivelul celui mai activ metabolit al vitamina D 3 și concentrația de calciu și fosfor din sângele plasmatic. În plus, alți factori au un efect activator asupra 1a-hidroxilazei și a procesului de 1a-hidroxilare, inclusiv hormonii sexuali (estrogeni și androgeni), calcitonina, prolactina, hormonul de creștere (prin IPGF-1) etc.; Inhibitorii 1a-hidroxilazei sunt 1,25 (OH) 2 D 3 și un număr de analogi ai săi sintetici, hormoni glucocorticosteroizi (GCS) etc.

Toate componentele enumerate ale metabolismului vitaminei D, precum și receptorii nucleari tisulari pentru 1,25 dioxicolecalciferol (hormonul D), numiți receptori pentru vitamina D, sunt combinate în sistemul endocrin al vitaminei D, ale cărui funcții sunt capacitatea de a generează reacții biologice în mai mult de 40 de țesuturi -ținte.

Sistemul D-endocrin realizează reacții pentru menținerea homeostaziei minerale (în primul rând în cadrul metabolismului calciu-fosfor), concentrația electroliților și metabolismul energetic. În plus, participă la menținerea densității minerale osoase adecvate, metabolismul lipidic, reglarea tensiunii arteriale, creșterea părului, stimularea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulare și implementarea reacțiilor imunologice (efecte imunosupresoare).

Cele mai importante reacții la care participă 1,25 dioxicolecalciferol ca hormon de calciu (hormon D) sunt absorbția calciului în tractul gastrointestinal și reabsorbția acestuia în rinichi. În enterocitele intestinale, activarea receptorilor de vitamina D este însoțită de un efect anabolic - o creștere a sintezei proteinei care leagă calciul, care intră în lumenul intestinal, leagă Ca 2 + și îl transportă prin peretele intestinal în vasele limfatice și apoi în sistemul vascular.

Eficacitatea acestui mecanism este evidențiată de faptul că, fără participarea vitaminei D, doar 10-15% din calciul alimentar și 60% din fosfor sunt absorbite în intestin.

Termenul de deficiență de hormon D se referă în primul rând la o scădere a nivelului de formare în organism a 25(OH)D și 1a,25(OH)2D3. Există două tipuri principale de deficit de hormon D, uneori numit și „sindrom de deficiență D”.

Prima dintre ele este cauzată de deficiența/insuficiența vitaminei D 3 - o formă prohormonală naturală din care se formează metaboliții activi. Acest tip de deficit de vitamina D este asociat cu expunerea insuficientă la soare, precum și cu aportul insuficient al acestei vitamine din alimente, purtarea constantă a îmbrăcămintei care acoperă corpul, ceea ce reduce formarea vitaminei naturale în piele și duce la o scădere a nivelul de 25(OH)D din serul sanguin. O situație similară a fost observată anterior, în principal la copii, și a fost, de fapt, sinonimă cu rahitismul. În prezent, în majoritatea țărilor industrializate ale lumii, datorită fortificării artificiale a alimentelor pentru bebeluși cu vitamina D, deficitul de vitamina D la copii este relativ rară.

Deficitul de vitamina D apare adesea la persoanele în vârstă, în special la cei care locuiesc în țări și teritorii cu insolație naturală scăzută (la nord sau la sud de 40° longitudine în emisfera nordică, respectiv sud), având o dietă inadecvată sau dezechilibrată și cu activitate fizică scăzută. S-a demonstrat că persoanele cu vârsta de 65 de ani și peste au o scădere de 4 ori a capacității de a forma vitamina D în piele.

Obezitatea este însoțită de o scădere a biodisponibilității vitaminei D. Deficiența acesteia se manifestă cel mai adesea în obezitatea morbidă. Și prescrierea terapiei în doze profilactice uzuale de 800-1000 de unități pe zi nu permite obținerea unui efect satisfăcător.

Datorită faptului că 25(OH)D este un substrat pentru enzima 1a-hidroxilaza, iar rata de conversie a acesteia în metabolit activ este proporțională cu nivelul substratului din serul sanguin, o scădere a acestui indicator.<30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2Д 3 . Именно такой уровень снижения 25(ОН)Д в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)Д в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН) 2 Д 3 , неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмоль/л).

Alături de datele de mai sus, în ultimii ani au apărut criterii cantitative mai clare pentru deficitul de D. Potrivit autorilor, hipovitaminoza D este definită la un nivel de 25(OH)D în serul sanguin de 100 nmol/l (40 ng/ml), deficit de vitamina D - la 50 nmol/l și deficit de D - la<25 нмол/л (10 нг/мл).

Consecințele acestui tip de deficiență de vitamina D sunt o scădere a absorbției și a nivelului de Ca 2 +, precum și o creștere a nivelului de PTH în serul sanguin (hiperparatiroidism secundar), perturbarea proceselor de remodelare și mineralizare a țesut osos.

Deficiența de 25(OH)D este considerată a fi strâns legată de disfuncția renală și de vârstă, inclusiv cu numărul de ani trăiți după menopauză.

Deficitul de 25(OH)D a fost identificat și în sindromul de malabsorbție, boala Crohn, afecțiuni după gastrectomie subtotală sau operații de bypass intestinal, secreție insuficientă de suc pancreatic, ciroză hepatică, atrezie congenitală a căilor biliare, utilizarea pe termen lung a medicamentelor anticonvulsivante (antiepileptice). , nefroză.

Un alt tip de deficit de vitamina D nu este întotdeauna determinat de o scădere a producției de hormon D în rinichi. Cu acest tip de deficiență, pot fi observate fie niveluri normale, fie ușor crescute în serul sanguin, dar se caracterizează printr-o scădere a recepției sale în țesuturi, adică. există rezistență la hormon, care este văzut în funcție de vârstă. Cu toate acestea, o scădere a nivelului de 1a,25(OH) 2 D 3 din plasma sanguină în timpul îmbătrânirii, în special la grupa de vârstă peste 65 de ani, a fost observată de mulți autori.

O scădere a producției renale de 1a,25(OH) 2 D 3 se observă adesea în cazul osteopoprozei, afecțiunilor renale, la persoanele în vârstă (>65 ani), cu deficit de hormoni sexuali, osteomalacie hipofosfatemică de geneza tumorală, cu deficit de PTH și Hipoparatiroidism rezistent la PTH, diabet zaharat, sub influența utilizării glucocorticosteroizilor. Se crede că dezvoltarea rezistenței la 1a,25(OH)2D3 se datorează unei scăderi a numărului de receptori de vitamina D din țesuturile țintă, în primul rând în intestine, rinichi și mușchii scheletici. Ambele tipuri de deficit de vitamina D sunt verigi esențiale în patogeneza osteopoprozei, căderilor și fracturilor.

În condiții fiziologice, necesarul de vitamina D variază de la 200 UI (la adulți) la 400 UI (la copii) pe zi. Se crede că expunerea pe termen scurt (10-30 de minute) la soare a feței și a brațelor deschise este echivalentă cu administrarea a aproximativ 200 UI de vitamina D, în timp ce expunerea repetată la soare nud, cu apariția unui eritem moderat al pielii, provoacă un creșterea nivelurilor de 25(OH) D. mai mare decât cea observată la administrarea repetată la o doză de 10.000 UI (250 mcg) pe zi.

Deși nu există un consens cu privire la nivelul optim de 25(OH)D măsurat în ser, deficitul de vitamina D, conform celor mai mulți experți, apare atunci când 25(OH)D este sub 20 ng/ml (adică sub 50 nmol/l). Nivelul de 25(OH)D este invers proporțional cu nivelul de PTH din intervalul când nivelul acestuia din urmă atinge intervalul cuprins între 30 și 40 ng/ml (adică de la 75 la 100 nmol/l), la care valori ​​concentrația de PTH începe să scadă (de la maxim). Mai mult, transportul intestinal de Ca 2+ a crescut la 45–65% la femei când nivelurile de 25(OH)D au crescut de la o medie de 20 la 32 ng/mL (50 până la 80 nmol/L).

Pe baza acestor date, un nivel de 25(OH)D de 21 până la 29 ng/ml (adică 52 până la 72 nmol/l) poate fi considerat un indicator al deficienței relative de vitamina D și un nivel de 30 ng/ml sau mai mare. poate fi considerat suficient (adică aproape de normal).

Toxicitatea vitaminei D apare atunci când nivelurile de 25(OH)D sunt mai mari de 150 ng/mL (374 nmol/L).

Pe baza activității lor farmacologice, preparatele cu vitamina D sunt împărțite în două grupe.

Prima dintre ele combină vitaminele native moderat active D 2 (ergocalciferol) și D 3 (colecalciferol), precum și un analog structural al vitaminei D 3 - dihidrotachisterol.

Utilizarea preparatelor native de vitamina D este recomandată în principal pentru deficiența de tip 1 D, cauzată de lipsa insolației și a aportului de vitamina D din alimente. Dozele de înlocuire fiziologică de vitamina D nativă variază între 400–800 și 1000–2000 UI/zi.

Vitaminele D 2 și D 3 native sunt absorbite în partea superioară a intestinului subțire, pătrund în sistemul limfatic, ficat și apoi în fluxul sanguin ca parte a chilomicronilor. Concentrația lor maximă în serul sanguin se observă în medie la 12 ore după administrarea unei singure doze și revine la nivelul inițial după 72 de ore.Cu utilizarea pe termen lung a acestor medicamente (mai ales în doze mari), eliminarea lor din circulație încetinește. semnificativ și poate ajunge la luni, ceea ce este asociat cu posibilitatea depunerii vitaminelor D 2 și D 3 în țesuturile grase și musculare.

Vitamina D 2 (ergocalciferol) – soluție uleioasă pentru administrare orală. 1 ml de soluție conține 25.000 UI, 1 picătură dintr-o pipetă pentru ochi – 700 UI. Folosit pentru tratamentul rahitismului, în terapia complexă pentru tratamentul osteoporozei și consolidarea întârziată a fracturilor. Pentru tratamentul osteoporozei, se recomandă utilizarea a 3000 UI pe zi timp de 45 de zile cu un curs repetat după trei luni.

Vitamina D 3 (colecalciferol) – soluție pentru administrare orală. 1 ml conține 20.000 UI, o picătură de soluție dintr-o pipetă pentru ochi conține 625 UI. Pentru tratamentul osteoporozei, se recomandă utilizarea de la 1250 la 3125 UI (2-5 picături, pentru deficit de vitamina D și sindrom de malabsorbție de la 5 la 8 picături.

Mecanismul de acțiune al medicamentelor din ambele grupe este similar cu cel al vitaminei D naturale și constă în legarea de receptorii vitaminei D din organele țintă și efectele farmacologice cauzate de activarea acestora (absorbție crescută a calciului în intestin etc.). Diferențele de acțiune ale medicamentelor individuale sunt în principal de natură cantitativă și sunt determinate de caracteristicile farmacocineticii și metabolismului lor. Astfel, preparatele din vitaminele D2 și D3 native suferă 25-hidroxilare în ficat, urmată de conversie în rinichi în metaboliți activi care au efecte farmacologice corespunzătoare. În acest sens, și în conformitate cu motivele de mai sus, procesele de metabolizare a acestor medicamente, de regulă, sunt reduse la persoanele în vârstă, cu diferite tipuri și forme de osteopoproză primară și secundară, la pacienții care suferă de boli ale tractului gastrointestinal. , ficat, pancreas și rinichi (CRF), precum și în timp ce luați, de exemplu, anticonvulsivante și alte medicamente care îmbunătățesc metabolismul 25(OH)D la derivați inactivi. În plus, dozele de vitamine D 2 și D 3 și analogii lor în forme de dozare (de regulă, aproape de nevoile fiziologice de vitamina D - 200–800 UI / zi) sunt capabile să mărească absorbția de calciu în intestin sub condiții fiziologice, dar nu permit depășirea malabsorbției sale în diferite forme de osteoporoză, provocând suprimarea secreției de hormon de stimulare a paratiroidiei și nu au un efect pozitiv clar asupra țesutului osos.

Aceste dezavantaje lipsesc din preparatele care conțin metaboliți activi ai vitaminei D 3 (în ultimii ani au fost utilizate în scopuri medicinale mult mai pe scară largă decât preparatele din vitamina nativă): 1,25(OH) 2 D 3 (INN - calcitriol; identic chimic cu hormonul D însuși) și derivatul său sintetic 1a – 1a(OH) D 3 (INN – alfacalcidol). Ambele medicamente sunt similare în gama de proprietăți farmacologice și mecanism de acțiune, dar diferă în parametrii farmacocinetici, tolerabilitate și alte caracteristici.

Farmacocinetica metabolitului activ al vitaminei D, calcitriol, a fost studiată în detaliu. După administrare orală, se absoarbe rapid în intestinul subțire. Concentrația maximă de calcitriol în serul sanguin este atinsă după 2-6 ore și scade semnificativ după 4-8 ore.Timpul de înjumătățire este de 3-6 ore.La administrare repetată, concentrațiile de echilibru sunt atinse în 7 zile. Spre deosebire de vitamina D3 naturală, calcitriolul, care nu necesită metabolizare ulterioară pentru a se transforma în formă activă, după administrarea orală în doze de 0,25–0,5 mcg determină o creștere a absorbției intestinale a calciului în 2–6 ore.

În ciuda similitudinii semnificative în ceea ce privește proprietățile și mecanismele de acțiune dintre preparatele metaboliților activi ai vitaminei D, există și diferențe notabile. Particularitatea alfacalcidolului este că, așa cum sa menționat deja, este transformat în formă activă, metabolizată în ficat în 1a,25(OH)2 D 3 și, spre deosebire de preparatele de vitamina D nativă, nu necesită hidroxilare renală, care permite utilizarea acestuia la pacienții cu afecțiuni renale, precum și la persoanele în vârstă cu funcție renală redusă.

S-a stabilit însă că efectul calcitriolului se dezvoltă mai rapid și este însoțit de un efect hipercalcemic mai pronunțat decât cel al alfacalcidolului, în timp ce acesta din urmă are un efect mai bun asupra țesutului osos. Farmacocinetica și farmacodinamia acestor medicamente determină regimul de dozare și frecvența de administrare a acestora. Astfel, deoarece timpul de înjumătățire al calcitriolului este relativ scurt, pentru a menține o concentrație terapeutică stabilă, acesta trebuie prescris de cel puțin 2-3 ori pe zi. Efectul alfacalcidolului se dezvoltă mai lent, dar după o singură administrare durează mai mult, ceea ce determină prescrierea acestuia în doze de 0,25–1 mcg de 1–2 ori pe zi.

Preparatele din metaboliți activi ai vitaminei D (alfacalcidol și calcitriol) sunt indicate atât pentru deficiența de tip 1, cât și de tip 2. Principalele indicații pentru utilizarea lor sunt osteoporoza, incl. postmenopauză, senilă, steroizi, osteodistrofie în insuficiența renală cronică; hipoparatiroidism și pseudohipoparatiroidism, sindrom Fanconi (acidoză renală ereditară cu nefrocalcinoză, rahitism tardiv și distrofie adipozogenitală); acidoză renală, rahitism hipofosfatemic rezistent la vitamina D și osteomalacie; pseudodeficit (dependent de vitamina D) rahitism și osteomalacie.

Pentru toate preparatele cu vitamina D, este necesar să ne amintim utilizarea cu atenție în nefrolitiază, ateroscleroză, insuficiență cardiacă cronică, insuficiență renală cronică, sarcoidoză sau alte granulomatoze, tuberculoză pulmonară (forma activă), sarcină (trimestrul II-III), la pacienții cu un risc crescut de a dezvolta hipercalcemie, în special în prezența pietrelor la rinichi.

Literatură

1. Berezov T.T., Chimie biologică / Berezov T.T., Korovkin B.F. M. Medicină, 1990. - p. 140.

1. Dedov I.I. Încălcarea metabolismului vitaminei D în obezitate / Dedov I.I., Mazurina I.V., Ogneva N.A., Troshin E.A., Rozhinskaya L.Ya. – Journal of Obezity and Metabolism – 2011 Nr. 2

1. Rozhinskaya L.Ya. Osteoporoza sistemică/Rozhinskaya L.Ya. – Ghid practic – ed. a II-a. M.: Editura Mokeev, 2000, –196 p.

1. Schwartz G.Ya. Farmacoterapia osteoporozei/Shvarts G.Ya. – M.: Agenția de Informații Medicale – 2002. – 368 p.

1. Schwartz G.Ya. Vitamina D și D-hormon/Schwartz G.Ya. – M.: Anaharsis, 2005. – 152 p.

1. Autier P., Gaudini S. Suplimentarea cu vitamina D și mortalitatea totală / Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.

1. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Nivelul plasmatic de 25-hidroxivitamina D și riscul de incidente hipertensiune arterială. /Hipertensiune arterială, 2007; 49:1063–1069.

1. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Reducerea mortalității prin activarea receptorului de vitamina D în boala renală în stadiu terminal: un comentariu asupra robusteței datelor actuale. /Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

1. Olga Vyacheslavovna Ushakova – medic șef al KGBIZ „CDC”, profesor al departamentului de practică medicală generală și medicină preventivă a KGBOU DPO IPKZZ,

Adresa: 680031, str. K. Marx, 109 Adresă de e-mail: [email protected]

1. Polikarova Oksana Valerievna – farmacolog clinician, practică medicală generală a KGBUZ „CDC”;