İyi çalışmanızı bilgi tabanına göndermek basittir. Aşağıdaki formu kullanın

Bilgi tabanını çalışmalarında ve çalışmalarında kullanan öğrenciler, lisansüstü öğrenciler, genç bilim insanları size çok minnettar olacaklardır.

Yayınlanan http://www.allbest.ru/

Federal Devlet Bütçe Yüksek Mesleki Eğitim Kurumu "Moskova Devlet Veterinerlik ve Biyoteknoloji Akademisi, K.I. Scriabin"

İmmünoloji Bölümü

Konuyla ilgili: “Temel doku uyumluluk kompleksi, ana biyolojik fonksiyonları”

Gerçekleştirilen:

FVM 14. grup SO 2. sınıf öğrencisi

Matveeva O.V.

Moskova 2014

giriiş

2. MHC işlevleri

4. MNS 1. sınıf

5. MNS 2. sınıf

6. MNF sınıf 3

giriiş

Tıbbın bir aşamada gelişimi, vücutta meydana gelen süreçlerin genetik yapının özelliklerine bağlı olduğunu göstermiştir. Anlaşıldığı üzere, bu süreçlerin modeli DNA molekülünün yapısında doğaldır. Bu tür kalıpları inceleyerek hastalıkları tahmin etmek, belirli bir hastalığa yönelik risk ve yatkınlığı belirlemek ve önleyici tedbirler geliştirmek mümkündür. Bulaşıcı hastalıklar çok yaygındır, dolayısıyla bunların incelenmesinin önemli pratik uygulamaları vardır. Bu çalışma, belirli gen gruplarının varlığı ile bir dizi bulaşıcı hastalık arasındaki ilişkiyi inceliyor.

Hayvanlarda insan doku uyumluluk sistemi HLA, MHC'nin (İnsan Lökosit Antijeni - insan lökosit antijeni) keşfi ve incelenmesi, yirminci yüzyılın tıp ve biyolojisindeki en önemli başarılardan biridir. Bu alandaki bilgi son derece hızlı bir şekilde birikmektedir. Böylece HLA-MAK sisteminin ilk antijeni 1954 yılında Dosse tarafından keşfedilmiş olup, şu anda 100'den fazla antijen tanımlanmıştır. HLA sistemi, insanlarda ve MHC'de hayvanlardaki karmaşık genetik sistemler arasında en çok çalışılanlardan biridir. Bilgi birikiminin bu kadar hızlı artması, organ ve doku nakli, kanserle mücadele ve otoimmün hastalıklar gibi önemli tıbbi sorunların çözümünde bu sistemin incelenmesinin öneminden kaynaklanmaktadır.

Son yıllarda doku uyumluluk sisteminin bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinde doğrudan yer aldığı ve bağışıklık tepkisi genlerinin kendilerinin bu sistemin bir parçası olduğu veya onunla yakından ilişkili olduğu tespit edilmiştir. HLA sistemi antijenlerinin işbirlikçi bir bağışıklık tepkisinin geliştirilmesindeki ve genel olarak immünolojik homeostazın sürdürülmesindeki rolü hakkında da bir fikir ortaya çıktı.

1. Başlıca doku uyumluluk kompleksi (MHC)

Başlıca doku uyumluluk kompleksi, yabancı maddelerin tanınmasında ve bağışıklık tepkisinin geliştirilmesinde kritik bir rol oynayan bir grup gen ve bunların kodladığı hücre yüzeyi antijenleridir.

MHC'nin keşfi, intraspesifik doku nakli çalışması sırasında meydana geldi. Yabancı dokunun reddedilmesinden sorumlu genetik lokuslar, kromozomda majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) adı verilen bir bölgeyi oluşturur.

Daha sonra, başlangıçta hücresel fenomenolojiye dayanan varsayımsal bir şekilde ve daha sonra moleküler biyoloji yöntemleri kullanılarak deneysel olarak iyi belgelenmiş bir biçimde, T hücresi reseptörünün yabancı antijenin kendisini değil, onun tarafından kontrol edilen moleküllerle kompleksini tanıdığı tespit edildi. Başlıca doku uyumluluk kompleksinin genleri. Bu durumda hem MHC molekülü hem de antijen fragmanı TCR ile temasa geçer.

MHC, MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri adı verilen iki dizi yüksek polimorfik hücresel proteini kodlar. Sınıf I molekülleri 8-9 amino asit kalıntısından oluşan peptitleri bağlama kapasitesine sahiptir, sınıf II molekülleri ise biraz daha uzundur.

MHC moleküllerinin yüksek polimorfizmi ve ayrıca her antijen sunan hücrenin (APC) birkaç farklı MHC molekülünü eksprese etme yeteneği, T hücrelerine çok çeşitli antijenik peptidler sunma yeteneği sağlar.

MHC moleküllerine genellikle antijen denilmesine rağmen, bunların yalnızca bağışıklık sistemi tarafından kendilerinin değil genetik olarak farklı bir organizmanın (örneğin organ allotransplantasyonu sırasında) tanındıklarında antijenite sergilediklerine dikkat edilmelidir.

MHC'de çoğu immünolojik açıdan önemli polipeptitleri kodlayan genlerin varlığı, bu kompleksin özellikle immün koruma formlarının uygulanması için geliştiğini ve geliştiğini göstermektedir.

Ayrıca MHC sınıf III molekülleri de vardır, ancak MHC sınıf I molekülleri ve MHC sınıf II molekülleri immünolojik açıdan en önemlileridir.

oldukça polimorfik bağışıklık hücresi geni

2. MHC işlevleri

MHC molekülleri başlangıçta nakil reddine neden olma yetenekleriyle tanımlanmıştı; ayrıca vücutta biyolojik olarak önemli diğer işlevleri de yerine getiriyorlar. İlk olarak, sitotoksik T hücreleri ve yardımcı T hücreleri tarafından tanınması için antijeni immünojenik bir formda sunan molekülleri kontrol ederek bağışıklık tepkisinin başlatılmasına doğrudan katılırlar. LMP ve TAP genleri, bu moleküllerin antijen ile immünojenik kompleksinin oluşumunda yardımcı olarak bu sürece dahil edilir. İkincisi, MHC, immün düzenleyici ve efektör moleküllerin - sitokinler TNF-alfa, TNF-beta'nın yanı sıra bazı tamamlayıcı bileşenlerin - sentezini kontrol eden genleri içerir.

Yüzey olarak rollerine dikkat edilmelidir. hücre belirteçleri Antijenle kombinasyon halinde sitotoksik T lenfositleri ve T yardımcıları tarafından tanınır. Tla kompleksi (MHC genlerinin bir kısmı) tarafından kodlanan moleküller, özellikle embriyoda ve muhtemelen plasentada farklılaşma süreçlerinde rol oynar. MHC, farelerde vücut ağırlığının düzenlenmesi veya tavuklarda yumurta üretimi gibi çoğu hormonal aracılıklı olan çok çeşitli immünolojik olmayan süreçlerde rol oynar. MHC sınıf I molekülleri hormon reseptörlerinin parçası olabilir. Bu nedenle, MHC sınıf I, ancak sınıf II antijenlerinin hücre yüzeyinden uzaklaştırılması durumunda insülin bağlanması belirgin şekilde azalır. Ayrıca MHC ürünlerinin glukagon, epidermal büyüme faktörü ve gama-endorfin reseptörleri ile ilişkilendirildiği durumlar da tarif edilmiştir.

3. MHC antijenleri, genel özellikler

Ana doku uyumluluk kompleksi (MHC) antijenleri, hücre aracılı bağışıklık tepkilerinde anahtar rol oynayan çeşitli vücut hücrelerinin bir grup yüzey proteinidir. MHC antijenleri, insanlarda HLA ve farelerde H-2 olarak adlandırılan bir gen kompleksi tarafından kodlanır.

Başlangıçta MHC molekülleri (MHC antijenleri), güçlü transplant reaksiyonlarını tetikleme yetenekleriyle tanımlandı. Her omurgalı türünde, aynı tür içindeki bir bireyden başka bir bireye doku naklinde (allotransplantasyon) kritik öneme sahip, birbiriyle yakından bağlantılı bir grup genetik lokus bulunduğu ortaya çıktı. Her ne kadar MHC antijenleri, donör ve alıcı arasında bu antijenler açısından bir uyumsuzluk olması durumunda transplant reddinde öncü bir rol oynasa da, bu olgu bunların biyolojik fonksiyonunun ortaya çıkışının yalnızca özel bir durumudur ve MHC adı şu gerçeğinden kaynaklanmaktadır: Araştırmacılar, genlerin işlevinin ve antijenlerin doku uyumluluğunun tezahürüyle ilk kez nakil sırasında karşılaştılar.

T hücresi yüzey reseptörleri bir antijeni ancak hücre yüzeyinde MHC antijenleriyle kompleks halinde mevcutsa tanır; bu sürece "antijen sunumu" adı verilir. MHC molekülleri B hücresi yanıtında benzer bir rol oynar.

Dolayısıyla allograftlara karşı bağışıklık tepkisini kontrol eden bu bağlantılı genetik lokus (MHC) grubuna ek olarak, bu grup lokuslar, fizyolojik bağışıklık tepkilerinin altında yatan hücresel etkileşimlerin kontrolünde kritik bir rol oynar: MHC tarafından kodlanan moleküller, peptit antijenlerine bağlanır ve bunun sonucunda bu antijenler, T ve B lenfositleri üzerindeki spesifik reseptörler tarafından tanınır.

MHC ile ilgili birçok özellik genetik olarak bölünmez değildir ve genetik haritanın farklı kısımlarında lokalizedir. MHC üç sınıf gen içerir. Bu nedenle MHC ürünlerini sınıf I, II ve III antijenlerine ayırmak yaygındır. Birçok MHC özelliği bir sınıfta veya diğerinde daha yaygındır, ancak bazı özelliklerin bir dereceye kadar her iki sınıf tarafından da paylaşıldığı açıktır. Sınıf I ve II antijenlerinin belirlediği işlevlerdeki farklılıklar, antijenlerin ana alt birimlerindeki yapısal farklılıklara da yansır.

Bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinde yer alan iki grup MHC antijeni (MHC sınıf I antijenleri ve MHC sınıf II antijenleri) keşfedilmiştir. Bu antijen grupları vücut hücrelerinde farklı şekilde ifade edilir ve aynı tür işlevi yerine getirmelerine rağmen aralarında bir "sorumluluk dağılımı" vardır.

MHC sınıf I antijenleri hücrenin kendisi tarafından sentezlenen antijenlerdir (viral, tümör, kendi kendine mutasyona uğramış), MHC sınıf II antijenleri ise eksojen (dışarıdan gelen) antijenlerdir.

Genetik kısıtlama olgusunun bir sonucu olarak, antijen sunan hücrelerin T yardımcı hücrelerine sunduğu antijenlere karşı bir bağışıklık tepkisi, yalnızca antijen sunan hücrelerin kendi genotiplerinin sınıf II doku uyumluluk antijenlerine sahip olması durumunda gelişir.

Sitotoksik T lenfositleri (öldürücü T hücreleri), hedef hücreleri yalnızca yüzeylerinde kendi genotiplerine ait MHC sınıf I antijenlerine sahip olmaları durumunda tanır.

Bir bağışıklık tepkisinde etkileşime giren hücreler farklı MHC alellerini taşıdığında, bağışıklık tepkisi sunulan yabancı antijene (örn. viral veya bakteriyel) karşı değil, farklı MHC antijenlerine karşı gelişir. Bu olgu, MHC antijenlerinin vücutta “kendini” ve “yabancı”yı tanımasını sağlamasının temelini oluşturmaktadır.

Böylece MHC antijenlerinin bu fonksiyonları sayesinde hem eksojen antijenler hem de kendi dönüşmüş hücreleri tespit edilerek vücuttan uzaklaştırılır.

4. MNS 1. sınıf

MHC sınıf 1 molekülleri hücre yüzeyinde eksprese edilir ve kan serumunda serbest formda da bulunan tek alanlı beta2-mikroglobulin ile kovalent olmayan şekilde ilişkili tek bir ağır alfa zincirinden oluşan bir heterodimerdir; bunlara klasik transfer denir. antijenler.

Ağır zincir, hücre dışı bir kısımdan (üç alan oluşturan: alfa1, alfa2 ve alfa3 alanları), bir transmembran segmentinden ve bir sitoplazmik kuyruk alanından oluşur. Her hücre dışı alan yaklaşık 90 amino asit kalıntısı içerir ve bunların tümü papain ile muamele edilerek hücre yüzeyinden ayrılabilir.

Alfa2 ve alfa3 alanlarının her biri, sırasıyla 63 ve 68 amino asit kalıntısını kapsayan bir zincir içi disülfür bağı içerir.

Alfa3 alanı, amino asit sekansı bakımından immünoglobulinlerin C alanlarına homologdur ve alfa3 alanının yapısı, immünoglobulin alanlarının katlanmış yapısına benzer.

Beta2-mikroglobulin (beta2-m), tüm MHC sınıf I moleküllerinin ekspresyonu için gereklidir ve değişmemiş bir diziye sahiptir, ancak farede, 85. pozisyondaki bir amino asidin ikamesi ile farklılık gösteren iki formda oluşur. Yapı olarak, bu protein immünoglobulinlerin C alanına karşılık gelir. Beta2-mikroglobulin ayrıca CD1 gen ürünleri gibi klasik olmayan sınıf I moleküllerle kovalent olmayan bir şekilde etkileşime girebilir.

Türe ve haplotipe bağlı olarak MHC sınıf I ağır zincirlerinin hücre dışı kısmı değişen derecelerde glikosile edilir.

MHC sınıf I transmembran segmenti, ağırlıklı olarak 25 hidrofobik amino asit kalıntısından oluşur ve büyük olasılıkla alfa-sarmal bir konformasyonda, lipit çift katmanını kapsar.

Sınıf I moleküllerinin ana özelliği - peptitleri (antijenleri) bağlamak ve bunları immünojenik bir formda T hücrelerine sunmak - alfa1 ve alfa2 alanlarına bağlıdır. Bu alanlar, birbirleriyle etkileşime girdiğinde işlenmiş antijen için bir bağlanma alanı görevi gören uzun bir boşluk (yarık) oluşturan önemli alfa-helisel bölgelere sahiptir. Antijenin alfa1 ve alfa2 alanları ile ortaya çıkan kompleksi, onun immünojenitesini ve T hücrelerinin antijen tanıma reseptörleri ile etkileşime girme yeteneğini belirler.

Sınıf I, A antijenlerini, AB antijenlerini ve AC antijenlerini içerir.

Sınıf I antijenleri tüm çekirdekli hücrelerin ve trombositlerin yüzeyinde bulunur.

5. MNS 2. sınıf

MHC sınıf II molekülleri, kovalent olmayan şekilde bağlı ağır alfa ve hafif beta zincirlerinden oluşturulan heterodimerlerdir.

Bir dizi gerçek, genel yapıda alfa ve beta zincirlerinin yakın benzerliğini göstermektedir. Her zincirin hücre dışı kısmı iki alana (sırasıyla alfa1, alfa2 ve beta1, beta2) katlanır ve kısa bir peptid ile transmembran segmentine (yaklaşık 30 amino asit kalıntısı uzunluğunda) bağlanır. Transmembran segmenti, yaklaşık 10-15 kalıntı içeren sitoplazmik alana geçer.

MHC sınıf II moleküllerinin antijen bağlama bölgesi, sınıf I moleküllerine benzer şekilde etkileşen zincirlerin alfa-sarmal bölgelerinden oluşur, ancak önemli bir farkla: MHC sınıf II moleküllerinin antijen bağlama boşluğu, iki alandan oluşmaz. aynı alfa zinciri, ancak farklı zincirlerin iki alanı tarafından - alfa1 ve beta1 alanları.

MHC moleküllerinin iki sınıfı arasındaki genel yapısal benzerlik açıktır. Bu, tüm molekülün mekansal organizasyonunun tekdüzeliği, alan sayısı (dört), benzer olan antijen bağlama bölgesinin konformasyonel yapısıdır. ağırlık.

Sınıf II moleküllerin yapısında antijen bağlama boşluğu, sınıf I moleküllere göre daha açıktır, dolayısıyla daha uzun peptitler buraya sığabilir.

MHC sınıf II antijenlerinin en önemli işlevi, immün yanıt sırasında T lenfositleri ile makrofajlar arasındaki etkileşimi sağlamaktır. Yardımcı T hücreleri, yabancı bir antijeni ancak makrofajlar tarafından işlendikten, HLA sınıf II antijenleri ile birleştirildikten ve bu kompleksin makrofaj yüzeyinde ortaya çıktıktan sonra tanır.

Sınıf II antijenleri B lenfositlerinin, aktifleştirilmiş T lenfositlerinin, monositlerin, makrofajların ve dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunur.

6. MNF sınıf 3

MHC gen grubu içinde yer alan veya ona yakından bağlı olan MHC sınıf III genleri, kan plazmasında ve bazı hücrelerin yüzeyinde bulunan bazı C4 ve C2 tamamlayıcı bileşenlerinin yanı sıra B faktörünü de kontrol eder. Ve MHC sınıf I ve sınıf II moleküllerinin aksine, bağışıklık tepkisinin kontrolünde yer almazlar.

7. Kompleksin MHC immünobiyolojik özellikleri

MHC sınıf I ve II moleküllerinin çeşitli hücre tipleri üzerindeki ekspresyonu üzerine yapılan bir çalışma, sınıf I moleküllerinin, sınıf II moleküllerine kıyasla daha geniş bir doku dağılımını ortaya çıkardı. Sınıf I molekülleri incelenen hemen hemen tüm hücrelerde eksprese edilirse, sınıf II molekülleri esas olarak bağışıklık sistemi yeterli hücrelerde veya epitelyal hücreler gibi bağışıklık tepkisinin oluşumunda nispeten spesifik olmayan bir rol alan hücrelerde eksprese edilir.

Sınıf I moleküllerinin hemen hemen tüm hücre tiplerinde temsil edilmesi, bu moleküllerin allojenik transplant reddindeki baskın rolü ile ilişkilidir. Sınıf II molekülleri doku reddi sürecinde daha az aktiftir. MHC sınıf I ve sınıf II moleküllerinin bazı bağışıklık tepkilerine ne ölçüde katıldığına ilişkin karşılaştırmalı veriler, bazı MHC özelliklerinin sınıflardan biriyle daha fazla ilişkili olduğunu, diğerlerinin ise her iki sınıfın karakteristik bir özelliği olduğunu göstermektedir.

8. MHC'nin genomik organizasyonu: genel özellikler

Ana doku uyumluluk kompleksi, insanlarda 6. kromozomda ve farelerde 17. kromozomda bulunur ve 4 * 106 baz çiftine kadar veya yaklaşık 50 gen dahil olmak üzere DNA'nın önemli bir bölümünü kaplar. Kompleksin ana özelliği, önemli polijenite (protein ürünleri yapısal olarak benzer olan ve aynı işlevleri yerine getiren, alelik olmayan, yakından bağlantılı birkaç genin varlığı) ve belirgin polimorfizmdir - aynı genin birçok alelik formunun varlığı. Kompleksin tüm genleri ortak baskın bir şekilde miras alınır.

Poligenite ve polimorfizm (yapısal değişkenlik), belirli bir türün bireylerinin antijenik bireyselliğini belirler.

Tüm MHC genleri üç gruba ayrılır. Her grup, üç MHC sınıfından (I, II ve III) birinin polipeptitlerinin sentezini kontrol eden genleri içerir. İlk iki sınıfın molekülleri arasında belirgin yapısal farklılıklar vardır, fakat aynı zamanda Genel Plan binaların hepsi aynı. Aynı zamanda, bir yandan sınıf III'ün gen ürünleri ile diğer yandan sınıf I ve II'nin gen ürünleri arasında herhangi bir işlevsel veya yapısal benzerlik bulunamadı. 20'den fazla sınıf III genden oluşan bir grup genellikle işlevsel olarak farklıdır - bu genlerden bazıları, örneğin kompleman sisteminin proteinlerini (C4, C2, faktör B) veya antijen işlemede yer alan molekülleri kodlar.

Fare MHC moleküllerinin kompleksini kodlayan genlerin lokalizasyon bölgesi, insanlar için HLA olarak H-2 olarak belirlenmiştir.

Kullanılmış literatür listesi

1. Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. İmmünoloji - M .: Kolos-Press. 2002 408l.

2. Sochnev A.M., Alekseev L.P., Tananov A.T. Çeşitli hastalıklarda ve transplantasyonda HLA sisteminin antijenleri. - Riga, 1987.

3. Zaretskaya Yu.M., Klinik immünogenetik. - M.: Tıp. 1983. - 208 s.

4. Yarilin A.A., İmmünolojinin Temelleri - Tıp, 1999. 305'ler.

5. İmmünoloji. V. G. Galaktionov Yayıncı: Moskova Devlet Üniversitesi, 1998 - 480 s.

6. İmmünoloji. A. Royt, J. Brostoff, D. Mail Yayıncısı: Mir 2001 592.

Allbest.ru'da yayınlandı

Benzer belgeler

K vitamininin keşfinin tarihi, ana formları, fizikokimyasal özellikleri, kaynakları ve metabolizması. Vücutta K vitamininin metabolizması, kanın pıhtılaşmasına katılım. Karaciğer, mide ve bağırsak hastalıklarında K vitamininin önleyici ve tedavi edici kullanımı.

özet, 22.05.2013 eklendi


Bağışıklık tepkisinin düzenleme mekanizmaları ve nöroimmün etkileşim. Glukokortikoid hormonları ve immünolojik süreçler. Nöropeptitler ve bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi. Bağışıklık tepkisinin adrenokortikotropik hormon, tirotropin, somatotropin ile düzenlenmesi.

sunum, 20.04.2015 eklendi


Kandaki çeşitli hormonların seviyesinde merkezi olarak belirlenen değişiklikler yoluyla bağışıklık sistemi fonksiyonlarının merkezi modülasyonunun özelliklerinin incelenmesi. Bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinin yollarının ve mekanizmalarının tanımı. Bağışıklık tepkisinin hormonal düzenlenmesi.

sunum, 17.05.2015 eklendi


Vücudun bağışıklık tepkisi kavramının tanımı. Nörotransmiterler, nöropeptitler ve hormonların yardımıyla bağışıklık tepkisinin düzenlenme yolları ve mekanizmaları. Temel hücresel düzenleyici sistemler. Glukokortikoid hormonları ve vücuttaki immünolojik süreçler.

sunum, 20.05.2015 eklendi


Bağışıklık tepkisinin yoğunluğunu düzenleyen ana beyin yapıları: arka ve ön hipotalamik alan, hipokampus, orta beynin retiküler oluşumu, raphe çekirdekleri ve amigdala. Arginin vazopressin ve oksitosin ile bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi.

sunum, 04/06/2015 eklendi


Bağışıklık tepkisinin düzenlenme yolları ve mekanizmaları. Nöroimmün etkileşim, yönleri ve ilkeleri. Bağışıklık tepkisinin adrenokortikotropik hormon, tirotropin, somatotropin ile düzenlenmesi. Glukokortikoid hormonları ve immünolojik süreçler.

sunum, 03/11/2015 eklendi


Ateroskleroz patogenezinin özellikleri ve biyokimyasal temeli. İnflamasyon ve ateroskleroz arasındaki ilişki, hastalığın gelişimindeki rolü. Virüslerin ve toksinlerin hücresel adaptasyon süreçlerine etkisi, gen fonksiyonundaki değişiklikler, hücre zarlarının tahrip edilmesi.

rapor, 12/02/2010 eklendi


Vücudun bağışıklık tepkisi kavramı, yoğunluğunun nörohumoral bir şekilde düzenlenmesi. Bağışıklık sisteminin fonksiyonlarını modüle etme özellikleri. Bağışıklık tepkisinin sinirsel ve humoral düzenlenmesi. Nöroimmün etkileşimin mekanizması.

sunum, 04/13/2015 eklendi


Bağışıklık tepkisini düzenleyen yollar ve mekanizmalar: bağışıklık öncesi (antijenin dokulara nüfuz etmesi ve antijenin lenfoid dokuda emilmesi) ve bağışıklık. Nöropeptitler, otonom sinir sisteminin sempatik ve parasempatik bölümleri ve bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi.

sunum, 23.12.2014 eklendi


Bir veya daha fazla bağışıklık tepki mekanizmasındaki bir kusurun neden olduğu, normal bağışıklık durumunun birincil ve konjenital bozuklukları. Spesifik olmayan direnci belirleyen faktörler. Hormonların, nörotransmitterlerin ve peptidlerin hücreler üzerindeki etkisi.

Devlet Yüksek Mesleki Eğitim Kurumu Tver Rusya Sağlık Bakanlığı Devlet Tıp Akademisi Allergoloji ile Klinik İmmünoloji Bölümü

ANA HİSTOS UYUMLULUK KOMPLEKSİ

Genel immünolojiye ilişkin eğitimsel ve metodolojik el kitabı. Twer 2008.

Tıp ve pediatri fakültelerinin 5. sınıf öğrencilerinin yanı sıra immünoloji konularıyla ilgilenen klinik asistanları ve doktorlar için genel immünoloji alanında uygulamalı derslere yönelik eğitimsel ve metodolojik geliştirme.

Doçent Yu.I. Budchanov tarafından derlenmiştir.

Bölüm Başkanı, Profesör A.A. Mikhailenko Metodolojik öneri, TSMA p'nin döngüsel metodolojik komisyonu tarafından onaylandı.

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivasyon İmmünogenetik, immünolojinin yeni ve önemli bir dalıdır. Doku uyumluluk sistemi hakkında bilgi sahibi olmak

sadece transplantolojide değil, aynı zamanda bağışıklık tepkisinin düzenlenmesini ve bağışıklık tepkisi sırasında hücrelerin etkileşimini anlamak için de gereklidir. HLA antijenlerinin belirlenmesi aşağıdaki durumlarda kullanılır: adli tıp, popülasyon genetiği çalışmaları ve hastalığa yatkın genlerin incelenmesi.

1. Öğrenci şunları bilmelidir: A. İnsan HLA sisteminin yapısı.

B. Sınıf I ve II'nin HLA antijenleri ve bunların hücreler arası etkileşimlerdeki rolü. B. Genotip, fenotip, haplotip kavramları.

D. Tıpta HLA tiplemesinin önemi.

D. HLA antijenleri ile bir takım insan hastalıkları arasındaki ilişki. 2. Öğrenci şunları yapabilmelidir:

İmmünogenetik konusunda edinilen bilgileri klinik uygulamada uygular.

Dersin konusuyla ilgili kendi kendine çalışma soruları:

1. Doku uyumluluk genleri ve antijenleri kavramı. İnsan HLA sistemi. Adlandırma, gen organizasyonu (sınıf I, II, III genleri).

2. Sınıf I ve III antijenleri, hücreler arası etkileşimlerdeki, antijen sunumundaki rolleriÇift tanıma fenomeninde T lenfositleri.

3. HLA fenotipi, genotipi, haplotipi kavramı. Mirasın özellikleri.

4. HLA sisteminin araştırma ve tiplendirilmesi yöntemleri: serolojik, hücre aracılı, gen (polimeraz zincir reaksiyonu, DNA probları).

5. HLA antijen tiplemesinin pratik yönleri. Popülasyonlarda HLA, biyolojik önemi.

6. HLA ve insan hastalıkları, birleşme mekanizmaları.

KİŞİSEL HAZIRLIK İÇİN EDEBİYAT

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. İmmünoloji. Norm ve patoloji. Ders kitabı. – 3 üncü

ed., M., Tıp, 2010. – 752 s. – [s.241 - 263].

2. Khaitov R.M. İmmünoloji: tıp öğrencileri için bir ders kitabı. - M.: GEOTAR-Media, 2006. – 320 s. - [İle. 95 – 102].

3. Belozerov E.S. Klinik immünoloji ve allergoloji. A-Ata., 1992, s. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Klinik immünogenetik. M., 1983.

5. Metodolojik gelişme. 6. Ders.

ek literatür

Konenkov V.I. Tıbbi ve çevresel immünogenetik. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. İmmünolojinin temelleri. M., 1999, s. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA ve ilaç. Doygunluk. Alerji, immünoloji ve immünfarmakolojinin modern sorunları. M., 2001, s. 240-260.

CEVAPLAYABİLİR MİSİN?

(Evinize girin. Öz kontrol, tartışma için zor soruları belirlemenizi sağlayacaktır. Derste cevapların doğruluğunu kontrol edecek, tamamlayacaksınız. Cevapları kendiniz bulmaya çalışın ve bunu yapabileceğinizi gösterin.)

1. İnsanlarda ana doku uyumluluk kompleksi hangi kromozom çiftinde bulunur? …………….

2. Transplantasyon hücreleri hangi organ ve dokularda bulunur? …………antijenler

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. HLA kısaltması ne anlama geliyor? ………………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. HLA sistem antijenleri hangi hücrelerde tespit edilmez? ……………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. MHC hangi lokuslardan ve altlokuslardan oluşur: Sınıf I ……..……… Sınıf II ………………………………

III.sınıf…………………………………….. .

6. Hangi MHC sınıfı gen ürünleri hücre zarında ifade edilmez? ………………………….

7. HLA sınıf II'yi tespit etmek için hangi hücrelerin izole edilmesi gerekir? ………………..……………………….

8. HLA antijenlerini tespit etmek için hangi yöntemler kullanılır? ……………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Tiplendirilen hastada 6 olası antijen tanımlandı HLA-A, HLA-B, HLA-C. Bu duruma ne denir? ……………………………….

10. Ankilozan spondilitli hastalarda sıklıkla hangi doku uyumluluk antijeni bulunur?

…………………….. .

11. HLA sınıf III'e hangi genler dahildir? ………………………………..……………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. HLA sınıf I antijenleri hangi zincirlerden oluşur? ………………….

13. HLA sınıf II antijenleri hangi zincirlerden oluşur? …………………

14. Sitotoksik lenfosit (CD8), hangi HLA sınıfına sahip bir kompleks içindeki yabancı bir peptidi tanır?

…………………………. .

15. Th (CD4+), hangi HLA sınıfıyla kompleks halinde bir dendritik hücre veya makrofaj tarafından sunulan yabancı bir antijeni tanır? …..………

İzoantijenik bileşim varsa, bir çocukta eritrosit antijenlerinin olası kombinasyonları nelerdir?

Referans ve teorik materyaller

Ana doku uyumluluk kompleksi - MHC (Majör Doku Uyumluluk Kompleksi), organ nakilleri sırasında dokuların doku uyumluluğunu belirleyen ve transplant reddine neden olan reaksiyonları tetikleyen antijenlerin sentezini kontrol eden bir gen sistemidir. Hücre sitomembranının reaksiyonları tetikleyen yüzey yapıları

reddedilmeler denir doku uyumluluk antijenleri ve bunları kodlayan genlere doku uyumluluk genleri - H genleri (Doku uyumluluk) adı verildi. Doku uyumluluk antijenlerinin keşfi, transplantasyon immünolojisinin gelişimine temel oluşturdu.

Daha sonra, ana doku uyumluluk kompleksinin

Bağışıklık sisteminin işleyişini belirleyen ana genetik sistem,

öncelikle T-bağışıklık sistemi. GKGS bağışıklık tepkisini düzenler ve yeteneği kodlar b “kendini” ve “yabancıyı” tanıma, yabancı hücreleri reddetme, çok sayıda hücre sentezleme yeteneği

HLA sisteminin klasik antijenleri, yağ dokusunda ve kırmızı kan hücrelerinde, ayrıca nöronlarda ve trofoblast hücrelerinde hiç tespit edilmez.

İnsanlarda ana doku uyumluluk sistemine HLA sistemi (İnsan Lökosit Antijenleri) adı verilir. Bu, doku uyumluluk antijenlerinin sentezini kontrol eden bir gen sistemidir. 6. kromozomun kısa kolunda yer alan üç bölgeden oluşur. Bu bölgelere sınıf 1, sınıf 2, sınıf 3 (sınıf I, sınıf II, sınıf III) denir.Bölge genleri veya lokusları içerir. Her HLA geninin adı, lokusun harf tanımını (A, B, C) ve bir seri numarasını içerir; örneğin: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, vb. Gen tarafından kodlanan antijenler de aynı isme sahiptir.. Lokus D'de 3 alt lokus tanımlandı (DP, DQ, DR). (Yukarıdaki şemaya bakın). WHO onaylı listede 138 HLA antijeni bulunmaktadır. (Ancak DNA tiplemesinin kullanılması, yani genlerin kendilerinin çalışılabilmesi, son yıllarda kelimenin tam anlamıyla 2000'den fazla alelin tanımlanmasına yol açmıştır).

Sınıf I, HLA - A, -B ve -C lokuslarını içerir. İnsan ana doku uyumluluk kompleksinin bu üç lokusu, serolojik yöntemlerle belirlenebilen transplantasyon antijenlerinin sentezini kontrol eder (CD - Serolojik Olarak Belirlendi). HLA sınıf I antijenlerinin molekülleri 2 alt birimden oluşur: α- ve β-zincirleri (şekle bakın). Ağır veya a zinciri, 3 hücre dışı parçadan oluşur - alanlar α1, a2 ve a3 (hücre dışı alanlar), hücre zarına ait küçük bir bölge (zar ötesi bölge) ve bir hücre içi parça (sitoplazmik bölge). Hafif zincir, a-zinciri ile kovalent olmayan bir şekilde bağlantılı olan ve hücre zarı ile ilişkili olmayan β2-mikroglobulindir.

α1 ve α2 alanları, içine 8-10 amino asit uzunluğunda bir peptidin (antijen bölgesi) yerleştirilebildiği bir girinti oluşturur. Bu depresyonun adı peptid bağlayıcı yarık(İngilizce yarıktan).

(Son zamanlarda keşfedilen yeni HLA sınıf I antijenleri arasında MIC ve HLA-G antijenleri yer almaktadır. Bunlar hakkında şu anda çok az şey bilinmektedir. Klasik olmayan olarak adlandırılan HLA-G'nin yalnızca tanımlandığını belirtmek gerekir.

Trofoblast hücrelerinin yüzeyinde bulunur ve fetal antijenlere karşı annenin immünolojik toleransını sağlar.)

HLA sisteminin sınıf 2 bölgesi (D bölgesi) 3 alt bölgeden oluşur: DR, DQ, DP, transplantasyon antijenlerini kodlayan. Bu antijenler, hücre aracılı yöntemlerle, yani karışık lenfosit kültürünün (MLC) reaksiyonuyla tespit edilen antijenler olarak sınıflandırılır. Son zamanlarda HLA-DM ve -DN lokuslarının yanı sıra TAP ve LMP genleri (hücrelerde eksprese edilmeyen) izole edilmiştir. Klasik olanlar DP, DQ, DR'dir.

Sunulan peptid kırmızı renkle gösterilmiştir.

Son zamanlarda DR ve DQ antijenlerini tanımlamak için kullanılabilecek antikorlar elde edilmiştir. Bu nedenle sınıf 2 antijenleri şu anda sadece hücre aracılı yöntemlerle değil, aynı zamanda sınıf 1 HLA antijenleri gibi serolojik olarak da belirlenmektedir.

HLA sınıf 2 molekülleri, iki farklı a ve β zincirinden oluşan heterodimerik glikoproteinlerdir (şekle bakın). Her zincir, N-terminal ucunda α2 ve β2 (hücre zarına daha yakın) olmak üzere 2 hücre dışı alan α1 ve β1 içerir. Ayrıca transmembran ve sitoplazmik bölgeler de vardır. α1 ve β1 alanları, uzunluğu 30 amino asit kalıntısına kadar olan peptitleri bağlayabilen bir boşluk oluşturur.

MHC-II proteinleri tüm hücrelerde eksprese edilmez. HLA sınıf II molekülleri dendritik hücrelerde, makrofajlarda ve B lenfositlerinde büyük miktarlarda bulunur; kullanarak, bağışıklık tepkisi sırasında yardımcı T lenfositleriyle etkileşime giren hücreler üzerinde

Sınıf 1 moleküllerinin T ve B lenfositlerinin yanı sıra malign tümörlerin (nöroblastomalar ve melanomlar) hücrelerinde ekspresyonunu önemli ölçüde artırır.

Bazen bulundu doğuştan bozukluk gelişmesine yol açan sınıf 1 veya 2 HLA moleküllerinin ifadesi " çıplak lenfosit sendromu V". Bu tür bozuklukları olan hastalar bağışıklık yetersizliğinden muzdariptir ve sıklıkla çocukluk çağında ölürler.

Sınıf III bölgesi, ürünleri doğrudan bağışıklık tepkisine katılan genleri içerir. Kompleman bileşenleri C2 ve C4, Bf (properdin faktörü) ve tümör nekroz faktörü-TNF (TNF) genleri için yapısal genleri içerir. Buna 21 hidroksilazın sentezini kodlayan genler de dahildir. Böylece sınıf 3 HLA gen ürünleri hücre zarında eksprese edilmez, ancak serbest halde bulunur.

İnsan dokularının HLA antijenik bileşimi lokusların her biriyle ilişkili alelik genler tarafından belirlenir; Bir kromozom üzerindeki her lokus için yalnızca bir gen bulunabilir.

Temel genetik kanunlara göre her birey taşıyıcıdır her lokus için en fazla iki alel vi subloci (eşleştirilmiş otozomal kromozomların her birinde bir tane). Bir haplotip (bir kromozom üzerindeki bir dizi alel), HLA altlokuslarının her birinden bir alel içerir. Ayrıca, eğer bir kişi HLA kompleksinin tüm alelleri için heterozigotsa, tipleme sırasında (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci) on ikiden fazla HLA antijeni tespit edilmez. Bir birey bazı antijenler açısından homozigot ise daha az sayıda antijen tespit edilir ancak bu sayı 6'dan az olamaz.

Yazılan kişi mümkün olan maksimum sayıda HLA antijenine sahipse buna "tam antijen evi" adı verilir.

HLA genlerinin kalıtımı, yavruların bulunduğu ortak baskın tipe göre gerçekleşir.

Lenfositler HLA antijenleri açısından en zengin olanlardır. Bu nedenle bu antijenlerin tespiti spesifik olarak lenfositler üzerinde gerçekleştirilir. ( Lenfositleri periferik kandan nasıl izole edeceğinizi unutmayın).

HLA-A, -B, -C antijenlerinin molekülleri, yaklaşık 7 bin moleküle eşit olan lenfositlerin yüzey proteinlerinin yaklaşık% 1'ini oluşturur.

İmmünolojideki en önemli ilerlemelerden biri, memeli ve insan MHC'sinin bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinde oynadığı merkezi rolün keşfi olmuştur. Sıkı kontrollü deneylerde, aynı antijenin farklı genotiplere sahip organizmalarda farklı yükseklikte bir bağışıklık tepkisine neden olduğu, tersine aynı organizmanın farklı antijenlere karşı farklı derecelerde reaktif olabileceği gösterilmiştir. Bu kadar spesifik bir bağışıklık tepkisini kontrol eden genlere Ir genleri (Bağışıklık tepkisi genleri) adı verilir. İnsan HLA sisteminin sınıf 2 bölgesinde lokalizedirler. Ir-gen kontrolü -T lenfosit sistemi aracılığıyla gerçekleştirilir.

kişinin kendi HLA antijenlerini tanıması.

Yardımcı T lenfosit (CD4+), yabancı bir antijeni yalnızca MHC sınıf 2 antijen sunan hücrelerin yüzey molekülleri ile kompleks halinde tanır.

Sitotoksik lenfositler (T efektörleri, CD8+) antijeni tanımak

örneğin viral nitelikte olup, hedef hücrenin HLA sınıf I molekülü ile kompleks halindedir. Ekzojen antijenler HLA sınıf II molekülleri tarafından sunulur.

endojen - sınıf I moleküller.

(Dolayısıyla yabancı tanıma süreci kişinin kendi HLA antijenleriyle sınırlıdır. Bu, “çifte tanıma” veya “değişmiş benliğin tanınması” kavramıdır.)

HLA sisteminin önemli bir rolü de kompleman aktivasyonunun hem klasik (C2 ve C4) hem de alternatif (Bf) yollarında yer alan kompleman faktörlerinin sentezini kontrol etmesidir. Bu tamamlayıcı bileşenlerin genetik olarak belirlenmiş eksikliği, bulaşıcı ve otoimmün hastalıklara yatkınlığa neden olabilir.

HLA tiplemesinin pratik önemi. Yüksek polimorfizm, HLA sistemini popülasyon genetiği çalışmalarında ve hastalıklara genetik yatkınlığın araştırılmasında mükemmel bir belirteç haline getirir, ancak aynı zamanda organ ve doku nakli için donör-alıcı çiftlerinin seçiminde sorunlar yaratır.

Dünyanın birçok ülkesinde yapılan popülasyon çalışmaları, farklı popülasyonlarda HLA antijenlerinin dağılımındaki karakteristik farklılıkları ortaya çıkarmıştır. HLA dağılımının özellikleri

Antijenler, farklı popülasyonların yapısını, kökenini ve evrimini incelemek için genetik araştırmalarda kullanılır. Örneğin, Güney Kafkasyalılar olarak sınıflandırılan Gürcü popülasyonunun HLA genetik profili açısından Yunan, Bulgar ve İspanyol popülasyonlarıyla benzer özelliklere sahip olması, bunların ortak kökene işaret ettiğini göstermektedir.

HLA antijenlerinin tiplendirilmesi, adli tıp uygulamalarında babalık ve ilişkiyi dışlamak veya kurmak için yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bazı hastalıkların genotipte belirli bir HLA antijeninin varlığı ile bağlantısına dikkat edin. Bunun nedeni HLA'nın genetik temeli incelemek için yaygın olarak kullanılmasıdır. hastalıklara yatkınlık. Daha önce örneğin multipl skleroz hastalığının kalıtsal bir temele sahip olduğu varsayılmıyorsa, şimdi HLA sistemi ile bağlantının araştırılması sayesinde bu bir gerçektir. kalıtsal yatkınlık sağlam bir şekilde monte edilmiştir. Kullanma

Bu hastalığın erken ve belirsiz vakalarının tanısında kullanılır. İnsüline bağımlı diyabetin genetik belirteçleri tanımlanmıştır.

PRATİK İŞ

“Donörlerde” HLA antijenlerinin belirlenmesi

Doku antijenlerinin tiplendirilmesi, 50 veya daha fazla anti-lökosit serumundan (fetal lökositlerle %10 ila %80 pozitif reaksiyon veren multipar kadınların serumu veya aşılanmış gönüllülerin serumu) oluşan bir serum seti kullanılarak gerçekleştirilir.

Prensibi, incelenen kişinin lenfositlerinin yüzeyindeki HLA moleküllerinin spesifik anti-HLA antikorları ve kompleman ile etkileşime girerek hücre ölümüne yol açmasına dayanmaktadır. Hücre ölümü, hayati boyalarla boyamanın ardından geleneksel ışık mikroskobu ile belirlenir.

Lenfosit süspansiyonları antiserum ile spesifik bir antijene (HLA-B8, HLA-B27, vb.) karıştırılır, 25°C'de 1 saat inkübe edilir, kompleman eklenir ve tekrar 37°C'de 2 saat süreyle inkübe edilir ve ardından tripan mavisi veya eozin eklenir. Lenfositlerde serumun içerdiği antikorlara karşılık gelen bir antijen varsa, kompleman varlığındaki antikorlar lökositlerin zarına zarar verir, boya onların sitoplazmasına nüfuz eder ve mavi veya kırmızıya boyanır (eozin kullanılmışsa) .

HLA tiplemesi sırasında hangi hücreler boyanacak?

Tipleme sonuçlarına göre donör ve alıcının uyum derecesi ve aralarında organ veya doku nakli olasılığı belirlenir. Donör ve alıcının ABO ve Rh eritrosit antijenleri ve HLA sisteminin lökosit antijenleri açısından uyumlu olması gerekir. Ancak pratikte tamamen uyumlu donör ve alıcıyı seçmek zordur. Seçim, en uygun bağışın seçilmesine bağlıdır. Transplantasyon şu şekilde mümkündür:

HLA antijenlerinden biri için uyumsuzluk, ancak ciddi immünsüpresyonun arka planına karşı. Donör ve alıcı arasındaki doku uyumluluk antijenlerinin optimal oranının seçilmesi greftin ömrünü önemli ölçüde uzatır.

Ders sırasında lökosit tiplendirmesine yönelik HLA plakaları gösterilecektir. Periferik kan hücrelerinden saf bir lenfosit süspansiyonunun nasıl elde edileceğini unutmayın. Reaksiyon işlemi sırasında kuyucukların içeriğinin kurumasını nasıl önleyeceğinizi mi düşünüyorsunuz? HLA tiplemesi için serumlar nasıl elde edilir?

Şu anda, kompleman sabitleyici monoklonal antikorlar (MAb'ler) tiplendirme için kullanılabilir. Hem mikrolenfositotoksisite testinde hem de immünfloresan reaksiyonunda kullanılırlar. Reaksiyon hem lüminesans mikroskobu hem de akış sitometresi kullanılarak dikkate alınabilir.

oligonükleotid probları, primerler.

Moleküler genetik yöntemin (DNA tiplemesi) kullanılması, HLA-A, B, C, DR, DQ, DP sisteminin önceden bilinen genetik lokuslarının polimorfizminin anlaşılmasını önemli ölçüde genişletmeyi mümkün kılmıştır. Ayrıca TAP, DM, LMP ve diğerleri başta olmak üzere yeni genler keşfedildi. HLA sınıf I genleri (E, F, G, H) keşfedildi, ancak bunların ürünlerinin işlevi hâlâ belirsiz. Aralık 1998 itibarıyla HLA kompleks genlerine ait tanımlanan alel sayısı 942'dir. 31 Aralık 2000 itibarıyla ise moleküler genetik DNA tiplemesi ile 1349 alel tanımlanmış olup tespitleri artmaya devam etmektedir.

YENİ HLA İSİMLENDİRMESİ. Daha önce belirtildiği gibi, sınıf 1 HLA molekülleri α- ve β-zincirlerinden oluşur. Dahası sadece polimorfikα-ce.nKodlayan genlerin alelik varyantları, yeni isimlendirmede dört karakterli bir isim aldı (örneğin, daha önce kullanılan HLA-A2 ismi yerine HLA-A0201 ve moleküler biyoloji yöntemleri bunun 12 (!) yeni alt tipini tanımladı A0201, A0202, A0203, ... ila A0212 adını alan antijen (yeni alelik varyantlar). HLA-B27'nin 9 alelik özgüllük varyantı vardır ve bunlardan yalnızca bazıları ankilozan spondilit ile ilişkilidir (bu, doğal olarak prognostik değerlerini artırır).

Allojeneik böbrek transplantasyonunun etkinliği (moleküler genetiğe dayalı donör seçimine geçmiş transplantasyon merkezlerinde yıllık sağkalım sonuçlarına dayanmaktadır)

organ bağışı koordinasyon merkezi ve İmmünoloji Enstitüsü.

Allojeneik, “ilgisiz” transplantasyona yönelik ulusal (öncelikle ABD'de) ve uluslararası programlar sırasında son 2-3 yılda elde edilen daha da etkileyici veriler kemik iliği. Donör-alıcı çiftlerinin seçiminin -DNA tiplendirmesine geçişi ve 1,5 milyon kişiyi kapsayan HLA genotipli donörlerden oluşan bir bankanın oluşturulması sayesinde, nakledilen kemik iliğinin yıllık hayatta kalma oranı %10-20'den %70-70'e çıkarıldı. %80 (!). Bu da şu gerçeği ortaya çıkardı: kemik iliği nakli sayısı 1993'ten 1997'ye kadar Amerika Birleşik Devletleri'ndeki (şu anda en fazla sayıda genotipli bağışçı ve alıcıya sahip olan) akraba olmayan bağışçılardan. 8 kattan fazla arttı.Çekici

ilgisiz kemik iliği nakillerinin etkisi yalnızca DNA tiplemesi yoluyla tamamen HLA uyumlu donör-alıcı çiftlerinin seçilmesiyle elde edilir.

Aşağıda akademisyen R.V. Petrov'un "Ben ya da Ben Değil: İmmünolojik Mobiller" adlı kitabından bir alıntı yer almaktadır. M., 1983. - 272 s.

“...1930'da kabul Nobel Ödülü Karl Landsteiner, bu vesileyle yaptığı tören konuşmasında, insan dokularındaki hücrelerde giderek daha fazla yeni antijenin keşfedilmesinin,

teorik ilgi. Diğer pratik uygulamaların yanı sıra adli tıp uygulamaları da bulmuştur.

Şu durumu hayal edin: Kan lekesinin kimliğini belirlemeniz gerekiyor. Bu kimin kanı; insan mı yoksa hayvan mı? Bu durumun çoğunlukla kriminolojiyle ilgili olduğunu açıklamaya gerek yok. Ve sorunun çözümü çoğu zaman soruşturmanın en önemli sorularının cevabı haline gelir. Buna ancak bağışıklık serumlarının yardımıyla cevap verilebilir. Nedensiz

İnsan kanı ile örneğin köpek kanı arasında diğer göstergeleri kullanarak ayrım yapmak imkansızdır. Mikroskobik veya biyokimyasal araştırma yöntemleri güçsüzdür.

Adli tıp doktorlarının cephaneliklerinde çeşitli özelliklere sahip bir dizi bağışıklık serumu bulunur: insan proteinlerine, atlara, tavuklara, köpeklere, ineklere, kedilere vb. karşı. Test edilecek leke yıkanır ve ardından çökeltme reaksiyonları gerçekleştirilir. Bu durumda bağışıklık serumlarının tamamı kullanılır. Hangi serumun çökelmesine neden olacağı, incelenen lekenin kanı hayvan veya insan türüne aittir.

Diyelim ki bir adli tıp uzmanı şu sonuca varıyor: "Bıçakta insan kanı var." Cinayet zanlısı da şöyle diyor: “Evet. Ama bu benim kanım. Kısa bir süre önce bu bıçakla parmağımı kestim.” Daha sonra muayene devam ediyor. Kriminologların masasında kan gruplarına ve HLA antijenlerine karşı antiserumlar beliriyor. Ve immünoloji yine kesin cevabı veriyor: kan AB grubuna aittir, M faktörü, Rh negatif, doku uyumluluk antijenleri falan vb. içerir. Durum nihai

açıklanıyor. Ortaya çıkan özellikler, şüphelinin kanının antijenik özellikleriyle tamamen örtüşmektedir. Bu nedenle doğruyu söyledi, bu gerçekten onun kanı.

Büyük ahlaki sonuçları olan bir durum üzerinde daha duralım. Bir savaşın veya başka bir felaketin ebeveynleri çocuklarından ayırdığını hayal edin. Çocuklar soyadlarını ve adlarını kaybetti. Çocuğunuzu diğerleri arasında bulmak gerçekten imkansız mı? Sonuçta kırmızı kan hücresi ve HLA antijenleri kalıtsaldır. Ve eğer anne ve babada faktör yoksa çocuk da bu faktöre sahip olamaz. Tersine, her iki ebeveyn de A grubuna aitse, çocuğun kan grubu B veya AB olamaz. Aynı durum HLA antijenleri için de geçerlidir. Üstelik çok yüksek güvenilirlikle.”

Nicholas II'nin kraliyet ailesi üyelerinin kalıntılarının gerçekliğinin belirlenmesi, DNA tiplemesi kullanılarak tam olarak bu şekilde gerçekleştirildi.

örneğin İngiltere'de babalığın belirlenmesine özel bir hassasiyetle yaklaşılmaktadır. Ancak orada çoğu zaman savaşla bağlantılı değildir. Babalığa ilişkin katı yasalar, mirasçılara ve sermayenin miras haklarına, unvanlara, haklara, ayrıcalıklara ilişkin katı yasalarla açıklanmaktadır.

Karısından doğmamış bir genci mirasçı ilan eden bir lord düşünün. O zaman gencin oğlu olduğunu ispatlamak gerekebilir. Ya da aniden bir beyefendi belirir ve kendisini bir milyonerin gayri meşru oğlu ve dolayısıyla varisi ilan eder. Belki bu doğrudur ama belki de bu beyefendi bir dolandırıcıdır. Ebeveynlerin ve çocukların antijenlerinin analiz edilmesiyle sorun çözülüyor.”

HLA antijenlerinin dağılımının farklı ırk ve milletlerden temsilciler arasında farklı olduğu ortaya çıktı. 1966'dan bu yana dünyanın tüm ülkelerinde WHO'nun girişimiyle doku uyumluluk antijenlerinin yapısına yönelik yoğun araştırmalar yürütülmektedir. Çok geçmeden dünya haritası, antijenlerin nerede ve hangi kombinasyonda bulunduğunu gösteren immünolojik hiyerogliflerle kaplandı.

HLA. Artık belki de Thor Heyerdahl gibi insanların göçünü kanıtlamak için sazdan yapılmış bir teknede bir keşif gezisi düzenlemeye gerek yok. Güney Amerika Polinezya adalarına. HLA antijenlerinin dağılımına ilişkin modern atlasa bakmak ve bu coğrafi bölgelerin her ikisinin de ortak genetik işaretlere sahip olduğunu güvenle söylemek yeterlidir.

Serolojik ve hücre aracılı yöntemlerle tespit edilen klasik HLA antijenlerinin polimorfizmi

İnsan MHC'si, HLA kısaltmasına sahiptir (İngiliz İnsan Lökosit Antijenleri - insan lökosit antijenlerinden). Bunun nedeni, bunların ilk kez insan lökositleri üzerinde, çok sayıda doğum yapmış kadınlardan ve çok sayıda kan nakli almış hastalardan alınan serumlarla reaksiyonlar sırasında keşfedilmiş olmalarıdır. Bu tür serumlar, fetüsün veya kan donörlerinin alloantijenlerine yanıt olarak oluşan anti-lökosit antikorlarını içerir.

HLA kompleksi, kromozom 6 üzerinde lokalize olup, 3-4 6 nükleotid çiftini ölçen bir bölgeyi kaplar. HLA gen havuzunun ölçeği hakkındaki fikirler, monoklonal anti-HLA antikorlarının ve moleküler genetik analizin kullanıma sunulmasıyla önemli ölçüde genişledi. HLA genlerinin doğrudan incelenmesi. Mevcut verilere göre HLA kompleksi, alternatif kalıtımı benzeri görülmemiş bir HLA genotipleri mozaiği sağlayan yaklaşık 800 alel içerir. HLA genetik yapısına göre her birey yaklaşık 20 alelik geni miras alır (aşağıya bakınız). Bu kadar küçük bir örnek nedeniyle (800 üzerinden 20), bireysel HLA genotiplerinin (ve dolayısıyla HLA fenotiplerinin) tam eşleşme olasılığı ihmal edilebilir düzeydedir. Bir eşleşme yalnızca bireysel aleller veya bunların kombinasyonları için mümkündür. Bu, allojenik donör-alıcı çiftlerinde nispeten başarılı doku engraftrasyonunun olasılığını belirler.

MHC (HLA) bölgesinin yalnızca küçük bir kısmı doku uyumluluk antijenlerini kodlar. Bunlara ek olarak MHC moleküllerinin doku polimorfizmi ve immünolojik fonksiyonları ile ilgisi olmayan 100'den fazla gen de burada lokalizedir. Bununla birlikte, bu DNA bölgesi, MHC'ye bağımlı reaksiyonların tarihsel önceliğini ve önemini vurgulayarak ana doku uyumluluk kompleksi olarak anılmaya devam etmektedir.

Her biri anne ve baba kromozomları üzerinde iki takım MHC geni içeren somatik hücrelerin diploidliği ek çeşitlilik sağlar. Bu, bir bireyin her HLA geninin ikiden fazla aleline (anne ve baba kromozomlarında bir tane) ve dolayısıyla her HLA antijeninin ikiden fazla çeşidine sahip olamayacağı anlamına gelir.

Bir kromozom üzerindeki gen kümesine haplotip denir (Yunanca haplous'tan - tek olan). MHC haplotipleri ortak baskındır, yani. hücre fenotipi üzerinde aynı etkiye sahiptir. Bu, HLA fenotipinin (yani, belirli bir organizmanın hücreleri tarafından ifade edilen HLA moleküllerinin tam seti), anne ve baba soyları yoluyla miras alınan iki haplotipin toplam ifadesi olduğu anlamına gelir.

MHC (HLA) fenotipi, bir bireyin hücrelerinin belirli bir hayvan türünün diğer tüm bireylerinden farklılaştığı benzersiz bir yüzey antijenleri seti olarak tanımlanabilir. MHC moleküllerinin polimorfizmi ile B ve T lenfositlerin antijen reseptörleri (BCR ve TCR) arasındaki temel farkı anlamak gerekir. İlk durumda, insan ve hayvan popülasyonlarında dolaşan alelik genlerin alternatif kalıtımı ile ilişkili allotipten bahsediyoruz; ikincisinde - idiyotip hakkında, yani. Farklı hücre klonları tarafından üretilen aynı moleküllerin yapısal varyantları hakkında. Başka bir deyişle idiotip, somatik hücrelerin genetik materyalindeki mutasyonlar ve rekombinasyon yeniden düzenlemelerinden kaynaklanan, hücre popülasyonları düzeyindeki moleküllerin heterojenliğini yansıtır. Allotip, germ hücrelerindeki genlerin karıştırılması (rekombinasyonu) ile belirlenir. Cinsel süreçle ilişkilidir ve “organizma” popülasyonları düzeyinde oluşur.

Tüm hayvan türleri iki ana MHC sınıfının (MHC-I ve MHC-II) varlığıyla karakterize edilir. Ortak bir stratejiyle genetik açıdan farklılık gösterirler, yapısal organizasyon, doku dağılımı ve fonksiyonu.

HLA-I. Sınıf I molekülleri eritrositler ve villöz trofoblastlar hariç tüm hücre tiplerinin yüzeyinde bulunur. Ağır (46 kDa) ve hafif (12 kDa) olmak üzere iki polipeptit zincirinden oluşan heterodimerlerdir (Şekil 1). Bunlardan yalnızca ağır alt birim (α zinciri) ana doku uyumluluk kompleksinin bir ürünüdür ve molekülün immünolojik fonksiyonları bununla ilişkilidir. α zinciri plazma membranını kaplar ve α1, α2 ve α3 olmak üzere üç hücre dışı alana sahiptir. Molekülün değişkenliği a1 ve a2 alanlarında yoğunlaşmıştır; α3 alanı polimorfizmden yoksundur.

Hafif (β) zincir, β2-mikroglobulin ile temsil edilir. Bu, kromozom 15 üzerinde lokalize olan bir gen ürünüdür, yani. HLA kompleksinin bir parçası değil. β2-mikroglobulin genetik olarak homojendir ve HLA-I fonksiyonlarının uygulanmasında doğrudan rol oynamaz. Rolü, a-zincirinin hücre yüzeyine taşınmasına indirgenmiştir (β2-mikroglobulin içermeyen mutant farelerde sınıf I molekülleri eksprese edilmez). β2-mikroglobulinin bir transmembran bölgesi yoktur ve a3 alanı1 ile kovalent olmayan bir bağ nedeniyle membran üzerinde tutulur.

Pirinç. 1. Ana doku uyumluluk kompleksinin moleküllerinin yapısı(G. Reeves, s. 46).

HLA-I molekülleri en önemli üç alt sınıfla temsil edilir: A (HLA-A), B (HLA-B) ve C (HLA-C). Kromozom üzerindeki belirli bir konuma (lokusa) karşılık gelen aynı isimli genler tarafından kodlanırlar. Moleküler genetik analizlere göre HLA-1 genlerine ait allelik varyantların toplam sayısı 400'e yakındır (HLA-A - 108, HLA-B - 223, HLA-C - 67). Bilinen HLA-1 antijenlerinin sayısı çok daha azdır - yaklaşık 100 (HLA-A - 28, HLA-B - 61, HLA-C -10)1. Alt sınıfın harf tanımına eklenen sayılarla belirtilirler (örneğin, A1, B27, C8).

Her kişinin genotipi, her haplotipte üç tane olmak üzere altı HLA-I geni içerir. Her üç lokusun (A, B ve C) genleri için anne ve baba haplotipleri eşleşmiyorsa, birey en eksiksiz HLA fenotipine sahip olacaktır; altı allotipik HLA-I varyantı (örn. A4.14; B2.31; C4.10). Haplotiplerin birbirini kısmen kopyalaması halinde HLA-I moleküllerinin sayısı azalacaktır (örneğin, A4; B2.44; C6). Aynı durum HLA-II için de geçerlidir (aşağıya bakın).

Son zamanlarda ek HLA-I lokusları keşfedilmiştir: E, F ve G. Genleri, sınırlı polimorfizm ve ürünlerinin olağandışı doku dağılımı (HLA-E, HLA-F ve HLA-G) ile karakterize edilir. Bu sözde "klasik olmayan" HLA (MHC) moleküllerinin işlevleri bilinmemektedir, ancak antijenlerin, en azından "düzenli peptidlerin" sunumunda yer almazlar (aşağıya bakın).

HLA-II. Sınıf II molekülleri, yaklaşık olarak aynı büyüklükte - a (35 kDa) ve β (28 kDa) - kovalent olmayan şekilde bağlı iki peptit zincirinden oluşturulur. Her ikisi de ana doku uyumluluk kompleksinin ürünleridir ve immünolojik fonksiyonlarının uygulanmasına katılırlar. Her zincir, molekülün transmembran bölgesini kullanarak hücrelere sıkı bir şekilde sabitlenen iki hücre dışı alandan (α1-α2 ve β1-β2) oluşur (Şekil 8). Değişken diziler α1 ve β1 alanlarının bir parçasıdır; α2 ve β2 alanlarının allotipleri yoktur.

HLA-I'den farklı olarak, sınıf II moleküllerinin kurucu (yani sabit) ifadesi, antijenleri T yardımcı hücrelerine sunan bağışıklık sistemi hücreleriyle sınırlıdır. Bunlar sözde profesyonel antijen sunan hücrelerdir - dendritik hücreler, makrofajlar, B lenfositleri. HLA-II'nin diğer hücrelerde görülmesi onların aktivasyonunu gösterir; uyarılabilir.

Ancak MHC moleküllerinin (MHC-I, MHC-II) dinamik ifadesi tüm hücrelerin karakteristik özelliğidir. Çeşitli uyaranların (örneğin sitokinler) etkisi altında değişen hücrenin fonksiyonel durumuna bağlıdır. Bu, bağışıklık tepkisinin başlatılmasını ve uygulanmasını kontrol eden mekanizmalardan biridir.

HLA-I gibi HLA-II molekülleri de üç ana alt sınıfla temsil edilir: DR, DQ ve DP. α- ve β-zincirlerini kodlayan genler, kromozom 6 üzerinde aynı adı taşıyan lokuslarda yoğunlaşmıştır. β-zinciri genleri en polimorfik olanlardır: 367 alelik varyantla temsil edilirler (DR – 249, DQ – 36, DP – 82). α zinciri genleri çok daha homojendir - 36 çeşit (DR - 3, DQ - 20, DP - 13).

"D" harfi hatalı bir şekilde A, B ve C lokusları tarafından başlatılan HLA gösterimini devam ettirmektedir. Bu tanımlamalar HLA'nın sınıflara bölünmesinden önce ortaya çıkmıştır. Bölge D'nin birkaç lokusun (DR, DQ, DP) toplamı olduğu ve esasen sınıf II ile eşanlamlı olduğu ortaya çıktı. "Klasik olmayan" HLA-II molekülleri arasında HLA-DM ve HLA-DN yer alır. İşlevleri bilinmiyor veya varsayımsal.

Her kişinin genotipinde, işlevsel olarak önemli (yani eksprese edilmiş) 12 HLA-II geni vardır - her haplotipte altı adet (α (DRA, DQA, DPA) ve β (DRB, DQB, DPB) zincirleri için üç gen). B(β) gen polimorfizminin baskınlığı nedeniyle, sınıf II moleküllerin dijital formülü genellikle yalnızca β-zincir çeşitlerini belirtir (örneğin, R4.8/DQ1.6/DP5).

MHC (HLA) fonksiyonları

İnsan tarafından yapay olarak yaratılan durumlarda ortaya çıkan yabancı dokuların reddedilmesi, MHC'nin fizyolojik işlevleri hakkında hiçbir şey söylemez. Bu açıdan terminoloji de başarısızdır: “Büyük doku uyumluluk kompleksi” kavramı, ürünlerinin doğal amacını yansıtmamaktadır. Bu, antijenlerin T lenfositlere sunulmasında MHC'nin merkezi konumunun belirlenmesinden sonra açıkça ortaya çıktı. Belki de bu sistemin tek ama kesinlikle asıl amacı bu değildir.

Antijenlerin MHC'ye bağımlı sunumu, sınıf I ve II moleküllerinin, antijenlerin iki ana T hücresi kategorisine (CD8 ve CD4) alternatif sunumunu sağlamasıyla ortaya çıkan açık bir yöne sahiptir. Bu hedefleme, CD8 – MHC-I ve CD4 – MHC-II çiftlerindeki ligand-reseptör tamamlayıcılığı ile açıklanmaktadır. Bu, CD8'in MHC-I'e (a3-alanı) ve CD4'ün MHC-II'ye (b2-alanı) seçici bağlanmasını sağlar. Bu, antijenlerin T lenfositleri tarafından tanınmasında CD4 ve CD8 moleküllerinin koreseptör fonksiyonunu açıklamaktadır (Şekil 2).

T-lenfosit reaksiyonlarının MHC'ye bağımlılığına kısıtlama denir. T-lenfositlerin MHC ile sınırlı olduğu söylenir; CD4 T-lenfositleri MHC(HLA)-I ile sınırlıdır ve CD8 T-lenfositleri MHC(HLA)-II ile sınırlıdır.

Pirinç. 2.Antijenlerin T lenfositler tarafından tanınmasında rol oynayan moleküller. T lenfositleri MHC tarafından kısıtlanır; Antijen sunan hücrelerin ana doku uyumluluk kompleksinin (MHC) molekülleri tarafından sunulan antijenleri (daha kesin olarak proteoliz ürünlerini) tanır. A: MHC-I molekülleri ile kompleks halindeki antijenik peptitler, CD8 T hücreleri tarafından algılanır. CD8, MHC-I'in korunmuş (polimorfik olmayan) bir bölgesi ile reaksiyona girerek bir koreseptör rolünü oynar. TCR-antijen/MHC-I-CD-8 sistemindeki etkileşim, CD3 kompleksi kullanılarak güçlendirilen ve hücreye çevrilen bir sinyal üretir. İÇİNDE: MHC-II molekülleri tarafından sunulan antijenik peptitler, CD4 T lenfositleri tarafından algılanır. MHC-II ile tamamlayıcılığı nedeniyle CD4, bir koreseptör görevi görerek TCR ile antijen/MHC-II kompleksi arasındaki teması güçlendirir. Sinyal, maliyet uyarıcı CD3 kompleksinin molekülleri tarafından hücreye çevrilir (D.M. Weir, J. Stewart. Immunology. 8. baskı. Churchill & Levinstone. 1997).

Sınıf I moleküllerinin doku dağılımının evrenselliği göz önüne alındığında, birçok hücre tipinin antijen sunumunda yer alması beklenmektedir. Yüzeyinde MHC-I ile kompleks halinde "yabancı" antijenler sunan herhangi bir hücrenin sitotoksik (CD8) T-lenfositler tarafından saldırıya uğradığı bağışıklık tepkisi aşamasındaki durum tam olarak budur. Sınıf II moleküllerin aktivitesi esas olarak profesyonel antijen sunan hücrelerle ilişkilidir. CD4'ün koreseptör aktivitesine dayanarak antijenleri T yardımcı hücrelerine sunarlar. MHC-II'nin endotelyal hücreler, epitelyal hücreler ve diğer bazı hücreler üzerinde indüklenmiş ekspresyonunun olasılığı, antijenlerin CD4 T lenfositlerine "profesyonel olmayan" MHC-II sunumu olasılığına izin verir. Bu, bağışıklık tepkisinin uygulanması aşamasında mümkündür.

Bu bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için yeterli değildir. Bu, antijen sunan hücreler ile T lenfositlerin daha karmaşık bir işbirliğini gerektirir. Lenfoid dokuların bölgesinde birkaç çift tamamlayıcı adezyon molekülü ve sitokinin katılımıyla oluşur, yani. Bağışıklık sistemi yeterli hücrelerin etkileşimi için optimal bölgede (bkz. “Bir bağışıklık tepkisinin uyarılması”).

Antijenlerin sınıf I ve sınıf II moleküller tarafından sunumu genel bir modeli izler. Hücre içi proteoliz (işleme) sonucunda protein antijenlerinden oluşan kısa peptitler (T-epitoplar), tamamlayıcı MHC molekülleri ile birleşir ve onlarla birlikte hücre yüzeyine getirilir*.

* MHC-I ve MHC-II tarafından algılanan antijenik peptidler sırasıyla 9-10 ve 12-25 amino asitten oluşur. Bunların çoğu proteolizden sonra açığa çıkan moleküllerin iç parçalarıdır. MHC moleküllerinin peptit bağlama bölgesi, değişken alanların bir kombinasyonu tarafından oluşturulan bir yarıktır: a1-a2 (MHC-I) ve a1-b1 (MHC-II). Alelik MHC varyantları, "peptit tuzağının" konfigürasyonu ve dolayısıyla çeşitli peptitlere olan afiniteleri açısından farklılık gösterir.

MHC-I ve MHC-II arasındaki temel fark, sunulan antijenlerin kaynağı (kökeni) ile ilgilidir. Sınıf I molekülleri, kendi hücrelerinin içinde oluşan antijenleri, yani “endojen peptitleri” sunar. Bunlar viral ve tümör antijenlerinin türevlerini içerir. Sınıf II molekülleri eksojen yapıdaki peptidleri algılar. Hücrelere dışarıdan endositoz yoluyla giren materyalden oluşurlar.

Bu fark mutlak değildir. Hücreler öldüğünde, onlar tarafından sentezlenen antijenler (yani endojen), dendrositler ve makrofajlar tarafından emilebilir ve eksojen peptitler için tipik olduğu gibi MHC-II ile kompleks halinde eksprese edilebilir. Alternatif bir mekanizma da mümkündür: antijenik peptitlerin akışının ekzojen yoldan (MHC-II ile kompleksasyon) endojen yola (MHC-I ile kompleksasyon) değiştirilmesi. Bu tür çapraz sunum, özellikle profesyonel antijen sunan hücrelerde çoğalmayan virüslere karşı tam teşekküllü T hücresi tepkilerinin gelişimini destekler.

Her bireyin çeşitliliğinin alelik genlerin ve buna bağlı olarak MHC (HLA) moleküllerinin yaklaşık 20 varyantıyla sınırlı olduğunu tekrarlayalım. Bu, potansiyel olarak T lenfositlere sunulabilecek antijenik peptitlerin bolluğuyla karşılaştırılamaz. Buradan her MHC molekülünün bir değil birçok peptidi sunabildiği anlaşılmaktadır1. Aynı zamanda, aynı tip MHC varyantı tarafından algılanan tüm peptitler, MHC "peptit tuzağına" sabitlenmeyi sağlayan yapısal benzerlik unsurlarına sahiptir. T-epitopların özgüllüğü yalnızca 1-2 amino asit tarafından belirlendiğinden, bu onları antijenik (epitop) bireysellikten mahrum bırakmaz.

Farklı peptitlerin aynı MHC molekülüne bağlanma olasılığı ve gücü, peptit ile MHC arasındaki afinitenin (tamamlayıcılık) derecesini yansıtacak şekilde değişir. Bunun tersi de doğrudur: Peptit bağlanma bölgesinin konfigürasyon özelliklerinden dolayı, MHC alelik varyantları sundukları peptit seti bakımından farklılık gösterir. MHC sistemindeki bağışıklık tepkisinin genetik kontrolü fikri burada yoğunlaşmıştır. Farklı MHC (HLA) fenotiplerine sahip bireylerin aynı antijene farklı (hatta alternatif olarak) tepki verebileceği gerçeğine varılmaktadır. Bu, antijenik peptitlerin MHC moleküllerinin alelik varyantları ile belirginden sıfır afiniteye kadar olan etkileşiminin kalitesi ile açıklanmaktadır. Bu açıdan bakıldığında, bağışıklık tepkisinin gücünü kontrol eden genler kavramı (İr genleri, İngilizce Bağışıklık tepkisinden gelir), başta MHC-II olmak üzere ana doku uyumluluk kompleksi kavramıyla büyük ölçüde birleşir. Bu anlaşılabilir bir durumdur, çünkü sınıf II molekülleri antijenleri T yardımcı hücrelerine sunarlar ve bu da bağışıklık tepkisinin tüm biçimlerinin aktivasyonuna bağlıdır.

Antijen sunumu birçok molekülü içeren karmaşık bir süreçtir. Bunların bir kısmı için, MHC'nin fonksiyonlarını eşit olmayan şekilde etkileyen ve dolayısıyla bağışıklık tepkisinin genetik kontrolüne de dahil olan alelik varyantlar mümkündür.

MHC'nin antijenlere karşı reaktivite üzerindeki etkisi en açık şekilde doğrusal (kendi içinde melezlenmiş) hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde ortaya çıkar. Ancak MHC (HLA) fenotipi ile bağışıklık tepkisinin özellikleri arasındaki pozitif bağlantılar insanlarda da bilinmektedir. Bu nedenle, HLA-DR2 ve HLA-DR5 allellerinin taşıyıcıları, yakup otu poleni alerjenine karşı IgE antikorları oluşturma eğilimi ile karakterize edilir. İnfluenza A virüsünün koruyucu peptidleri B27 ve A2 moleküllerine entegre edilmiştir; bu nedenle bu alellerin taşıyıcıları influenza enfeksiyonuna karşı daha dirençlidir.

Belirli bir HLA fenotipine sahip bireylerde bir takım hastalıklara yatkınlığın gizemi hala devam etmektedir. belirli HLA-I/HLA-II alellerinin veya bunların kombinasyonlarının taşıyıcılarında. Bu puanla ilgili birkaç hipotez vardır; bunlardan biri, allotipik HLA varyantlarının farklı peptitleri bağlama (sunma) konusundaki eşit olmayan yeteneğine dayanmaktadır. Çarpıcı bir örnek ankilozan spondilittir (Bechterew hastalığı): hastaların yaklaşık %90'ı B27 geninin taşıyıcılarıdır. Bu allotipteki moleküllerin, bilinmeyen bir virüs için bir reseptör olabileceği veya CD8 T lenfositlerine patojenetik olarak önemli peptitleri seçici olarak sunabileceği varsayılmaktadır.

Böylesine polimorfik bir gen sisteminin ve bunların ürünlerinin oluşumuna yol açan nedenlerin sorusu da merak uyandırıcıdır. En popüler versiyona göre, ana doku uyumluluk kompleksi, her hayvan türünün bulaşıcı ajanlardan en iyi şekilde korunması için yeterince fazla sayıda antijenin tanınmasını sağlayan bir mekanizma olarak gelişmiştir. MHC genotiplerinin sonsuz çeşitliliği, bağışıklık sisteminin popülasyon düzeyinde antijen tanıma potansiyelinin kullanışlılığını garanti eder. Aynı zamanda, toplam alelik MHC gen sayısının küçük bir örneğine sahip olan bireysel temsilcilerinin her biri, daha dar bir antijen sunan molekül seti ile sınırlıdır. Başka bir deyişle, MHC'nin bireyselleştirilmesi algılanan antijenlerin spektrumunu ve dolayısıyla dışsal saldırganlığa karşı bağışıklığın kalitesini etkiler. Yetersiz aleller ve bunların kombinasyonları doğal seçilim tarafından reddedilir.

MHC'nin özgüllüğünün biyolojik bireyselliğin diğer belirtilerini de etkilemesi mümkündür. MHC-I ile kompleks halindeki otolog (kendi) peptitlerin hücre yüzeyindeki ifadesi belirsizdir (ancak neredeyse rastgele değildir). Ayrıca yabancı antijenler, sınıf I moleküllerine dahil edilen peptitlerin ihmal edilebilir bir kısmını oluşturur. Belki bunun arkasında kişinin kendi dokularına karşı immünolojik toleransı koruyan gizli bir mekanizma vardır, ancak anlamı farklı olabilir. Örneğin MHC genotipinin hayvanların cinsel davranışlarını etkilediği kaydedilmiştir. Çiftleşirken fareler, heterolog suşların partnerlerini tercih eder; Farklı bir MHC genotipine sahip bireyler. Şaşırtıcı bir şekilde, büyük olasılıkla MHC'nin yapısal özelliklerini kokuyla ayırt etme yeteneğinden bahsediyoruz, yani. MHC alelik genlerinin ürünleri feromonların rolünü oynar. Bunun bir mantığı var. İyileştirmeyi hedefliyor genetik polimorfizm nüfuslar.

Doğal olarak bu insanlar için imkansızdır. Ancak cinsel partner seçme işlevini kaybeden HLA sistemi, onu HLA homozigotlarının ortaya çıkmasından korumaya "çalışır". HLA sınıf I ve II antijenleri açısından uyumlu eşlerin normal gebeliği olan bir grup ile gebeliği defalarca spontan düşükle kesintiye uğrayan bir gruptaki eşleri arasında karşılaştırma yapıldı. Fizyolojik hamileliği olan grupta, vakaların yarısından fazlasında karı kocanın tamamen HLA-II uyumsuz olduğu ortaya çıktı. Sınıf I antijenleri için HLA uyumlu çiftlerin sayısı yaklaşık %2 idi. Tam tersine, tekrarlayan düşük yapan kadın grubunda evli çiftlerin yalnızca %26'sında HLA-I antijenleri uyumsuzdu; vakaların yarısından fazlasında sınıf II antijenler için uyumluluk gözlendi (alıntı yapan R.M. Khaitov, L.P. Alekseev. İnsan ana doku uyumluluk kompleksinin fizyolojik rolü. Immunology, 2001, No. 3, S. 4-12).

1İngilizce'den M.Ö yani R alıcı

2 İmmünoglobulinlerin membrana bağlı ve salgılayıcı formları, birincil DNA transkriptinin (mRNA) alternatif eklenmesi nedeniyle oluşur. Salgı formu, molekülü hücre zarına tutturmak için gerekli olan zar-ötesi parçadan yoksundur.

3 "Ön antijen" farklılaşmasının belirli aşamalarında B lenfositleri mIgD içerir. Bağışıklık tepkisinin indüklenmesindeki rolü belirsizliğini koruyor. IgM'den farklı olarak ortama IgD'nin yalnızca küçük bir kısmı salgılanır.

4 mIg, CD79a ve CD79b ile birlikte B-lenfosit reseptör kompleksini (BCR kompleksi) oluşturur.

1İngilizce'den TC yani R alıcı

1 TCR ile birlikte CD3 bileşenleri T-lenfosit reseptör kompleksini (TCR-

karmaşık). TCR zincirleri hücre zarında yalnızca CD3 ile kombinasyon halinde eksprese edilir.

1 Rastgele seçilen iki kişinin tam MHC(HLA) kimliğinin ortalama olasılığı 1.000.000'de 1'e yaklaşır (alıntı: R.M. Khaitov, L.P. Alekseev. İnsan ana doku uyumluluk kompleksinin fizyolojik rolü. Immunology, 2001, No. 3, s. 4). -12).

1β2-mikroglobulin hücreden kolayca salınır ve kan ve idrarda belirlenmesi kullanılır.

belirli (öncelikle hematolojik) hastalıkların tanısında.

1Cit. R.M. Khaitov ve ark. İmmünogenetiğin başarıları - tıp. İmmünoloji, 1999, No. 1, s. 10-17

1 Bu, eşzamanlı sunumla ilgili değil, farklı sunumlar arasında bağlantı kurma potansiyeliyle ilgilidir.

antijenik peptidler.

Bağışıklık sistemi- vücut hücrelerinin yapısal ve genetik sabitliğini sağlayan bir dizi organ, doku ve hücre; Vücudun ikinci savunma hattını oluşturur. Yabancı maddelere karşı ilk bariyerin işlevleri cilt ve mukoza zarları, yağ asitleri (cildin yağ bezlerinin salgısının bir kısmı) ve mide suyunun yüksek asitliği tarafından gerçekleştirilir; normal mikroflora vücudun yanı sıra bulaşıcı ajanlara karşı spesifik olmayan koruma işlevlerini yerine getiren hücreler.

Bağışıklık sistemi Milyonlarca farklı maddeyi tanıyabilme, yapı olarak benzer moleküller arasındaki ince farkları dahi tespit edebilme yeteneğine sahiptir. Sistemin optimum işleyişi, lenfoid hücreler ve makrofajlar arasındaki, doğrudan temas yoluyla ve çözünür aracıların (bağışıklık sistemi aracıları) katılımıyla gerçekleştirilen ince etkileşim mekanizmalarıyla sağlanır. Sistem bağışıklık hafızası, önceki antijenik maruziyetler hakkında bilgi depolar. Vücudun yapısal sabitliğini (“antijenik saflık”) sürdürme ilkeleri, “dost veya düşmanın” tanınmasına dayanır.

Bu amaçla vücut hücrelerinin yüzeyinde glikoprotein reseptörleri (Ag) bulunur. önemli doku uyumluluk kompleksi - MNS[İngilizceden önemli doku uyumluluk kompleksi] Bu Ag'lerin yapısı bozulursa, yani "kendi" değişirse, bağışıklık sistemi onları "yabancı" olarak algılar.

MHC moleküllerinin spektrumu her organizma için benzersizdir ve biyolojik bireyselliğini belirler; bu bizim “kendimizinkini” ayırt etmemizi sağlar ( doku uyumlu) “uzaylı”dan (uyumsuz). Genlerin ve Ag'lerin iki ana sınıfı vardır. MNS.

Başlıca doku uyumluluk kompleksi (MHC sınıf 1 ve 2). MHC I ve MHC II genleri.

Sınıf I ve II molekülleri bağışıklık tepkisini kontrol edin. Hedef hücrelerin yüzey CD-Ar farklılaşmasıyla birlikte tanınırlar ve sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler) tarafından gerçekleştirilen hücresel sitotoksisite reaksiyonlarına katılırlar.

MHC sınıf I genleri doku Ag'sini belirleyin; Ag sınıfı MHC I Tüm çekirdekli hücrelerin yüzeyinde sunulur.

MHC sınıf II genleri timusa bağımlı Ag'ye verilen yanıtın kontrol edilmesi; Sınıf II Ag'ler ağırlıklı olarak makrofajlar, monositler, B lenfositleri ve aktive edilmiş T hücreleri dahil olmak üzere immün sistemi yeterli hücrelerin membranlarında eksprese edilir.