Otoimmün reaksiyonlar ve hastalıklar. Vücuttaki otoimmün süreçler

İyi çalışmalarınızı bilgi tabanına gönderin basittir. Aşağıdaki formu kullanın

Bilgi tabanını çalışmalarında ve çalışmalarında kullanan öğrenciler, yüksek lisans öğrencileri, genç bilim adamları size çok minnettar olacaktır.

Yayınlanan http://www.allbest.ru/

Otoimmün hastalıklar. Geliştirme mekanizmaları. Klinik formlar. otoantijenler

Otoimmün hastalıklar

Otoimmün hastalıklar, vücudun organ ve dokularının tahribatının kendi bağışıklık sisteminin etkisi altında meydana geldiği bir hastalık grubudur.

Otoalerjik (otoimmün) hastalıkların (AD) temeli, antijen görevi gören kendi doku ve organlarının moleküler bileşenlerine karşı artan bağışıklık reaksiyonlarıdır.

Ra mekanizmasıotoimmün hastalıkların gelişimi

AD gelişiminin nedenleri ve mekanizmaları çeşitlidir. Köken olarak, viral enfeksiyonlardan, ilaçlara maruziyetten ve diğer faktörlerden kaynaklanan birincil, genetik olarak belirlenmiş AD ve ikincil vardır. Otoalerjik (otoimmün) reaksiyonlar, ekzojen alerjilere benzer kalıplara göre gelişir ve her türden ani (acil tip aşırı duyarlılık - PCNT) ve gecikmiş (gecikmiş tip aşırı duyarlılık - PCST) reaksiyonları içerir.

Gelişim mekanizmalarının ortaklığı ve süreçlerin özü nedeniyle, otoimmün reaksiyonları otoallerjik olarak belirlemek daha doğrudur.

anafilaktik , IgE'ye bağlı reaksiyonlar AD için tipik değildir.

sitotoksik reaksiyonlara genellikle, tamamlayıcının katılımıyla yok edilen kan hücresi zarlarına karşı otoantikorlar eşlik eder. Bu tip reaksiyon otoimmün anemi, nötropeni, sistemik lupus eritematozusta (lenfopeni) görülür.

immünokompleks r Reaksiyonlar vasküler ağda hasara yol açar - vaskülit. Genellikle birçok küçük bağışıklık kompleksi (düşük afiniteli antikorlar ile) oluştuğunda gelişirler. Bu kompleksler, bağışıklık kompleksindeki komplemanın C3b bileşenini bağlayan eritrositler üzerindeki CR1 reseptörlerinin eksikliğinin yanı sıra, özellikle dalakta fagositlerin aktivitesinde bir azalma ile kolaylaştırılan kan dolaşımından zayıf bir şekilde elimine edilir. Bağışıklık kompleksleri kan damarlarının (kılcal damarlar) duvarında birikir. Birikimlerinin organ lokalizasyonu (eklemler, böbrekler, akciğerler) genellikle bunların parçası olan antijen tipine bağlıdır. Küçük kompleksler bazal membrana nüfuz eder ve subepitelyal olarak (daha fazla böbrek hasarı) ve büyük olanlar - epitelin bazal membranı altında ve subendotel olarak (daha iyi prognoz, daha az böbrek hasarı) biriktirilir.

Antireseptör reaksiyonlar antikorların fonksiyonel olarak aktif hücre reseptörlerine bağlanması nedeniyle. Patoloji, ilgili hedef hücrelerin işlevlerinde ortaya çıkan artış veya azalma nedeniyle oluşur: tirotoksikoz, miyastenia gravis, insüline bağımlı diyabet, zararlı anemi, idiyopatik ürtiker.

Gecikmeli tip aşırı duyarlılık (T-hücre yanıtları) birçok AD'nin temelini oluşturur. Ayrıca, tüberkülin varyantı, mononükleer hücreler tarafından etkilenen doku veya organın infiltrasyonu ile baskındır. Genellikle, infiltratlarda tip 1 CD4 ve CD8-lenfositlerin baskın olduğu bu varyant, otoalerjik sürecin geç evrelerinde, diyabette pankreas adacıkları yok edildiğinde, foliküllerde görülür. tiroid bezi tiroidit ve diğer organların yapıları ile.

ra içinAZ'nin gelişimi bir dizi koşul gerektirir

SI hücrelerinin, hedef hücrelerin ve onlara tropik ajanların (virüsler, maddeler, vb.) etkileşimi yoluyla gerçekleştirilen genler, HLA sistemi ve ilgili fenotip ile ilişkili genetik yatkınlık;

Olumsuz kimyasal, fiziksel ve biyolojik faktörler otoalerjiyi uyarmak;

Hedef hücrelere tropik ajanlara maruz kalma (örneğin, otolog organa özgü moleküllerle ortak epitoplara sahip virüsler - hormonlar, enzimler, sitokinler, vb.); otoimmün otoalerjik hastalık klinik

Organa özgü moleküller için T ve B lenfositleri üzerindeki reseptörlerin değişken zincirlerinin (ve aktif merkezlerinin) yeterince afinite varyantlarının genetik olarak belirlenmiş varlığı ve dolayısıyla lenfositlerin otoreaktif hücrelerin klonlarını oluşturma potansiyeli.

Bağışıklık sisteminin işlevselliği büyük ölçüde kalıtsal faktörler tarafından belirlenir, bu nedenle birçok otoimmün hastalık nesilden nesile aktarılır. Enfeksiyon, yaralanma, stres gibi dış etkenlerin etkisiyle bağışıklık sisteminin işlevinin bozulması olasıdır. Şu anda, olumsuz olduğuna inanılıyor. dış faktörler Bu nedenle, bir otoimmün hastalığın gelişmesine neden olamazlar, ancak yalnızca bu tür patolojiye kalıtsal yatkınlığı olan kişilerde gelişme riskini artırırlar.

Normalde vücutta tüm dokuların hücrelerine karşı az miktarda doğal IgM sınıfının otoantikorları patolojik süreçlere neden olmayan, ancak bu dokuların yenilenmesini uyaran CD5 + B1- lenfositler tarafından sentezlenir.

Otoalerjik, artan reaksiyonlar için gereklidir

onların sayısında bir artış

IgG antikorlarının görünümü,

· Belirli yapılara karşı özgüllüklerini, hırslarını güçlendirmek.

Örneğin, tirotoksikoz ile bunlar, tiroid hormonlarının sentezini uyaran tirositlerin tiroglobulin reseptörlerine karşı antikorlardır. Otoimmün hemolitik anemi ile - eritrositlere karşı antikorlar, nötropeni ile - nötrofillere karşı vb.

hücreler endokrin organlar doğal toleransın oluştuğu embriyonik dönemde bağışıklık sistemi hücreleriyle 30 hiçbir teması olmayan yapılara (“bariyer organlar”) örnek teşkil eder. Bu nedenle, virüsler, bakteriler ve hatta fiziksel, mekanik etki gibi herhangi bir ajanın zarar görmesi durumunda onlara ve moleküllerine karşı antikorlar kolayca oluşturulur. Bunun için hasarlı endokrin organın antijen moleküllerinin kan veya lenf içine girmesi ve ardından bağışıklığı sağlam hücrelerle temas etmesi yeterlidir.

Tek her zaman kalıcı otospesifik hücrelerin uyarılmasıyla bağlantılı olarak yüksek düzeyde spesifik otoreaktif T- ve B-lenfosit klonlarının birikmesi, bir otoallerjik reaksiyonun gelişimi için temel görevi görür. Düşük spesifik reseptörler taşıyan bu tür T-lenfositler de normal olarak mevcuttur. Ancak endokrin organların hücrelerine nüfuz edip temas etseler bile apoptoza (programlanmış hücre ölümü) uğrarlar.

Gerçek şu ki, endokrin olanları içeren "bariyer organlarının" hücreleri, yüzeyde LCD95'i (CD95 Fas reseptörü için ligand) taşır, bu da T-lenfosit üzerindeki CD95 reseptörü ile etkileşime girdiğinde apoptoza neden olur. . Endokrin organların hücreleri, herhangi bir nedenle (muhtemelen virüs tarafından immünomodülasyon nedeniyle) LCD95'i kaybederse (bu, Hashimoto tiroiditinde görülür), o zaman otoreaktif T-lenfositler tarafından yok edilebilirler.

Otoalerjik hastalıkları tetikleyen özellikler

Virüsler, bakteriler (toksinleri), çevreye zararlı ajanlar, otoalerjik hastalıkları çeşitli şekillerde tetikleyebilir:

1) hücrelere zarar vermek ve doğrudan bir otoalerjik reaksiyonu uyaran lenf ve kana “bariyer” antijenlerinin salınmasına neden olmak;

2) reseptörleri enfeksiyöz ajanlarla (antijenik taklit) ortak epitopları taşıyan doku ve organ hücreleri ile çapraz reaksiyona giren T- ve B-lenfositlerinin aktive edilmesi;

3) süperantijenler olarak hareket etmek ve lenfositlerin poliklonal aktivasyonuna neden olmak, yani. T-hücresi reseptörünün V-zincirine bağlanma ve inflamatuar sitokinleri serbest bırakan (tipik bakteriyel toksinler) T-lenfositlerin %30'a kadarını aktive etme;

4) enfeksiyöz antijenlere karşı alerjiye bağlı olarak, T- ve B-lenfositlerin aktivasyonuna, çeşitli spesifikliklere sahip antikorların oluşumu ve inflamasyonu tetikleyen ve/veya kalıcı immünomodülasyona (gama-interferon tarafından indüklenen) yol açan çok çeşitli sitokinlerin oluşumuna neden olur. virüs, HLA sınıf II antijenlerinin pankreas hücrelerinde ortaya çıkmasına neden olur);

5) enflamasyon ve hücre hasarında rol oynayan sitokin genlerinin mutasyonlarını ve/veya aktivasyonunu indüklemek;

6) yapışma moleküllerinin ve kemokin reseptörlerinin baskılanması veya uyarılması nedeniyle T-lenfositlerin hedeflenmesinde bir değişikliğin indüklenmesi;

7) SI hücrelerinin ve/veya hedef hücrelerin belirli alt popülasyonlarının apoptoza neden olması veya inhibe edilmesi;

8) idiyotip-anti-idiotipik ağın düzenlenmesini bozmak;

9) B-lenfositler tarafından abzimlerin oluşumunun uyarılması - hücre zarlarına zarar veren enzimatik aktiviteye sahip antikorlar.

otoanti örneklerigenler, otoantikorlar ve etkileri

Sistemik lupus eritematoz. SLE'de otoantijen öz-DNA'dır Otoantikorlar antinükleer ve anti-DNA'dır. Hücre parçalanmasına ve bağışıklık komplekslerinin oluşumuna, kompleman aktivasyonuna, hücre hasarına neden olurlar.

Romatoid artrit - Otolog IgG'ye (RF-romatoid faktör) karşı IgM antikorları, esas olarak eklem boşluklarına yerleşen bağışıklık komplekslerinin oluşumu.

Pemfigus vulgaris IgG4 - epidermisin desmoglein-3'üne (kadherin) karşı antikorlar, epidermisin ayrılması.

Goodpasture sendromu - bazal membranların, epitelin, böbreklerin ve akciğerlerin tip II kollajenine karşı antikorlar, bu membranlara zarar verir.

Pernisiyöz anemi - B12 vitamininin bağlanmasını engelleyen Castle'ın içsel faktörüne karşı antikorlar anemiye neden olur.

Hipertiroidizm (tirotoksikoz - Grevs-Basedow hastalığı) - tirotropik hormon reseptörüne karşı antikorlar tiroid hormonlarının üretimini uyarır - tirotoksikoz sendromu (taşikardi, kabarık gözler, vb.).

Myastenia gravis - asetilkolin reseptörüne karşı antikorlar, sinir uyarılarının kasa iletilmesini bloke eder - atrofi, kas zayıflığı.

İnsüline bağımlı tip I diyabet - pankreas hücrelerine karşı antikorlar, enzimleri - hücre hasarı.

Tip II insüline bağımlı diyabet - insülin reseptörlerine karşı antikorlar - bir metabolik bozukluk.

Kronik idiyopatik ürtiker - tip I Fc'ye karşı antikorlar (bazofillerde IgE için yüksek afiniteli reseptör) - bazofillerin degranülasyonu - döküntüler.

Otoimmün hemolitik anemi - anti-eritrosit antikorları - eritrosit lizizi.

Klinik formlar

Hastalığın klinik seyri ve hastalığın semptomları, bir otoimmün hastalığın teşhisi için faydalı bilgiler sağlayabilir. Sklerodermanın gelişimi, cilt lezyonları (yavaşça sıkışma ve atrofiye maruz kalan sınırlı ödem odakları, göz çevresindeki kırışıklıkların oluşumu, cilt kabartmasının yumuşaması), yutma bozukluğu ile yemek borusunun zarar görmesi, terminal falanjların incelmesi ile karakterizedir. parmaklarda, akciğerlerde, kalpte ve böbreklerde yaygın hasar. Lupus eritematozus, yüz derisinde (burun arkasında ve gözlerin altında) kelebek şeklinde belirli bir kızarıklık, eklem hasarı, anemi ve trombositopeni varlığı ile karakterizedir. Romatizma, boğaz ağrısı çektikten sonra artritin ortaya çıkması ve daha sonra kalbin kapak aparatında kusurların oluşması ile karakterizedir.

Allbest.ru'da barındırılıyor

Benzer Belgeler

Otoimmünitenin patoloji ile ilişkisi. Otoantikor üretimi ile ilişkili bir lezyon örneği olarak Hashimoto tiroiditi. Otoimmün hastalıkların spektrumu, genetik faktörler. Uyarılmış ve spontan otoimmün süreçler, antijen tarafından uyarılmaları.

özet, 28/09/2009 eklendi


Otoimmün hastalıklar kavramı, özellikleri ve nedenleri. Otoimmün hastalıkların sınıflandırılması, yerleri, teşhis prosedürü ve tedavi rejimi hazırlama yöntemi dikkate alınarak. Vücudun bağışıklık sistemini baskılamak için önlemler.

rapor, 29.11.2009 eklendi


Otogresyon oluşumunun ana mekanizmaları. Otoimmün hastalıkların gelişiminde kalıtımın rolü. Otoimmün hastalıklarda hücre ve doku hasarının patogenezi, çeşitleri. Kollajen kavramı. Kollajenoz örneği olarak sistemik lupus eritematozus.

sunum, 13.10.2015 eklendi


Sınıflandırma ve farklılaşma kalıtsal hastalıklar. gen ve kromozomal hastalıklar, kalıtsal yatkınlığı olan hastalıklar. İnsan genetik haritaları, bazı kalıtsal hastalıkların tedavisi ve önlenmesi. Ana hastalıkların tanımı.

sunum, 16/11/2011 eklendi


Otoimmün hastalıkların tanı ve tedavisi. Otoimmün patolojiler: antikor oluşumunun eksikliği. Hücre içi viral enfeksiyon, hücreye yapışan ilaçlar, çapraz reaksiyona giren antijenler ve aptallar. Genetik faktörlerin etkisi.

sunum, eklendi 07/08/2009


Normal ve patolojik koşullar altında otoantijenik belirleyiciler tarafından indüklenen bir bağışıklık tepkisi biçimi olarak otoimmün süreç. Otoimmünite, homeostazı sürdürmek için mekanizmalardan biridir. Otomatik oluşumunun özellikleri bağışıklık reaksiyonları ve hastalıklar.

sunum, eklendi 09/16/2013


Genetik hastalıkların sınıflandırılması. Genin belirtileri ve nedenleri (monojenik - patolojinin kalbinde bir çift alelik gen) kalıtsal hastalıklar, kromozomal hastalıklar. Kalıtsal yatkınlığı olan hastalıklar (çok faktörlü).

rapor, 02.12.2010 eklendi


İmmünopatolojik süreçlerin çalışmasının özü ve ana aşamaları, vücutta otoimmün reaksiyonların gelişimi için nedenlerine ve önkoşullarına neden olur. Özel bir ikincil immün yetmezlik şekli olarak AIDS, tedavi ve korunma yöntemleri, patogenez.

sunum, 05/20/2010 eklendi


Genlerin yapısı ve işlevleri. Kalıtsal yatkınlık ile hastalıkların gelişim mekanizmasını deşifre etme tarihi. Mutasyon kavramı, özü ve nedenleri. Kromozomal hastalıkların ve metabolik bozuklukların (amino asitler, yağlar ve karbonhidratlar) hastalıklarının özellikleri.

özet, eklendi 03/11/2010


Kalıtsal patolojinin ana belirtileri. Seviye ortak özellikler kalıtsal hastalıkların klinik belirtileri. Down hastalığı, nörofibromatozis, akondroplazi, Huntington koresi. Biyokimyasal, immünolojik ve enzim immunoassay yöntemleri.

OTOİMMÜN HASTALIKLAR Otoimmün hastalıklar, vücudun kendi antijenleriyle etkileşime girebilen antikorların üretilmesi sonucu gelişir. Bu şu durumlarda meydana gelebilir: 1) antijenlerin maskesinin kaldırılması; 2) toleransın ortadan kaldırılması: 3) somatik mutasyonlarla; 4) antiidiyotipik antikorların yetersizliği; 5) T-lenfositlerin majör histo-uyumluluk kompleksinin antijenlerini kullandığı reseptörler aracılığıyla "kişinin" tanınmasının bozulması.

Antijenlerin maskesinin çıkarılması Antijenlerin maskesinin çıkarılması, histohematik bariyerleri ihlal eden oldukça farklılaşmış organlarda (beyinde, lenste, testiste, tiroid bezinde vb.) gözlenir. Bu organlar, bağışıklık toleransının oluşumu sırasında ve daha sonra histohematolojik engellerle bağışıklık dokusundan izole edildiklerinden, otoantijen olan maddeler içerir. Bariyerler ihlal edildiğinde, bu otoantijenlerin maskesi düşer ve onlara karşı otoantikorlar üretilir. Biyolojik makromoleküllerin içine gizlenmiş otoantijenlerin maskesinin çıkarılması, özel engellerin olmadığı organlarda da not edilir. Fiziksel, kimyasal ve biyolojik faktörlerin etkisi altında potansiyel olarak otoantijenik belirleyiciler ortaya çıkabilir ve otoallerjik reaksiyon meydana gelebilir.

Bağışıklık toleransının kaldırılması Kendi vücudunun haptenlerine karşı bağışıklık toleransının ortadan kaldırılması, haptenlerin taşıyıcısının değiştirilmesiyle mümkündür. B-lenfositlerin vücutlarındaki çok sayıda antijene tolerans göstermediği bilinmektedir. Bu, T- ve B-lenfositlerinde immün tolerans oluşumu koşullarındaki farklılıklar ile açıklanmaktadır. Bununla birlikte, normal olarak, B-lenfositleri, T-lenfositler onlara toleranslı olduğundan, kendi vücutlarının bileşenlerine karşı otoantikorlar üretmezler. Bu antijenlerle buluşurken, T-lenfositler, B-lenfositleri ile işbirliğine girmezler ve bunlar olmadan, hoşgörüsüz B-lenfositleri bağışıklık tepkisine dahil olmaz. Makromoleküler antijenler, kendi haptenlerinin bağlı olduğu vücuda girerse, T-lenfositleri antijenik taşıyıcılara tepki vermeye ve B-lenfositleri ile işbirliği yapmaya başlar ve ikincisi, sırayla, kendi vücudunun haptenlerine tepki vermeye başlar. yabancı bir taşıyıcı ile antijenik komplekse dahil edilir. Vücuttaki birçok maddeye karşı, T-baskılayıcı antijenlerin aktivasyonuna dayanan bağışıklık toleransı korunur. Vücut üzerindeki olumsuz etkilerin yanı sıra kalıtsal bozukluklar, T-baskılayıcıların işlevinde bir azalmaya ve vücudun normal bileşenine karşı bir bağışıklık tepkisinin gelişmesine neden olabilir.

Somatik mutasyonlar Çeşitli organlarda meydana gelen somatik mutasyonlar, vücutlarına göre antijenik özelliklere sahip hücrelerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Çoğu durumda, bu somatik hücrelerin mutasyona uğramış klonunun hızla ortadan kaldırılmasıyla sona erer. İmmünositlerin mutasyonu, vücudun normal bileşenlerini antijen olarak algılayan "yasak" klonların ortaya çıkmasına neden olması nedeniyle otoimmün hastalıklara neden olabilir. Yasak klonların görünümü başka bir şekilde ortaya çıkabilir. Çünkü normal vücut B-lenfositler, kendi vücutlarının antijenlerine karşı bağışıklık toleransı geliştirmediğinden, mutasyonlar başlangıçta baskılayıcıların işlevinin ortadan kalkmasına veya yasaklanmış bir yardımcı klonun ortaya çıkmasına neden olabilir. Sonuç olarak, hoşgörüsüz B-lenfositleri vücut dokularının normal bileşenlerine tepki vermeye başlar. Bu tip otoimmün hastalıklar arasında romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, otoimmün hemolitik anemi ve lökopeni bulunur. Romatoid artritte kanın kendi gama globuline karşı antikor üretimi gözlenir. Sistemik lupus eritematozus patogenezinde, kan hücrelerinin ve dokuların çekirdeğinin bileşenleri ile reaksiyona giren antinükleer otoantikorlar başrol oynar.

Anti-idiotipik antikorların yetersizliği Sadece belirli bir antijenle reaksiyona giren bir antikorun determinantı benzersiz bir yapıya sahiptir ve kendisi de bir tür idiotip antijenidir (Yunancadan, idios'a özgü). Anti-idiotipik antikorların varlığı deneysel olarak belirlenmiştir. Herhangi bir otoantikora karşı anti-idiotipik antikorlar üreten klonun yetersiz aktivitesi nedeniyle otoimmün sürecin gelişebileceği varsayımı vardır. Bu varsayım, eklem kıkırdak proteoglikanlarınınkine benzer iki antijene sahip olan adjuvanlanmış mikobakteri tüberkülozunun neden olduğu otoimmün adjuvan artritte deneysel olarak doğrulanmıştır. Adjuvan artritli hayvanlara giriş, anti-kıkırdaklı antikorlara karşı anti-idiotipik antikorlar taşıyan immünosit klonları, hastalığı önler veya durdurur

Bozulmuş kendi kendine düşman tanıma Ana doku uygunluk kompleksi antijenleri, bağışıklık tanıma reseptörleri olarak T-lenfositleri tarafından kullanılır. Bu, T-lenfositlerde mutlaka timus bezinde meydana gelen bu antijenler için immünosit klonlarının seçiminin ihlali nedeniyle hücre zarlarında bu sistemin antijenlerinin farklı ifadesine dayanan bir tanıma hatası olasılığını yaratır. Otoimmün patolojinin bu mekanizmaları, otoimmün antijenle ilişkili hastalıklarda gerçekleşir. Özellikle, insüline bağımlı diyabette, kişinin kendi vücudundaki T-lenfositleri pankreas adacıklarının β-hücrelerini öldürdüğünde, HLA-DR grubu antijenlerinin kalıtımı ile açık bir bağlantı kurulmuştur. Sitopatojenik olmayan virüslerle enfeksiyonda otoimmün hasarın mekanizması (farelerde koriomenenjit virüsü ve insanlarda hepatit B virüsü). Bu virüsler, enfekte olmuş hücrelerin ölümüne neden olmazlar, ancak virüslerin antijenleri, enfekte olmuş hücreler tarafından MHC antijenlerinin bir parçası olarak zarlarında eksprese edilir, burada T-lenfositleri tarafından tanınırlar, bu da enfekte hücreleri yok eder ve ciddi hastalıklara neden olur. , Bazen ölümcül bir hastalık. Bu hastalıklarda T-lenfositlerin aktivitesinin bloke edilmesi, hastalıklıların durumunu iyileştirir, ancak virüs taşıyıcıları haline gelirler.

Ateroskleroz oluşumuna ilişkin teoriler Ateroskleroz oluşumuna ilişkin birkaç teori vardır. Her biri, şüphesiz komplekste önemli olan önde gelen etki faktörünü seçer. Aterosklerozun çeşitli nedenlerle oluşabilen endotel tabakasına verilen “hasarlara yanıt” olarak ortaya çıktığı genel olarak kabul edilmektedir. Metabolik, mekanik, kimyasal veya enfeksiyöz etkilere yanıt olarak lokal inflamasyon ve bozulmuş endotelyal geçirgenlik meydana gelir. Enflamasyon, yüksek hemodinamik yükler (intimanın tahrip olmasına neden olur), toksinler, bağışıklık kompleksleri, virüsler tarafından başlatılabilir. Endotelin bütünlüğünün ihlali, büyüme faktörlerinin salgılanmasına, monositlerin göçüne ve yağ birikintilerinin oluşumuna yol açar. Bir alevlenme sırasında koroner arter hastalığı olan hastalarda, lokal inflamatuar hücre birikimi ile inflamasyonun akut fazının özelliği olan artan bir reaktan ve sitokin oluşumu tespit edilir. Arter duvarında kronik hasar ile, içinde kollajen sentezini ve SMC proliferasyonunu inhibe eden interferon salgılayan makrofajlar, T-lenfositler tarafından sızma görülür. Enflamasyon teorisinin doğrulanması, enflamatuar belirteçlerin koroner arter hastalığı olan hastaların kan plazmasındaki artıştır: C-reaktif protein, interlökin-6, interlökin-8, vb. Şu anda, yüksek bir C-reaktif seviyesinin belirlenmesi kolesterol seviyeleri ile birlikte kan plazmasındaki protein, ateroskleroz ve IBS gelişimi için bir belirteçtir.

Ateroskleroz oluşumu teorileri Vasküler endoteldeki hasar, lipid metabolizması bileşenlerinin ateroskleroz ile etkileşimi ile şiddetlenir. bağışıklık faktörleri. Aterosklerozlu hastalarda, immünolojik parametrelerde bir dengesizlik kuruldu - yüksek bir hümoral bağışıklık aktivitesi ve T hücrelerinin eksikliği. Periferik kan. T-baskılayıcıların sayısı artmasına rağmen, dolaşımdaki bağışıklık kompleksleri ve immünoglobulinlerin seviyesinde bir artışın yanı sıra T-lenfositlerin sayısında ve aktivitelerinde bir azalma buldular. LP'lerin kendilerinin bağışıklık düzenleyici özellikleri vardır: LDL ve VLDL, bağışıklık tepkisini engelleyebilir. Bağışıklık hasarı kombinasyonu damar duvarı hiperlipidemi ile ateroskleroz gelişimi için gerçek bir durumdur. Antioksidan sistemdeki bozukluklar: serbest radikal lipid oksidasyon süreci, bir dizi patolojik belirtiye (peroksidasyon sendromu) neden olur: hücre zarlarında ve hücre içi organellerde hasar, antioksidan ve membran enzimlerinin bozulmuş aktivitesi, lipid peroksidasyonunun birincil ve ikincil ürünlerinin birikmesi. Bu, LP ve fosfolipidlerin oksidasyonuna, elastik liflerin parçalanmasına ve kolajen yaşlanmasına neden olur. Arteriyel endotel hücrelerinin zarları, çok sayıda kolayca oksitlenen fosfolipit içerdikleri ve nispeten yüksek oksijen konsantrasyonlarıyla temas ettikleri için çok hassastır.

Ateroskleroz teorileri Aterosklerotik inflamasyonun anahtarı, hücreler tarafından reseptör alımındaki azalmadır. Doğrudan sonucu, LDL'nin arteriyel damarlarının duvarında, temel çoklu doymamışlık eksikliği ile birikmesidir. yağ asitleri. Kıtlık, LDL onların ulaşım sistemi olduğu için ortaya çıkıyor. Esansiyel çoklu doymamış yağ asitlerinin hücrelere girişini azaltmak için, kendi eikosatrienoik asitleri dengeleyici sentezlenir ve sonuç olarak proinflamatuar lökotrienler ortaya çıkar. Plak oluşumu, makrofajlar tarafından LDL alımını gerektirir. Bunu yapmak için, biriken LDL, immünoglobulinler tarafından müteakip olası bağlanma ile önceden modifiye edilmelidir. Bu işlem, nötrofilik lökositlerin katılımını gerektirir ve lipid peroksidasyon reaksiyonlarında yer alan çok sayıda aktif radikal salınır. Kanda biriken lipoproteinlerin oksidasyonunu nihai olarak sağlayan bu reaksiyonlar, tamamlayıcı sistem ve reseptörlerle ilişkili sialik asit sayısındaki değişikliktir. Makrofajların lizozomlarında bu yapılar bozulur, ancak bununla tamamen baş edemezler. Hidrolize olmayan yapılar önce lizozomlarda birikir, daha sonra monositlerin sitoplazmasını işgal ederek "köpüklü" hücreler oluşturur,

Bir ilaç bileşiği için gereksinimler Bir kimyasal reaktif ancak aşağıdaki durumlarda ilaç olur: Bir kimyasal reaktif ancak aşağıdaki durumlarda ilaç olur: iyi emilirse hedef dokulara ulaşırsa metabolize edilir, böylece metabolizma sırasında farmakolojik aktivitesi korunur, toksik ürünler üretilmez

Farmakokinetiğin temel kavramları Farmakokinetik, ilaçların absorpsiyon, dağılım, protein bağlanması, biyotransformasyon ve atılım süreçlerini inceleyen bir farmakoloji dalıdır. Temel kavramlar: Eliminasyon hızı, ilacın biyotransformasyon (metabolizasyon) ve atılım yoluyla sistemik dolaşımdan uzaklaştırılma hızını belirleyen bir değerdir. Emilim, bir ilacın bir enjeksiyon bölgesinden sistemik dolaşıma girme hızının bir ölçüsüdür. Eğrinin altındaki alan: (AUC - eğrinin altındaki alan), ilacın kanda toplam kalış süresini ve konsantrasyonunu karakterize eden ayrılmaz bir parametredir, yani. Bir ilacın alınmasından sonra kan dolaşımındaki toplam miktarını karakterize eden bir değer Biyoyararlanım, ilk doz miktarına göre değişmemiş bir ilaç maddesinin kan plazmasına ulaşan değişmemiş ilaç maddesi miktarıdır. başlangıç ​​dozuna göre. %100 biyoyararlanım için alın %100 biyoyararlanım için sistemik dolaşıma giren ilaç miktarını alın. intravenöz uygulama. intravenöz olarak uygulandığında sistemik dolaşıma giren ilaç miktarı. AUC konsantrasyon süresi

Dozaj formu İlaç, aktif bir madde şeklinde kullanılmaz, yani, kimyasal, belirli bir fizyolojik ve biyokimyasal etkiye sahip ve formda dozaj formu yani tabletler, kapsüller, enjeksiyonlar vb. Dozaj formunun bileşimi aktif maddeyi, taşıyıcıyı ve ek maddeleri içerir Dozaj formunun bileşimi aktif maddeyi, taşıyıcıyı ve ek maddeleri içerir Tablet, aktif maddeye ek olarak şunları içerebilir: Ek olarak tablet aktif madde için şunları içerebilir: 1. Bağlayıcı (selüloz) 2. İnceltici madde (mikroselüloz) 3. Antistatik madde (kolloidal silika) 4. pH tamponlama maddeleri 5. Yağlayıcı (stearik asit, lubrol, polioksietilen glikol), vb. 6. Antioksidanlar 7. Koruyucular Ek maddeler aktif maddenin verilmesini sağlar, örneğin istenilen bölümde emilim mide-bağırsak yol, korunması için normal koşullar, vb. Örneğin, aktif maddenin yavaş çözünmesini sağlayan bileşiklerin varlığı, ilacın uzun süreli etkisinin sağlanmasını mümkün kılar.

Aynı aktif madde birkaç formda sunulabilir Amorf form veya çeşitli kristal formlar (yaklaşık 10 omeprazol kristal formu patentlidir), bunlar şu şekilde farklılık gösterir: 1. stabilite, 2. çözünürlük, 3. kimyasal reaktivite, örneğin, oran olarak. hidroliz veya oksidasyon, 4. mekanik değişiklikler, örneğin, tabletler depolama sırasında parçalanır (kinetik olarak tercih edilen form daha sonra termodinamik olarak daha stabil bir forma dönüşebilir) 5. yüksek nemde ayrışmaya karşı farklı duyarlılık), vb.

Jenerik denklik Farmasötik denklik - kalitatif ve kantitatif kompozisyonda denklik ilaçlar Farmasötik eşdeğerlik - tıbbi ürünlerin kalitatif ve kantitatif bileşimi açısından eşdeğerlik Gönüllülerde, hastalarda veya hayvanlarda çalışılan farmakokinetik eşdeğerlik (biyoeşdeğerlik Gönüllülerde, hastalarda veya hayvanlarda çalışılan farmakokinetik eşdeğerlik (biyoeşdeğerlik veya benzer biyoyararlanım); veya benzer biyoyararlanım); İnsan hastalarda etkinlik için incelenen klinik terapötik eşdeğerlik; İnsan hastalarda etkinlik için incelenen klinik terapötik eşdeğerlik; Belirli bir patolojik durumu olan hastalarda kullanıldığında tolere edilebilirlik ve güvenliğe özel dikkat gösterilen ilaçların klinik terapötik etkinliği. Belirli bir patolojik durumu olan hastalarda kullanıldığında tolere edilebilirlik ve güvenliğe özel dikkat gösterilen ilaçların klinik terapötik etkinliği.

Farmasötik eşdeğerlik Jenerikler ve orijinal ürünler aynı aktif maddeyi içerir (ilaç içeriği %5'ten fazla farklılık göstermemelidir) Jenerikler ve orijinal ürünler aynı aktif maddeyi içerir (ilaç içeriği %5'ten fazla farklılık göstermemelidir) İlaç A İlaç B %99,9 saflık Bu ilaçlar aynı şekilde mi çalışıyor? Kirliliklerin doğasına bağlıdır.

Jenerikler ve orijinal ilaçlar Jenerik ilaç, patent koruması zaten sona ermiş olan bir ilaçtır. Jenerik tıbbi ürün, üretici tarafından üretilen, ancak orijinal ilacın geliştiricisi tarafından üretilmeyen ve geliştiricinin lisansı olmadan aynı bileşime sahip orijinal yenilikçi tıbbi ürünle terapötik değiştirilebilirliği kanıtlanmış bir tıbbi üründür.

İlaç Metabolizasyonu: Sitokromlar P-450 Bir ilaç bileşiğinin metabolizması, diğer enzimler, özellikle monoamin oksidaz (MAO) ve UDP-glukuronosiltransferaz ile birlikte sitokrom P-450 içeren bir monooksidaz sistemi tarafından gerçekleştirilir. Karbon monoksit ile indirgenmiş hemoprotein P-450 kompleksi, enzimin adını belirleyen 450 nm'de maksimum karakteristik bir absorpsiyona sahiptir. P450 sınıfının hemoproteinleriyle ilgili olarak "sitokrom" kelimesinin kullanılması, sitokromların işlevi monooksijenaz reaksiyonlarının katalizi değil elektron transferi olduğundan başarılı olarak kabul edilemez. Karbon monoksit ile indirgenmiş hemoprotein P-450 kompleksi, enzimin adını belirleyen 450 nm'de maksimum karakteristik bir absorpsiyona sahiptir. P450 sınıfının hemoproteinleriyle ilgili olarak "sitokrom" kelimesinin kullanılması, sitokromların işlevi monooksijenaz reaksiyonlarının katalizi değil elektron transferi olduğundan başarılı olarak kabul edilemez. D. Nebert tarafından önerilen P450 ailesinin isimlendirilmesine ilişkin tavsiyelerde, "sitokrom" kelimesi, yalnızca P450 genleri belirlenirken kullanılan CYP (yani sitokrom P450) tanımının şifresi çözülürken bahsedilmektedir. Şu anda hayvanlarda, bitkilerde, mantarlarda ve bakterilerde bulunan yaklaşık 160 farklı P450 vardır. Hemoprotein sadece kesinlikle anaerobik bakterilerde yoktur.

Karaciğer monooksijenazları (sitokrom P-450) P450 tarafından gerçekleştirilen reaksiyonlar, monooksijenaz ile birlikte oksidaz aktivitesi sergileyebilir, süperoksit ve hidroksil radikalleri, hidrojen peroksit formunda reaktif oksijen türleri üretebilir. Bu bağlamda, P450 bazen literatürde karma işlevli bir oksidaz olarak anılır. yapay zeka Archakov ve arkadaşları, P450'nin gerçek bir dört elektronlu oksidaz olarak da işlev görebileceğini ve bir oksijen molekülünden yalnızca su üretebileceğini buldu. P450 ayrıca oksidasyon reaksiyonunda yardımcı substratlar olarak NAD(P)H yerine organik peroksitler veya hidrojen peroksit kullanarak peroksidaz aktivitesini tespit eder. P450'nin dioksijenaz reaksiyonlarını katalize edebileceğine dair kanıtlar vardır. Bu nedenle, P450'nin karakteristik bir özelliği, fonksiyonların çokluğudur, ancak asıl olan monooksijenazdır.

Sitokrom P-450 sisteminin özellikleri Prokaryotlar çözünür P450 içerir. Ökaryotik sistemlere (maya, mantarlar) geçişe, zara P450'nin dahil edilmesi eşlik eder. Daha yüksek organizmaların tüm sitokromları P450, membran enzimleridir. Evrimsel terimlerle, en eskisi bakteriyel monooksijenazdır. Evrim merdiveninin bir ara aşamasında, adrenal bezlerin mitokondriyal hidroksilaz sistemi bulunur. Bakterilerde çözünür bir sistemin tüm özelliklerine sahiptir ve üç bileşenden oluşur. Bileşenlerinden ikisi - FAD içeren flavoprotein (NADPH veya NADH'ye bağlı redüktaz) ve hem olmayan kükürt içeren protein (adrenodoksin) suda çözünür enzimlerdir ve mitokondriyal matriste lokalizedir, üçüncüsü - P450 yerleşiktir. membran. P450'ler hem endojen (steroidler, safra asitleri, yağ asitleri, prostaglandinler, lökotrienler, biyojenik aminler) hem de eksojen (ilaçlar, zehirler, endüstriyel kirlilik ürünleri, pestisitler, vb.) ksenobiyotikler denir. Katalizlenen reaksiyonların tipine göre, P450, harici tipteki monooksijenazlara atfedilebilir. Elektron donörlerinin (NAD(P)H) varlığında, P450 moleküler oksijeni aktive edebilir, bir atomu daha sonra oksitlenmiş substratın molekülüne verilir ve diğeri suya indirgenir" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O burada R bir substrat, ROH bir üründür, AH bir elektron donörüdür, burada R bir substrat, ROH bir üründür, AH bir elektron donörüdür.

Sitokrom P-450 tarafından yürütülen reaksiyonlar Sitokrom P450 tarafından katalize edilen oksijenaz reaksiyonları çeşitlidir. Ksenobiyotiklerin en yaygın oksidasyon reaksiyonlarından biri, N-, O- veya S-atomlarına bağlı bir alkil grubunun oksidasyonunun eşlik ettiği oksidatif dealkilasyon reaksiyonudur. Yaygınlık açısından ikinci sırada, aromatik, doymuş ve heterosiklik hidrokarbonların hidroksilasyonunu içeren siklik bileşiklerin hidroksilasyon reaksiyonlarına aittir. P450 ayrıca alifatik bileşiklerin hidroksilasyon reaksiyonlarını, N-oksidasyonu, oksidatif deaminasyon, azo- ve nitro bileşiklerinin indirgeme reaksiyonlarını katalize edebilir. oksidasyon reaksiyonları doğal bileşikler doymuş yağ asitlerinin w-oksidasyonunu, steroid hormonlarının hidroksilasyonunu, safra asitleri ve kolesterol, prostaglandinlerin biyosentezi, doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonu.

P-450 sitokromlarının sınıflandırılması Memeli sitokromları P450, bir üst gen ailesi tarafından kodlanan yapısal ve işlevsel olarak farklı izoenzimlerdir. P450 sınıflandırması, farklı evrime ve nükleotid/amino asit dizisi homolojisine dayanmaktadır. Süper aile, ailelere, alt ailelere ve bireysel genlere bölünmüştür. % 40'tan fazla amino asit dizisi homolojisine sahip sitokrom P450, bir ailede ve % 59'dan fazla homolojiye sahip olanlar - bir alt ailede birleştirilir. İsimlendirme, sitokromların katalitik aktivitesini hesaba katmamıştır, bu nedenle farklı alt ailelerin üyeleri örtüşen substrat spesifikliklerine sahip olabilir.

Sitokrom P-450'nin sınıflandırılması ve adlandırılması Sitokrom P450 aileleri, Arap rakamları, alt aileleri - Latin harfleri ve Romen rakamları ile gösterilir. Ayrı izoenzimler belirlenir: önce bir Arap rakamı (aile), sonra latin harfi(alt aile) ve sonunda - izoenzime karşılık gelen Arap rakamı. Örneğin, CYP2D6 olarak adlandırılan sitokrom P450 izoenzimi, aile 2, alt aile IID, izoenzim 6'ya aittir.

Sitokrom P450 yapısı Birincil yapı, substrat özgüllüğü, uyarılabilirlik, hücresel lokalizasyon, gen yapısı ve diğer birçok özellik için Sitokrom P450 Veritabanına (CPD) bakın. Birincil yapı, substrat özgüllüğü, uyarılabilirlik, hücresel lokalizasyon, gen yapısı ve diğer birçok özellik hakkında bilgi için Sitokrom P450 Veritabanına (CPD) bakın. Çeşitli P450'lerin moleküler ağırlığı kDa'ya göre değişir. Hemoprotein monomerleri, %45 ila %55 polar olmayan amino asit kalıntıları içeren tek bir polipeptit zincirinden oluşur. Deterjanın yokluğunda, 300 ila 700 kDa moleküler ağırlığa sahip agregalar halinde bulunurlar. Tam amino asit dizisi 150'den fazla sitokrom P450 için oluşturulmuştur.Çeşitli P450'lerin moleküler ağırlığı kDa'yı değiştirir. Hemoprotein monomerleri, %45 ila %55 polar olmayan amino asit kalıntıları içeren tek bir polipeptit zincirinden oluşur. Deterjanın yokluğunda, 300 ila 700 kDa moleküler ağırlığa sahip agregalar halinde bulunurlar. 150'den fazla P450 sitokromu için tam amino asit dizisi oluşturulmuştur.Üç boyutlu yapısı X-ışını kristalografisi ile ayrıntılı olarak incelenen tek P450, P. putida'dan P450'dir. Protein 414 amino asit kalıntısı, molekül içerir. kütle - 47 kDa. Bu monooksijenazın molekülü, tabanı 3.0 nm ve kenarları 5.5 ve 6.0 nm olan asimetrik bir prizmadır. Protein 3 tip yapı içerir: 4 anti-paralel sarmal bölge, paralel beta yapıları ile serpiştirilmiş sarmallar ve düzensiz yapıların bir karışımı. Heme, iki paralel sarmal arasında bulunur; hem propiyonik grupları, Arg-112, Arg-229 ve His-335 kalıntıları ile etkileşime girer; hemi çevreleyen diğer amino asitler polar değildir: hem, molekülün yüzeyine gelmez. Yüzeyden heme olan en küçük mesafe yaklaşık 0.8 nm'dir.

İndüklenebilir ve konstitütif sitokromlar P-450 Yapı ve kromozomal lokalizasyondan bağımsız olarak, sitokrom P450 konstitütif ve indüklenebilir olarak ikiye ayrılır. P450'nin kurucu izoformları, büyüme koşullarından bağımsız olarak hücre tarafından sürekli olarak üretilir. İndüklenebilir enzimlerin ekspresyonu kimyasal bileşikler tarafından kontrol edilebilir. P450'nin bireysel formlarının spesifik indüksiyonu, evrim sürecinde kazanılan bu enzimlerin en önemli özelliklerinden biridir. Sitokrom indükleyiciler, ilaç substratlarının etkinliğini azaltabilir. Bu fenomenin başka bir yönü daha var. İndükleyici ilacın aniden kesilmesi (veya indükleyiciye maruz kalmanın çevre) beklenmedik bir şekilde, daha önce yoğun bir şekilde metabolize olan kan plazmasındaki ilacın konsantrasyonunda güçlü bir artışa yol açabilir. Bir örnek, sürekli kahve kullanımına alışmış sigara içenlerin aniden sigarayı bırakmaya karar vermesi, bunun sonucunda CYP 1A2 aktivitesinin azalması ve kan plazmasındaki kafein konsantrasyonunun artmasıdır. Bu, yoksunluk sendromunun şiddetini şiddetlendirebilir: baş ağrısı ve ajitasyon.

İlaç metabolizması İnsan vücudundaki sitokrom çeşitliliğine rağmen ilaç metabolizması sınırlı sayıda CYP 450'nin katılımıyla gerçekleşir. Bu grubun en yaygın temsilcileri: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 bilinen ilaçların %90'ından fazlası). Bir sitokrom, farklı kimyasal yapılara sahip birkaç ilacı metabolize edebilir; Aynı tıbbi ürün, insan vücudunun farklı organ ve sistemlerinde farklı CYP 450'lerden etkilenebilir. İnhibisyon hızı, "çakışan" ilaçların farmakokinetik özelliklerine bağlıdır. Hem inhibitör hem de ilaç substratı kısa bir yarı ömre sahipse (örneğin, simetidin ve metabolizmasının inhibitörü - teofilin), etkileşim 2-4. günde maksimum olacaktır. Etkileşim etkisinin sona ermesi için aynı süre gerekecektir. Warfarin ve amiodaronun aynı anda kullanılması durumunda, ikincisinin uzun bir yarı ömrü ile ilişkili olan inhibitör etkinin durdurulması 1 ay veya daha fazla zaman alacaktır.

İlaç Etkileşimleri İki ilaç aynı sitokrom tarafından metabolize edilirse, bu her iki ilacın metabolizma hızında bir azalmaya ve plazma seviyelerinde bir artışa (ilaç etkileşimi) neden olur. Belirgin bir inhibitör özelliklerine sahip çok fazla ilacın olmaması cesaret vericidir. Tipik inhibitörler simetidin, eritromisin, ketokonazol ve kinidindir. Daha yeni ilaçlar arasında, seçici serotonin ters transport inhibitörleri ve proteaz inhibitörleri, potansiyel inhibitör özelliklere sahiptir.

Proton pompa inhibitörleri ve diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler PPI, diklofenak, fenitoin, varfarin, tolbutamid, gliklazid, glibenklamid, glipizid, metformin, klopidogrel CYP 2C19 CYP 3A4

İlaç Metabolizmasında Genetik Çeşitlilik Her insanın diğer insanlardan farklı bir ilaç metabolizması vardır. Bireysel özellikler genetik faktörlere, hastanın yaşına, cinsiyetine, sağlık durumuna, diyete, birlikte verilen farmakoterapiye vb. bağlıdır. genetik değişkenlik ilaç metabolizması tesadüfen kuruldu: standart dozlarda ilaçlar beklenmedik bir şekilde farklı kişilerde standart dışı reaksiyonlara neden oldu. Metabolize edici enzimlerin aktivitesi iki (bazen üç) ana tipte olabilir: sırasıyla yoğun ve zayıf (bazen orta), ilaçların metabolizması hızlı ve yavaş gerçekleşebilir.

Lansoprazol ve raboprazolün antisekretuar etkisi üzerinde genetik polimorfizmin etkisi RM = hızlı metabolize ediciler MM = yavaş metabolize ediciler *P

Esomeprazol (omeprazolün S-enantiyomeri) CYP2C19'u aşamalı olarak inhibe eder Andersson T ve ark. gastroenteroloji. 2000;118:A .0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 Gün1Gün5Gün1Gün5Gün1Gün5 AUC R-Enantiyomer (%100 R) Omeprazol (%50 S; %50 R) Esomeprazol (%100 S)

Tıpta monoklonal antikorlar Monoklonal antikorlar, aynı hücre klonuna ait olan, yani aynı plazma progenitör hücresinden türetilen bağışıklık hücreleri tarafından üretilen antikorlardır. Karşılık gelen antijeni saptamak veya saflaştırmak için kullanılabilirler. Son zamanlarda, ilaç elde etmek için kullanılmaya başladılar. İlaç olarak kullanılmaları durumunda, adı -mab ile biter (İngilizce "monoklonal antikor" dan). klon antikorlarıklon antikorları

Monoklonal Antikorlar Monoklonal antikor yapma süreci, Georges Köhler ve César Milstein tarafından 1970'lerde icat edildi ve 1984'te ödüllendirildiler. Nobel Ödülü fizyolojide. Buradaki fikir, kendi antikorlarını sentezleme yeteneğine sahip olmayan bir dizi miyelom hücresi almak ve böyle bir hücreyi normal antikor üreten B-lenfosit ile kaynaştırmaktı. Füzyondan sonra antikor üreten ölümsüz hücreler elde edilir, sadece istenen antikoru sentezleyen hibrit hücrelerin seçilmesi gerekir. Fikir başarıyla uygulandı ve 1980'lerin başında, çeşitli hibridomların ticari üretimi ve verilen antijenlere karşı antikorların saflaştırılması başladı. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein Lenfositler murin ve sentezlenmiş murin immünoglobulin olduğundan, bu tür monoklonal antikorların insanlara verilmesi bir immün reddetme reaksiyonuna neden olur. 1988'de Greg Winter, özel teknik Monoklonal antikorların "insanlaştırılması" (insanlaştırılması), temel olarak antikorların hastaya terapötik veya teşhis amaçlı verilmesine karşı bağışıklık tepkisi sorununu ortadan kaldırır.

Hedeflenen Antikorlar Metotreksat, daunorubisin, doksorubisin, vinkristin, vinblastin, melfalan, mitomisin C ve klorambusil ile konjuge CD56, CD33, CD44'e karşı monoklonal hümanize antikorlar meme ve rahim ağzı kanseri tedavisinde kullanılmaktadır, ancak pankreas kanserine karşı etkisizdir.

Terapötik monoklonal antikorlar Daclizumab, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilen immünosupresif insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur (immünoglobulin IgG1). Daclizumab, aktifleştirilmiş lenfositlerin yüzeyinde eksprese edilen IL-2 için insan reseptörünün alfa alt birimine (p55, CD25 veya Tac alt birimi) özel olarak yüksek afinite ile bağlanır.

Monoklonal Antikorlar Monoklonal antikor yapma süreci, 1975 yılında Georges Köhler ve César Milstein tarafından icat edildi. Bu buluş için 1984 yılında Nobel Fizyoloji Ödülü'nü aldılar. Buradaki fikir, kendi antikorlarını sentezleme yeteneğini kaybetmiş bir dizi miyelom hücresi almak ve böyle bir hücreyi normal bir B-lenfosit sentezleyen antikorlarla kaynaştırmaktı, böylece füzyondan sonra ortaya çıkan hibrit hücreler seçilecekti. istenen antikor Bu fikir başarıyla uygulandı ve 1980'lerin başında ticari olarak çeşitli hibridomlar elde edildi ve verilen antijenlere karşı antikorlar saflaştırıldı. Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Nobel Fizyoloji Ödülü B-lenfosit hibrit hücreler Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Nobel FizyolojiB-lenfosit hibrit hücreler Bununla birlikte, lenfositler murin ve sentezlenmiş murin immünoglobulin olduğundan, bu tür monoklonal antikorların insanlara uygulanması bir immün reddetme reaksiyonuna neden oldu. 1988'de Greg Winter, monoklonal antikorları "insanlaştırmak" için özel bir teknik geliştirdi; bu, terapötik veya teşhis amaçlı bir hastaya antikorların verilmesine karşı bağışıklık tepkisi sorununu temel olarak ortadan kaldırdı. immünoglobulin 1988immunoglobulin 1988

Poligenik Hastalıkları Teşhis Etme Yöntemleri: Kanser İnsan tümörlerine karşı gözlemlenen bağışıklık tepkilerine ilişkin bir araştırmaya dayanarak, serum otoantikorlarının ("aAB'ler") kanserin tanısında, fizyolojik durumlar veya fenotiplerdeki farklılıkları saptamak için antikor antikorlarının yararlı olabileceği öne sürülmüştür. (sınıflar olarak tanımlanır) prognostik bilgi elde etmek için Kanserli ve kanser dışı hastalıkları olan hastalardan alınan numunelerdeki bağlanma aktivitelerinin ölçüsünü belirlemek için, bir dizi sentetik peptit kullanılır, ayrıca, bilgilendirici epitop setleri tanımlanır ve karakterize etmek için kullanılır. kanserle ilişkili bağışıklık durumu

OTOİMMÜN VE BAĞIŞIK KOMPLEKS HASTALIKLAR

OTOİMMÜN HASTALIKLAR

Otoimmün hastalıklar insan popülasyonunda oldukça yaygındır: dünya nüfusunun %5'e kadarı onlardan muzdariptir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde 6,5 milyon insan romatoid artritten muzdariptir, İngiltere'deki büyük şehirlerdeki yetişkinlerin %1'e kadarı multipl skleroz hastasıdır ve jüvenil diyabet dünya nüfusunun %0.5'ini etkiler. Üzücü örnekler devam ettirilebilir.

Her şeyden önce, aradaki farka dikkat edilmelidir. otoimmün reaksiyonlar veya otoimmün sendrom ve otoimmün hastalıklar, bağışıklık sisteminin bileşenleri ile kendi sağlıklı hücre ve dokuları arasındaki etkileşime dayanır. Birincisi sağlıklı bir vücutta gelişir, sürekli ilerler ve ölmekte olan, yaşlanan, hastalıklı hücrelerin ortadan kaldırılmasını gerçekleştirir ve ayrıca nedeni olarak değil, bir sonucu olarak hareket ettikleri herhangi bir patolojide ortaya çıkar. otoimmün hastalıklar,Şu anda yaklaşık 80 tane olan, vücudun kendi antijenlerine karşı otoantijen içeren hücrelere zarar veren kendi kendini sürdüren bir bağışıklık tepkisi ile karakterize edilir. Çoğu zaman, bir otoimmün sendromun gelişimi, bir otoimmün hastalığa dönüşür.

Otoimmün hastalıkların sınıflandırılması

Otoimmün hastalıklar geleneksel olarak üç ana tipe ayrılır.

1. organa özgü hastalıklar belirli bir organın bir veya bir grup otoantijenine karşı otoantikorlar ve duyarlılaştırılmış lenfositlerin neden olduğu. Çoğu zaman bunlar, doğal (doğuştan) toleransın olmadığı trans-bariyer antijenleridir. Bunlar Hoshimoto tiroiditi, myastenia gravis, primer miksödem (tirotoksikoz), pernisiyöz anemi, otoimmün atrofik gastrit, Addison hastalığı, erken menopoz, erkek kısırlığı, pemfigus vulgaris, sempatik oftalmi, otoimmün miyokardit ve üveit.

2. Organa özgü olmayan hücre çekirdeği, sitoplazmik enzimler, mitokondri vb. otoantijenlerine karşı otoantikorlar. belirli bir veya hatta başka farklı dokularla etkileşime girer

organizma türü. Bu durumda, otoantijenler, lenfoid hücrelerle temastan izole edilmez ("bariyer" değildirler). Otoimmünizasyon, önceden var olan toleransın arka planına karşı gelişir. Bu tür patolojik süreçler arasında sistemik lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, romatoid artrit, dermatomiyozit (skleroderma) bulunur.

3. Karışık hastalıklar bu mekanizmaların her ikisini de içerir. Otoantikorların rolü kanıtlanırsa, vücutta biriken patolojisine neden olan etkilenen organların hücrelerine karşı sitotoksik olmaları (veya doğrudan AG-AT kompleksi yoluyla hareket etmeleri) gerekir. Bu hastalıklar arasında primer biliyer siroz, Sjögren sendromu, ülseratif kolit, çölyak hastalığı, Goodpasture sendromu, diyabet Tip 1, otoimmün bronşiyal astım formu.

Otoimmün reaksiyonların gelişim mekanizmaları

Vücutta kendi dokularına karşı otoimmün saldırganlığın gelişmesini engelleyen ana mekanizmalardan biri, bunlara yanıtsızlık adı verilen yanıtsızlık oluşumudur. immünolojik tolerans. Doğuştan değildir, embriyonik dönemde oluşur ve negatif seçim,şunlar. otoantijenleri yüzeylerinde taşıyan otoreaktif hücre klonlarının ortadan kaldırılması. Otoimmün saldırganlığın gelişmesi ve sonuç olarak otoimmünite oluşumunun eşlik ettiği bu tür toleransın ihlalidir. Burnet'in teorisinde belirttiği gibi, embriyonik dönemde, bu tür otoreaktif klonların "kendi" antijenleriyle teması aktivasyona değil hücre ölümüne neden olur.

Ancak, hepsi o kadar basit değil.

İlk olarak, T-lenfositler üzerinde bulunan antijen tanıyan repertuarın, kendi HLA molekülleri ile birlikte kompleks oluşturdukları self antijenler de dahil olmak üzere tüm olası antijenler için her tür reseptörü taşıyan tüm hücre klonlarını koruduğunu söylemek önemlidir. , bu da “öz” ve “yabancı” hücreleri ayırt etmeyi mümkün kılar. Bu, "pozitif seçim" aşamasıdır, ardından negatif seçim otoreaktif klonlar. ile etkileşime geçmeye başlarlar. dentritik hücreler timus otoantijenleri ile aynı HLA molekül komplekslerini taşır. Bu etkileşime, otoreaktif timositlere sinyal iletimi eşlik eder ve apoptoz yoluyla ölüme uğrarlar. Bununla birlikte, tüm otoantijenler timusta mevcut değildir, bu nedenle bazıları

otoreaktif T hücreleri hala elimine edilmez ve timustan perifere gelir. Otoimmün "gürültüyü" sağlayan onlardır. Bununla birlikte, bir kural olarak, bu hücreler, azaltılmış bir fonksiyonel aktiviteye sahiptir ve patolojik reaksiyonlara neden olmazlar, tıpkı otoreaktif B-lenfositler gibi, negatif seçime maruz kalan ve eliminasyonu önlenenler gibi, tam teşekküllü bir otoimmün tepkiye neden olamazlar, çünkü yaptıkları için. T yardımcılarından ortak uyarıcı bir sinyal almazlar ve ayrıca özel baskılayıcı tarafından bastırılabilirler. veto -hücreler.

İkincisi, timustaki negatif seleksiyona rağmen, eliminasyon sisteminin mutlak olmayan mükemmelliği ve uzun süreli hafıza hücrelerinin varlığı nedeniyle otoreaktif lenfosit klonlarının bir kısmı hala hayatta kalmakta, vücutta uzun süre dolaşmakta ve daha sonra ortaya çıkmasına neden olmaktadır. otoimmün saldırganlık.

Geçen yüzyılın 70'lerinde Jerne tarafından yeni bir teori oluşturulduktan sonra, otoimmün saldırganlığın gelişme mekanizmaları daha da netleşti. Sistemin vücutta sürekli çalıştığı varsayılmıştır. irade, antijenlere yönelik reseptörlerin ve bu reseptörler için spesifik reseptörlerin lenfositlerinde mevcudiyeti dahil. Bu tür antijen tanıyan reseptörler ve antijenlere karşı antikorlar (ayrıca aslında onların çözünür reseptörleri) olarak adlandırılır. aptallar ve karşılık gelen anti-reseptörler veya anti-antikorlar -anti-idiyotipler.

Şu anda, arasındaki denge idiotip-anti-idiyotip etkileşimleri vücutta hücresel homeostazın sürdürülmesi için kilit bir süreç olan en önemli kendini tanıma sistemi olarak kabul edilir. Doğal olarak, bu dengenin ihlaline otoimmün patolojinin gelişimi eşlik eder.

Böyle bir ihlale şunlar neden olabilir: (1) hücrelerin baskılayıcı aktivitesinde bir azalma, (2) trans-bariyerin kan dolaşımındaki görünümü (“sekestre” gözün antijenleri, gonadlar, beyin, kraniyal sinirler, bunlarla birlikte). Bağışıklık sistemi normal olarak oluştuğunda bile temas etmez, onlara yabancı olarak tepki verir, (3) normal antijenlerle ortak belirleyicilere sahip olan mikrobiyal antijenlere bağlı antijenik taklitçilik, (4) otoantijenlerin mutasyonu, özgüllüklerinin bir modifikasyonu ile birlikte, (5) dolaşımdaki otoantijenlerin sayısında bir artış, (6) otoantijenlerin kimyasal ajanlar, virüsler vb. tarafından modifikasyonu ile biyolojik olarak yüksek düzeyde aktif süperantijenlerin oluşumu.

Otoimmün hastalıkların gelişiminde bağışıklık sisteminin anahtar hücresi, organa özgü hastalıklarda belirli bir otoantijene tepki veren ve daha sonra bağışıklık kaskadı ve B-lenfositlerin katılımı yoluyla B-lenfositlerin oluşumuna neden olan otoreaktif T-lenfosittir. organa özgü otoantikorlar. Organa özgü olmayan hastalıklar durumunda, otoreaktif T-lenfositler büyük olasılıkla otoantijenin epitopu ile değil, yukarıda belirtildiği gibi ona anti-idiotipik otoantikorların antijenik belirleyicisi ile etkileşime girer. Ayrıca, kostimülatör faktör T hücrelerinin yokluğunda aktive edilemeyen ve otoantikorları sentezleyemeyen otoreaktif B-lenfositlerin kendileri, AG sunan bir hücre olmaksızın mimik antijen sunma ve onu otoreaktif olmayan T-lenfositlere sunma yeteneğine sahiptirler. T-yardımcı hücrelere dönüştürülür ve otoantikorların sentezi için B hücrelerini aktive eder.

B-lenfositler tarafından oluşturulan otoantikorlar arasında özellikle ilgi çekenler şunlardır: doğal vakaların önemli bir yüzdesinde sağlıklı insanlarda uzun süre tespit edilen ve saklanan otolog antijenlere karşı otoantikorlar. Kural olarak, bunlar, görünüşe göre hala otoimmün patolojinin öncüleri olarak kabul edilmesi gereken IgM sınıfının otoantikorlarıdır. Bu nedenle, ayrıntılı durumu anlamak ve otoantikorların patojenik rolünü belirlemek için, otoagresyonun teşhisi için aşağıdaki kriterler önerilmektedir:

1. Bu hastalıkla ilişkili oto-AG'ye yönelik dolaşımdaki veya ilişkili oto-Ab'lerin veya duyarlılaştırılmış LF'nin doğrudan kanıtı.

2. Bağışıklık tepkisinin yönlendirildiği nedensel autoAG'nin belirlenmesi.

3. Otoimmün sürecin serum veya duyarlılaştırılmış LF ile benimsenen transferi.

4. Morfolojik değişiklikler ve hastalığın modellenmesinde antikorların veya duyarlılaştırılmış LF'nin sentezi ile hastalığın deneysel bir modelini oluşturma olasılığı.

Olabildiğince, spesifik otoantikorlar, otoimmün hastalıkların belirteçleri olarak işlev görür ve tanılarında kullanılır.

Spesifik otoantikorların ve duyarlı hale getirilmiş hücrelerin varlığının, bir otoimmün hastalığın gelişimi için hala yetersiz olduğuna dikkat edilmelidir. Patojenik çevresel faktörler (radyasyon, kuvvet alanları, kirli

ürünler, mikroorganizmalar ve virüsler vb.), HLA genleriyle bağlantılı olanlar dahil olmak üzere vücudun genetik yatkınlığı (multipl skleroz, diyabet, vb.), hormonal arka plan, çeşitli ilaçların kullanımı, sitokin dengesi dahil bağışıklık bozuklukları.

Şu anda, otoimmün reaksiyonların indüklenme mekanizması için bir takım hipotezler önerilebilir (aşağıdaki bilgiler kısmen R.V. Petrov'dan ödünç alınmıştır).

1. Kendi kendini kontrol sistemine rağmen, vücutta belirli koşullar altında normal dokuların antijenleriyle etkileşime giren, onları yok eden, gizli otoantijenlerin, uyarıcıların, mitojenlerin salınmasına katkıda bulunan otoreaktif T- ve B-lenfositleri vardır. B-lenfositleri de dahil olmak üzere hücreleri aktive eden

2. Yaralanma, enfeksiyon, dejenerasyon, iltihaplanma vb. "sekestre edilmiş" (bariyerin ötesinde) otoantijenler izole edilir ve bunlara karşı organları ve dokuları yok eden otoantikorlar üretilir.

3. Normal dokuların otoantijenleri ile ortak olan, mikroorganizmaların çapraz reaktif "taklit" AG'si. Vücutta uzun süre kalmak, toleransı ortadan kaldırır, agresif otoantikorların sentezi için B hücrelerini aktive eder: örneğin, A grubu hemolitik streptokok ve kalp kapakçıklarına ve eklemlere romatizmal hasar.

4. "Süperantijenler" - koklar ve retrovirüsler tarafından oluşturulan ve lenfositlerin en güçlü aktivasyonuna neden olan toksik proteinler. Örneğin, normal antijenler 10.000 T hücresinden yalnızca 1'ini aktive ederken, süperantijenler 5'te 4'ünü aktive eder! Vücutta bulunan otoreaktif lenfositler, hemen otoimmün reaksiyonları tetikleyecektir.

5. Hastalarda, spesifik bir antijen immün yetmezliğine karşı genetik olarak programlanmış bir immün yanıt zayıflığının varlığı. Mikroorganizma onu içeriyorsa, dokuları tahrip eden ve otoimmün bir yanıtın geliştiği çeşitli otoAG'leri serbest bırakan kronik bir enfeksiyon meydana gelir.

6. B-hücre fonksiyonunun kontrolünü ortadan kaldıran ve tüm sonuçlarıyla birlikte normal antijenlere tepkilerini indükleyen T-baskılayıcıların konjenital eksikliği.

7. Belirli koşullar altında, otoantikorlar, "kendi" ve "yabancı"yı tanıyan reseptörlerini bloke ederek LF'yi "körleştirir". Sonuç olarak, doğal tolerans iptal edilir ve bir otoimmün süreç oluşur.

Yukarıdaki otoimmün reaksiyonların indüksiyon mekanizmalarına ek olarak, ayrıca not edilmelidir:

1. HLA-DR antijenlerinin daha önce bunlara sahip olmayan hücrelerde ekspresyonunun indüksiyonu.

2. Otoantijenler-onkogenlerin, sitokin üretiminin düzenleyicilerinin ve bunların reseptörlerinin aktivitesini değiştiren virüsler ve diğer ajanlar tarafından indüksiyon.

3. B lenfositlerini aktive eden T yardımcılarının azalmış apoptozisi. Ayrıca, proliferatif bir uyaranın yokluğunda, B-lenfositleri apoptozdan ölürken, otoimmün hastalıklarda baskılanır ve tam tersine bu tür hücreler vücutta birikir.

4. Fas reseptörü ile etkileşiminin otoreaktif T hücrelerinde apoptozu indüklememesine, ancak reseptörün çözünür Fas ligandına bağlanmasını baskılamasına ve böylece onun tarafından indüklenen hücre apoptozunu geciktirmesine yol açan Fas ligandının mutasyonu .

5. Otoreaktif T-lenfositlerin proliferasyonunu bloke eden FoxP3 geninin ekspresyonu ile spesifik T düzenleyici CD4+CD25+ T-lenfositlerinin eksikliği, onu önemli ölçüde artırır.

6. Spesifik düzenleyici protein Runx-1'in (RA, SLE, sedef hastalığı) kromozom 2 ve 17 üzerindeki bağlanma bölgesinin ihlali.

7. Vücuttan atılmayan otohücrelerin birçok bileşenine karşı IgM sınıfı otoantikorların fetüste oluşumu yaşla birlikte birikir ve erişkinlerde otoimmün hastalıklara neden olur.

8. Bağışıklık ilaçları, aşılar, immünoglobulinler otoimmün bozukluklara (dopegit - hemolitik anemi, apressin - SLE, sülfonamidler - periarteritis nodosa, pirazolon ve türevleri - agranülositoz) neden olabilir.

Bir dizi ilaç, indüklemese bile immünopatolojinin başlangıcını güçlendirebilir.

Hekimlerin aşağıdaki ilaçların immün sistemi uyarıcı etkileri olduğunu bilmeleri çok önemlidir: antibiyotikler(Eric, amfoterisin B, levorin, nistatin)nitrofuranlar(furazolidon),antiseptikler(klorofillipt),metabolizma uyarıcıları(orotate K, riboksin),psikotrop ilaçlar(nootropil, pirasetam, fenamin, sydnocarb),plazma ikame çözümleri(hemodez, reopoliglyukin, jelatinol).

Otoimmün hastalıkların diğer hastalıklarla ilişkisi

Otoimmün bozukluklara (romatizmal hastalıklar) lenfoid dokunun tümör lezyonu eşlik edebilir ve

diğer lokalizasyonların plazmaları, ancak lenfoproliferatif hastalıkları olan hastalar sıklıkla otoimmün koşulların semptomlarını gösterir (Tablo 1).

Tablo 1. Malign neoplazmlarda romatizmal otoimmün patoloji

Bu nedenle, hipertrofik osteoartropati ile akciğer kanseri, plevra, diyafram, daha az sıklıkla gastrointestinal sistem, ikincil gut - lenfoproliferatif tümörler ve metastazlar, pirofosfat artropatisi ve monoartrit - kemik metastazları ile tespit edilir. Genellikle, poliartrit ve lupus benzeri ve sklerotik sendromlara, çeşitli lokalizasyondaki malign tümörler ve sırasıyla akciğer kanseri, bronşlar ve artan kan viskozitesi sendromu ile polimiyalji romatika ve kriyoglobulinemi eşlik eder.

Çoğu zaman, malign neoplazmalar romatizmal hastalıklar ile kendini gösterir (Tablo 2).

Romatoid artrit ile lenfogranülomatoz, kronik miyeloid lösemi ve miyelom gelişme riski artar. Tümörler genellikle hastalığın kronik seyrinde ortaya çıkar. Neoplazmların indüksiyonu, hastalığın süresi ile artar, örneğin Sjögren sendromunda kanser riski 40 kat artar.

Bu işlemler aşağıdaki mekanizmalara dayanmaktadır: CD5 antijeninin, organa özgü antikorları sentezleyen B-hücreleri üzerinde ekspresyonu (normalde bu antijen, T-lenfositlerinde bulunur); büyük granüler lenfositlerin aşırı çoğalması

Tablo 2. Malign tümörler ve romatizmal hastalıklar

doğal öldürücülerin aktivitesi ile (fenotipik olarak CD8 + lenfositlerine aittirler); HTLV-1 retrovirüsleri ve Epstein-Barr virüsleri ile enfeksiyon; bu işlemin düzenlenmesinden çıkış ile B hücrelerinin poliklonal aktivasyonu; IL-6'nın hiper üretimi; sitostatiklerle uzun süreli tedavi; doğal katillerin faaliyetlerinin ihlali; CD4+ lenfosit eksikliği.

Primer immün yetmezliklerde, otoimmün süreçlerin belirtileri sıklıkla bulunur. Cinsiyete bağlı hipogamaglobulinemi, IgA eksikliği, aşırı IgA üretimi ile immün yetmezlikler, ataksi-telanjiektazi, timoma ve Wiskott-Aldrich sendromunda yüksek oranda otoimmün bozukluklar bulundu.

Öte yandan, immün yetmezliklerin tanımlandığı (öncelikle T hücre fonksiyonuyla ilgili) bir dizi otoimmün hastalık vardır. Sistemik hastalıkları olan kişilerde, bu fenomen organa özgü hastalıklardan (vakaların %20-40'ında tiroidit ile) daha belirgindir (vakaların %50-90'ında SLE ile).

Otoantikorlar yaşlılarda daha yaygındır. Bu, Wasserman reaksiyonunda tespit edilen antikorların yanı sıra romatoid ve antinükleer faktörlerin belirlenmesi için de geçerlidir. Karşılık gelen klinik belirtileri olmayan 70 yaşındaki insanlarda, vakaların en az %60'ında çeşitli doku ve hücrelere karşı otoantikorlar bulunur.

Otoimmün hastalıkların kliniğinde yaygın olan süreleri süreleridir. Kronik ilerleyici veya kronik olarak tekrarlayan patolojik süreçler vardır. Bireysel otoimmün hastalıkların klinik ifadesinin özellikleri hakkında bilgi aşağıda sunulmuştur (kısmen sağlanan bilgiler S.V. Suchkov'dan ödünç alınmıştır).

Bazı otoimmün hastalıkların özellikleri

Sistemik lupus eritematoz

Kollajen birikimi ve vaskülit oluşumu ile bağ dokusuna sistemik hasar veren otoimmün bir hastalık. Polisemptomatiklik ile karakterizedir, kural olarak, gençlerde gelişir. Hemen hemen tüm organlar ve birçok eklem sürece dahil olur, böbrek hasarı ölümcüldür.

Bu patoloji ile, doğal, nükleoproteinler, sitoplazma ve hücre iskeleti antijenleri, mikrobiyal proteinler dahil olmak üzere DNA'ya antinükleer otoantikorlar oluşur. DNA'ya oto-AT'lerin, bir protein ile bir kompleks içinde immünojenik formunun veya embriyonik dönemde ortaya çıkan anti-DNA spesifikliğine sahip bir IgM otoantikorunun veya bir idiyotipin etkileşiminin bir sonucu olarak ortaya çıktığına inanılmaktadır. mikrobiyal veya viral bir enfeksiyon sırasında anti-idiotip ve hücre bileşenleri. Belirli bir rolün, SLE'de kaspaz 3'ün etkisi altında, karşılık gelen otoantikorlarla reaksiyona giren bir dizi ürünün oluşumu ile çekirdeğin nükleoproteozom kompleksinin bölünmesine neden olan hücre apoptozuna ait olması mümkündür. Gerçekten de, SLE'li hastaların kanında nükleozomların içeriği keskin bir şekilde artar. Ayrıca, nativ DNA'ya karşı otoantikorlar, teşhis açısından en önemli olanlardır.

Son derece ilginç bir gözlem, DNA'ya bağlanan otoantikorlarda ayrıca DNA molekülünü tamamlayıcı olmadan hidrolize etme enzimatik yeteneğinin keşfidir. Böyle bir antikora DNA abzim adı verildi. Hiç şüphe yok ki, ortaya çıktığı gibi, sadece SLE'de gerçekleşmeyen bu temel düzenlilik, otoimmün hastalıkların patogenezinde büyük önem taşımaktadır. Bu anti-DNA modeliyle, otoantikor, hücreye karşı iki mekanizma ile gerçekleştirilen sitotoksik aktiviteye sahiptir: reseptör aracılı apoptoz ve DNA abzim katalizi.

Romatizmal eklem iltihabı

Eklemlerin kronik iltihaplanmasına neden olan hücre dışı bileşenlere karşı otoantikorlar oluşur. Otoantikorlar esas olarak IgM sınıfına aittir, ancak IgG, IgA ve IgE de bulunur, immünoglobulin G'nin Fc fragmanlarına karşı oluşturulur ve romatoid faktör (RF) olarak adlandırılır. Bunlara ek olarak keratohyalin taneciklerine (antiperinükleer faktör), keratine (antikeratin antikorları) ve kollajene karşı otoantikorlar sentezlenir. Belirgin bir şekilde, kollajene karşı otoantikorlar spesifik değildir, antiperinükleer faktör ise RA oluşumunun öncüsü olabilir. Ayrıca, IgM-RF tespitinin seropozitif veya seronegatif RA'yı sınıflandırmayı mümkün kıldığı ve IgA-RF'nin oldukça aktif bir süreç için bir kriter olduğu da belirtilmelidir.

Eklemlerin sinovyal sıvısında, makrofajların dahil olduğu iltihaplanmaya neden olan, salgılanan proinflamatuar sitokinlerle güçlendiren, ardından sinovyal hiperplazi ve kıkırdak hasarı oluşturan otoreaktif T-lenfositler bulundu. Bu gerçekler, eklemi tahrip eden ortak uyarıcı bir molekül ile bilinmeyen bir epitop tarafından aktive edilen tip 1 T yardımcı hücreler tarafından otoimmün sürecin başlatılmasına izin veren bir hipotezin ortaya çıkmasına neden oldu.

Otoimmün tiroidit Hoshimoto

Tiroid bezi hastalığı, genellikle lenfositlerle sızan ve daha sonra bezde contalar oluşturan bağ dokusu ile değiştirilen parankim aseptik iltihabı ile birlikte fonksiyonel yetersizliği ile birlikte. Bu hastalık kendini üç biçimde gösterir - Hoshimoto tiroiditi, primer miksödem ve tirotoksikoz veya Graves hastalığı. İlk iki form hipotiroidizm ile karakterize edilir, ilk durumda otoantijen tiroglobulindir ve miksödem - hücre yüzeyi ve sitoplazmik proteinlerde. Genel olarak tiroglobuline, tiroid uyarıcı hormon reseptörüne ve tiroperoksidaza karşı otoantikorlar tiroid fonksiyonu üzerinde anahtar etkiye sahiptir, ayrıca patoloji tanısında da kullanılırlar. Otoantikorlar, işlevini etkileyen tiroid hormonlarının sentezini baskılar. Aynı zamanda, B-lenfositleri otoantijenlere (epitoplar) bağlanabilir, böylece bir otoimmün hastalığın gelişiminin eşlik ettiği her iki T-yardımcı tipinin proliferasyonunu etkiler.

otoimmün miyokardit

Bu hastalıkta, anahtar rol aittir viral enfeksiyon, ki bu büyük olasılıkla tetikleyicisidir. Antijenleri taklit etme rolü en açık şekilde onunla birlikte izlenir.

Bu patolojiye sahip hastalarda kardiyomiyosin, miyosit dış membran reseptörleri ve en önemlisi Coxsackie virüs proteinleri ve sitomegalovirüslere karşı otoantikorlar bulunur. Bu enfeksiyonlar sırasında kanda çok yüksek bir viremi saptanması önemlidir, işlenmiş formdaki viral antijenler, otoreaktif T-lenfositlerin hazırlanmamış klonlarını aktive edebilen profesyonel antijen sunan hücrelerde birikir. İkincisi, profesyonel olmayan antijen sunan hücreler, tk ile etkileşime girmeye başlar. bir kostimülatör sinyale ihtiyaç duymaz ve antijenler tarafından aktivasyon nedeniyle yapışma moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin) ekspresyonunun keskin bir şekilde arttığı miyokard hücreleri ile etkileşime girer. Otoreaktif T-lenfositlerin etkileşim süreci de kardiyomiyositlerde sınıf II HLA moleküllerinin ekspresyonundaki bir artışla keskin bir şekilde geliştirilir ve kolaylaştırılır. Şunlar. miyokardiyositlerin otoantijenleri, T yardımcıları tarafından tanınır. Bir otoimmün sürecin ve viral bir enfeksiyonun gelişimi çok tipiktir: ilk olarak, güçlü bir viremi ve yüksek antiviral otoantikor titreleri, daha sonra virüs negatifliğine ve antiviral antikorlara kadar viremide bir azalma, otoimmün gelişimi ile antimiyokardiyal otoantikorlarda bir artış kalp hastalığı. Deneyler, sağlıklı hayvanlarda miyokardit ile enfekte olmuş farelerden T-lenfosit transferinin hastalığa neden olduğu sürecin otoimmün mekanizmasını açıkça göstermiştir. Öte yandan, T hücrelerinin baskılanmasına keskin bir pozitif terapötik etki eşlik etti.

miyastenia gravis

Bu hastalıkta, asetilkolin reseptörlerine karşı otoantikorlar, asetilkolin ile etkileşimlerini bloke ederek, reseptörlerin işlevini tamamen baskılayarak veya keskin bir şekilde artırarak kilit bir rol oynar. Bu tür işlemlerin sonucu, sinir impulsunun keskin bir kas zayıflığına ve hatta solunum durmasına kadar tercümesinin ihlalidir.

Patolojide önemli bir rol T-lenfositlere ve idiyotipik ağdaki bozulmaya aittir, ayrıca timoma gelişimi ile timusta keskin bir hipertrofi vardır.

otoimmün üveit

Miyastenia gravis durumunda olduğu gibi, protozoa ile enfeksiyon, üvearetin yolunda otoimmün kronik inflamasyonun geliştiği otoimmün üveit gelişiminde önemli bir rol oynar. Toksoplazma gondi ve sitomegali ve herpes simpleks virüsleri. Bu durumda anahtar rol, göz dokuları ile ortak belirleyicilere sahip olan patojenlerin mimik antijenlerine aittir. Bu hastalıkta, göz dokusunun otoantijenlerine ve mikrobiyal proteinlere karşı otoantikorlar ortaya çıkar. Bu patoloji gerçekten otoimmündir, çünkü beş saflaştırılmış göz antijeninin deney hayvanlarına uygulanması, ilgili otoantikorların oluşumu ve bunların uveal membrana zarar vermeleri nedeniyle onlarda klasik otoimmün üveit gelişimine neden olur.

insüline bağımlı şeker hastalığı

Langerhans adacıklarının hücrelerinin otoantijenlerine karşı immün otoaggresyonun yönlendirildiği yaygın bir otoimmün hastalık, insülin sentezinin baskılanması ve ardından vücuttaki derin metabolik değişikliklerin eşlik ettiği yok edilirler. Bu hastalığa esas olarak, hücre içi glutamik asit dekarboksilaz ve p40 proteinine duyarlı hale getirilmiş gibi görünen sitotoksik T-lenfositlerin işleyişi aracılık eder. Bu patolojide insüline karşı otoantikorlar da tespit edilir, ancak bunların patogenetik rolü henüz net değildir.

Bazı araştırmacılar diyabetteki otoimmün reaksiyonları üç açıdan ele almayı önermektedir: (1) diyabet, beta hücre otoantijenlerine karşı otoagresifliği olan tipik bir otoimmün hastalıktır; (2) diyabette, anti-insülin otoantikorlarının oluşumu ikincildir ve otoimmün insülin direnci sendromunu oluşturur; (3) diyabette göz, böbrek vb. dokularda otoantikorların ortaya çıkması gibi diğer immünopatolojik süreçler gelişir. ve bunların ilgili lezyonları.

Crohn hastalığı

Aksi takdirde granülomatöz kolit, esas olarak kolonun şiddetli, tekrarlayan otoimmün inflamatuar bir hastalığıdır.

tüm bağırsak duvarının lenfositik granülomlu segmental lezyonları, ardından delici yarık benzeri ülserlerin oluşumu. Hastalık 1:4000 sıklıkta ortaya çıkar, genç kadınların acı çekmesi daha olasıdır. HLA-B27 antijeni ile ilişkilidir ve baskılayıcı T-lenfositlerin sayısında ve fonksiyonel aktivitesinde azalma ile bağırsak mukozasının dokularına karşı otoantikorların oluşmasından ve mikrobiyal antijenleri taklit etmesinden kaynaklanır. Kolonda artan sayıda tüberküloza özgü IgG içeren lenfositler bulundu. Son yıllarda, cesaret verici raporlar var. başarılı tedavi otoreaktif T-lenfositlerin aktivitesini baskılayan β-TNF antikorları ile bu hastalık.

Multipl skleroz

Bu patolojide, tip 1 T yardımcılarının katılımıyla otoreaktif T hücreleri de önemli bir rol oynar, bu da daha sonra şiddetli semptomların gelişmesiyle sinirlerin miyelin kılıfının tahrip olmasına neden olur. Hedef otoantijen, büyük olasılıkla, duyarlılaştırılmış T hücrelerinin oluşturulduğu miyelin bazik proteinidir. Patolojide önemli bir rol, tezahürleri sürecin çeşitli türlerine neden olabilen apoptoza aittir - ilerleyici veya remisyon. Deneysel bir modelde (deneysel ensefalomiyelit), hayvanlar miyelin bazik proteini ile aşılandığında çoğalır. Viral enfeksiyonun multipl sklerozunun etiyolojisinde belirli bir rolü dışlamayın.

Otoimmün hastalıklar, kendi bağışıklık sisteminin çok yüksek aktivitesi nedeniyle vücudun hastalıklarıdır. Kendi sistemleri ve hücreleri yabancı olarak alınır ve zarar görürler. İnsan vücudundaki bağışıklık sisteminin fonksiyonel bozukluğu, bir dizi ciddi hastalığa neden olur. Vücudun savunma mekanizması anormal şekilde çalıştığında, eylemi kendi dokularını ortadan kaldırmayı amaçlayan çok miktarda antikoru uyardığında, belirli bir organ veya sistemde bir otoimmün hastalık gelişir. Patogenezin lokalizasyonu, dokuların yapısal birimleri yabancı cisim olarak algılanan bağışıklık sistemi tarafından seçilen vücut kısmında yoğunlaşacaktır.

Bağışıklık oluşumu süreci

Herkes, bağışıklığın çeşitli patojenlere karşı bir “kalkan” ve “kılıç” olduğunu bilir. Enfeksiyonların vücuda girmesine engel oluşturan bu iki silahtır. İç ortam biyolojik sistem ve istila ederlerse, koruyucu antikorlar, yıkıcı antijenleri hızla yok etmeye yardımcı olur. Lökosit üretiminin meydana geldiği kemik iliği, öncelikle immünogenez sürecinden sorumludur. Ayrıca, beyaz kan hücreleri, nihai olgunlaşmalarının gerçekleşeceği iki ana bölüme dağıtılır: timus (timus bezi) ve lenf düğümleri. Böylece iki tip bağışıklık hücresi oluşur - T- ve B-lenfositleri.

Karmaşık bir kombinasyon halinde, bu iki hücre tipi, yabancı cisimlerin moleküler yapıları vücuda girdiğinde, onlar için gerekli antikorları üretir. Aktive edildiğinde, lenfosit antikorları antijenleri yok ederken, bağışıklık sisteminin ana hücreleri, vücut için tehlikeli bir düşmanı hatırlayarak patojenik bir ajana karşı bağışıklık geliştirir. Vücudun, bağışıklığın geçmişte “tanıdığı” belirli virüslere veya bakterilere karşı direncinin inşa edildiği (hatırlayarak) bu ilkeye dayanır. Örneğin, su çiçeği gibi bir hastalık bir kez transfer edildiğinde, vücut ona karşı daha bağışık olduğu için artık bir kişiyi rahatsız etmeyecektir. Veya bağışıklık sisteminin bu tür virüslere karşı antikorlar oluşturduğu aşılama yoluyla küçük dozlarda bir antijenin vücuda sokulması ve aynı etkinin üretilmesi.

Ancak ne yazık ki, tüm patojenler bağışıklık geliştiremez. Örneğin, çok sık acı çektiğimiz solunum rahatsızlıklarını ele alalım ve vücut soğuk bir enfeksiyona tepki verdiği için buna duyarlı olmaya devam ediyor. Bağışıklık hücreleri neden solunum antijenini “hafızalarına” henüz sabitlemediler? Cevap basit, virüsler, enfeksiyonlar, bakteriler ve diğer patojenik mikroorganizmalar mutasyona uğrayabilir - genetik materyalin yapısını ve moleküler bileşimini değiştirebilir. Ve en korkunç olanı, vücudu hastalıklardan korumak için tasarlanan immünoglobulinler, genellikle amaçlanan amaçlarının özelliklerini değiştirir ve sağduyunun "yasalarına" karşı çalışmaya başlar. Bu tür oryantasyon bozukluğu, vücudun belirli bir organın dokularını oluşturan sağlıklı hücrelerden aktif olarak "temizlenmesine" katkıda bulunur.

Bir otoimmün hastalık gelişiminin nedenleri

Otoimmün bozukluklar, seçilen organlar üzerinde zararlı bir etkiye neden olur ve bunun sonucunda patolojik yıkımları meydana gelir. Garip ama gerçek hastalıklar, kişinin kendi bağışıklığının saldırganlığı nedeniyle ortaya çıkar. Vücut neden savunma mekanizmasını kendi unsurlarının - iç organları oluşturan dokuların - ortadan kaldırılmasıyla başa çıkmak için "programlar"? "Kırık" bir bağışıklık sistemini restore etmek mümkün mü? Bu sorular, on yıllardır immünoloji alanındaki yerli ve yabancı uzmanları ilgilendirmektedir. Modern bilim adamları hala bir otoimmün reaksiyonun ortaya çıkmasının gerçek nedenlerini araştırıyorlar ve savunma mekanizmasındaki patolojik bir bozukluk için değerli bir tedavi keşfetme sürecindeler.

En son araştırma verilerine dayanarak, immünolojik bozukluk aşağıdaki nedenlerden dolayı ortaya çıkar:

• gen tarafından kodlanan proteinin dönüşümü ve belirli bir kalıtsal hastalık türünün oluşumu ile karakterize edilen genlerin kalıtsal mutasyonları;
• provoke edilen hücrelerde somatik değişiklikler dış faktörlerörneğin, atmosferik ortamdan zararlı maddelerin vücuda nüfuz etmesi - radyasyon, ultraviyole radyasyon, toksinler vb.;
• bağışıklık fonksiyonlarının aşırı derecede ihlal edildiği ve immünoglobulinlerin doğru yönelimden mahrum bırakıldığı uzun süreli ciddi bulaşıcı hastalıklar;
• sağlıklı dokuların yapısal birimlerine kimyasal olarak adapte olabilen virüslerle enfeksiyon, bunun sonucunda antikorlar yabancı ve kendi hücrelerine karşı aynı anda aktive olur.

Otoimmün hastalıklar ve semptomları

Otoimmün patolojiler, kişinin kendi organlarının hücrelerine karşı agresif bir şekilde ayarlanmış güçlü bir antikor üretiminin aktivasyonu ile bağışıklık sisteminin arızalanmasının neden olduğu hastalıklardır. Şu anda, tıbbi kaynaklar, farklı lokalizasyonlara sahip çok sayıda benzer hastalığı ve kesinlikle farklı özellikler hastalığın şiddeti ve semptomların açıklamaları. Bu nedenle, tüm otoimmün bozuklukların karakteristiği olan tek bir tezahür listesi yoktur. Bu nedenle, her patolojinin kendi klinik belirtileri vardır. Ana semptomlarla birlikte en yaygın otoimmün hastalıkları düşünün.

• Romatoid artrit (Still hastalığı) . Odak şurada yoğunlaşmıştır: kıkırdak dokularıçoğunlukla küçük eklemler üst uzuvlar. Semptomlar: kaslarda zayıflık, hastalıklı bölgede uyuşma hissi, eklem torbalarında ödem görünümü, ağrılı sendrom ve iltihap bölgesinde harekette sertlik, ateş.

• İnsüline bağımlı şeker hastalığı . Pankreasın insülin üretememesinden kaynaklanan tedavi edilemez bir hastalık. Hastalığın gelişim belirtileri: büyük zayıflık, dayanılmaz susuzluk, iştahta güçlü bir artış, sık idrara çıkma dürtüsü, keskin bir vücut ağırlığı kaybı.

• Multipl skleroz . Hastalık, sinir demetlerinin yoğunlaştığı, bir miyelin kılıfı ile kaplanmış omurilik ve beynin belirli bölümlerinin tahrip olması ile karakterizedir. Miyelin, skar dokusu ile değiştirilir, bunun sonucunda ana sinir yapıları arasındaki dürtü ilişkisi kaybolur. Patolojideki belirtiler: güç kaybı, göz hasarı (görme keskinliğinde azalma), vücudun herhangi bir yerinde hassasiyet kaybı, miyalji ve nevralji görünümü, zeka geriliği, koordinasyonsuz hareket, hafıza kaybı.

• Schönlein-Henoch hastalığı . Kan temini ile ilgili dolaşım sisteminin damarlarını etkileyen tehlikeli bir patoloji önemli bölümler vücut - cilt, böbrekler, bağırsaklar, akciğerler, kemik dokusu vb. Böylece, iç kanamaların ortaya çıkmasıyla birlikte vasküler oluşumların ciddi bir yenilgisi vardır. İçin Bu hastalıkşiddetli yorgunluk, baş ağrısı, yumuşak dokuların şişmesi, cilt ve mukoza zarlarında küçük ve büyük kanamaların görünümü, hiperpigmentasyon, varlığı ile karakterizedir. ağrı sendromu iltihaplı organda.

• Sistemik lupus eritematoz . İnsan vücudundaki koruyucu mekanizmadaki bir bozukluğun neden olduğu bir otoimmün hastalık. Bağışıklık hücreleri kesinlikle her bölümde bulunduğundan, agresif etkileri herhangi bir organda yoğunlaşabilir. Semptomlar aşağıdaki gibidir: kas ağrısı, ateş, düşük performans, Deri döküntüleri aynı anda burun, yanaklar ve burun köprüsü üzerinde, ağız boşluğunda ve burun mukozasında ülserasyon, şiddetli formlarda trofik ülserler ellerin ve ayakların derisinde.

• akantolitik pemfigus . Otoimmün agresif süreçlerin ortaya çıkması nedeniyle, ciddi lezyonlar acı çeker deri ve seröz eksüda ile pul pul dökülen ve kabaran dermisin mukoza zarları. Kabarcıklı lezyon bölgesinde şiddetli ağrılı aşındırıcı odaklar ortaya çıkar. Patogenez esas olarak ağızda ve farinkste, göbek açıklığında, kasıkta, meme bezlerinin altında, koltuk altlarında, kalçalar arasında, dış genital bölgede lokalizedir.

• otoimmün tiroidit . Bu patolojide, otoimmün antikorlar yetersizdir. tiroid hormonlarının yetersiz üretimine yol açar. Hastalık kendini gösterir artan yorgunluk, cildin dehidrasyonu ve pürüzlülüğü, soğuk eller ve ayaklar, üşüme ve soğuğa karşı aşırı duyarlılık, nevrotik bozukluklar, kilo alımı, hafıza sorunları, saç dökülmesi vb.

• Hemolitik tip anemi . Otoimmün seviyedeki patogenez, lökositlerin eritrositlere saldırısı ile karakterize edilir. Kırmızı kan hücrelerinin kaybı gibi rahatsızlıklara yol açar. şiddetli yorgunluk, uyuşukluk, baş dönmesi, bayılma, cildin beyazlaşması ve sararması, taşikardi oluşumu. Bu hastalıkta, idrarın doğal rengi değişir - idrar koyu renkte doygun hale gelir, dalakta bir artış gözlenir.

• Diffüz toksik guatr . Ve yine, otoimmün mekanizma, tiroid bezinin işlevlerinin yenilgisine yöneliktir. Böylece hastalıklı organ üzerinde nodüler oluşumlar oluşurken, tiroid disfonksiyonu aşırı hormon sentezinden oluşur. Semptomlar tiroiditin tamamen tersidir: ısı intoleransı ortaya çıkar, kalp ritminde kesintiler meydana gelir, ayrıca kilo kaybı, uzuvların titremesi, artan sinir dengesizliği, sıcak basması.

Otoimmün patolojinin teşhisi

Otoimmün bozukluklar ortaya çıktığında, vücut klinik semptomlarla patolojik bir duruma işaret eder. Bir kişi, sağlıklı vücudu yok etmeyi amaçlayan agresif antikorların varlığı için özel bir kan testine göre, anlaşılmaz hastalıkların ortaya çıkmasının ve belirli bir organda patogenezin gelişmesinin, bağışıklık sisteminin işleyişindeki anormal sapmalarla tam olarak ilişkili olduğunu anlayabilir. hücreler.

Bu amaçlar için kullanılan ana tanı yöntemine ELISA - enzim immünoassay denir. Örneğin, kardiyolipinlere, DNA'ya, tiroid hücrelerine, beta-glikoproteine ​​vb. karşı antikorların tespiti gibi çeşitli laboratuvar testleri içerir. Bir uzman, hastanın tıbbi geçmişine dayalı olarak belirli bir analiz türü önerir.

Ayrıca, doğrulayan otoimmün teşhis sonucuna sahip olmak yüksek seviye"katil" immünoglobulinler, yerleşik bir hastalığın tedavisinde uzmanlaşmış uzman bir doktorun gözetiminde kayıtlı bir kişi, aşağıdaki alanlarda uzmanlardan biri olabilir:

• gastroenteroloji;
• romatoloji;
• dermatoloji;
• nefroloji;
• kardiyoloji;
• endokrinoloji;
• üroloji;
• pulmonoloji;
• hematoloji;
• nöroloji.

Uygun doktor, antikor üretimini engelleyen ilaçların atanmasıyla bir otoimmün hastalık için bir tedavi rejimi geliştirir, hormon ilaçları veya immünomodülatör ilaçlar. Hangi tür ilacın kullanım için uygun olacağı, bireysel duruma bağlıdır - bağışıklık sisteminde ortaya çıkan uyumsuzluğun özellikleri.

Otoimmün hastalıklar, klinik immünolojideki en zorlu problemlerden biri olmaya devam etmektedir. Neredeyse yüz yıldır, Paul Ehrlich tarafından formüle edilen immünolojinin ana dogmalarından biri, vücudun ölümüne yol açabileceğinden, normalde bağışıklık sisteminin kendi dokularına karşı bir bağışıklık tepkisi geliştirmemesi gerektiği fikridir. P. Ehrlich buna “kendini zehirlemenin dehşeti” (“korku ototoksisitesi”) adını verdi. Şu anda, bu fenomen, embriyonik ve erken doğum sonrası dönemde gelişen ve bağışıklık sisteminin otoantijenlerle (kendi kendine antijenler) reaksiyona girmediği vücutta koşulların yaratılması gerçeğinden oluşan “bağışıklık toleransı” olarak bilinir (bu ilgili bölümde zaten belirtilmişti).

Bu nedenle, otoimmünite, tolerans kaybı (ihlal, kaybolma) veya kişinin kendi antijenlerine karşı doğal yanıt vermeme ile karakterize edilir. Sonuç olarak üretilen otoantikorlar ve/veya sitotoksik hücreler hastalığın gelişmesine yol açar.

Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin bir kendi antijenini tanıma yeteneği her zaman patolojik bir potansiyel taşımaz. Örneğin, bağışıklık tepkisinin uygulanmasında ana doku uyumluluk kompleksinin kendi moleküllerinin tanınması, kendi kendine idiyotiplere karşı anti-idiotipik tepki, vb.; tüm bunlar, bağışıklık sisteminin bağışıklık gözetiminin ana işlevini yerine getirmesine izin verir.

Şu anda, çok sayıda otoimmün hastalık tanımlanmıştır. Bağışıklık sisteminin uygun koşullar altında herhangi bir kendi antijenine karşı bir bağışıklık tepkisi geliştirebileceği varsayılmaktadır.

Otoimmün hastalıklar iki gruba ayrılır:

• organa özgü - örneğin, şiddetli myastenia gravis, Hashimoto tiroiditi, Graves hastalığı (diffüz guatrlı tirotoksikoz), vb.;
• sistemik (organa özgü olmayan) - örneğin, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, vb.

Otoimmün hastalıklar (neredeyse tüm tıbbi uzmanlıklarda bu patolojinin oluşumunu göstermek için tasarlanmış eksik liste)

• Sistemik lupus eritematoz
• Romatizmal eklem iltihabı
• skleroderma
• dermatopolimiyozit
• Karışık bağ dokusu hastalıkları
• Sjögren sendromu (kuru sendrom)
• Sedef hastalığı
• vitiligo
• Dermatit herpetiformis
• pemfigus vulgaris
• büllöz pemfigoid
• Hastalık (Reiter sendromu)
• Bechterew hastalığı
• Multipl multipl skleroz
• Akut (post-)enfeksiyöz polinörit (Guillain-Barré sendromu)
• şiddetli myastenia gravis
• Hashimoto tiroiditi (otoimmün)
• Graves hastalığı (diffüz guatrlı tirotoksikoz)
• Diabetes mellitus insüline bağımlı (tip I)
• Adrenal bezlerin otoimmün hastalığı (Addison hastalığı)
• Otoimmün poliendokrinopati
• sarkoidoz
• idiyopatik pulmoner fibroz
• Spesifik olmayan ülseratif kolit
• Crohn hastalığı (bölgesel enterit)
• Otoimmün gastrit, tip A
• Primer biliyer siroz
• Kronik aktif hepatit
• otoimmün enteropati
• Çölyak hastalığı (gluten duyarlı enteropati)
• glomerülonefrit
• Goodpasture sendromu
• otoimmün orşit
• otoimmün kısırlık
• Birincil antifosfolipid antikor sendromu
• otoimmün üveit
• sempatik oftalmi
• otoimmün konjonktivit
• poliarteritis nodozum
• Dev hücreli granülomatöz arterit (polimiyalji romatika)
• pernisiyöz anemi
• Otoimmün hemolitik anemi
• Otoimmün trombositopeni
• Otoimmün nötropeni, vb.

~80 tanımlanmış otoimmün hastalıkların çoğu nadir olsa da, dünya çapında milyonlarca insan hala acı çekiyor. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde nüfusun %5'i etkilenir - yaklaşık 14 milyon kişi. Ukrayna'da teorik hesaplamalara göre yaklaşık 2,3 milyon kişi etkileniyor.

Bazı durumlarda, otoimmünite gelişimi (toleransın bozulması) birincil olabilir ve diğerlerinde özellikle uzun süreli hastalık gelişimine neden olabilir. kronik hastalıklar(örneğin, kronik piyelonefrit, kronik prostatit, vb.), ikincildir ve hastalığın bir sonucudur ve patogenezin “kısır döngüsünü” kapatır.

Çoğu zaman, aynı hasta, özellikle otoimmün endokrinopatilerde, birkaç otoimmün hastalık geliştirir.

Otoimmün hastalıklar sıklıkla lenfoid hiperplazi, lenfoid ve plazma hücrelerinin habis proliferasyonu, immün yetmezlik durumları - hipogamaglobulinemi, seçici IgA eksikliği, tamamlayıcı bileşen eksikliği vb. ile ilişkilidir. Sistemik otoimmün hastalıklar genellikle yetişkinlikte gelişir.

Şu anda, toleransın bozulmasının nedenlerini ve bunun sonucunda otoimmünite gelişimini açıklamak için yaklaşık iki düzine teori önerilmiştir. Ana olanları sunuyoruz.

1. "Yasak" klonlar teorisi. Bağışıklık sisteminin gelişiminin (olgunlaşmasının) belirli aşamalarında toleransın uyarılması sırasında, otoreaktiviteye sahip olan T- ve B-lenfositlerin ortadan kaldırılmasının (yok edilmesinin) - oto (kendi) - antijenlerle reaksiyona girme yeteneği olduğu bilinmektedir. meydana gelmek. “Yasak” klonlar teorisine göre, bir nedenden ötürü timusta ve kemik iliği gelecekte belirli koşullar altında toleransta bozulmaya yol açabilecek otoreaktif T- ve B-lenfositlerin tamamen ortadan kaldırılması yoktur.

2. Ayrılmış (bariyerin ötesinde) antijenlerin teorisi. Bazı dokuların histohematik engellerle (seks bezleri, göz dokuları, beyin, tiroid bezi vb.) korunduğu bilinmektedir. Bu bağlamda, bağışıklık sisteminin olgunlaşması sırasında, bu tür dokuların antijenleri, lenfositlerle temas etmez ve ilgili hücre klonlarının ortadan kaldırılması gerçekleşmez. Histohematik bariyer ihlal edildiğinde ve antijenler kan dolaşımına girdiğinde, kendi bağışıklık sistemi yeterli hücreleri onları yabancı olarak tanır ve bağışıklık tepkisinin tüm mekanizmasını tetikler.

3. İmmünolojik düzenleme bozuklukları teorisi (Çevrede toleransın korunması).

• T-lenfosit baskılayıcıların azalmış işlevi. Baskılayıcı T-lenfositlerin, B-lenfositlerin kendi dokularına karşı antikor üretme yeteneğini bastırdığına ve böylece bir tolerans durumunu koruduğuna inanılmaktadır. T-baskılayıcıların sayısında veya işlevinde bir azalma ile potansiyel olarak otoreaktif B hücreleri kendi doku antijenlerine tepki vermeye başlar ve ortaya çıkan otoantikorlar bir otoimmün hastalığın gelişmesine yol açar.
• T-lenfosit yardımcılarının işlevinin ihlali. Özellikle, artışıyla, normal T-baskılayıcı işleviyle bile, otoreaktif B-lenfositlerden kendi antijenlerine bir yanıt başlatmak için uygun koşullar yaratılabilir. Böylece, vücutta mevcut olan otoimmünitenin gelişme potansiyeli, her şeyden önce, normal olarak işleyen immünolojik düzenleyici mekanizmalar yoluyla gerçekleştirilir. T-lenfositler baskılayıcı ve yardımcıdır.
• Son yıllarda, otoimmün patolojinin, T-düzenleyici hücrelerin yanı sıra tip I ve II T yardımcı lenfositleri tarafından karşılık gelen sitokinlerin üretiminin bozulmasının neden olduğu bağışıklık düzenleme bozukluklarına dayandığı hipotezi giderek daha popüler hale geldi.
• Yok sayma - antijen sunumunun olmaması (veya yetersizliği) veya MHC molekülünün oluğunda bulunan ilgili antijenik peptit için bir reseptöre sahip T hücrelerinin yokluğu nedeniyle. T hücresi repertuarındaki bu sözde "delikler", erken periyot Oto-reaktif T hücrelerinin klonlarına karşılık gelen tolerans olgunlaşması, timusta klonal bir silme işlemine tabi tutulmuştur.
• Anerji - ko-stimülasyon sinyallerinin olmaması nedeniyle. Bu durumda, T-hücresi, MHC molekülünün oluğundaki antijeni, antijen tanıyan sinyaliyle tanır, ancak ek bir birlikte uyarım sinyali olmadığından, böyle bir T-hücresi apoptoza uğrar.
• Düzenleme - TGF ve IL-10 sitokinleri nedeniyle T yardımcıları 1 ve T yardımcıları 2 tiplerinin işlevini baskılayabilen özel düzenleyici T hücrelerinin (T-reg) varlığı ile açıklanır. Ek olarak, T-reg yüzeyinde bir CTLA4 molekülü vardır; bu, APC yüzeyindeki CD80/86 molekülüne bağlanarak, ikincisinin T-lenfosit yüzeyindeki CD28 molekülüne bağlanmasını önleyerek, birlikte uyarılmayı bloke eder. sinyal. Buna karşılık, CTLA4 molekülü, CD80/86 molekülü aracılığıyla, antijen sunan hücreye bir ters sinyal iletir, içindeki indolamin-2,3-dioksijenaz enziminin ekspresyonunu arttırır, bu da T'deki triptofan miktarını azaltır. -lenfosit, böylece aktivitesini bastırır.

4. İdiyotip-anti-idiotipik etkileşimlerin ihlali teorisi.

Mevcut bağışıklık tepkisi modelleri, bağışıklık sisteminin kendi kendini düzenlediğini ve kendi ürünlerine tepki verebileceğini ve ardından bu tepkiyi bastırabileceğini veya uyarabileceğini öne sürüyor. Hasta ve sağlıklı bireylerin kan serumunda self-Ig'ye karşı antikorların saptanabileceği bilinmektedir (romatoid faktör, insanlarda bulunan bu tipteki ilk antikordu). İdiyotipik belirleyici (idiotip), Ig molekülünün aktif merkezinin bireysel yapısı ile yakından ilişkilidir. Başlangıçta, self-Ig'ye karşı otoantikorların üretiminin, "kişinin kendi" tanıma sürecinin ihlalinin bir sonucu olduğuna inanılıyordu ve bu, hastalığın bir nedeni veya bir semptomu. Bununla birlikte, daha sonra, birçok araştırmacı, sağlıklı limonların kan serumunda anti-immünoglobulinler buldular ve buna dayanarak, anti-immünoglobulinlerin üretiminin fizyolojik olduğunu ve olmadığını öne sürdüler. patolojik süreç. Bu temelde, kontrol ve düzenleyici etkilerin birçok etkileşimli bileşene bağlı olduğu ve spesifik bir antikor molekülünün (anti-idiotipik antikorlar) aktif merkezine karşı yönlendirilen anti-immünoglobulinlerin öncü bir rol oynadığı bir bağışıklık sistemi modeli geliştirildi. İdiyotipik belirleyicilerin tanınması ve bir anti-idiotipik bağışıklık tepkisinin geliştirilmesinin, antikor biyosentezini kontrol etmek ve düzenlemek için merkezi bir mekanizma olduğu öne sürülmüştür (N. K. Erne, 1974). Bu teori, bağışıklık tepkisi düzenlemesinin ağ teorisi olarak adlandırılır.

Jerne'in teorisinde iki ana hüküm ayırt edilebilir:

• İmmünoglobulinlerin yanı sıra antijene reaktif T- ve B-lenfositlerin yüzeyindeki immünoglobulin reseptörleri, (oto-) antijenik özelliklere sahip belirleyicilere sahiptir ve "idiotip" (idiyotipik belirleyiciler) olarak adlandırılır;
• Lenfositler vücutta önceden bulunur, reseptörleri ile idiyotipik belirleyicileri tanıyabilir ve anti-idiotipik bir yanıt gerçekleştirebilir. Bir anti-idiotipik antikor da tanınabilir ve bağışıklık tepkisi azalıncaya kadar ona karşı anti-idiyotipik antikorlar üretilir. İdiotip ve anti-idiotipin özdeş yapılar olduğuna inanıyorum.

Son çalışmalar, immün yanıtın düzenlenmesinde idiyotip-anti-idiyotipik etkileşimlerin önemli rolünü doğrulamaktadır. Aşağıdaki ana noktaları vurgulamak gerekir:

• Anti-idiyotipik tepki, yabancı antikorlara karşı olağan bağışıklık tepkisi ile eş zamanlı olarak gelişir;
• idiyotip-antiidiyotipik etkileşimler, antiidiotipik antikorların etkisi altında lenfositlerin hem uyarılma hem de baskılanma olasılığını belirler. Bu veriler göz önüne alındığında, olağan bağışıklık tepkisi ile eş zamanlı gelişen anti-idiotipik tepkinin, belirli koşullara bağlı olarak ilkini uyaran veya inhibe eden, geri bildirim şeklinde kendi kendini düzenlemesini sağladığı ortaya çıkıyor.

Böylece, bir bağışıklık tepkisi oluştuğunda, antikorlar, bağışıklık kompleksleri ve/veya hücre aracılı bir bağışıklık tepkisi geliştirilir. Bu immünopatoloji aracılarını dengelemek ve kendi dokularına karşı “çalışmasını” önlemek için, anti-idiyotipik bir bağışıklık tepkisi olarak koordine edilen karmaşık bir T-, B-hücreleri ve antikorlar ağı olan düzenleyici bir mekanizma aynı anda aktive edilir. . Bu mekanizma, vücutta konak tarafından üretilen sayısız bağışıklık tepkisi sırasında hedef organlara zarar gelmesini önlemek için gereken kontrolü sağlar.

Söylenenlerden, idiyotip-anti-idiyotipik etkileşimlerin bozulmasının otoimmün hastalıkların gelişimine katkıda bulunacağı açıktır.

5. B-lenfositlerin poliklonal aktivasyon teorisi. Kimyasal veya biyolojik yapıdaki birçok maddenin B-lenfositlerin aktivasyonunu indükleme kabiliyetine sahip olduğu, bu da onların proliferasyonuna ve antikor üretimine yol açtığı bulunmuştur. Kural olarak, bu tür antikorlar, M sınıfı immünoglobulinlere aittir Otoantikor üreten otoreaktif B-lenfositlerin poliklonal aktivasyona uğraması durumunda, bir otoimmün hastalık gelişebilir.

Poliklonal B-lenfosit aktivatörleri lipopolisakkarit Saflaştırılmış tüberkülin proteini Staphylococcus aureus protein A Lipid A ile ilişkili protein T-hücresi ve makrofaj lenfokinler Ig Fc fragmanı

Proteolitik enzimler (örn. tripsin) Polianyonlar (örn. dekstran sülfat) Antibiyotikler (örn. nistatin, amfoterisin B) Mikoplazma

6. Süperantijenlerin etkisi altında otoimmünite gelişimi teorisi.

Bakteriyel süperantijenler, bu hücrelerin antijenik özgüllüğünden bağımsız olarak çok sayıda T- ve B-lenfositleri aktive etme yeteneğinden dolayı isimlerini almıştır. Yukarıda, antijen tanımanın klasik varyantında, T-helper'ın, T hücresi antijeni tanıyan reseptör (TAGRR) ve antijen sunan hücre tarafından sunulan peptidin etkileşiminin etkisi altında aktive olduğu belirtilmişti ( APC) ana histo-uyumluluk kompleksi sınıf II molekülü ile bağlantılı olarak. Bu durumda, yalnızca bir (veya birkaç) T-lenfosit yardımcısı etkinleştirilebilir. Süperantijenlerin etkisi altında T-lenfosit yardımcılarının aktivasyonu tamamen farklı bir şekilde gerçekleşir. Bu durumda süperantijen, antijen sunan hücre tarafından alınmaz ve bir peptit oluşturmak için normal sindirime (işlemeye) uğramaz. Bu durumda, süperantijen, olduğu gibi, spesifik tanıma için gerekli olan bu aşamayı atlar ve antijene spesifik bölgesinin (bölgesinin) dışında T hücresi tanıma reseptörünün beta zincirinin değişken kısmına spesifik olmayan bir şekilde bağlanır. Antijen sunan hücrenin ana doku uyumluluk kompleksinin molekülleri ile T hücresi tanıma reseptörü arasında bir tür çapraz bağlanma vardır. T-lenfosit yardımcılarının böyle bir aktivasyon mekanizması durumunda, çok sayıda eşzamanlı aktivasyon mümkündür.

Böylece süperantijenlerin etkisi altında T-lenfosit stimülasyonunun ayırt edici özellikleri aşağıdaki gibidir:

1. Bunun için antijen sunan hücrede antijenin sindirilmesine (işlenmesine) gerek yoktur;
2. Bu tür bir uyarım, HLA kompleksinin moleküllerinin ve T-hücresi tanıma reseptörünün antijenik özgüllüğüne bağlı değildir;
3. Süperantijen, işlenmiş antijenden 103-104 kat daha fazla lenfositi uyarabilir;
4. Allojenik (yabancı) süperantijen hem yardımcı (CD4+) hem de öldürücü (CD8+) T-lenfositleri uyarabilir;
5. Otolog (öz) süperantijen sadece T-lenfosit yardımcılarını (CD4) uyarabilir;
6. T-lenfositlerin yabancı bir süperantijen tarafından tam olarak uyarılması için ek bir birlikte uyarım sinyali gereklidir.

Staphylococcus aureus için yabancı süperantijenler tanımlanmıştır (enterotoksinler A, B, C, vb., toksik şok sendromuna neden olan bir toksin, eksfolyatif toksinler). Streptococcus pyogenes (eritrojenik toksin, toksinler A, B, C, D); Mycoplasma artritidis için. Bu süperantijenlerin etkisi altında, aşağıdaki hastalıklar (durumlar) gelişebilir: gıda zehirlenmesi, toksik şok sendromu, pullu cilt sendromu, romatizmal ateş, artrit, vb.

Hücre genomunda provirüs formunda bulunan bazı tümör virüslerinin, bir süperantijen olarak görev yapan T-lenfositleri uyaran bir proteinin üretimini kodlayabildiği de tespit edilmiştir.

Otoimmün bozuklukların gelişimine süperantijenlerin katılımının üç olası mekanizması düşünülmektedir.

A. Otoreaktif T-lenfositlerin aktivasyonu. Süperantijenlerin, daha sonra ilgili dokulara göç eden ve otoimmün bozukluklara neden olan, sitokinler üreten ve/veya onların öldürme işlevini gerçekleştiren otoreaktif T-lenfositleri doğrudan aktive edebildiği kanıtlanmıştır.

B. Otoreaktif B-lenfositlerin aktivasyonu. Süperantijenin, B-lenfositlerde bulunan sınıf II HLA kompleks moleküllerini T-hücre antijeni tanıyan reseptör molekülüne bağlaması nedeniyle gerçekleştirilir. Bu durumda, T-lenfositlerin aktivasyonu, antijenin spesifik olarak tanınması olmadan, ancak spesifik olmayan bir şekilde süperantijenin etkisi altında gerçekleşir. Bununla birlikte, böyle bir T-lenfosit, aktive edilmiş otoreaktif B-lenfositin otoantikorlar üretmeye başlamasına neden olan uygun sitokinleri üretir. İkincisi, bağışıklık kompleksleri oluşturur ve dokulara yerleşerek hasarlarına neden olur. B-lenfositlerin kendi antijen tanıyan immünoglobulin reseptörü yoluyla da aktive edilebileceği hariç değildir.

B. Antijen sunan hücrelerin aktivasyonu. Süperantijenler, makrofajlar gibi antijen sunan hücreleri aktive edebilir. Bu, onlardan sitokinlerin, süperoksit anyonlarının ve diğer inflamatuar aracıların salınmasına yol açar. Makrofajların aktivasyonu ayrıca otoreaktif T-lenfositlere öz antijenlerin daha sonra sunulmasıyla birlikte antijenlerin sindiriminin (işlenmesinin) bozulmasına da yol açabilir.

7. Genetik yatkınlık teorisi. Modern verilere göre, otoimmün hastalıkların gelişimine genetik olarak belirlenmiş bir yatkınlık vardır. Bu yatkınlık, farklı kromozomlarda bulunan en az altı gen tarafından kontrol edilir. Bazıları, bağışıklık tepkisinin uygulanmasındaki rolü çok önemli olan insan majör histo-uyumluluk kompleksinde (HLA) bulunur.

Otoimmün hastalıkların çoğunun insan HLA fenotipinde aşağıdaki antijenlerin varlığı ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir: DR2, DR3, DR4 ve DR5. Örneğin, romatoid artrit HLA-DR4 ile ilişkilidir, Hashimoto tiroiditi HLA-DR5 ile ilişkilidir, multipl skleroz HLA-DR2 ile ilişkilidir ve sistemik lupus eritematozus HLA-DR3 ile ilişkilidir.

Otoimmün hastalıkların kadınlarda erkeklerden çok daha sık geliştiği de kanıtlanmıştır. Örneğin kadınlarda sistemik lupus eritematozus görülme sıklığı erkeklere göre 6-9 kat daha fazladır. Bu durumda seks hormonlarının önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.

Genetik yatkınlık teorisi çerçevesinde, genel olarak hastalıkların ve özel olarak otoimmün hastalıkların patogenezinde HLA-kompleks ürünlerinin rolünü açıklamak için çeşitli hipotezler öne sürülmüştür.

A. Reseptör hipotezine göre, en eski, belirli HLA antijenlerinden biri, virüslerin reseptörüdür ve hücreye yerleşmelerini ve penetrasyonlarını kolaylaştırır. Bu hipotezin hem lehte hem de aleyhte birçok argümanı vardır. Örneğin, çocuk felci gibi açıkça viral etiyolojiye sahip bir hastalıkta ve ayrıca enfeksiyöz mononükleoz HLA antijenleri ile anlamlı bir korelasyon bulunmadı.

B. Otolog, benlik, antijen (değişmiş benlik) modifikasyonu (değişimi) hakkında hipotez. Bu hipoteze göre, modifiye otolog antijen, bağışıklık sistemi tarafından yabancı (kendinden olmayan) olarak tanınır ve bu da toleransta bozulmaya yol açar.

B. Varsayımsal bir Ir-geninin hastalıklara yatkınlık üzerindeki etkisi hakkında hipotez (antijenik belirleyicilerin bozulmuş seçimi, T-lenfositlerin repertuarında "deliklerin" varlığı, T-lenfositlerin aracılık ettiği bozulmuş baskılama).

D. HLA sistemi içinde klasik olmayan gen haritalamanın etkisi hakkında hipotez. Örneğin, HSP-70, TNF, C4A, C2 eksikliği genleri, sistemik lupus eritematozus ve piyojenik enfeksiyon ile ilişkilidir.

8. Moleküler taklit teorisi. Bir zamanlar bazı mikroorganizmaların antijenik determinantlarının konağın antijenik determinantlarına benzerliğini, kimliğini açıklamak için “taklit” terimi önerildi ve bu nedenle bağışıklık sistemi tarafından tanınmazlar, bu da gelişime neden olur. bulaşıcı hastalık. Şu anda, moleküler taklit teorisi değişti ve iki versiyonda sunuldu.

A. Teorinin ilk versiyonuna göre, bazı mikroorganizmalar, belki de kimlik nedeniyle değil, oldukça belirgin bir benzerlik (homoloji) nedeniyle, konakçının antijenik belirleyicileri ile gerçekten çapraz reaktiviteye sahiptir. Bu durumun kendi açıklaması vardır. Gerçekten de, bağışıklık sisteminin en önemli (ve görünüşe göre ilk) rolü, vücudu enfeksiyonlardan korumaktır. Bu amaçla, bağışıklık sisteminin ana hücreleri - T- ve B-lenfositleri - vücudu istila eden herhangi bir enfeksiyöz ajanı tanımalarını sağlayan çok farklı spesifikliğe sahip antijen tanıyan reseptörlerle donatılmıştır.

Bir yabancı ajanı algıladıktan sonra, bağışıklık sistemi iki ana mekanizma ile korunur: 1) hümoral antikorların üretimi; 2) sitotoksik T-lenfositlerin üretilmesi. İlk savunma mekanizmasında, antikorlar hücre dışı enfeksiyöz ajanlara ve onların toksinlerine saldırarak immün kompleksler oluşturur; ikinci mekanizmada, tüm organizmayı kurtarmak için sitotoksik T-lenfositler, hücre içi patojenlerin saklandığı kendi hücrelerini yok etmek zorundadır.

Bu nedenle, enfeksiyöz ajanlara karşı bağışıklığın, çoğu zaman, ya bağışıklık kompleksleri ya da sitotoksik T-lenfositler biçiminde bir bağışıklık bileşeni vardır. Sonuç olarak, bir anti-enfektif yanıt geliştirerek, bağışıklık sistemi kendini savunduğu gücü “seçmelidir”: yanıt, patojeni ortadan kaldırmak için yeterli, ancak vücuda zararsız olmalıdır. Bu denge birçok koşula bağlıdır: a) enfeksiyonun şiddeti ve süresi; b) patojenin zarar verici etkisi ve bağışıklık tepkisinin derecesi; c) hücre içi patojeni ortadan kaldırma girişiminde yok edilen konakçı hücrelerin sayısı ve önemi.

Mikroorganizmalar, konağınkilerle aynı olmasa da benzer olan çeşitli antijenleri ifade eder. Tolerans gelişimi döneminde bu antijenlerle reaksiyona girebilen tüm T ve B lenfositleri elimine edilirse, bağışıklık sisteminin koruyucu yeteneklerinde bu mikroorganizmaların serbestçe vücuda girmesine izin verecek büyük boşluklar olacaktır. Ancak durum böyle değildir, bu nedenle konakçı antijenlere benzer antijenlere (çapraz reaksiyona giren antijenler) sahip enfeksiyöz ajanları tanıyan T ve B lenfositleri kendi hücreleriyle reaksiyona girebilir, yani otoreaktiviteye sahip olabilir.

Bu nedenle, embriyonik ve erken doğum sonrası dönemde tolerans yaratırken, otoreaktif T- ve B-lenfositlerin tamamen yok edilmesi meydana gelmez. Oto-reaktif T- ve B-lenfositleri tutarak vücut, bağışıklık sisteminin benzer antijenik yapılara sahip enfeksiyöz ajanlara direnme yeteneğini arttırır. Sonuç olarak, belirli koşullar altında koruyucu bir anti-enfektif bağışıklık tepkisinin gelişmesi, bir otoimmün tepkinin gelişmesine yol açabilir.

Bununla birlikte, otoimmün yanıtın (özellikle bulaşıcı hastalıklardan sonra hümoral otoantikorların üretimi şeklinde) her zaman bir otoimmün hastalığın gelişimi ile sonuçlanmadığı unutulmamalıdır.

B. Moleküler taklit teorisinin ikinci versiyonuna göre, konağın kendi (oto-, self-) antijenleri çeşitli faktörlerin etkisi altında değiştirilebilir: bulaşıcı ajanlara uzun süre maruz kalma, serbest radikallerin etkisi. NO, ksenobiyotikler, ilaçlar, çevresel faktörlere maruz kalma (iyonize ve ultraviyole radyasyon, düşük sıcaklıklara maruz kalma vb.). Bu tür etkilerin bir sonucu olarak, otoantijenler değişir ve bağışıklık sistemi tarafından yabancı (kendinden olmayan) olarak tanınır. Üretilen otoantikorlar ve sitotoksik lenfositler, aynı çapraz reaktivite (taklit, benzerlik) nedeniyle sadece modifiye edilmiş otoantijenlere değil, aynı zamanda gerçek otoantijenlere de bağlanır.

Otoimmün hastalıklarda doku hasarının immünolojik mekanizmaları, bağışıklık sisteminin vücudu eksojen müdahaleden koruduğu tüm efektör mekanizmaları içerir - hümoral antikorlar, immün kompleksler, sitotoksik T-lenfositler ve sitokinler. Patolojik sürecin gelişiminde bu faktörler hem ayrı ayrı hem de birlikte hareket edebilir.

Otoantikorların vücudun hücreleri ve dokuları üzerindeki doğrudan etkisi ile, kural olarak, yıkımlarına katkıda bulunan tamamlayıcı sistem aktive edilir. Antikora bağımlı hücre aracılı liziz mekanizmasının "açılmasının" bir varyantı mümkündür, yani. K hücrelerini içerir. Bazı durumlarda, fonksiyonel olarak ilgili hücresel reseptörlere yönelik otoantikorlar, özel hücre fonksiyonunu yok etmeden uyarır veya inhibe eder.

Otoantijen ve otoantikorlardan oluşan dolaşımdaki bağışıklık komplekslerinin oluşması durumunda, farklı sebeplerçeşitli organların (böbrek, eklemler, cilt vb.) Mikrovaskülatüründe veya belirgin türbülanslı bir seyirle (çatallanmalar, büyük damarların boşalması vb.) Hemodinamik stres yerlerinde yerleşmelerine neden olabilir. İmmün komplekslerin biriktiği yerlerde kompleman aktive olur, çeşitli enzimler salgılayan granülositler ve monositler birikir. Bütün bunlar “şok” organın hücrelerinin ölümüne ve iltihaplanmanın gelişmesine yol açar.

Sitotoksik T-lenfositlerin olgunlaşması, etkilenen dokuda birikmesine (perivasküler infiltrasyon) ve ardından çok sayıda enflamatuar hücre içeren öldürme etkisinin gelişmesine yol açar.

Kural olarak, otoimmün hastalıkların gelişimi, Gel ve Coombs sınıflandırmasına göre I, III ve IV tip bağışıklık tepkilerine karşılık gelen bağışıklık mekanizmalarını içerir.

Oto (kendinden) antijenler (peptitler), absorbe edilen hücre parçalarının (örn. apoptotik cisimler) işlenmesi sırasında antijen sunan hücreler tarafından oluşturulur ve HLA sınıf I veya sınıf II molekülleri tarafından sunulabilir. HLA sınıf I molekülleri tarafından hücre içi otopeptidlerin sunumu, otositotoksik T-lenfositlerin olgunlaşmasını destekler; sırayla, hücre dışı otopeptidlerin HLA sınıf II molekülleri tarafından sunulması, otoantikorların olgunlaşmasını destekler.

Son yıllarda, hücrelere ve dokulara otoimmün hasarın geliştirilmesinde, proinflamatuar sitokinlere - IL-1, alfa-ONF, gama-IFN, IL-2 ve ayrıca apoptoz aktivasyonuna çok dikkat edildi. mekanizmalar. Bugün, otoimmün doku hasarının Fas + FasL'nin spesifik olmayan bağlanması mekanizması ve apoptoz aktivasyonu yoluyla gerçekleştirilebileceğine dair kanıtlar vardır. Bunun nedeni, Fas reseptörünün, çeşitli uyaranların (öncelikle sitokinlerin) etkisi altında, örneğin pankreas B hücreleri ve oligodendrositler gibi hücrelerin yüzeyinde görünmesidir. FasL'yi eksprese eden otoreaktif T lenfositleri, Fas reseptörüne bağlanabilir ve hedef hücrelerin apoptotik ölümünü indükleyebilir.

Aşağıdaki gözlemler de ilgi çekicidir. Ayrıcalıklı organların (örneğin gözler, testisler) hücre yüzeyinde FasL'nin kurucu (başlangıç) ekspresyonunun koruyucu olduğuna ve ilgili dokulara girdiklerinde Fas-pozitif lenfositlerde apoptozun indüklenmesine izin verdiğine inanılmaktadır. Bununla birlikte, aynı hücrenin yüzeyinde bir Fas reseptörü ve bir Fas ligandının varlığı, böyle bir hücrenin otokrin intiharına neden olabilir. Benzer bir mekanizma, Hashimoto tiroiditinin gelişmesinin nedenlerinden biri olarak kabul edilir (tirositlerde FasL vardır ve belirli etkiler altında Fas reseptörleri, tirositlerin zarında güçlü bir şekilde ifade edilmeye başlar).

Otoantikorların kendi içinde varlığı, hastalığın gelişimini göstermez. Düşük titrelerde, otoantikorlar sağlıklı bireylerin kan serumunda sürekli bulunur ve homeostazın korunmasında, metabolik ürünlerin atılımını, idiyotipik kontrolü ve diğer fizyolojik süreçleri sağlar.

Yukarıdaki verilere dayanarak “otoimmün süreç” ve “otoimmün hastalık” kavramlarını tanımlamak mümkündür.

Otoimmün süreç (otoimmünite)- bu, normal ve patolojik koşullar altında otoantijenik belirleyiciler tarafından indüklenen bir bağışıklık tepkisi şeklidir; homeostazı sağlayan mekanizmalardan biridir. Normal koşullar altında otoimmün süreçlerin şiddeti önemsizdir.

Otoimmün rahatsızlığı patogenezinde otoantikorların ve/veya hücresel otoimmün yanıtın önemli rol oynadığı patolojik bir süreçtir.

Şu veya bu hastalığın otoimmün olarak sınıflandırılabileceği belirtiler L. Vitebsky (1961) tarafından formüle edilmiştir.

1. Bu hastalıkla ilişkili antijene karşı yönlendirilen otoantikorların veya sitotoksik T-lenfositlerin varlığı.
2. Bağışıklık tepkisinin yönlendirildiği otoantijenin tanımlanması.
3. Antikorlar veya sitotoksik T-lenfositler içeren serum kullanılarak otoimmün sürecin transferi.
4. Bir otoantijeni sokarak, hastalığın karakteristik morfolojik bozukluklarının gelişimi ile hastalığın deneysel bir modelini yaratma olasılığı.

Otoimmün hastalıkların immüno-laboratuvar teşhisinin genel ilkeleri aşağıdaki özelliklere dayanmaktadır:

• Spesifik otoantikorların varlığı;
• Spesifik hücre sensitizasyonunun varlığı (blast transformasyon reaksiyonu - PBT ve karşılık gelen otoantijen varlığında lökosit migrasyon inhibisyon testi kullanılarak saptandı);
• Artan gama globulin ve / veya IgG seviyeleri;
• T yardımcıları, T baskılayıcıları ve T düzenleyici hücrelerin sayısındaki değişiklik, toleransta bozulmaya yol açar;
• C3 ve C4 tamamlayıcı bileşenlerinin azaltılmış seviyeleri;
• Etkilenen dokularda (IgG, IgM, C3, C4 ve fibrin) bağışıklık komplekslerinin birikmesi;
• Etkilenen dokuların lenfoid hücre infiltrasyonu;
• HLA fenotipinin belirlenmesi.