Аппаратурная схема производства таблеток методом прямого прессования. Характеристика лекарственной формы. Определение сод ЛВ

6.2. ТЕХНОЛОГИЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

Таблетки – твердая дозированная форма, получаемая прессованием биологически активных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего орального применения. При приеме внутрь таблетки запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде .

Характеристика таблеток

Таблетки получили широкое распространение во всем мире. Положительные качества таблеток следующие:

возможен должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

точность дозирования вводимых в таблетки биологически активных веществ;

Например, во влажном гранулировании физические характеристики порошкообразной смеси изменяются со временем, когда происходит агломерация и уплотнение. Характеристики сформированных гранул также зависят от параметров обработки, таких как количество и вязкость гранулирующей жидкости, скорость гранулирования и скорость рабочего колеса, которые должны быть определены для каждого процесса гранулирования, чтобы получить прочную таблетку с хорошим качества и производительности.

Помимо этих вопросов, важно определить «конечную точку» процесса гранулирования, чтобы получить гранулы с желаемым размером частиц и пористостью, а также с хорошей текучестью и сжимаемостью, согласно Али. Нахождение адекватного и точного метода определения правильной конечной точки, которая имеет решающее значение для гранулирования в масштабах и партиях производства, весьма оправдана из-за нынешнего отсутствия точных и воспроизводимых методов, - замечает он.

портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

длительная сохранность биологически активных веществ в спрессованном состоянии;

для веществ недостаточно устойчивых – возможность нанесения защитных оболочек;

возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

Потребность в инновационных технологиях Поскольку грануляция становится все более распространенной в отрасли, также растет потребность в инновационных технологиях для мониторинга процесса гранулирования. Новая научно-популярная книга объясняет Библию.

Христианский писатель, Кристиан Нюрнбергер, составляет книгу книг, и яростный публицист концентрируется на таких вещах, как творение и Иисус и Церковь, чья глава Иисуса называется «Иисус: радикальная общественная служба». Он считается основой европейской культуры, мировой литературы, был и есть мир меняющейся литературы: Библия. Книга, в которой никто не понимает много. Книга, которую сегодня многие не понимают. Достаточно основания для того, чтобы Кристиан Нюрнбергер открыл самое важное содержание Ветхого и Нового Завета для сегодняшних читателей.

возможность сочетания биологически активных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других формах;

локализация действия биологически активного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, достигаемая путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

пролонгирование действия биологически активных веществ вследствие нанесения покрытий, использования специальных технологий и состава таблеток-ядер;

«В начале сотворил Бог небо и землю». Первый стих Библии хорошо известен. Менее известно, однако, сколько взрывчатых веществ содержится в этом предложении. Изучаемый теолог Нюрнберга, иллюстрирует это, рассматривая творческие мифы о соседних культурах древнего Израиля. Есть разговоры о многочисленных богах, которым человечество не чуждо. Говорят о людях, которые редко ожидают хорошего от самих богов. Направление первой из двух библейских рассказов о создании сильно отличается. Контрмитос, революция.

Трезвостный текст Библии от создания мира через шесть-семь дней иллюстрирует: мир - это мир, а не место богов. Звезды - это, например, простые светильники на небосводе, а не боги, которые должны быть принесены в жертву. Небо и земля есть для человека, а не наоборот.

регулирование последовательного всасывания нескольких биологически активных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки) .

Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

действие биологически активных веществ в таблетках развивается относительно медленно;

при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

И человек имеет достоинство, присужденное Богом и, следовательно, неприкасаемое, каждый человек имеет его, а не только короли и императоры, но никто не может отрицать его. Существует история любви, которая характеризуется многими минимумами и максимумами в своем дальнейшем курсе - с обеих сторон. Во время этого Бог постоянно ищет и находит людей, которые растут вне себя. Волонтеры, такие как Авраам, Моисей и Давид, которые следуют Божьему плану успеха человеческой жизни и заставляют их испытывать других.

Любой, кто хочет вводить, интерпретировать и комментировать Библию на хороших 200 страницах, должен выбирать. Нюрнберг фокусируется на пяти тематических кругах: Творение, Авраам, Исход, Иисус и Церковь. Неизбежно, многие вещи слишком коротки: ни слова для Псалмов, а пророческие книги только записаны. С другой стороны, некоторые из них более тщательно продуманы и подвергнуты выгодному критическому перечитанию, например повествованию о привязанности Исаака и проверке веры Иова.

в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

не каждый человек может свободно проглатывать таблетки.

Классификация таблеток

По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1–2 % от всего объема производства таблеток .

Классификация таблеток по конструктивному признаку:

1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.

Каркасные, или скелетные таблетки, имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены биологически активным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную действующим веществом. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а действующее вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси биологически активных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему.

В многослойных таблетках биологически активные вещества располагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.

Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Промышленностью выпускаются таблетки самых разнообразных форм: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самыми распространенными являются плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Основные группы вспомогательных веществ

в производстве таблеток

Вспомогательные вещества используются в таблеточном производстве для придания таблеточной массе необходимых технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения .

Требования к вспомогательным веществам:

Они должны быть химически индифферентными;

Не должны оказывать отрицательного воздействия на организм, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении .

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток. Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Связывающие вещества . Частицы большинства биологически активных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность .

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков. В процессе изготовления таблеток они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ.

В качестве связывающих веществ могут быть использованы различные вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое увлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков чаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья – эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, негранулируемые массы, применяют растворы высокомолекулярных соединений (ВМС). В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.

Разрыхляющие вещества. При прессовании биологически активных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой необходимо учитывать их взаимодействие друг с другом во влажной среде, а следовательно, правильно выбирать порядок их введения в таблеточную массу при влажной грануляции .

Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

определением скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;

временем распадаемости таблеток, содержащих различные концентрации разрыхляющих веществ;

определением скорости набухания и максимальной водной емкости разрыхлителей с помощью высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.

В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

Антифрикционные вещества . Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и группой смазывающих.

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными или противосклеивающими веществами.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Тальк – одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дерваальсовыми силами – наислабейшими из всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению .

Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных метода получения таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование (см. рисунок).

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их взвешиванию и просеиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеиватели вибрационного принципа действие.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. – получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего – червячная или зетобразная.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания.

Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Технологический процесс производства таблеток

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

Измельчение веществ в тонкий порошок . Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.

Увлажнение порошка раствором связывающих веществ . В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5%-й крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для того чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5–1 г) сжимают между большим и указательным пальцами; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15–20 см (недостаточное увлажнение). Увлажнение проводят в смесителе с S (сигма)-образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17–24 об/мин, а задняя – 8–11 об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание полученной массы через сито (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3–5 мм (№ 20, 40 и 50). Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранулята . Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30–40 ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2 % .

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители-грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3–5 мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3–10 мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования – центробежный смеситель-гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки составляет 20–24 ч, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если активное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам .

Прессование

Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование – образование таблетки, ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов .

Прямое прессование

Это процесс прессования негранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3–4 технологические операции и таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков .

Одним из методов подготовки биологически активных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – получение таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести негранулированных порошков, качественным смешиванием сухих биологически активных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическую прочность, распадаемость и среднюю массу

Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае применения способа прямого прессования прочность таблеток будёт зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Прочность таблеток, получаемых методом влажной грануляции, зависит от количества, природы связывающих (склеивающих) веществ, от величины давления прессования и от влажности таблетируемого материала.

Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах. Давление прессования подбирается для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит к расслаиванию таблеток. Кроме того, происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивает время ее распадаемости. Влагосодержание выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недостаточное содержание влаги, т. е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности .

Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от многих факторов:

количества и природы связывающих веществ;

количества и природы разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток;

давления прессования;

физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку – прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и растворимости .

Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих:

сыпучести материала;

фракционного состава;

формы загрузочной воронки и угла ската;

скорости вращения матричного стола, т. е. от скорости прессования .

Влияние вспомогательных веществ и вида грануляции на

биодоступность биологически активных веществ из таблеток

Доказано, что способ получения таблеток во многом определяет стабильность препарата, скорость высвобождения активного вещества, интенсивность всасывания, и в итоге – терапевтическую эффективность.

1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер и растворы желатина – для многих препаратов не являются оптимальными, так как увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: гуммиарабика, метилцеллюлозы (МЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaKMЦ).

Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (тальк, магния стеарат и кальция стеарат), ухудшающих распадаемость таблеток из-за затрудненного проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества – карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), МЦ .

2. Прессование оказывает влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его абсорбции в местах всасывания.

Покрытие таблеток оболочками

Прямое прессование - это процесс прессования негранулированных порошков. Из технологической схемы получения таблеток, видно, что прямое прессование позволяет исключить 3-4 технологические операции из производственного процесса.
Способ прямого прессования обладает рядом преимуществ, к ним относятся:

• сокращение времени производственного цикла за счет упразднения ряда операций и стадий;
• использование меньшего количества оборудования;
• уменьшение производственных площадей;
• снижение энерго- и трудозатрат;
• получение таблеток из влаго-, термолабильных материалов и несовместимых веществ.

К недостаткам способа прямого прессования относятся:

• возможность расслаивания таблеточной массы;
• изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ;
• необходимость использования высокого давления.

Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу.
Однако, несмотря на целый ряд преимуществ, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками, а именно: изодиаметрической формой кристаллов, хорошей сыпучестью (не менее 5-6 г/с), высокой прессуемостью (не менее 0,4-0,5 г/мл) и низкой адгезионной способностью к пресс-инструменту таблеточной машины.
Такими характеристиками обладает небольшое количество неграйулированных порошков: бромиды, натрия хлорид, калия йодид, ацетилсалициловая кислота и некоторые другие препараты, имеющие изодиаметрическую (равноосную) форму частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большое количество мелких фракций. Наилучшим образом поддаются прямому прессованию порошки с размером частиц 0,5-1 мм и пористостью 37 %.
Например, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью - таких как лактоза, фенилсалицитат и другие подобные препараты. Такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т.е. способность самопроизвольного дозирования, а также достаточно хорошая прессуемость.
Однако подавляющее большинство ЛВ не способно самопроизвольно заполнять матрицу таблеточной машины вследствие значительного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих. Таким способом получают таблетки витаминов, алкалоидов, ацелтилсалицило-вой кислоты, фенобарбитала, аскорбиновой кислоты, натрия гидрокарбоната, стрептоцида, фенацетина.
Указанные характеристики очень важны для контроля субстанций, используемых в технологии прямого прессования, особенно g большом количестве, так как качество таблеток в данном случае будет непосредственно зависеть от технологических параметров таблеточной массы, ее сыпучести, прессуемости и уплотняемое. Экспериментально установлено, что чем меньше концентрация в таблеточной массе компонента, тем мельче должны быть его частицы. Нельзя получить однородную таблеточную массу, состоящую из компонентов с резко отличающимися размерами частиц. Известно, что система, состоящая из двух мелких порошков, образует более однородные и устойчивые смеси, чем система, в которой частицы одного компонента крупнее другого. Для получения оптимального состава смеси многокомпонентных препаратов желательно соблюдать следующие условия:

• размеры частиц отдельных компонентов должны соответствовать их концентрации;
• плотности веществ отдельных компонентов желательно подбирать близкими между собой;
• форма частиц должна приближаться к шарообразной.

Если лекарственное вещество пригодно для проведения процесса прямого прессования, то оно таблетируется с использованием обычных вспомогательных веществ. Если лекарственное вещество при использовании обычных вспомогательных веществ не пригодно для прямого прессования, то используют вспомогательные вещества, оказывающие на частицы достаточное связывающее действие, или используют гранулы лекарственного вещества со связующим, пригодные для прямого прессования.
В настоящее время таблетирование без грануляции (прямое прессование) осуществляется следующими способами:

• с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала;
• путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;
• предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Предварительная направленная кристаллизация - один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для прессования, который заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации. В результате получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами изодиаметрической формы, свободно высыпающееся из воронки и вследствие этого легко подвергающееся объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Этот способ используют для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.
Для повышения прессуемости ЛВ при прямом прессовании в состав порошковой смеси добаляют сухие связующие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения ЛВ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток вместе с МКЦ рекомендуют добавлять улыпраамилопектин.

У Коповидона (сополимер винилпирролидона) малый размер частиц, который приводит к улучшенной пластичности и отличной связующей способности в сухом состоянии.
Анализ представленных связующих показывает, что Коллидон VA 64 fine обладает одним из лучших связующих эффектов при получении таблеток способом прямого прессования.
При прямом прессовании рекомендуется применение модифицированных крахмалов в качестве связующих веществ, которые вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.
Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный сульфат кальция, обладающий хорошей сыпучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.
При прямом прессовании рекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Также применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую сыпучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при измельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее текучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распылением, состоит из микрокристаллов - частичек аморфной и стекловидной структуры. Благодаря сочетанию частиц, имеющих сферическую форму, и микрокристаллов, лактоза обладает хорошей прессуемостью.
Иногда добавление небольшого количества таких веществ, как аэросил, силикат кальция (аэрогель), делает смесь пригодной для прессования. Так, оптимальное количество аэросила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1 %.
Технология производства таблеток способом прямого прессования заключается в том, что лекарственные вещества тщательно смешиваются с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуются на таблеточных машинах.
В настоящее время можно сказать, что грануляция остается основной технологической операцией при подготовке веществ к таблетированию. Но прямое прессование все шире внедряется в фармацевтическое производство в связи с его явными экономическими преимуществами и появлением современных высокоскоростных таблеточных прессов с высокими усилиями прессования.
Иногда процесс таблетирования проводят, используя пеллеты, содержащие необходимые лекарственные и вспомогательные вещества.
Таблетирование (прессование) на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
Матрица представляет собой стальной диск, в котором просверлено цилиндрическое отверстие диаметром от 3 до 25 мм. Сечение отверстия равно диаметру таблетки.
Матрицы вставляются в соответствующие отверстия столешницы - рабочей поверхности. С целью увеличения производительности матрицы могут быть двух-и трехгнездными. Пуансоны (верхний и нижний) - это цилиндрические стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления. Прессующие поверхности пуансонов могут быть плоскими или вогнутыми (разного радиуса или кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками), а также с выгравированной надписью. Пуансоны могут быть цельными или сборными. Цельный пуансон представляет собой одно целое с толкателем.

Существует два типа таблеточных машин:

• с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой;
• с подвижной матрицей и покоящейся загрузочной воронкой.

Первый тип таблеточных машин получил название эксцентриковых, или кривошипных (по типу механизма, приводящего в движение пуансоны), или ударных (по характеру прессующего усилия). Машины второго типа называются роторными, револьверными или карусельными (по характеру движения матрицы с системой пуансонов). Эксцентриковые таблеточные машины (как более простые по своей конструкции) появились раньше.