19.08.2019
Заболевания и стадии воспалительного процесса. Воспаление. Определение понятия «воспаление»
Характерным для воспаления, отличающим его от всех других патологических процессов, является наличие трех последовательных стадий развития:
1) альтерации,
2) экссудации и 3) пролиферации клеток. Эти три стадии обязательно присутствуют в зоне любого воспаления.
Альтерация - повреждение ткани - является пусковым механизмом развития воспалительного процесса. Она приводит к высвобождению особого класса биологически активных веществ, называемых медиаторами воспаления. В целом все изменения, возникающие в очаге воспаления под влиянием этих веществ, направлены на развитие второй стадии воспалительного процесса - экссудации. Медиаторы воспаления изменяют метаболизм, физико-химические свойства и функции тканей, реологические свойства крови и функции форменных элементов. К медиаторам воспаления относятся биогенные амины - гистамин и серотонин. Гистамин выделяется лаброцитами в ответ на повреждение ткани. Он вызывает боль, расширение микрососудов и повышение их проницаемости, активирует фагоцитоз, усиливает высвобождение других медиаторов. Серотонин высвобождается из тромбоцитов в крови и изменяет микроциркуляцию в очаге воспаления. Лимфоциты выделяют медиаторы, называемые лимфокинами, которые активитуют важнейшие клетки иммунной системы - Т-лимфоциты.
Помимо этого фактора транскрипции, необходимого для регулирования воспаления и развития рака, воспалительное микроокружение, обитающее в различных воспалительных клетках, и сеть сигнальных молекул также необходимы для злокачественного прогрессирования трансформированных клеток, что объясняется мутагенной предрасположенностью к стойким инфекционным агентам на участках хронического воспаления. Как побочный ответ хозяина на опухоли, индуцированные опухолями, воспалительные клетки и регуляторы могут способствовать ангиогенезу и способствовать росту, инвазии и метастазированию опухолевых клеток.
Полипептиды плазмы крови - кинины, в том числе калликреины и брадикинин, вызывают боль, расширение микрососудов и повышение проницаемости их стенок, активируют фагоцитоз.
К медиаторам воспаления относятся и некоторые простагландины, вызывающие те же эффекты, что и кинины, регулируя при этом интенсивность воспалительной реакции.
До сих пор исследования в области развития рака, связанные с воспалением, фокусировались на цитокинах и хемокинах, а также на их нижестоящих мишенях в связи с воспалением и раком. Связь между воспалением и раком, а не недавняя забота, была замечена ~ 150 лет назад. Однако накопленные эпидемиологические исследования подтверждают, что хронические воспалительные заболевания часто связаны с повышенным риском развития рака. В этом обзоре основное внимание уделяется критическим молекулярным игрокам во время развития от воспаления до канцерогенеза.
воспаление защитный патогенный
Перестройка обмена веществ в зоне альтерации приводит к изменению физико-химических свойств тканей и развитию в них ацидоза. Ацидоз способствует повышению проницаемости сосудов и мембран лизосом, распаду белков и диссоциации солей, вызывая тем самым повышение онкотического и осмотического давления в поврежденных тканях. Это в свою очередь увеличивает выход жидкости из сосудов, обусловливая развитие экссудации, воспалительного отека и инфильтрации ткани в зоне воспаления.
Воспаление: от острого до хронического
Мы также обсуждаем несколько потенциальных мишеней, таких как индуцибельная синтаза оксида азота, циклооксигеназа-2 и индуцируемый гипоксией фактор-1α, которые имеют функции как при воспалительных реакциях, так и в развитии рака. На самой ранней стадии воспаления нейтрофилы являются первыми клетками, которые мигрируют в воспалительные участки при регуляции молекул, продуцируемых быстро реагирующими макрофагами и тучными клетками, предрасположенными к тканям. По мере прогрессирования воспаления различные типы лейкоцитов, лимфоцитов и других воспалительных клеток активируются и привлекаются к воспаленному месту сетью сигнализации, включающей большое количество факторов роста, цитокинов и хемокинов.
Экссудация - выход, или пропотевание, из сосудов в ткань жидкой части крови с находящимися в ней веществами, а также клеток крови. Экссудация наступает очень быстро вслед за альтерацией и обеспечивается в первую очередь реакцией микроциркуляторного русла в очаге воспаления. Первой реакцией сосудов микроциркуляции и регионарного кровообращения в ответ на действие медиаторов воспаления, главным образом гистамина, являются спазм артериол и уменьшение притока артериальной крови. В результате возникает ишемия ткани в зоне воспаления, связанная с увеличением симпатических влияний. Эта реакция сосудов кратковременна. Замедление скорости кровотока и уменьшение объема протекающей крови приводит к нарушению обмена веществ в тканях и ацидозу. Спазм артериол сменяется их расширением, увеличением скорости кровотока, объема протекающей крови и повышением гидродинамического давления, т.е. появлением артериальной гиперемии. Механизм ее развития весьма сложен и связан с ослаблением симпатических и увеличением парасимпатических влияний, а также с действием медиаторов воспаления. Артериальная гиперемия способствует повышению обмена веществ в очаге воспаления, увеличивает приток к нему лейкоцитов и антител, способствует активации лимфатической системы, которая уносит продукты распада тканей. Гиперемия сосудов обусловливает повышение температуры и покраснение участка воспаления.
Разрешение воспаления также требует быстрого запрограммированного разминирования воспалительных клеток: соседние макрофаги, дендритные клетки и резервные фагоциты выполняют эту работу, индуцируя апоптоз и проводя фагоцитоз. Фагоцитоз апоптотических клеток также способствует противовоспалительному ответу, например, увеличению продуцирования противовоспалительного медиатора, трансформирующего фактор роста-β. Однако, если разрешение воспаления дисрегулировано, клеточный ответ изменяется на картину хронического воспаления.
Развитие рака: обзор
Рак определяет злокачественные новообразования, характеризующиеся метастатическим ростом. Каждый из этих сдвигов усложняется и достигается совместными усилиями различных процессов сигнализации. В более позднем обсуждении мы узнаем, что воспаление может способствовать образованию этих фенотипов рака.
Артериальная гиперемия по мере развития воспаления сменяется венозной гиперемией. Давление крови в венулах и посткапиллярах повышается, скорость кровотока замедляется, объем протекающей крови снижается, венулы становятся извитыми, в них появляются толчкообразные движения крови. В развитии венозной гиперемии имеет значение потеря тонуса стенками венул вследствие нарушения обмена веществ и ацидоза тканей в очаге воспаления, тромбированиявенул, сдавления их отечной жидкостью. Замедление скорости кровотока при венозной гиперемии способствует движению лейкоцитов из центра кровотока к его периферии и прилипанию их к стенкам сосудов. Это явление называется краевое стояние лейкоцитов, оно предшествует их выходу из сосудов и переходу в ткани. Венозная гиперемия завершается остановкой крови, т.е. возникновением стаза, который проявляется сначала в венулах, а позднее становится истинным, капиллярным. Лимфатические сосуды переполняются лимфой, лимфоток замедляется, а затем прекращается, так как наступает тромбоз лимфатических сосудов. Таким образом, очаг воспаления изолируется от неповрежденных тканей. При этом кровь к нему продолжает поступать, а отток ее и лимфы резко снижен, что препятствует распространению повреждающих агентов, в том числе токсинов, по организму.
Воспаление и рак: данные эпидемиологии и клинических исследований
Связь между воспалением и раком была проиллюстрирована эпидемиологическими и клиническими исследованиями. Например, риск развития колоректального рака был в 10 раз выше, если он связан с воспалительным заболеванием кишечника, таким как язвенный колит и болезнь Крона. Кроме того, контроль колита у определенного противовоспалительного средства уменьшает заболеваемость раком толстой кишки. респираторной системы, было также высказано предположение, что риск рака положительно связан с тяжести и продолжительностью воспалительных заболеваний.
Экссудация начинается в период артериальной гиперемии и достигает максимума при венозной гиперемии. Усиленный выход жидкой части крови и растворенных в ней веществ из сосудов в ткань обусловлен несколькими факторами. Ведущее значение в развитии экссудации имеет повышение проницаемости стенок микрососудов под влиянием медиаторов воспаления, метаболитов (молочная кислота, продукты распада АТФ), лизосомных ферментов, нарушения баланса ионов К и Са, гипоксии и ацидоза. Выход жидкости обусловлен также повышением гидростатического давления в микрососудах, гиперонкией и гиперосмией тканей. Морфологически повышение сосудистой проницаемости проявляется в усилении пиноцитоза в эндотелии сосудов, набухании базальных мембран. По мере увеличения сосудистой проницаемости из капилляров в очаг воспаления начинают выходить и форменные элементы крови.
Более того, инфекция папилломавируса человека является основной причиной пениса и аногенитальных раковых заболеваний. Шистосомоз и вирус герпеса человека типа 8 могут увеличить риск развития рака мочевого пузыря и саркомы Капоши, соответственно. Хроническое воспаление, не вызванное инфекцией, также может способствовать канцерогенезу. Риск рака пищевода, рака поджелудочной железы и рака желчного пузыря может быть увеличен за счет воспалительных заболеваний, таких как эзофагит, метаплазия Барретта и хронический панкреатит.
Механизмы для ассоциации между воспалением и раком
Поэтому все больше доказательств, подтверждающих связь между хроническим воспалением и развитием рака. Как хроническое воспаление развивается с опухолями? Каковы важные движущие силы в этом процессе? Однако подробный механизм, применимый ко всем типам рака, до сих пор не ясен.
Мутагенный потенциал воспаления
В микроокружении хронического воспаления преобладают макрофаги.Накапливающаяся в очаге воспаления жидкость носит название экссудат. По составу экссудат существенно отличается от транссудата - скопления жидкости при отеках. В экссудате значительно выше содержание белка (3-5%), причем экссудат содержит не только альбумины, как транссудат, но и белки с высокой молекулярной массой - глобулины и фибриноген. В экссудате в отличие от транссудата всегда имеются форменные элементы крови - лейкоциты (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты), а нередко и эритроциты, которые, скапливаясь в очаге воспаления, образуют воспалительный инфильтрат. Экссудация, т.е. ток жидкости из сосудов в ткань по направлению к центру очага воспаления, предупреждает распространение патогенного раздражителя, продуктов жизнедеятельности микробов и продуктов распада собственных тканей, способствует поступлению в очаг воспаления лейкоцитов и других форменных элементов крови, антител и биологически активных веществ. В экссудате содержатся активные ферменты, которые высвобождаются из погибших лейкоцитов и лизосом клеток. Их действие направлено на уничтожение микробов, расплавление остатков погибших клеток и тканей. В экссудате находятся активные белки и полипептиды, стимулирующие пролиферацию клеток и восстановление тканей на заключительном этапе воспаления. Вместе с тем экссудат может сдавливать нервные стволы и вызывать боль, нарушать функцию органов и вызывать в них патологические изменения.
Роль воспалительных клеток в развитии опухолей
Некоторые из этих событий также связаны с хроническим воспалением. Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, дендритные клетки, тучные клетки и лимфоциты также являются ключевыми компонентами в опухолях, полученных из эпителия. Инфильтрация иммунных клеток к опухолям может подавить рост опухоли. Однако все большее беспокойство вызывает то, что воспалительные клетки действуют как опухолевые промоторы при воспалениях, связанных с раком. Накопленные мутации в эпителиальных клетках приводят к дисрегуляции их роста и миграции.
Экссудация сопровождается эмиграцией лейкоцитов и других форменных элементов крови, т.е. их переходом из сосудистого русла в ткань. Эмиграция лейкоцитов включает период краевого стояния у стенки сосуда, прохождения через стенку и период движения в ткани. Прохождение лейкоцитов через стенку сосуда осуществляется следующим образом. Эндотелиоциты сосуда сокращаются, и в образовавшуюся межэндотелиальную щель лейкоцит выбрасывает часть цитоплазмы - псевдоподию. Затем в псевдоподию переливается вся цитоплазма, и лейкоцит оказывается под эндотелиоцитом. Преодолев базальную мембрану, он выходит за пределы сосуда и движется к центру очага воспаления. Таким образом проходят через сосудистую стенку гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), а также эритроциты. Моноциты и лимфоциты эмигрируют из сосуда другим путем, проходя непосредственно через эндотелиальную клетку. Движению лейкоцитов к центру очага воспаления способствует их отрицательный заряд, в то время как в воспаленных тканях накапливаются положительно заряженные Н - ионы.
Кроме того, опухолевые клетки могут также продуцировать цитокины и хемокины для привлечения иммунных клеток для содействия развитию рака. В клинических исследованиях было обнаружено, что увеличение плотности макрофагов, связанных с опухолями, связано с плохим прогнозом, тогда как роль других иммунных клеток в развитии опухолей все еще находится под следствием из-за несогласованных результатов.
Ключевые молекулярные игроки в связывании воспаления с раком
Поэтому активированные тучные клетки предполагаются вовлеченными в ангиогенез опухоли, инвазию и метастазы. Т-лимфоциты рекрутируются в опухоли рядом хемокинов. В будущих исследованиях следует рассмотреть роль лимфоцитов в развитии рака. Ключевые молекулярные игроки, связывающие рак с воспалением.
И.И. Мечников разработал представление о хемотаксисе лейкоцитов, т.е. их движении, обусловленным химическим раздражением. В соответствии с этим представлением лейкоцит не пассивно привлекается внешними силами - движением жидкости, разностью зарядов, а воспринимает разнообразные химические раздражения и активно реагирует на них перемещением по градиенту концентрации появляющихся в очаге воспаления веществ. В настоящее время известно много соединений, вызывающих хемотаксис лейкоцитов.
Определение понятия «воспаление»
Передача цитокинов может способствовать прогрессированию опухолей в двух аспектах: стимуляция роста и дифференцировки клеток и ингибирование апоптоза измененных клеток в месте воспаления. Иммунный ответ на опухоли состоит из цитокинов, продуцируемых опухолевыми клетками, а также стромальных клеток хозяина. Кроме того, сообщалось, что воспалительные цитокины способствуют развитию опухоли.
Хемокины включают самое большое семейство цитокинов. Хорошо известно, что хемокины участвуют в пропаганде рака. Увеличение количества молекул адгезии также было обнаружено при определенных типах рака в клинических исследованиях. В модели метастазов рака мыши введение клеточной линии аденокарциномы толстой кишки вызвало метастазы в легкие. Обнаружено, что рост таких метастазов в легких стимулируется инъекцией бактериального липополисахарида.
Фагоцитоз протекает в четыре стадии:
1) приближение к объекту,
2) прилипание объекта к оболочке фагоцита,
3) погружение объекта в фагоцит,
4) внутриклеточное переваривание фагоцитированного объекта. В цитоплазме фагоцита вокруг объекта фагоцитоза образуется вакуоль - фагосома. К ней приближается лизосома фагоцита, фагосома и лизосома сливаются, образуя фаголизосому, внутри которой лизосомные ферменты переваривают фагоцитированный объект.
Другие перспективные связи между воспалением и раком. Чтобы добавить еще большую сложность ко всей картине воспаления и рака, могут быть некоторые недостающие части долговременной загадки. Передатчики сигналов транскрипционного фактора и активаторы транскрипции могут быть одним недостающим звеном.
Воспаление и рак являются сложными патологическими процессами, находящимися под контролем многих движущих сил, а не одного. В, мы суммируем механизмы, лежащие в основе участия воспаления в развитии рака, обсуждаемые в этом обзоре, хотя механизмы, лежащие в основе их ассоциации, все еще остаются незавершенными. Цитокины, такие как фактор ингибирования миграции, также могут защищать трансформированные клетки от ареста геном-супрессором опухолей р53. Зловещая роль воспалительных клеток и молекул по-прежнему сохраняется после образования опухолей, когда воспалительные клетки проникают в опухолевые участки.
Существует завершенный и незавершенный фагоцитоз. В первом случае объект фагоцитоза полностью уничтожается. При незавершенном фагоцитозе вследствие целого ряда причин фагоцитированный микроорганизм не уничтожается. Более того, в фагоците он находит хорошую среду обитания и размножается. В результате фагоцит гибнет и микроорганизмы разносятся кровью и лимфой. Такая недостаточность фагоцитоза может быть наследственной и приобретенной. Наследственная недостаточность фагоцитоза возникает при нарушении созревания фагоцитов, а также при угнетении образования их ферментов. Приобретенная недостаточность фагоцитоза может возникать при лучевой болезни, белковом голодании, в старческом возрасте, при длительном лечении стероидными гормонами, угнетающими фагоцитоз, и ряде других причин.
Опухолевые клетки могут также высвобождать цитокины и хемокины для дальнейшего усиления промотирования опухоли такого иммунного ответа подрывного хозяина. Микробная инфекция, химическое раздражение и ранение тканей. Резюме механизмов участия воспаления при развитии рака. Опухоль опухоли указывает на процесс, в течение которого инициируемые клетки развиваются в доброкачественные поражения. Прогрессирование опухоли определяет процесс, при котором доброкачественные опухоли развиваются до злокачественных карцином.
В рамках такой обобщенной модели необходимо учитывать большое количество факторов транскрипции, ферментов, помимо цитокинов и хемокинов, для их критических регуляторных функций в течение этого сложного процесса. Кроме того, эта предполагаемая петля обратной связи может быть частично причиной постоянного и распространенного существования всех этих сигнальных молекул в воспалительных тканях и приводит к усилению их эффектов при развитии рака. Эти молекулы сами плейотропны при воспалении и раках и, следовательно, являются потенциальными мишенями связей между воспалением и раком.
Пролиферация - процесс размножения клеток, является завершающей стадией воспаления. Размножаются клетки мезенхимы, сосудов, крови - лимфоциты и моноциты. Особенно активно пролиферируют фибробласты, которые служат источником белка коллагена, формирующего соединительную ткань. В результате клеточной пролиферации на месте очага воспаления либо восстанавливается ткань аналогичная разрушенной, либо вначале образуется молодая грануляционная ткань, которая, созревая, превращается в волокнистую зрелую соединительную ткань, формируя рубец. Он может не оказывать влияния на функцию органа, но в некоторых случаях становится причиной других патологических процессов. Так, рубец в пилорическом отделе желудка, образовавшийся на месте зажившей язвы, может препятствовать эвакуации пищевой массы. Рубец в тканях конечности может раздражать нервные окончания и вызывать боль, нарушать функцию сустава или мышцы. Иногда приходится удалять рубец хирургическим путем.
Вся история между воспалением и раком еще далека от понимания. Кроме того, для решения вопросов в этой области будут полезны и необходимы животные модели для рака, вызванного воспалением, и комбинации с молекулярными подходами, такими как конкретная мышь с выбиванием гена. Помимо разграничения существующей картины, еще одним направлением нашего будущего исследования является поиск недостающих звеньев этой интригующей головоломки. Мы считаем, что лучшее осветление механизмов, связывающих воспаление и рак, будет полезно для развития эффективной профилактики и лечения связанных с воспалением раковых заболеваний.
Таким образом, исходом воспаления является либо полное восстановление поврежденной ткани, либо образование на ее месте рубца.
В заключительной части раздела гнойная хирургия мы считаем целесообразным в концентрированном виде высказать свой взгляд на патогенез и особенности лечения гнойно-септических осложнений острых хирургических заболеваний у детей, выработанный в результате многолетних исследований.
Цирроз - это заболевание печени, при котором ткань печени медленно ухудшается. В результате этого хронического повреждения появляются нефункциональные исцеленные ткани, которые заменяют функциональную ткань печени. Прогрессирование цирроза описано в четырех разных этапах, основанных на уровне повреждения.
Кроме того, может наблюдаться аномальный рост соединительной ткани в печени. Эти два фактора, воспаление и аномальный соединительный рост, ограничиваются областью порта печени. Это область, окружающая большую печеночную артерию, вены и желчный проток.
Лечение любого гнойно-септического процесса должно проводиться дифференцированно с учетом нескольких факторов. Прежде всего, в какой стадии находится воспалительный процесс: первичной, связанной с нарушением проницаемости сосудов, - стадии экссудации, в периоде дегенеративных и деструктивных изменений - стадии альтерации или в своей заключительной стадии - стадии регенерации.
Это область, в которой кровь и жидкости входят и выходят из печени. Вторая стадия цирроза также характеризуется воспалением, но фиброз также появляется. Американский колледж гастроэнтерологии описывает фиброз как замену нормальной ткани печени шрамом. На этой стадии нет симптомов, так как оставшаяся нормальная ткань способна компенсировать образование рубцовой ткани. Тем не менее, рубцовая ткань никогда не возвращается к нормальному функционированию, а это означает, что трансформация является постоянной.
По мере развития цирроза повреждение печени становится более серьезным. На этом этапе цирроза фиброз образует «мосты» и называется «мостиковым фиброзом». Это увеличение давления, называемое печеночной гипертензией, может еще больше повредить печень. Этап 4 является самым передовым и рост исцеленной ткани до такой степени, что орган больше не функционирует нормально. В то время как более ранние стадии обычно не связаны с симптомами, у расширенной стадии цирроза есть много симптомов. По данным Американского колледжа гастроэнтерологии, эти симптомы: пищеварительное кровотечение, желтуха, пожелтение глаз и кожи, умственные эффекты, такие как путаница, необычная сонливость и трудности с речью, накопление жидкости в тело, называемое отеком в медицинском лексиконе и интенсивным и необъяснимым зудом на коже.
Развитие этих стадий и переход одной из них в другую - обязательный биологический процесс, но в зависимости от взаимоотношения организма больного и микробного (повреждающего) фактора длительность каждой стадии может меняться. Клиническая картина воспалительного процесса также должна оцениваться и учитываться при лечении, как и стадия самого воспалительного процесса. С клинической точки зрения выделяют гипергическую, нормергическую и гиперергическую формы ответа на воспалительную реакцию.
Проводимые нами лечебные мероприятия на различных стадиях воспалительного процесса включают, с одной стороны, общие принципы, а с другой - специальную терапию. Если коротко сформулировать эти мероприятия, то общими принципами являются: детоксикация, борьба с инфекцией, восстановление защитных сил организма и функций всех внутренних органов.
Детоксикация
: сводится к какому-нибудь одному или сочетанию нескольких видов этой терапии в зависимости от степени токсикоза:
дилюции циркулирующей крови (о дилюции можно говорить в том случае, если ОЦК увеличен не менее чем на 20 %);
форсированному диурезу - при этом необходимо увеличить суточное количество мочи в 2,5-3 раза;
связыванию циркулирующих токсинов - внутривенное введение гемодеза, альбумина, плазмы. Стимулировать диурез необходимо одновременно с дилюцией ОЦК, при этом необходимо контролировать клиренс вводимой жидкости и выводимой мочи. Препаратом выбора для стимуляции мочеотделения был фуросемид (лазикс). Для проведения этой терапии применяли калийсберегающие препараты - верошпирон и растворы хлорида калия;
Поддержанию и стимуляции детоксикационной функции печени, чему способствует введение глюкозы с инсулином, так как запасы гликогена печени при токсикозе быстро истощаются. Используют гепатопротекторы типа эссенциале, кислородотерапию, комплексную витаминотерапию;
экстракорпоральной детоксикации, объединяющей гемосорбцию, плазмаферез, лимфосорбцию и их разновидности. В силу анатомических особенностей грудного протока у детей и связанных с этим технических трудностей (проток очень легко рвется) лимфосорбция у детей с гнойными заболеваниями практически не применяется.
Располагая данными по гемосорбции , полученными при гнойном заболевании у взрослых больных в клиниках абдоминальной и торакальной хирургии нашего института, мы видели и недостатки этого метода. В силу большей эффективности и меньшей технической сложности мы остановились на плазмаферезе. Оптимальным его можно считать, если ОЦК заменяется не менее чем на 80 %.
Нами был выбран метод дискретного плазмафереза , который позволял более эффективно, по сравнению с аппаратным плазмаферезом, удалять циркулирующие в крови токсины. Более того, стандартный дискретный метод был дополнен нами двукратным отмыванием в изотоническом растворе хлорида натрия форменных элементов крови после удаления плазмы. Это позволило дополнительно снизить токсичность перфузата на 10-12 усл.ед. при первоначальных 32- 34 усл.ед. В своих клинических и научных исследованиях мы доказали эффективность плазмафереза. Это были одни из первых работ по применению данного метода при гнойных заболеваниях у детей:
энтеросорбции - проводят ее гемодезом (энтеродезом), активированным углем или синтетическими препаратами. Мы применяли активированный уголь, усовершенствовав эту методику. Применение активированного угля позволило повысить его сорбционную способность в несколько раз, с одной стороны, с другой - возможность вводить взвесь этого угля через тонкий зонд в кишечник. Эффективность метода была доказана в эксперименте и в клинике.
