tümör baskılayıcılar. Tümör baskılayıcı genler: karsinomların kökenindeki rol

Tümörlerin ortaya çıkmasındaki ortak bir bağlantı, bir virüs tarafından hücreye sokulan veya bir mutasyon sonucu bir proto-onkogenden kaynaklanan veya kromozomal translokasyon yoluyla sınırlayıcı genlerin kontrolünden çıkarılan bir onkogendir [Alberts B., Bray D. ve diğerleri, 1994]. Ancak son yıllarda, görünüşe göre, karsinojenezdeki en yaygın bağlantı bir tane daha bulundu - onkogenlerin aktivitesini baskılayan tümör baskılayıcı genler [Sci. amer. Özellik Is. ].

DNA içeren tümör virüslerinin genomu, daha doğrusu, genomda yer alan bireysel genler ve bu genlerin ürünleri, örneğin onkojenik papovavirüsün LT-antijeni (büyük T-antijeni), hücresel bir protein ile birleştirildiğinde, hücre proliferasyonunu baskılar ve proliferasyonun düzenlenmesinde görev alır, onu inaktive eder ve böylece otonom düzensiz proliferasyon yaratır. Karşılık gelen proteinlerin sentezini belirleyen hedef genler, tümör büyümesini baskılayıcı genler olarak adlandırılır ve bunlar, DNA içeren virüslerin onkojenik aktivitesi incelenirken keşfedilmiştir [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Papovavirüsler (papilloma, polyoma, SV40) ve adenovirüsler için böyle bir mekanizma kurulmuştur. Açıkçası, onkornavirüslerinkinden oldukça farklıdır.

Şu anda, onkolojik hastalıkların gelişiminin genetik doğası hakkındaki fikirler, normal işlevi tümör büyümesinin baskılanmasıyla ilişkili olan genlerin varlığı varsayımına dayanmaktadır. Bu tür genler, tümör baskılayıcı genler olarak adlandırılmıştır. Bu genlerdeki kusurlar ilerlemeye yol açar ve fonksiyonun restorasyonu, çoğalmada önemli bir yavaşlamaya ve hatta tümör gelişiminin tersine çevrilmesine yol açar.

Bu genlerin ana temsilcisi, p53 proteininin sentezini kontrol eden p53 genidir (p53, moleküler ağırlığı 53.000 dalton olan bir protein olan proteinden gelir). Bu gen veya daha doğrusu onun p53 ürünü, proto-onkogenlerin aktivitesini sıkı bir şekilde kontrol eder ve örneğin hücrenin bölünme sürecine girmesi gerektiğinde, yalnızca hücrenin yaşamının kesin olarak tanımlanmış dönemlerinde izin verir. p53 ayrıca apoptozu, programlanmış hücre ölümünü kontrol eder ve hücrenin genetik aygıtı olan DNA'sı hasar görürse hücreyi intihara yönlendirir. Böylece, p53, hücrenin genetik yapısını stabilize ederek, tümörijenik olanlar da dahil olmak üzere zararlı mutasyonların ortaya çıkmasını önler. Bazı virüslerin onkogenleri, p53'ü bağlar ve onu etkisiz hale getirir, bu da hücresel proto-onkogenlerin salınmasına, apoptozun ortadan kaldırılmasına ve dolayısıyla hücrede canlı mutasyonların birikmesine yol açar.

Bu tür hücreler, özerklik için seçim için, yani tümör oluşumuna yol açan yola girmek için uygun malzemelerdir. Çoğu olmasa da çoğu insan tümörleri, p53 geninin rastgele veya indüklenmiş mutasyonu veya bir viral onkogen tarafından inaktivasyonu ile inaktivasyonu ile başlayan aşamalı bir evrim yoluyla ortaya çıkar. Onkogenlerin ve antionkogenlerin türleri Şekil 2'de gösterilmektedir. 1 ve tabloda. 1 .

Bir baskılayıcı gen, bir ürünün yokluğu tümör oluşumunu uyaran bir gendir. Onkogenlerin aksine, baskılayıcı genlerin mutant alelleri çekiniktir. Bunlardan birinin olmaması, ikincisinin normal olması şartıyla, tümör oluşumunun inhibisyonunun ortadan kaldırılmasına yol açmaz.

1980'lerde ve 1990'larda, hücre çoğalmasının negatif kontrolünü gerçekleştiren hücresel genler keşfedildi, yani. hücrelerin bölünmeye girmesini ve farklılaşmış durumdan çıkmasını önler. Onkogenlere göre zıt fonksiyonel amaçları nedeniyle, anti-onkogenler veya malignite (tümör büyümesi) baskılayıcı genler olarak adlandırıldılar (Rayter S.I. ve diğerleri, 1989).

Böylece, proto-onkogenler ve baskılayıcı genler, karmaşık bir pozitif-negatif kontrol sistemi oluşturur. hücre çoğalması ve farklılaşma ve malign dönüşüm bu sistemin ihlali ile gerçekleşir.

Normal hücre üremesi, çoğalmayı uyaran genlerin (proto-onkogenler) ve onu baskılayan genlerin (baskılayıcı genler veya anti-onkogenler) karmaşık bir etkileşimi tarafından kontrol edilir. Bu dengenin ihlali, proto-onkogenlerin aktivasyonu ve onkogenlere dönüşmesi ve hücreleri çoğalmalarını sınırlayan mekanizmalardan serbest bırakan baskılayıcı genlerin inaktivasyonu ile belirlenen malign büyümenin başlamasına yol açar.

Malignitenin baskılanması, somatik hücre genetiği, belirli kanser türlerinin kalıtımının analizi ve tümör hücrelerinin anti-onclgenler ile transfeksiyonu üzerine deneylerle tanımlanmıştır.

Hücre çoğalmasını ve kötü huylu büyümeyi baskılayan genlerin keşfi, biyoloji alanında son yılların en önemli keşiflerinden biridir. Hem tıbbın hem de temel bilimlerin karşı karşıya olduğu birçok sorunun çözümüne kesinlikle önemli bir katkı sağlamayı amaçlamaktadır. Tıp alanında baskılayıcı genlerin kanser gen tedavisinde kullanılması olasılığı açılıyor.

Hücre proliferasyonunu inhibe eden genlere tümör baskılayıcı genler denir ("antikogenler" terimi de kullanılır, ancak bu istenmeyen bir durumdur). Bu genlerin fonksiyon kaybı, kontrolsüz hücre çoğalmasına neden olur.

Bazen, tümör oluşumu ile karakterize edilen baskın hastalıklarda, ekspresyondaki farklılıklar, tümör baskılayıcı genlerdeki ek mutasyonlardan kaynaklanır.

Baskılayıcı genlerin örnekleri şunlardır: retinoblastom gelişiminden sorumlu gen - Rb1 geni; meme kanseri gelişiminden sorumlu iki gen - BRCA2 geni ve BRCA1 geni; WT1 geni aynı zamanda baskılayıcı genlere de atfedilebilir - nefroblastoma yol açan hasar; sırasıyla melanom ve hematolojik tümörlerin gelişiminden sorumlu CDKN2A geni ve CDKN2B geni. Baskılayıcı genler olarak sınıflandırılabilecek başka genler de vardır. hMLH1 geninin inaktivasyonu, mide karsinomu ve kolon karsinomu ile sonuçlanır.

Genler "koruyucudur" Hücre döngüsü"düzenlenmesinde doğrudan yer alırlar. Protein ürünleri, hücre bölünmesi ile ilişkili süreçleri inhibe ederek tümörün ilerlemesini kısıtlayabilir. "Ortak kontrol genlerindeki" kusurlar, genom kararsızlığında bir artışa, mutasyonların sıklığında bir artışa yol açar, ve sonuç olarak, "hücre döngüsünün koruyucuları" dahil olmak üzere gen hasarı olasılığında bir artış "Hücre döngüsünün koruyucuları" (CCC) grubu, RB1 (retinoblastoma), WT1 (Wilms tümörü) gibi genleri içerir. , NF1 (tip I nörofibromatoz) ve ayrıca hücre temaslarının oluşumunu destekleyen genler , vb. CCC geninin hasarlı bir kopyası kalıtılırsa, tümör oluşumu sağlam aleldeki somatik bir mutasyonla başlatılabilir. Bu nedenle, kalıtsal tümör formları durumunda, bir germinal mutasyon olduğunda, hastalığın başlangıcı için sadece bir somatik mutasyon olayı gereklidir - tek bir fonksiyonel alel hasarı. tipler, her iki alelde de iki bağımsız mutasyon olayı gerektirir. Sonuç olarak, mutant alel taşıyıcıları için bu tip bir tümörün gelişme olasılığı, popülasyon ortalamasından çok daha yüksektir.

"Ortak kontrol" (TC) genlerinin etkisizleştirilmesi, genomun kararsızlaşmasına yol açar - CCC genlerinin mutasyon olasılığı artar. İkincisinin kusuru, bir tümörün ortaya çıkmasına neden olur. Hasar görmüş OK geninin arka planına karşı, birinci veya ikinci grubun diğer baskılayıcılarını etkisiz hale getiren mutasyonların birikmesi devam eder ve bu da hızlı tümör büyümesine yol açar. Bazı kanser türlerinin geliştiği aile vakalarında, ilgili OK geninin alellerinden birinde bir mutasyon ebeveynlerden miras alınabilir. Bir tümör sürecini başlatmak için, herhangi bir CCC geninin her iki alelinin de inaktivasyonunun yanı sıra ikinci alelin somatik bir mutasyonu gerekir.

Bu nedenle, ailesel bir vakada tümör gelişimi için üç bağımsız mutasyon olayı gereklidir. Bu nedenle, OK geninin kalıtsal bir mutasyonunun taşıyıcıları için bir tümör geliştirme riski, CCC geninin hasarlı bir aleli taşıyıcısının riskinden daha az bir büyüklük sırasıdır. Sporadik tümörlere OK genlerindeki somatik mutasyonlar neden olur. Nadirdirler ve oluşmaları ve gelişmeleri için dört bağımsız mutasyon gerektirirler. OK genlerinin örnekleri, kalıtsal polipoz olmayan bağırsak kanseri gelişiminden sorumlu genlerdir - MSH-2 geni ve MLH-1 geni. Bu grup ayrıca, tüm habis hastalıkların yaklaşık %50'sinde mutasyonları veya delesyonları gözlenen, iyi bilinen baskılayıcı gen p53'ü içerir.

10157 0

Hücre çoğalmasının düzenlenmesi karmaşık olmasına ve henüz yeterince çalışılmamış olmasına rağmen, normda, çoğalmayı uyaran sisteme ek olarak, onu durduran bir sistemin olduğu zaten açıktır.

baskılayıcı genler

Bu genlere baskılayıcı genler denir (diğer isimler anti-onkogenler, çekinik tümör genleri, tümör baskılayıcılardır).

Değiştirilmemiş hücrelerde, baskılayıcı genler hücre bölünmesini baskılar ve farklılaşmalarını uyarır. Başka bir deyişle, proto-onkogenler hücre proliferasyonunu uyaran proteinleri kodluyorsa, o zaman baskılayıcı genlerin proteinleri tam tersine proliferasyonu inhibe eder ve/veya apoptozu teşvik eder.

Bu tür genlerdeki mutasyonlar, aktivitelerinin baskılanmasına, proliferatif süreçler üzerindeki kontrolün kaybolmasına ve sonuç olarak kanser gelişimine yol açar. Bununla birlikte, anti-onkogenlerin fizyolojik işlevinin, tümör gelişiminin önlenmesi değil, hücre çoğalmasının düzenlenmesi olduğu akılda tutulmalıdır.

Baskın olarak hareket eden onkogenlerin aksine, antionkogenlerdeki değişiklikler çekiniktir ve tümör transformasyonu için her iki gen allelinin (kopyalarının) inaktivasyonu gereklidir.

Bu nedenle, bu grubun genleri de "resesif kanser genleri" olarak adlandırılan yarım mildir.

Anti-onkogenlerin tanımlanması, doğuştan mutasyonları retinoblastom gelişimine neden olan Rb geninin (retinoblastoma geni) keşfiyle başlamıştır. 1970'lerin başında, E. A. Knudson (1981), retinobpatominin yaklaşık %40'ının bebeklik döneminde (ortalama 14 ayda) meydana geldiğini ve bu tümörlerin genellikle iki taraflı (her iki gözün retinasında) olduğunu tespit etti.

Bu tür hastalar retinoblastiden tedavi edildiyse, çoğu Gençlik gelişmiş osteosarkom ve cildin olgun - melanomunda. Çoğu durumda, hastalığın doğası kalıtsaldı.

A. Knudson, fenotipik olarak özdeş tümörlerin neden sporadik veya kalıtsal olduğunu açıklamaya yönelik bir girişimde, “iki vuruşlu” (mutasyon) hipotezini formüle etti. Yazar, tümörün kalıtsal bir formu durumunda, retinoblastlarda bir mutasyonun (ilk felç) ebeveynlerden birinden çocuğa bulaştığını öne sürdü.

Bu hücrelerden birinde ikinci bir mutasyon (ikinci felç) meydana gelirse, retina (yani zaten mutasyona sahip), çok sıklıkla (hastaların %95'inde) bir tümör gelişir. Sporadik bir tümör durumunda, çocuklar genin mutant alelini miras almazlar, ancak retinoblastlardan birinin her iki alelinde (kopyalarında) iki bağımsız mutasyona sahiptirler ve bu da bir tümörün gelişmesine yol açar.

Bu nedenle, A. Knudson'ın hipotezine göre, birinci gruptaki hastalarda bir doğuştan ve bir kazanılmış mutasyon bulunurken, ikinci gruptaki hastalarda her iki kazanılmış mutasyon vardır.

Kalıtsal retinoblastomlarda, kromozom 13 (13ql4) bölgesinde değişiklikler tespit edildi. "retinoblastoma yatkınlık" (Rb) geninin genomun bu yerinde lokalize olduğu öne sürülmüştür. Daha sonra bu gen izole edildi.

Alellerinin her ikisinin de hem kalıtsal hem de sporadik retinooblastomların hücrelerinde etkisiz hale getirildiği ortaya çıktı, ancak kalıtsal formlarda, vücudun tüm hücrelerinde de bu genin doğuştan mutasyonları vardı.

Böylece, A. Knudson tarafından öne sürülen ve retinobpastomların gelişimi için gerekli olan iki mutasyonun, aynı Rb geninin farklı alellerinde meydana geldiği ortaya çıktı. Kalıtım durumunda, çocuklar bir normal ve bir kusurlu Rb aleli ile doğarlar.

Mutant Rb geninin kalıtsal bir alelini taşıyan bir çocuk, tüm somatik hücrelerde bulunur, tamamen normaldir. Bununla birlikte, edinilmiş bir mutasyon meydana geldiğinde, genin ikinci (normal) kopyası (alel) retinoblastlarda kaybolur ve genin her iki kopyası da kusurlu hale gelir.

Retinoblastlardan birinde bir tümörün sporadik başlangıcı durumunda, bir mutasyon meydana gelir ve Rb'deki her iki normal alel de kaybolur.Sonuç aynıdır: Rb geninin her iki normal kopyasını da kaybetmiş retina hücresi. ve normalin geri kalanını kaybeden ise retinoblastomaya yol açar.

Rb geninin çalışmasında ortaya çıkan desenler. özellikle, tümörlerin kalıtsal formları ile ilişkisi ve her iki aleli de yenme ihtiyacı (mutasyonların tezahürünün çekinik doğası), diğer tümör baskılayıcıların araştırılmasında ve tanımlanmasında kriter olarak kullanılmaya başlandı.

İki vuruşlu bir mekanizma ile etkisiz hale getirilen, iyi çalışılmış klasik tümör baskılayıcılar grubu, etkisizleştirilmesi nefroblastom (Wilms tümörü), nörofibromatoz genlerinin% 10-15 gelişimine yatkın olan WT1 genini (Wilms Tümör 1) içerir. NF1 ve NF2) ve anti-onkogen DCC (kolon karsinomunda silinir) kolon kanserinde inaktive olan bir gendir.

Bununla birlikte, antionkogenlerin ana temsilcisi, normalde her bir hücrede sabit DNA kontrolü sağlayan ve tümörijenik olanlar da dahil olmak üzere zararlı mutasyonların ortaya çıkmasını önleyen p53 baskılayıcı gendir. İnsanlarda 17. kromozomda bulunur.

fizyolojik fonksiyonlar p53, çok çeşitli stresler ve hücre içi bozukluklar altında DNA replikasyonu sırasında değişmez bir şekilde meydana gelen hataları tanımak ve düzeltmek içindir: iyonlaştırıcı radyasyon onkogenlerin aşırı ekspresyonu, viral enfeksiyon, hipoksi, hipo ve hipertermi, çeşitli hücresel mimari bozuklukları (çekirdek sayısında artış, hücre iskeletindeki değişiklikler), vb.

Yukarıdaki faktörler p53'ü aktive eder, ürünü - p53 proteini - hücre döngüsünün düzenlenmesinde proto-onkogenlerin aktivitesini sıkı bir şekilde kontrol eder ve anormal hücrelerin çoğalmasında bir durmaya neden olur (geçici, hasarı ortadan kaldırmak için veya geri döndürülemez) veya ölümleri, bir hücre ölüm programını tetikler - genetiği değiştirilmiş hücrelerin vücutta birikme olasılığını ortadan kaldıran apoptoz (Şekil 3.4). Bu nedenle, p53 geninin normal formu, bir "moleküler polis" veya "genomun koruyucusu" (D. Lane) olarak önemli bir koruyucu rol oynar.

Mutasyonlar, baskılayıcı genin53 inaktivasyonuna ve proteinin 100'den fazla geni hedef alan değiştirilmiş bir formunun ortaya çıkmasına neden olabilir. Başlıcaları, ürünleri hücre döngüsünün çeşitli evrelerinde durmasına neden olan genleri; apoptozu indükleyen genler; hücre morfolojisini ve/veya göçünü düzenleyen genler ve anjiyogenezi ve telomer uzunluğunu kontrol eden genler, vb.

Bu nedenle, böyle bir çok işlevli genin tamamen etkisizleştirilmesinin sonuçları, bir neoplastik hücrenin bir dizi karakteristik özelliğinin aynı anda ortaya çıkmasına neden olur. Bunlar, büyüme engelleyici sinyallere duyarlılıkta bir azalma, ölümsüzleşme, olumsuz koşullarda hayatta kalma yeteneğinde bir artış, genetik kararsızlık, neoanjiyogenezin uyarılması, hücre farklılaşmasının bloke edilmesi vb. (Şekil 3.4).

Pirinç. 3.4. p53 baskılayıcı genin [Zaridze D.G. 2004].

Bu, açıkça, açıklıyor yüksek frekans neoplazmalarda p53 mutasyonlarının ortaya çıkması - bir adımın aynı anda tümör ilerlemesinin birkaç aşamasının üstesinden gelmesine izin verir.

p53 geninin mutasyonu, malign büyümenin doğasında bulunan en yaygın genetik bozukluktur ve 50'den fazla tümörlerin %60'ında tespit edilir. çeşitli tipler. p53 geninin alellerinden birinde terminal (germ hücrede meydana gelen ve kalıtsal) mutasyonlar başlatabilir. Ilk aşamalarçeşitli, genellikle birincil çoklu tümörlerin (Li-Fraumeni sendromu) karsinojenezi ve heterojenliğini sağlayarak, tümör büyümesi sırasında ortaya çıkabilir ve seçilebilir.

Bir tümörde mutasyona uğramış bir p53 geninin varlığı, mutant proteinin saptanmadığı hastalara kıyasla hastalarda daha kötü bir prognoz belirler, çünkü p53'ün inaktive edildiği tümör hücreleri radyasyona ve kemoterapiye daha dirençlidir.

mutatör genler

Bununla birlikte, genetik kararsızlığa ve kanser gelişimine neden olabilen DNA hasarının tanınması ve onarılması (onarımı) konusunda uzmanlaşmış bir dizi gen tanımlanmıştır. Bu tür genlere "bakıcı" veya mutatör genler denir.

Doğrudan habis hücre dönüşümünü indüklemezler, ancak tümör gelişimini teşvik ederler, çünkü tiutatör genlerin fonksiyonunun inaktivasyonu, çeşitli onkojenik mutasyonların ve/veya diğer genetik değişikliklerin oranını ve olasılığını, tümör oluşumunun yalnızca bir zaman meselesi haline geldiği bir dereceye kadar arttırır. .

Mutatör genlerin fizyolojik işlevi, orijinal normal DNA yapısını eski haline getirmek için onarım sistemlerini aktive ederek DNA hasarını tespit etmek ve genomun bütünlüğünü korumaktır.

Bu nedenle, DNA onarım genleri olarak da adlandırılırlar. Bu tür genlerin etkisiz hale getirilmesinin DNA onarımının bozulmasına yol açtığı, hücrede çok sayıda mutasyonun biriktiği ve çeşitli genetik bozukluklarla hücresel varyantların üreme olasılığının keskin bir şekilde arttığı tespit edilmiştir.

Bu bağlamda, kusurlu mutator genlere sahip hücrelerde, yüksek seviye genetik istikrarsızlık ve buna bağlı olarak, kanserin meydana geldiği spontan veya indüklenmiş genetik değişikliklerin (gen mutasyonları, kromozomal translokasyonlar, vb.) insidansı artar.

Ürünleri onarım sistemlerinin işleyişini sağlamayan genlerin konjenital mutasyonları ile ilişkili kalıtsal neoplazma formları açıklanmaktadır. Bu gruptan en çok çalışılan genler BRCA1 ve BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 ve XPA, XRV vb.'dir.

BRCA1 ve BRCA2 genleri (Breasl Cancer 1 ve 2) ilk olarak konjenital mutasyonları kalıtsal meme kanseri formlarıyla ilişkili genler olarak tanımlandı.

BRCA1 geninin alellerinden birinin terminal mutasyonlarına sahip kadınlarda, yaşam boyu meme kanseri geliştirme riski yaklaşık %85, yumurtalık riski yaklaşık %50 ve kolon ve kolon tümörleri geliştirme riski vardır. prostat.

BRCA2 geninin terminal mutasyonları ile meme tümörü geliştirme riski biraz daha düşüktür, ancak erkeklerde daha sık görülür. BRCA1 ve BRCA2 genleri, klasik tümör baskılayıcılar gibi davranır: alellerden birinde doğuştan gelen bir mutasyona ek olarak, somatik hücrede zaten meydana gelen ikinci alelin inaktivasyonu, tümör büyümesini başlatmak için gereklidir.

MSH2, MLH1, MSH6 ve PMS2 genlerinin konjenital heterozigot mutasyonları ile Lynche sendromu gelişir. Başlıca özelliği, kolon kanserinin ortaya çıkmasıdır. genç yaş(sözde kalıtsal polipoz olmayan kokorektal kanser) ve / veya yumurtalık tümörleri.

Bağırsakta tümörlerin baskın lokalizasyonu, bağırsak kriptlerinin altındaki hücrelerin en yüksek çoğalma potansiyeli ve normalde onarım sistemleri tarafından düzeltilen mutasyonların daha sık meydana gelme olasılığı ile ilişkilidir.

Bu nedenle, bu genler etkisiz hale getirildiğinde, bağırsak epitelinin hızla çoğalan hücreleri iyileşmez, ancak kanser gelişimi için kritik olan proto-onkogenlerde ve anti-onkogenlerde bir dizi mutasyonu yavaş yavaş çoğalan hücrelerden daha hızlı biriktirir.

XPA ailesinin genlerinin terminal heterozigot mutasyonları, xeroderma pigmentosum'un ortaya çıkmasına neden olur - kalıtsal hastalık ultraviyole radyasyona karşı artan hassasiyet ve güneş ışınlarına maruz kalan yerlerde çoklu cilt tümörlerinin gelişimi.

İnsan genomu, inaktivasyonu tümörlerin gelişmesine yol açan en az birkaç düzine tümör baskılayıcı ve mutatör gen içerir. Bunların 30'dan fazlası zaten tanımlanmıştır, çoğu için hücrede gerçekleştirilen işlevler bilinmektedir (Tablo 3.2).

Tablo 3.2. Bazı tümör baskılayıcıların ve mutatör genlerin temel özellikleri.

Çoğu hücre döngüsü, apoptoz veya DNA onarımını düzenleyerek vücutta genetik anormalliklere sahip hücrelerin birikmesini engeller. Diğer işlevlere sahip, özellikle hücrenin morfogenetik reaksiyonlarını ve anjiyogenezi kontrol eden tümör baskılayıcılar tanımlanmıştır.

Keşfedilen genler, mevcut tümör baskılayıcıların listesini tüketmekten uzaktır. Anti-onkogenlerin sayısının onkogenlerin sayısına karşılık geldiği varsayılmaktadır.

Bununla birlikte, birincil insan tümörlerinde yapı ve işlevlerinin incelenmesi, büyük teknik zorluklarla ilişkilidir. Bu tür çalışmalar, dünyanın önde gelen laboratuvarları için bile dayanılmaz hale gelmektedir. Aynı zamanda, bazı genlerin onkogenler veya antionkogenler kategorisine atanması oldukça koşulludur.

Sonuç olarak, onkoloji tarihinde ilk kez bir onkogen ve bir antionkogen kavramının, karsinogenez üzerine araştırmaların ana yönlerini birleştirmeyi mümkün kıldığı belirtilmelidir.

Bilinen hemen hemen tüm kanserojen faktörlerin proto-onkogenlerde, baskılayıcı genlerde ve bunların fonksiyonlarında hasara yol açtığına ve bunun da nihayetinde gelişime yol açtığına inanılmaktadır. malign neoplazm. Bu süreç Şekil 3.5'te şematik olarak gösterilmiştir.

Pirinç. 3.5. Karsinojenezin ana aşamalarının şeması [Moiseenko V.I. ve diğerleri, 2004].

Ayrıca, herhangi bir dokunun normal farklılaşmış bir hücresinin, artık hücre bölünmesine katılmadığı, ancak özel bir işlevi yerine getirdiği ve sonunda apoptotik olarak öldüğü için tümör transformasyonuna tabi tutulamayacağı da vurgulanmalıdır.

Genlerin yapısındaki ihlaller, görünür etkiler olmadan ortaya çıkabilir. 100 trilyon hücreden oluşan insan vücudunda her saniye yaklaşık 25 milyon hücre bölünür.

Bu süreç, işleyiş mekanizmaları ne yazık ki henüz tam olarak kurulmamış olan bir moleküler sistem kompleksinin sıkı kontrolü altında gerçekleştirilir. Bir insan hücresindeki yaklaşık 50.000 genin her birinin, organizmanın yaşamı boyunca yaklaşık 1 milyon kez kendiliğinden bozulmalara uğradığı tahmin edilmektedir.

Onkogenler ve anti-onkogenler, tanımlanan mutasyonların %1'inden daha azını oluştururken, genetik bozuklukların geri kalanı "gürültü" niteliğindedir. Aynı zamanda, hemen hemen tüm ihlaller, genom onarım sistemleri tarafından düzeltilir ve ortadan kaldırılır.

Nadir durumlarda, değiştirilmiş genin normal yapısı geri yüklenmez, onun tarafından kodlanan protein ürünü ve özellikleri değişir ve bu anormallik temel bir yapıya sahipse ve anahtar potansiyel onkogenleri ve/veya anti-onkogenleri etkiliyorsa, hücre transformasyonu mümkün hale gelir.

Bu durumda, mutasyona uğramış hücrelerin bir kısmı hayatta kalabilir, ancak kanserojenin DNA yapısına tek bir maruz kalması, onlarda tümör transformasyonu oluşması için yeterli değildir. Nadir istisnalar dışında (örneğin virüs kaynaklı karsinogenez durumunda), kanserin oluşması için 4-5 mutasyonun birbirinden bağımsız olarak bir hücrede çakışması gerektiği varsayılmalıdır.

Onkogenlerin aktivasyonu ve antionkogenlerin etkisizleştirilmesinin kombinasyonu, proliferatif sinyalin otonomizasyonu hücre döngüsü kontrol mekanizmalarındaki arızalarla birleştirildiğinde en tehlikeli olarak kabul edilir.

Bu nedenle çoğu malign tümör, artan yaşla birlikte gelişimleriyle karakterize edilir, genom bozuklukları birikir ve tümör sürecinin indüklenmesine yol açabilir. Bu aynı zamanda bazı kötü huylu tümörlerin aşamalı gelişimi ile de doğrulanabilir: kanser öncüsü, displazi, kanser in situ ve kanser ve ayrıca deneysel çalışmalar.

Protein ürünleri normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşmesine katkıda bulunan ana genleri ve protein ürünleri bunu engelleyen genleri sunduk.

Elbette, listelenenlere ek olarak, şu veya bu şekilde hücre büyümesi ve üremesinin kontrolü ile ilişkili veya diğerlerini etkileyen birçok başka onkogen ve baskılayıcı gen keşfedilmiştir. hücresel özellikler.

Açıkçası, önümüzdeki yıllarda, malign büyüme mekanizmalarının diğer önemli keşifleri ve bu süreçlerde tümör baskılayıcıların ve tümörlerin rolü bizi bekliyor.

Kırıcı)

1. Küçük tıbbi ansiklopedi. - M.: Tıp Ansiklopedisi. 1991-96 2. İlk sağlık hizmeti. - M.: Büyük Rus Ansiklopedisi. 1994 3. Ansiklopedik Sözlük Tıbbi terimler. - M.: Sovyet Ansiklopedisi. - 1982-1984.

Diğer sözlüklerde "Baskılayıcı Gen" in ne olduğunu görün:

Var., eşanlamlı sayısı: 2 gen (14) baskılayıcı (3) ASIS eşanlamlı sözlüğü. V.N. Trişin. 2013... eşanlamlı sözlük

baskılayıcı gen- Bir gen, mutasyon olması durumunda başka bir genin ifadesi baskılanır Biyoteknolojide konular EN baskılayıcı gen…

Baskılayıcı gen, baskılayıcı gen... Yazım Sözlüğü

baskılayıcı gen Başka bir gendeki mutasyonun bir sonucu olarak değişmiş normal bir fenotipin (vahşi tip) restorasyonuna neden olan bir gen; G. s. inhibitör genin bir formu olarak düşünülebilir . (Kaynak: “İngilizce… … Moleküler biyoloji ve genetik. Sözlük.

- (senkronizasyon baskılayıcı) alelik olmayan bir mutant genin tezahürünü baskılayan bir gen, bunun sonucunda bireyin fenotipi değişmez ... Büyük Tıp Sözlüğü

baskılayıcı gen- aynı gendeki (intragenik baskılayıcı) veya başka bir gendeki (genler arası baskılayıcı) başka bir mutasyonun fenotipik ekspresyonunu baskılayan bir kromozom lokusunda bir mutasyon ... Fiziksel Antropoloji. Resimli açıklayıcı sözlük.

- (antionkogen) hücre çoğalmasını engelleyebilen bir gen. Bu gende bir mutasyon meydana gelirse, kişi bu mutasyonun meydana geldiği dokuda kötü huylu bir tümör gelişimine daha duyarlı hale gelebilir. Kaynak: Tıbbi ... ... Tıbbi terimler

tümör baskılayıcı gen- Hücre büyümesini kontrol eden, fonksiyonlarının zarar görmesi kanser gelişimine yol açabilecek bir gen Biyoteknoloji Konuları EN tümör baskılayıcı gen… Teknik Çevirmenin El Kitabı

"Baskılayıcı" burada yönlendirir; diğer anlamlara da bakınız. Tümör baskılayıcı gen (antionkogen, tümör baskılayıcı), ürünü hücrelerin tümör dönüşümünün önlenmesini sağlayan bir gendir. Genlerin protein ürünleri ... ... Wikipedia

seçilebilir gen- * seçili gen * hücreye belirli bir seçici ortamda, örneğin antibiyotiklerin varlığında hayatta kalma yeteneği sağlayan seçili gen. Seçici gen * Bireysel blokların gelişimini kontrol eden seçici gen geni ... ... Genetik. ansiklopedik sözlük

Rusça eşanlamlıların Allele Sözlüğü. isim geni, eş anlamlı sayısı: 14 alel (3) aday gen ... eşanlamlı sözlük

Kitabın

• Apoptozun immünolojik sorunları, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Son on yıla, programlanmış hücre ölümü (apoptoz) sürecinin hızlı bir çalışması damgasını vurdu. Hücre yüzeyi reseptörleri ve ligandları keşfedildi, aracılık…

Proto-onkogenlerin biyokimyasal işlevi ve tümör büyümesini baskılayıcı genlerin kısaltması

proto-onkogenler

ve baskılayıcı genler

tümör büyümesi

Büyüme faktörleri int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

büyüme faktörü reseptörleri

GTP bağlayıcı proteinler ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

Sitoplazmik serin kinaz mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

tirozin kinaz sitoplazmik

membranlar srk, evet-1, evet-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

PKC-madde c-srk

Tirozin kinaz değiştirici crk

sitoplazmik vericiler

R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3 sinyalleri,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1

myb, ets-1, ets-2, rel, kayak, sno-N, erg, evi-1

Baskılayıcı genler rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

Kurulu değil dbl, put-1, gli, fit, mel

Tablo 3-6'dan görülebileceği gibi, karşılık gelen onkogenler ve baskılayıcı genler tarafından kodlanan tüm onkoproteinler 6 gruba ayrılabilir:

büyüme faktörlerinin onkoproteinler homologları;

büyüme faktörü reseptörleri;

büyüme uyarıcı sinyalleri ileten sitoplazmik sinyal molekülleri;

DNA'ya bağlanan nükleer düzenleyici onkoproteinler;

tümör baskılayıcı genler;

6) tanımlanamayan onkoproteinler.

Tümör büyümesinin genelleştirilmiş patogenezi

Tümör büyümesinin patogenezinde, kanserojenlerin en çok olduğu gerçeğine dikkat çekilir. farklı doğa(fiziksel, kimyasal, biyolojik) sonuçta normal bir hücrenin bir tümör hücresine geçişine neden olur ve tek bir nihai dönüşüm mekanizması önerir. Böyle tek bir mekanizma veya karsinojenezin son halkası, etkisi altında sağlıklı bir hücrenin bir kanser hücresine dönüştürüldüğü aktif bir c-onkogenin (veya onkogenlerin) oluşumudur.

Tablo 3-7

Belirli tümör formlarıyla ilişkili genetik bozukluklar

Bozukluklar Tümör tipi Kromozomdaki değişiklikler No.

Translokasyonlar Böbrek kanseri 3; sekiz

meme kanseri 1

yumurtalık kanseri 6

Melanom 1; 6; 7

Silmeler Böbrek kanseri 3

Meme kanseri 1; 3; on bir; on üç; 17; on sekiz

Retinoblastom 13

Mesane kanseri 1; monozomi 9

Williams 11 Tümörü

kolon kanseri 17; on sekiz

adenomatöz polipoz

bağırsaklar 6

permütasyonlar

(A) Burkitt lenfoma 8; on dört

(B) Akut T-lenfositik lösemi 8; on dört

(C) Kronik B-lenfositik lösemi 8; 12

Kronik miyeloid lösemi 9; 22

Bazı lenfomalar 11

Çarpma işlemi

Meme kanseri 8; on bir; 17

Yemek borusu kanseri 11; 17

Akut lösemi 6

Küçük hücreli akciğer kanseri 8

Aktif bir c-onkogenin ortaya çıkması, bir veya başka bir kanserojenin (daha sık çoklu, daha az sıklıkla tekli) etkisinden önce gelir. Örneğin, eksojen kimyasal kanserojenlerin etkisi ile ilgili olarak, iki aşamalı karsinogenez şeması. Adı geçen ilk aşamada inisiyasyon, genotoksik bir kanserojenin hücre genomu ile bir etkileşimi vardır, bunun sonucunda kısmi bir transformasyon meydana gelir. İkinci aşamada - promosyonlar, kısmen dönüştürülmüş bir hücrenin bir tümör hücresine dönüştürülmesi veya bir tümör oluşumu ile tamamen dönüştürülmüş bir hücrenin çoğalması meydana gelir. Başlatma-yükseltmenin belirli düzenlilikleri bilinmektedir: başlatıcı-destekleyici kombinasyonu yalnızca belirtilen şekilde etkilidir ve ters sırada değil; başlatma geri döndürülemez, ancak terfi geri döndürülebilir (belirli bir noktada olsa da); başlatıcı bir kez hareket edebilirken, destekleyicinin uzun süre hareket etmesi gerekir.

Genetik teoriye göre, hücrenin monooksijenaz enzim sistemi ile etkileşim sonucu oluşan nihai kimyasal kanserojenler, hücrenin nükleik asitlerine geri dönüşümsüz olarak bağlanabilmektedir. İyonlaştırıcı radyasyon, aktif radikaller, peroksitler, ikincil radyotoksinler tarafından doğrudan veya dolaylı olarak nükleik asitler üzerinde zararlı bir şekilde etki eder. Viral karsinogenez, virüsün ve hücrenin nükleik asitlerinin hücre ve virüsün genetik materyalinden oluşan bir kompleksin oluşumu ile entegrasyonu nedeniyle somatik hücre genomunun bozulmasına dayanır. Hücre ile temasa geçerek, hücre çekirdeğine DNA ve RNA içeren onkovirüsler verilir; virüsün nükleotitleri, genetik programını değiştirerek hücre genomu ile bütünleşir ve ardından tümör transformasyonu süreci başlar.

Bazı sonuçları özetleyelim. Yukarıda sunulan veriler, karsinojenezin aşağıdaki en yaygın aşamalarını ayırt etmemizi sağlar:

İ. Dönüşümler;II.Çoğalma; III. ilerlemeler.

Sahne dönüşüm. Bu aşamanın ilk periyodu sırasında, proto-onkogenlerin aktif hücresel onkogenlere dönüşümü, yukarıdaki mekanizmalardan birinin (promotorun dahil edilmesi, amplifikasyon, translokasyon, yerleştirme, transdüksiyon ve nokta mutasyonu) etkisi altında gerçekleşir. Dönüşümün bir sonraki aşaması, gerçek onkoproteinlerin veya onkoproteinlerin anormal derecede yüksek konsantrasyonlarda sentezini kodlayan aktif hücresel onkogenlerin ifadesidir. Onkoproteinler büyüme faktörleri veya büyüme faktörleri için reseptörler veya büyüme sinyallerinin habercileri olduklarından veya hücre reseptörlerinin büyüme baskılayıcı genlerin ürünlerine duyarlılığını bastırdıklarından, başlangıçta dönüştürülmüş tek hücre, sürekli bir çoğalma süreci için bir sinyal alır ve bir tümör haline gelir. kaynak. Böylece tümör kendi kendine büyür. Üzerinde erken aşamaölümsüzleştirme veya hücresel ölümsüzlük var ve sonunda - hücrelerin transplantasyon yeteneği.

II. Sahne çoğalma veya üreme. Bu aşamanın özü, orijinal dönüştürülmüş hücreye göre kızı hücreler olan kanser hücrelerinin sayısındaki artıştır. Dönüştürülmüş hücrenin genomu kontrolsüz hiperplazi yönünde değiştirildiğinden, tümör hücrelerinin kütlesi başlangıçta birincil tümör düğümünü oluşturur ve daha sonra bir tümör ve tümör hastalığına dönüşür. Ek olarak, tümör hücreleri tarafından temas inhibisyonu özelliklerinin kaybı nedeniyle, bunların daha fazla proliferasyonu, normal değişmemiş hücrelerin inhibe edici sinyallerinin kontrolü dışındadır. Böyle bir durumun ortaya çıkması, belirli bir kritik sayıda tümör hücresine ulaşıldığında kolaylaşır ve ardından çoğalma süreci geri döndürülemez hale gelir. Böyle bir "kritik kütle", yaklaşık 10 milyar tümör hücresi içeren bir tümör olarak kabul edilir.

III. Tümörün daha fazla büyümesi ve ilerlemesi İlerleme. - bu, tümör büyüdükçe ortaya çıkan çeşitli malignite belirtilerinde bir artıştır. Gelişimin belirli bir aşamasında, tümör dokusundaki kanser hücresi genomunun bozuklukları ve kararsızlığı ve ana hücrelerden farklı özelliklere sahip yeni klonların ortaya çıkması ile ilişkili olabilecek tümör malignitesi belirtileri artmaya başlar. Yeni ve daha kötü huylu klonların oluşumu, yalnızca kanserojenlere olası sürekli maruz kalma ile değil, aynı zamanda vücudun bağışıklık sisteminin tümöre özgü antijenlere tepki vermesiyle de ilişkilidir, bu da vücutta spesifik antikorların ve T-sitotoksik lenfositlerin üretilmesine neden olur. (aşağıya bakınız). Tümöre karşı mücadele sırasında bağışıklık sistemi doğal seçilimin bir sonucu olarak daha az canlı kanser hücreleri yok edilir ve vücudun savunmalarının etkisinden "kaçmayı" başaranlar giderek daha fazla bağımsız özerklik ve aynı zamanda saldırganlık kazanır. Bu nedenle, ilerleme sadece bir tümörün kantitatif büyümesi değil, malignitesinde bir artış, kötüden kötüye doğru evrimdir.

Genom, hücre çoğalmasını engelleyen ve anti-onkojenik etkiye sahip genler içerir. Bir hücre tarafından bu tür genlerin kaybı kanser gelişimine yol açabilir. En çok çalışılan antionkogenler p53 ve Rb'dir.

Rb geni retinoblastomda kaybolur (retinoblastom sıklığı 20 bin çocukta bir vakadır). Retinoblastomların %60'ı sporadik gelişir ve %40'ı otozomal dominant geçişli kalıtsal tümörlerdir. Kalıtsal bir Rb kusuru ile ikinci alel normaldir; bu nedenle, tümör gelişimi ancak ikinci (normal) Rb genine eşzamanlı hasar verilmesiyle mümkündür. Kendiliğinden gelişen retinoblastomda, Rb kaybı aynı anda her iki aleli de etkiler.

p53 baskılayıcı gen 1995 molekülü olarak adlandırılmıştır.p53 anti-onkogeninin "vahşi" (değişmemiş) ve mutasyona uğramış biçimleri vardır. Birçok kanser türündeki tümör hücrelerinde, bu p53 formlarından birinin fazla biriktiği bulunur, bu da hücre döngüsünün düzenlenmesini bozar ve hücre, çoğalmayı artırma yeteneği kazanır.

Hücre proliferatif aktivitesinin düzenlenmesi p 53 onun tarafından apoptozun güçlenmesi veya zayıflaması yoluyla gerçekleşir. aktivasyon p 53, hücresel onkogenlerin aktivasyonunun arka planına karşı c-fos ve c-benim C tümör kemoterapi ve radyasyona maruz kaldığında gözlenen tümör hücrelerinin ölümüne neden olur. mutasyonlar p 53 veya artan ifadenin arka planına karşı başka yollarla etkisiz hale getirilmesi c-fos, c-benim C ve bcl 2, aksine, artan hücre proliferasyonu ve malign transformasyona yol açar.

TÜMÖR İŞARETLERİ

Geleneksel morfolojik çalışmalar, kural olarak, farklılaşmış tümörlerin ve metastazlarının doğru teşhisine izin verir. Kötü farklılaşmış ve farklılaşmamış malign tümörler ultrastrüktürel ve moleküler genetik seviyelerdeki değişiklikleri teşhis etmeye izin veren araştırma yöntemlerini kullanır. Bu amaçla çeşitli moleküler biyolojik ve morfolojik yöntemler (PCR, hibridizasyon) kullanılmaktadır. yerinde, leke ve sitogenetik analiz, immünohistokimyasal yöntemler, elektron mikroskobu), tümörlerin biyomoleküler belirteçlerinin saptanmasına izin verir.

Tümör belirteçleri, tümör hücrelerinde tümör teşhisini, risk derecesini belirlemeyi, hastalığın seyrini ve sonuçlarını tahmin etmeyi mümkün kılan kromozomal, gen ve epigenomik yeniden düzenlemelerdir. Tümörlerin biyomoleküler belirteçleri, yalnızca protein yapısındaki belirteçleri birleştiren daha dar bir kavramdır.

Biyomoleküler belirteçler arasında hücre farklılaşmasının belirteçleri (histo- ve sitogenetik) ve tümör ilerlemesinin belirteçleri (proliferasyon, apoptoz, istilacı büyüme ve metastaz) vardır.

Hücre farklılaşmasının belirteçleri. Farklı tipteki hücreler, farklı bir farklılaşma antijenleri grubuna veya immünolojik fenotipe sahiptir. Birçok farklılaşma antijeninin ekspresyonu, tümör hücresinin olgunluk (farklılaşma) derecesine bağlıdır. Bu nedenle, hücre farklılaşmasının belirteçleri, yalnızca bir tümörün histogenezini ve sitogenezini değil, aynı zamanda farklılaşma düzeyini, tümör hücrelerinin fonksiyonel aktivitesini değerlendirmeyi mümkün kılar. Bilinen farklılaşma belirteçlerinin çoğu, yapısal proteinlere (hücre iskelet proteinleri), enzimlere, salgı ürünlerine (hormonlar, immünoglobulinler, müsinler), hücre yüzey antijenlerine, hücre dışı matrisin bileşenlerine aittir. Ayrıca sadece embriyonik doku (α-fetoprotein) ve spesifik tümör antijenleri (örneğin melanom antijenleri) tarafından sentezlenen protein tümör belirteçleri de bilinmektedir.

Tümör ilerlemesinin belirteçleri. Hücre proliferasyon belirteçleri, tümörlerin teşhisi, prognozu ve tedavisi için yaygın olarak kullanılmaktadır. Mitotik döngünün farklı evrelerindeki hücreleri saptamaya izin veren birçok morfolojik yöntem vardır.

◊ DNA sito- ve histofotometrisi ve ayrıca akış fotometrisi ile ışık mikroskobu ile mitoz sayısını sayma - mitoz fazındaki hücrelerin yüzdesini belirleme (mitotik indeks M).

◊ Radyoaktif etiket kullanımı (timidin, bromoksiüridin) - S, G 2 , M fazlarındaki hücrelerin tespiti.

◊ Son zamanlarda, mitotik döngü antijenlerinin immünohistokimyasal tayini kullanılmıştır: Ki-67 (OMIM *176 741, prolifere hücre antijeni MKI67, ticari monoklonal antikorlar KIA tarafından belirlenir), PCNA (OMIM *176 740, proliferating hücre nükleer antijeni PCNA, diğer adıyla ek protein d DNA polimeraz) p 105, CDK-2, cdE. PCNA, mitotik döngünün hemen hemen tüm aşamalarında hücreleri tespit etmeyi mümkün kılan en geniş aralığa sahiptir. Buna karşılık, selektin (CD62) yalnızca bölünmeyen hücreleri etiketler.

◊ Tümör hücrelerinde apoptoz olasılığı, birçok belirtecin ekspresyonu ile kanıtlanır: CD95, TNF-α, TGF-β, kaspaz, apaf-1, proapoptotik aile üyeleri bcl 2, sitokrom C, p 53. Bununla birlikte, apoptozun yalnızca etiketleme yöntemiyle saptanan karakteristik DNA fragmantasyonu durumunda gerçekleştiği söylenebilir. yerinde(TUNEL testi) DNA kırılma bölgelerinin yanı sıra parçalanma PARP(poli-ADP-riboz polimeraz, poli-ADP-riboz polimeraz) veya apoptotik cisimlerin hücre zarının dış yüzeyinde fosfatidilserin tespiti (Anexin testi).