Bronşiyal astım tedavisinde inhale bir glukokortikosteroid kullanılır. İnhale glukokortikosteroidler, astım tedavisi için en etkili ve güvenli anti-inflamatuar ilaçlardır.

Anket verilerine göre, doktorlar Amerikalıların yaklaşık %7'sinin bronşiyal astımdan muzdarip olduğunu tahmin ediyor, hastalık bebeklikten yaşlılığa kadar tüm ırk ve etnik gruplardan insanları etkiliyor, erkekler arasında hafif bir baskınlık ve ergenlikten sonra kadınlar Batı ülkelerinde ve daha sonra gelişmekte olan ülkelerde son birkaç on yılda meydana gelen atopi ve astım prevalansındaki trajik artış, dünya çapında yaklaşık 300 milyon insanın astımdan muzdarip olduğunu göstermektedir.

1970'lerde ve 1980'lerde, Amerika Birleşik Devletleri'nde şiddetli astım alevlenmelerinin sayısı (artan acil servise katılım ve astım hastane yatışlarıyla yansır) ve astıma bağlı ölüm oranı çarpıcı biçimde arttı. Yine de, hastalığın sürekli olarak yüksek prevalansına rağmen, mevcut en son veriler, oranlarda bir iyileşme ve astım atakları ve astıma bağlı ölümler için yıllık hastane başvurularında bir azalma olduğunu göstermektedir. Bu olumlu eğilimler için olası bir açıklama, inhale kortikosteroidlerin artan profilaktik kullanımı ve son 10 ila 15 yıl içinde yeni, oldukça etkili ilaçların ve iyileştirilmiş astım yönetim protokollerinin tanıtılmasıdır.

Astımda hava yolu tıkanıklığı ve ardından gelen öksürük, nefes darlığı, göğüste sıkışma ve hırıltılı solunum semptomlarına çeşitli faktörler neden olur: hava yolu düz kas spazmı ve bronş iltihabı. Spazm şiddetli olabilir ve mukus bileşeninin yokluğunda bile solunum yollarının yaşamı tehdit eden daralmasına ve kapanmasına neden olabilir. Hem anormal düz kas kasılması hem de düz kas kütlesindeki artış buna katkıda bulunabilir. Astımda hava yolu iltihabı, mukozal, submukozal ve interstisyel ödemi içerir; özellikle eozinofiller (ve bazı durumlarda nötrofiller) ve aktive edilmiş T-yardımcı lenfositlerin yanı sıra (diğer eozinofilik hava yolu hastalıklarındaki mast hücrelerinin aksine) düz kas demetlerine sızan mast hücreleri tarafından hücresel infiltrasyon; salgılanan balgam, pul pul dökülmüş epitel ve intraluminal eozinofiller dahil olmak üzere solunum yollarında artan sekresyon; kılcal damarlarda durgunluk; düz kas hiperplazisi; ve özellikle doğrudan epitelin bazal membranının altında fazla kolajenin birikmesi,

Geleneksel olarak astımı tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, hava yolu düz kasını gevşetme (bronkodilatörler) ve hava yolu iltihabını baskılama (anti-inflamatuar ilaçlar) gibi baskın etkilerine göre sınıflandırılmıştır. Daha yeni ilaçlar (örn., lökotrien değiştiriciler) ve ilaç kombinasyonları (örn., uzun etkili β-agonistlerle birleştirilmiş inhale kortikosteroidler), bu geleneksel ikiliğin aksine, ikili bir etkiye sahiptir. Astım ilaçları bütünsel astım kontrolünde (kısa ve uzun etkili) rollerine göre sınıflandırıldığına göre, bu model özellikle hastalarla astım ilaçları hakkında tartışırken kullanışlıdır.

Astımlı tüm hastalarda gerektiğinde kullanılmak üzere kısa etkili bir bronkodilatör bulunmalıdır. Semptomları gidermek için hızlı etkili bronkodilatörlere haftada ikiden fazla (veya astım semptomlarının neden olduğu gece uyanmaları için ayda ikiden fazla) ihtiyaç duyulduğunda, kontrol ilaçlarının reçete edilmesi gerektiği genel olarak kabul edilir. ,

Kısa etkili ilaçlar.

Kısa etkili inhale β-agonistler, hava yolu obstrüksiyonunu hızla tersine çevirmek ve astım belirtilerini gidermek için en etkili tedavidir. En yaygın olarak kullanılan kısa etkili ilaçlar b2 seçici agonistlerdir: albuterol (Amerika Birleşik Devletleri dışında yaygın olarak bilinir), levalbuterol ve pirbuterol). MDI (ölçülü doz inhaler (MDI)) tarafından sağlanan metaproterenol son zamanlarda durdurulmuştur.

Sekme. 1. b - Kısa etkinin adrenomimetikleri.

Tüm hızlı etkili β-agonistleri 5 dakika veya daha kısa sürede etki etmeye başlar, en yüksek etki 30 ila 60 dakikada, etki süresi 4 ila 6 saat arasındadır. Bronkodilatörlerin düzenli kullanımıyla (günde dört veya daha fazla), potansiyel etkinlik (maksimum ekspiratuar akışındaki bir artışla ölçülür) azalmaz, ancak etki süresi biraz azalır. Günde dört kez düzenli bir program, isteğe bağlı dozlamaya kıyasla sonuçları iyileştirmediğinden (ve belirli bir β-reseptör genotipik varyantı olan hastalarda zararlı olabilir), kısa etkili β-agonistlerin yalnızca gerektiğinde kullanılması önerilir. rahatlama Semptomlar (veya bilinen astım faktörlerine beklenen maruziyetten önce). Alt solunum yollarına kortikosteroid iletimini iyileştirmek için inhale kortikosteroidleri kullanmadan önce kısa etkili β-agonistlerin uygulanması uygulaması savunulamaz olarak reddedilmiştir. Benzer şekilde, iki veya daha fazla inhalasyon dozu gerektiğinde hastanın inhalasyonlar arasında 10 ila 15 saniyeden fazla beklemesine gerek yoktur.

Orta ila şiddetli hava yolu obstrüksiyonu olan hastalarda, log-lineer bir doz-yanıt eğrisi, kısa etkili β-agonistlerle (PDI'den 4000 µg'a kadar albuterol) bronkodilatasyon için büyük dozlara ihtiyaç olduğunu gösterebilir. Titreme, huzursuzluk, çarpıntı ve taşikardi (hipertansiyon olmaksızın) gibi sempatomimetiklerin doza bağlı yan etkilerine sıklıkla rastlanır ve serum potasyum ve magnezyum seviyelerinde doza bağlı hafif bir azalma da saptanabilir. Bununla birlikte, olağan dozda (bir seferde iki inhalasyon), hoş olmayan yan etkiler nadirdir. Bununla birlikte, hastalar aynı anda beta bloker aldıklarında etkinlikleri azalabilir. ,

Hangi kısa etkili β-agonistlerin kullanılacağına ilişkin karar, büyük ölçüde maliyete, hasta ve klinisyen tercihine bağlıdır. Pirbuterol, ilacı yalnızca inspirasyon anında enjekte ederek ilaç dağıtımını optimize etmek için tasarlanmış bir cihaz olan nefesle aktive olan ölçülü doz inhalerde (MAI-AV) mevcuttur. Albuterolün saflaştırılmış bir D-rotasyonel izomeri olan Levalbuterol, yan etkiler, bazı verilere göre, yalnızca S-dönen izomerlerin özelliğidir. Bununla birlikte, PDI'de levalbuterol kullanıldığında, etkinlik ve yan etki profili, albuterol içindeki rasemik molekül karışımından ayırt edilemez. Albuterol artık PDI'da mevcuttur ve kloroflorokarbonlar (CFC'ler) içermez ve CFC içeren albuterol inhalatörleri 31 Aralık 2008'de durdurulmuştur. CFC gibi alternatif propilen, hidrofloroalkan (HFA), insan solunum sisteminde etkisizdir, ancak CFC'den farklı olarak stratosferik ozon tabakasının tükenmesine katkıda bulunmaz. HFA inhalatörleri, CFC inhalatörlerine eşdeğerdir ve inhalasyon tekniği zayıf olan hastalarda ayırıcılarla birlikte kullanılabilir. Gerekli nefes sayısı düzenlenirse ve inhalasyon tekniği oldukça iyiyse, bir nebulizatördeki albuterol ile karşılaştırılabilir bronkodilatasyon sağlarlar.

Tablet veya sıvı formdaki kısa etkili oral β-agonistleri, görünür kolaylıklarına rağmen (özellikle küçük çocuklar için) istenmemektedir. Daha sonra etki gösterirler, daha zayıftırlar ve solunan formlardan daha fazla yan etkilere neden olma olasılıkları daha yüksektir. Benzer şekilde, astım semptomlarının hızla giderilmesi için ipratropium gibi antikolinerjik bronkodilatörler önerilmez (ve Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmaz). Daha sonra (20 ila 30 dakika sonra) başlarlar ve inhale β-bronkodilatörlere göre daha zayıf bronkodilatasyona neden olurlar. Antikolinerjik bronkodilatörler, yalnızca tüm β-mimetik ajanlara karşı toleransı olmayan hastalarda veya şiddetli astım atağı veya astım ataklarını tedavi etmek için nadir durumlarda kullanılmalıdır. Beta blokerlerin neden olduğu.

Astım tedavisine yönelik henüz Amerika Birleşik Devletleri'nde benimsenmeyen yeni bir yaklaşım, semptomları gerektiği gibi yönetmek için β-agonistleri inhale kortikosteroidlerle aynı flakonda birleştirmektir. Bu kombinasyonun kullanımı, orta şiddette astımı olan hastalarda, talep üzerine tek başına albuterol kullanımına kıyasla daha olumlu sonuçlarla sonuçlandı. Benzer şekilde, uzun etkili bir b-agonisti ile hızlı başlangıç action (), eşzamanlı idame ve kurtarma tedavisi için tek bir inhalerde inhale kortikosteroid ile kombinasyon halinde kullanıldığında, bu yaklaşımın geniş ve heterojen bir popülasyonda güvenliği kanıtlanmalıdır.

Uzun süreli kontrol.

Uzun süreli iyi astım kontrolünün sağlanması (seyrek astım semptomları, sınırsız aktivite seviyeleri, normal veya normale yakın akciğer fonksiyonu ve acil bakım gerektiren nadir astım atakları) çok yönlü bir yaklaşım gerektirir: bronkokonstriksiyona ve akut veya kronik inflamasyona neden olabilecek çevresel faktörlerin sınırlandırılması solunum yol; hastalık aktivitesindeki değişikliklerin izlenmesi; bazı durumlarda immünoterapi; ve tıbbi tedavi. Kontrol ilaçlarının kullanımı, sistemik kortikosteroid gerektiren astım ataklarının sayısını yılda maksimum bire indirmek de dahil olmak üzere, iyi astım kontrolü sağlanana kadar genişletilmelidir. İnhale kortikosteroidler, hastaların iyi bir astım kontrolü düzeyi elde etmelerini sağlamada en etkili ilaçların sınıfını oluşturur.

inhale kortikosteroidler.

Kortikosteroidlerin, birçok genin transkripsiyonu (hem yukarı hem aşağı) üzerindeki çoklu etkiler de dahil olmak üzere, çeşitli anti-inflamatuar eylemlere bağlı olarak diğer birçok inflamatuar hastalıkta etkili oldukları için astım tedavisinde etkili oldukları gösterilmiştir. Uzun süreli inhale kortikosteroidlerle tedavi edilen astımlı hastaların solunum yolu biyopsilerinde, astıma özgü histolojik anormallikler daha az belirgindi. Değişiklikler, mukozal ve submukozal tabakalardaki mast hücrelerinin, eozinofillerin, T-lenfositlerin ve dendritik hücrelerin sayısında azalmayı; goblet hücre hiperplazisinin ve epitel hücrelerine verilen hasarın azaltılması; vaskülaritede azalma.

Hava yolu inflamasyonunun baskılanmasıyla birlikte, spesifik olmayan bronşiyal hiperreaktivite genellikle azalır. Faydalı klinik sonuçlar arasında astım semptomlarında azalma, akciğer fonksiyonunda artış, astıma özgü yaşam kalitesinde iyileşme ve hastaneye yatış veya ölümle sonuçlanan şiddetli olanlar dahil astım ataklarında azalma yer alır. İyimser tahminlerle birlikte, uzun süreli inhale kortikosteroid kullanımıyla, astımlı bazı hastalarda görülen akciğer fonksiyonundaki ilerleyici düşüşü önleyecek sağlam kanıtlar büyük ölçüde eksiktir. İnhale steroidler astımlı inflamasyonu baskılar, ancak tedavi etmez: hastalığın stabilizasyon aşamasında, solunum yolu inflamasyonu belirteçleri (örneğin, ekshale edilen nitrik oksit ve balgam eozinofilleri) ve bronş aşırı duyarlılığı, inhale kortikosteroid kullanımının kesilmesinden yaklaşık 2 hafta sonra başlangıca döner. ,

Tüm hastalar inhale kortikosteroidlerden eşit olarak faydalanmaz. Örneğin, sigara içenlerin sigara içmeyenlerle aynı astım önleyici etkiyi elde etme olasılığı daha düşüktür. Nötrofilik hava yolu iltihabının tedaviye eozinofilik iltihaplanma ile aynı şekilde yanıt verme olasılığı daha düşüktür. Astımlı kişilerde genetik farklılıklar da kortikosteroidlere karşı dirence neden olabilir.

Halihazırda mevcut olan inhale kortikosteroidlerin çoğu, sindirim sisteminde sindirim ve sistemik absorpsiyondan sonra, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce karaciğerde kapsamlı birincil metabolik inaktivasyona uğrar. Ayrıca gelen dozun %20'sinden daha azının solunum yollarında depolanması nedeniyle solunum yolunun mukoza zarından sadece küçük bir miktar emilebilir. Test olarak hipotalamik-hipofiz-adrenal fonksiyon değişiklikleri kullanıldığında, günde 88 µg flutikozon gibi dozlarda inhale kortikosteroidlerle sistemik etkiler görülebilir. Bununla birlikte, bu ilaçların düşük ila orta dozlarını alan yetişkinler arasında neredeyse hiçbir klinik olarak önemli, uzun vadeli advers sistemik etki gözlenmemiştir. Daha yüksek dozlarda (genellikle günde > 1000 µg beklometazon veya eşdeğeri), cilt lezyonları, katarakt, artmış göz içi basıncı ve hızlanmış kemik kaybı riski artar. Çocuklarda büyüme geriliği var. Bir çocuğa inhale kortikosteroid verildikten sonraki ilk yılda büyüme geriliğinin ortalama olarak yaklaşık 1 cm olması beklenir, ancak prepubertal ve okul çağındaki çocuklarda yapılan çalışmalardan elde edilen kanıtlar, bu çocukların uzun süreli inhale kortikosteroid almaya devam etseler bile, sonunda hedeflerine ulaşırlar. normal beklenen büyüme, .

İnhale kortikosteroidlerin faringeal ve laringeal yan etkileri arasında laringeal ülserasyon, inhale öksürük, zayıf veya boğuk ses ve kandidiyaz bulunur. İlacın her kullanımından sonra ağzın çalkalanması ve bir ppm ayırıcı kullanılması, oral kandidiyaz gelişme riskini en aza indirmeye yardımcı olan yöntemlerdir. (ÜFE'li bir ayırıcı kullanmak, orofarenkste emilebilen ilaç miktarını da azaltır.) Öksürüğün üstesinden genellikle kortikosteroid veya inhalasyon sistemi değiştirilerek gelinebilir. Genellikle aralıklı bir semptom olan disfoninin laringeal ödem ve mukozal kalınlaşmaya veya muhtemelen miyopatiye bağlı olduğu düşünülmektedir57. Bu genellikle tedavinin geçici olarak durdurulmasıyla veya aerosol üretimi ve veriliş modelinde bir değişiklikten sonra (örneğin, kuru toz inhalerden aralayıcı ile ppm'ye geçiş) düzelir.

İnhale kortikosteroid 1970'lerin ortalarında astım tedavisi için ilk kez piyasaya sürüldüğünde, günde dört kez verildi ve Amerika Birleşik Devletleri'nde satılan PDI'nin her nefesi sadece 42 ug hormon içeriyordu. O zamandan beri, inhalasyon başına daha yüksek doz veren ve günde bir veya iki kez uygulanan daha güçlü olanlar da dahil olmak üzere diğer kortikosteroidler kullanılabilir hale geldi, bu da etkinliğin ve uygunluğun artmasına katkıda bulundu.)

Sekme. 2. inhale kortikosteroidler.

Solunan kortikosteroidlerin her birinin kendine has özellikleri vardır. Çoğunlukla seçim, uygulama kolaylığına (günde bir ila iki kez) ve uygulama yöntemine (PMI, kuru toz inhaler veya nebulizatör solüsyonu), başlangıç ​​dozuna ve doz kontrolünde esneklik, ilaç maliyeti ve karşılaşılan yan etkilere bağlıdır. Bununla birlikte, terapötik etkide sadece küçük farklılıklar bulundu.

Yüksek doz inhale kortikosteroid kullanımının şiddetli kalıcı astım tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, inhale kortikosteroidler için doz-yanıt eğrisi (ekspiratuar akışa dayalı) nispeten düzken, sistemik doz absorpsiyon eğrisi daha lineer görünmektedir. Sonuç olarak, yüksek dozda inhale kortikosteroid kullanılmadan astım kontrolünün sağlanabileceği stratejilerin daha kabul edilebilir olduğu ve astımı iyi kontrol edilen hastalarda dozlarının azaltılmasının ("küçültme" tedavisi olarak adlandırılır) daha kabul edilebilir olduğu bulunmuştur. genellikle kontrolü azaltmadan elde edilir. astım.

Uzun süreli etkinin inhalasyon b-agonistleri.

Uzun etkili inhale β-adrenerjik agonistler, salmeterol ve formoterol ( ve ), daha önceki uzun etkili bronkodilatörlerin, oral, yavaş salınımlı albuterol ve teofilinin büyük ölçüde yerini almıştır. Uzun etkili b-adrenerjik agonistler, güçlü bronkodilatörlerdir (kısa etkili β-agonistlere benzer bir bronkodilatör etkiye sahiptir), 12 saatten fazla aktif kalırlar ve yüksek b-2 adrenoseçicilikleri nedeniyle az sayıda yan etkiye sahiptirler. (çoğunlukla sporadik miyoklonus ve taşikardi gibi hafif sempatomimetik etkiler). . Kullanımı zorlaştıran teofilinden farklı olarak gıda ve diğer ilaçlarla etkileşime girmezler ve teofilinin aksine aşırı doz toksisitesi son derece nadirdir.

Sekme. 3. Uzun süreli etkinin inhalasyon b-agonistleri.

Kısa etkili β-agonistlerde olduğu gibi, uzun etkili β-adrenerjik agonistlerin düzenli kullanımı - sadece orta derecede taşifilaksi ve bu ilaçların aktivitesinin daha uzun süre tutulması ile maksimum bronkodilatör etki ile kendini gösterir. Buna karşılık, uzun etkili β-agonistlerin bronkoprotektif etkisi (yani, egzersize bağlı bronkokonstriksiyonun önlenmesi), düzenli kullanımla hızla azalır, tam olarak açıklanmayan zıt bir farmakolojik etki. Nadir istisnalar dışında, kısa etkili β-adrenerjik agonistler tarafından sağlanan nöbetlerin hızlı rahatlaması, düzenli kullanımları ile uzun etkili β-adrenerjik agonistler tarafından inhibe edilmez. Amerikan popülasyonunda sık görülen (%15-20) genetik polimorfizme bağlı β-adrenerjik reseptörlerin yapısındaki değişiklikler bazı hastalarda uzun etkili β-agonistlerin etkinliğini azaltabilir.

Uzun etkili β-adrenerjik agonistlerin akciğer fonksiyonunda iyileşme sağlayabilmesi, klinisyenlerin bunları antiinflamatuar etki ile birlikte inhale kortikosteroid uygulaması olmaksızın uzun süreli bir tedavi olarak kullanmalarına yol açabilir. Bununla birlikte, bu strateji kalıcı hava yolu inflamasyonu ve kabul edilemez derecede yüksek astım atakları insidansı ile sonuçlanır. Uzun etkili inhale β-agonistler, astım tedavisi için uygun anti-inflamatuar tedavi olmadan kullanılmamalıdır.

İnhale kortikosteroidlerle ek veya kombinasyon tedavisi olarak, uzun etkili beta-agonistlerin gündüz ve özellikle gece semptomlarını azaltmada, akciğer fonksiyonunu iyileştirmede, nöbet riskini azaltmada ve gerekli inhale kortikosteroid dozunu azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir. Uzun etkili beta-agonistlerle kombinasyon halinde inhale kortikosteroid kullanımının ve tek başına daha yüksek doz inhale kortikosteroid kullanımının karşılaştırılması, kombinasyon tedavisinin (daha düşük doz kortikosteroidlere karşı) daha olumlu sonuçlar verdiğini göstermektedir. Farmakolojik veriler teşvik teorik temel Bu iki ilaç sınıfı arasında olumlu bir etkileşim için: laboratuvar çalışmaları kortikosteroidlerin akciğerlerde b - reseptör aracılı sinyalleşmeyi iyileştirdiğini ve β-agonistlerin kortikosteroidlerin etkisi altında gen transkripsiyonunu arttırdığını göstermiştir. Kombinasyon tedavisi (bir inhalerde bir kortikosteroid ile kombine uzun etkili β-adrenerjik agonistler) () bir anti-inflamatuar ilacın kombine kullanımını garanti eder ve daha fazla rahatlık nedeniyle uyumu optimize eder. Başlıca dezavantajı, b-mimetik ajanların dozunu değiştirmeden inhale kortikosteroid dozunun ayarlanmasının (örneğin, bir astım krizi sırasında kortikosteroid dozunun arttırılması) cihazın değiştirilmesini veya ayrı bir inhale kortikosteroide sahip olmayı gerektirmesidir.

Orta ila şiddetli inatçı astımı olan birçok hastanın uzun etkili bir β-adrenerjik agonist ile birlikte inhale kortikosteroid kullanırken deneyimlediği hayat kurtarıcı fayda, şu sonuca varan Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışmasının (SMART) sonuçlarıyla karşılaştırılmalıdır. "Geleneksel tedaviye" uzun süreli etki gösteren beta-adrenomimetiklerin eklenmesi, "geleneksel tedavi" ile karşılaştırıldığında ölümcül veya ölümcüle yakın astım atakları riskinde artışa neden olabilir. SMART'taki vakaların çoğunda inhale kortikosteroidlerin kullanılmadığı ve uzun etkili β-agonistleri ve inhale kortikosteroid kullanan hastalarda astıma bağlı mortalitede hiçbir artış bildirilmediği gösterilmiştir. Bununla birlikte, salmeterolün hem siyahi hem de beyaz deneklerde astıma bağlı ölümlerdeki artışa neden olduğu mekanizma belirsizliğini koruyor ve bu nedenle uyarı, salmeterol veya formoterol içeren tüm müstahzarların prospektüslerinde ve kutularında her yerde görünüyor. Ayrıca, ulusal ve uluslararası uzman grupları, uzun etkili β-adrenerjik agonistlerin sadece inhale kortikosteroidlerin kendi başlarına iyi astım kontrolü sağlayamadığı hastalarda veya iyi bir astım vermesi beklenmiyorsa başlangıç ​​tedavisi için kullanılmasını önermiştir. sonuç.. Astım yönetiminde gelecekteki kılavuzlar, uzun etkili beta-adrenerjik agonistlerin günde bir kez inhale kortikosteroid ile kombinasyon halinde hafif kalıcı astımı olan hastalarda iyi kontrol sağladığına ilişkin yakın tarihli gözlemi hesaba katmalıdır.

Her iki uzun etkili β-agonist, hem pratik hem de teorik açıdan özellikler bakımından farklılık gösterir; formoterolün 5 dakika sonra etkisinin başlaması, kısa etkili β-agonistlerinkiyle aynıdır, salmeterolün daha yavaş bir etki başlangıcı vardır (15). - 20 dakika). Bu nedenle, Amerika Birleşik Devletleri dışındaki bazı ülkelerde, tek bir inhalerde formoterol ve inhale kortikosteroid kombinasyonu, hem bir atağın hızlı bir şekilde giderilmesi hem de düzenli kullanım için uzun süreli kontrol için önerilir. Formoterol tam bir β-adrenerjik agonisttir, salmeterol ise kısmi bir agonisttir (ve kısmi antagonisttir). Bu farmakolojik farkın, özellikle ölümcül astım atakları riskiyle ilişkili olarak önemi sorgulanabilir.

Lökotrien değiştiriciler.

Sisteinil lökotrien reseptör antagonistleri ve pranlukast (ikincisi, Amerika Birleşik Devletleri'nde mevcut değildir), lökotrien C4, D4 ve E4'ün tip 1 sisteinil lökotrien reseptörleri üzerindeki etkisini bloke eder. Bronkodilatasyon, ilk dozdan birkaç saat sonra ortaya çıkar ve maksimum etki, kullanıma başladıktan sonraki ilk birkaç gün içinde ortaya çıkar. Lökotrien reseptör antagonistleri ile tedavi sırasında kanda dolaşan eozinofillerin seviyesi azalır. . Bununla birlikte, sonuçları belirlemek için hava yolu iltihabı için vekiller (örn., balgam eozinofil sayısı ve solunan nitrik oksit) kullanıldığında, lökotrien reseptör antagonistlerinin hava yolu iltihabı üzerindeki etkisinin plaseboya kıyasla değişken olduğu bulundu.

Sekme. 4. Lökotrien değiştiriciler.

Lökotrien reseptör antagonistleri günde bir kez (montelukast için) veya iki kez (zafirlukast için) tabletler halinde alınabilir. Montelukast, küçük çocuklar için çiğnenebilir tabletler ve oral granüller (gıda ile karıştırılmak üzere) olarak mevcuttur. Montelukast'ın günde bir kez akşam alınması tavsiyesi, ilaç onay başvurusu sırasında FDA tarafından sunulan orijinal denemelerdeki kullanım zamanına dayanıyordu. Bununla birlikte, hiçbir veri, akşamları alındığında, günün herhangi bir saatinde alındığından daha fazla fayda sağladığını göstermez.

Zileuton, bir 5-lipoksijenaz antagonisti olduğu için sisteinil lökotrienlerin (ve güçlü bir nötrofil kemokin olan lökotrien B4'ün) üretimini engeller. Artık yaygın olarak günde iki kez alınması gerektiğine inanılıyor. Zileuton ile lökotrien reseptör antagonistlerinin etkinliğini veya bunların birlikte kullanımının etkinliğini doğrudan karşılaştıran hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Bazı klinisyenler, hem astım kontrolü hem de nazal poliplerin azaltılması için astımlı üçlüde (astım, aspirin intoleransı ve nazal polipozis) lökotrien reseptör antagonistlerine göre zileuton'u üstün bulmaktadır.

Zileuton, vakaların %2-4'ünde geri dönüşümlü toksik hepatite neden olur. Karaciğer fonksiyonu, tedavinin ilk 3 ayı boyunca aylık olarak, ilk yılın sonuna kadar 3 ayda bir ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. Yakın zamanda lökotrien reseptör antagonistlerine (genellikle oral kortikosteroidlerde eşzamanlı azalma ile birlikte) başlayan hastalarda Churg-Strauss sendromu (eozinofilik vaskülit ve astımı komplike eden granülomatozis) raporları, önceden var olan bir Churg-Strauss sendromunun alevlenmesini yansıtabilir, ancak nedensel bir ilişki tartışmalıdır. Genel olarak, lökotrien reseptör antagonistlerinin neredeyse hiçbir yan etkisi olmadığı kabul edildi ve bir tanesi (montelukast) bir yaşın altındaki çocuklarda astımda kullanım için bile onaylandı. Son pazarlama sonrası raporlar, çocuklarda depresyona ve intihar eğilimine neden olan birkaç montelukast vakasını tanımlamaktadır. Ancak buna dair hiçbir kanıt oluşturulmamıştır ve plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen tüm mevcut verileri gözden geçirirken, FDA, lökotrien değiştiricilerinden herhangi biri ile intihar eğilimi veya intihar riskinde bir artış bulamadı. Bu ilaçların etkisi altında ruh hali ve davranış değişiklikleri olasılığı araştırılmaktadır.

Algılanan güvenlik ve kolaylıkları nedeniyle, lökotrien reseptör antagonistleri, özellikle aerosol tedavisinin sıklıkla zor olduğu küçük çocuklarda, tercih edilen kortikosteroid olmayan ilaçlar olarak kromoglikatların (kromolin ve nedokromil) büyük ölçüde yerini almıştır. Cromolyn dört talep ediyor tek kullanımlık sınırlı uzun süreli astım kontrolü sağlar ve lökotrien reseptör antagonistlerinin aksine, inhale kortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanımından ek bir fayda görülmemiştir.

Kısa süreli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar, lökotrien değiştiricileri alan hastalarda akciğer fonksiyonunda iyileşme, astımla ilişkili yaşam kalitesinde iyileşme ve astım ataklarında azalma olduğunu göstermiştir. . Gelecekte, lökotrien metabolik yolunun enzimlerini kodlayan genlerin belirli bireysel özelliklerinin tanımlanması, belirli bir hastada tedavinin etkinliğini tahmin etmede klinik olarak faydalı olabilir. Şu anda, bir terapötik deneme sıklıkla kullanılmaktadır; semptomlarda ve objektif verilerde bir iyileşme varsa, bu genellikle tedavinin başlamasından sonraki ilk ay içinde gözlenir.

Genel olarak, inhale kortikosteroidler astımın lökotrien değiştiricilerinden daha iyi kontrol edilmesini sağlar. Sonuç olarak, inhale kortikosteroidler, her yaştan çocuklar da dahil olmak üzere, persistan astımı olan hastaların tedavisinde ilk seçenek olarak önerilmektedir. Lökotrien reseptör antagonistleri, hafif kalıcı astım tedavisinde bir alternatiftir. Lökotrien değiştiricilerin kullanımından iyi bir astım kontrolü sağlayamayan her yaştaki hastaların inhale kortikosteroidlere geçmeleri endikedir. Daha şiddetli astımı olan hastalarda, düşük doz inhale kortikosteroide bir lökotrien reseptör antagonistinin eklenmesi astım kontrolünü iyileştirebilir, ancak diğer terapötik kombinasyonlar (yani, inhale kortikosteroidler artı uzun etkili β-agonistler) daha etkilidir.

Anti-IgE tedavisi.

Anti-IgE monoklonal antikoru, omalizumab, astım tedavisi için kullanılabilen ilk biyolojik immün düzenleyici ajandır. Mast hücrelerinin ve bazofillerin yüzeyindeki reseptörlerin (Fc R1) yüksek afiniteye sahip olduğu IgE bölümünü bağlarlar. saat intravenöz uygulama omalizumab dolaşımdaki IgE seviyelerini %95 oranında azaltır ve serbest IgE seviyeleri mililitrede 10 IU veya daha azıyla sonuçlanabilir, amaç hava yollarındaki alerjik reaksiyonların klinik olarak anlamlı inhibisyonudur. Kullanımı ayrıca mast hücrelerinin ve diğer bağışıklık düzenleyici hücrelerin (bazofiller, monositler ve dendritik hücreler) yüzeyindeki reseptörlerin (Fc R1) ekspresyonunda bir azalmaya yol açar. Hiposensitize edici immünoterapiden farklı olarak, omalizumab tedavisi, herhangi bir belirli alerjen veya alerjen grubu üzerindeki etki ile sınırlı değildir.

Omalizumab, doza bağlı olarak 2 veya 4 haftada bir deri altından verilir. Doz, hastanın ağırlığına ve kandaki IgE düzeyine bağlı olarak hesaplanır. Yerel alerjik reaksiyonlar(ürtiker gibi) nadirdir ve sistemik alerjik reaksiyonlar (yani anafilaksi) 1000 hastadan 1 ila 2'sinde mümkündür. Sistemik reaksiyonların tamamı olmasa da çoğu ilk birkaç dozdan sonraki 2 saat içinde meydana gelir. Hastalardan, ilk üç enjeksiyonun her birinden sonra 2 saat ve sonraki her enjeksiyondan sonra 30 dakika ve sonraki 24 saat boyunca tıbbi gözetim altında kalmaları, eğer varsa kendi kendine uygulama için önceden doldurulmuş epinefrin içeren bir otomatik enjektör taşımaları istenir. gerekli.

Omalizumab, inhale kortikosteroidler, uzun etkili β-agonistler ve lökotrien değiştiriciler yeterli kontrol sağlamadığında veya tolere edilemeyen yan etkiler nedeniyle kullanılamadığında orta ila şiddetli kalıcı astım tedavisinde endikedir. Şu anda, omalizumab için onaylanmış doz aralığı, kan IgE düzeyleri mililitrede 30 ila 700 IU arasında olan hastalarda kullanımla sınırlıdır; kalıcı bir aeroalerjene (örn. toz, hayvan tüyü, küf, hamamböceği) karşı kaydedilmiş bir duyarlılık ek bir seçim kriteridir.

Omalizumab, yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda kullanım için onaylanmıştır. Bu yaş aralığındaki hastalar için, akciğer fonksiyonunda uzun vadeli değişiklikleri engellemediği ve hastalığın iyileşmesine yol açmadığı (yani, astım semptomlarının tekrarlamadan askıya alınması anlamına gelir) anlamında, ilaç hastalığı değiştiriyor gibi görünmemektedir. ). Omalizumab tedavisinin, halihazırda birçok başka ilaç alan hastalarda bile astım ataklarının sıklığını azalttığı bulunmuştur. Tek başına inhale kortikosteroid alan hastalarda, plaseboya kıyasla omalizumab eklenmesi, kortikosteroid dozunda önemli bir azalmaya, akciğer fonksiyonunda koruma veya bir miktar iyileşmeye ve bir kurtarıcı bronkodilatör ihtiyacında bir azalmaya izin verdi.

Omalizumabın daha geniş kullanımının en büyük dezavantajlarından biri, sadece bir ilaç için yıllık yaklaşık 10.000 ila 30.000 ABD Doları arasındaki maliyettir. 4 ila 6 ay süren terapötik bir denemenin yüksek maliyeti göz önüne alındığında, bir ilacın faydalı etkilerini öngören farmakogenetik belirteçler oldukça arzu edilir. Bugüne kadar yapılan gözlemler, başlangıçtaki geleneksel klinik verilerin hangi hastaların anti-IgE tedavisine yanıt vereceğini güvenilir bir şekilde tahmin edemediğini göstermektedir.

Çözüm.

Eğer bir bronşiyal astım Seyrek, kısa süreli ve hafif semptomlarla ortaya çıkarsa, hava yolu düz kas spazmını gidermek için hızlı etkili bir bronkodilatörün epizodik kullanımı kabul edilebilir bir yaklaşımdır. Bununla birlikte, semptomlar daha sık ve daha şiddetli hale geldikçe, odak noktası semptomların (ve astım ataklarının) önlenmesidir. Günde bir veya iki kez kullanılan inhale kortikosteroidler, hava yolu inflamasyonunu baskılamak ve bronkokonstriksiyon ataklarının sıklığını ve astım atakları riskini azaltmak için verilir. Düşük ila orta dozlarda inhale kortikosteroidler, küçük çocuklarda bile uzun süreli kullanım için güvenlidir. Hafif astım için kortikosteroidlere bir alternatif, astıma özgü bir inflamatuar aracıyı bloke etmeyi amaçlayan lökotrien reseptör antagonistleridir. Düzenli astım tedavisi gören hastalarda grip ve muhtemelen pnömokok aşıları endikedir. ,

Resim 1. Astım tedavisine adım adım yaklaşım.

Astım tedavisine yönelik bu basitleştirilmiş adım adım yaklaşım, inhale kortikosteroidlerin merkezi rolü etrafında tasarlanmıştır. Örtüşen adımların her biri için, inhale kortikosteroid dozu, yüksek dozlarla ilişkili uzun vadeli riskleri en aza indirirken iyi astım kontrolü sağlamak için gerekene ayarlanabilir. LABA uzun etkili b-agonisti, LTM lökotrien değiştiricisi, LTRA lökotrien reseptör antagonisti ve SABA kısa etkili b-agonisti anlamına gelir.

Tedaviye, uyuma ve iyi inhalasyon tekniğine rağmen semptomlar devam ederse, uzun etkili β-agonistlerin inhale kortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanılması, astım hava yolu daralmasının her iki yönünü de ele aldığı için en etkili sonraki adım olduğu kanıtlanmıştır: bronkokonstriksiyon ve hava yolu iltihap. Dirençli alerjik astımı olan hastalar için yeni bir seçenek, anti-IgE monoklonal antikor tedavisidir.

Astım kontrolü genellikle inhale kortikosteroid dozunun artırılmasıyla sağlanabilir. Bununla birlikte, daha yüksek dozlarda ve uzun süreli maruziyette potansiyel yan etki riski artar. Bu nedenle, 3 ila 6 aylık bir süre boyunca astım kontrolü sağlandıktan sonra, inhale kortikosteroid dozunun orta veya düşük seviyeye düşürülmesi için çaba gösterilmelidir. Uzun etkili β-agonistlerin, lökotrien değiştiricilerin ve anti-IgE tedavisinin kullanımı, astımı yeterince kontrol ederken inhale kortikosteroidlerin dozunun azaltılmasını kolaylaştırabilir.

Referanslar

1. Amerika'da astımın durumu: Amerika'da astım anketi. (9 Şubat 2009'da erişildi)

1. Uzman paneli raporu 3: astım tanısı ve yönetimi için kılavuzlar. Bethesda, MD: Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü, Ağustos 2007. (NIH yayın no. 07-4051.) (9 Şubat 2009'da erişildi)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Güney Avustralya'da astım prevalansı ve popülasyon değişikliklerindeki eğilimler, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Astım semptomlarının yaygınlığında dünya çapında eğilimler: Çocukluk Çağında Uluslararası Astım ve Alerjiler Çalışması'nın (ISAAC) III. aşaması. Toraks 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Astım Raporunun Küresel Yükü. İçinde: Astım için Küresel Girişim (GINA). 2004. (9 Şubat 2009'da erişildi)

1. Epidemiyoloji ve İstatistik Birimi. Astım morbidite ve mortalitesindeki eğilimler. New York: American Lung Association, Ağustos 2007. (9 Şubat 2009'da erişildi)

1. Shore S.A. Astımda hava yolu düz kası - sadece aynısı değil. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Astımda hava yolu düz kas hücresi proliferasyonu artar. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Stabil atopik astımda bronş biyopsilerinde aktive edilmiş T lenfositlerin ve eozinofillerin tanımlanması. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Brading P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Astımda hava yolu düz kasının mast hücre infiltrasyonu. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Astımda hava yolunun yeniden şekillenmesi. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Hava yolu hastalıklarında hava yolu yeniden şekillenmesinin klinik önemi. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Astım yönetimi ve önlenmesi için küresel strateji. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Erişim tarihi: 9 Şubat 2009)

1. Nelson H.S. b-adrenerjik bronkodilatörler. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Astımlılarda yüksek doz inhale salbutamol ile devam tedavisi sırasında sistemik ancak hava yolu yanıtlarına taşifilaksi. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. İnhale albuterol aerosol ile astımın devam tedavisini takiben taşifilaksinin değerlendirilmesi. Göğüs 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, İsrail E, Boushey HA, et al. Hafif astımda düzenli olarak programlanan albuterolün gerektiği gibi kullanımıyla karşılaştırılması. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. İsrail E, Drazen JM, Liggett SB, et al. Beta(2)-adrenerjik reseptör polimorfizmlerinin astımda düzenli albuterol kullanımına yanıt üzerine etkisi. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. İsrail E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Astımda düzenli olarak programlanmış albuterol tedavisinin kullanımı: genotip tabakalı, randomize, plasebo kontrollü çapraz geçişli deneme. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Astımda inhale beklometazon dipropionat ve salbutamol uygulama sırası ne kadar önemlidir? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Basınçlı aerosol inhaler tekniği: kalan hacimden inhalasyon, inspiratuar akış hızı ve nefesler arasındaki zaman aralığı ne kadar önemlidir? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Reaktif hava yolu hastalığı olan hastalarda kardiyoselektif beta blokerler: bir meta-analiz. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol ve propranolol: astımlı hastalarda pulmoner etkilerin karşılaştırılması. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Ek 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Bir fare astım modelinde albuterolün (S)- ve (R)-enantiyomerlerinin farklı etkileri. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Astımlı pediyatrik hastalarda levalbuterol ölçülü doz inhalerinin değerlendirilmesi: çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü bir çalışma. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Kloroflorokarbon itici gazları içeren albuterol inhalatörlerinin geri çekilmesi. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Astımlı hastalarda HFA-134a albuterol sülfat ve konvansiyonel CFC albuterol'ü karşılaştıran kümülatif doz yanıt çalışması. Ann Allergy Astım Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Ölçülü doz inhalerleri için aralayıcı cihazlar. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Akut astımın beta-agonist tedavisi için nebülizörlere karşı tutma odaları (aralayıcılar). Cochrane Veritabanı Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan R.A. Beta 2 agonist tedavisi: oral veya inhale doğum. J Astım 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Acil serviste astım ve kronik obstrüktif solunum yolu hastalığının nebulize antikolinerjik ve sempatomimetik tedavisi. J Med 1987 miyim;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Akut astımlı çocukların ve yetişkinlerin tedavisinde antikolinerjikler: meta-analiz ile sistematik bir derleme. Toraks 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Hafif astım için tek bir inhalerde beklometazon ve albuterolün kurtarılması. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP ve diğerleri. Astımda hem idame hem de rahatlatıcı ilaç olarak Budesonid/formoterol kombinasyon tedavisi. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Astım alevlenmelerinde rahatlatıcı tedavi için formoterol ile kombinasyon halinde budesonidin etkisi: randomize kontrollü, çift kör bir çalışma. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Kortikosteroidler iltihabı nasıl kontrol eder: Quintiles Ödül Dersi 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glukokortikoidler: astımda etki mekanizmaları ve anti-inflamatuar potansiyel. Arabulucular Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığında inhale kortikosteroidlerin patoloji üzerindeki etkileri. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. İnhale steroidlerle on yıllık tedaviden önce ve sonra astımlılardan alınan bronşiyal mukozal biyopsilerin morfolojik çalışmaları. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. İnhale flutikazonun astımda anjiyogenez ve vasküler endotelyal büyüme faktörü üzerindeki etkileri. Toraks 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Yeni tespit edilen astımda bir b2-agonisti olan terbutalinin inhale kortikosteroid budesonid ile karşılaştırılması. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. İnhale steroidler ve astım nedeniyle hastaneye yatış riski. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Düşük doz inhale kortikosteroidler ve astımdan ölümün önlenmesi. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Astımda ciddi alevlenmeler ve akciğer fonksiyonunda düşüş. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Çocukluk Astım Yönetimi Programı Araştırma Grubu. Astımlı çocuklarda budesonid veya nedokromilin uzun vadeli etkileri. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Hafif astımda üç gün içinde inhale flutikazon propiyonat ile bronş aşırı duyarlılığında sürekli azalma: tedavinin başlamasından ve tedavinin kesilmesinden sonraki zaman süreci. Toraks 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Kalıcı astımlı hastalarda uzun etkili beta2-agonist monoterapisine karşı inhale kortikosteroidlerle devam eden tedaviye karşı: randomize kontrollü bir çalışma. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Sigara, astımda inhale kortikosteroidlere veya lökotrien reseptör antagonistlerine yanıtı etkiler. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Kortikosteroid farmakogenetiği: inhale kortikosteroidlerle tedavi edilen astımlılarda CRHR1'deki sekans varyantlarının gelişmiş akciğer fonksiyonu ile ilişkisi. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Astım için inhale glukokortikoidler. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Kalıcı astım için inhale kortikosteroidlere yanıtta önemli değişkenlik. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. İnhale kortikosteroid kullanımı ve katarakt riskleri. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Solunan ve nazal glukokortikoidler ve oküler hipertansiyon veya açık açılı glokom riski. JAMA 1997;277:722-727.

1. İsrail E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Premenopozal kadınlarda inhale glukokortikoidlerin kemik yoğunluğu üzerine etkileri. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. İnhale steroidlerin astımlı çocukların lineer büyümesi üzerindeki etkisi: bir meta-analiz. Pediatri 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Astımlı çocuklarda inhale budesonid ile uzun süreli tedavinin yetişkin boyuna etkisi. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroid inhaler larenjit: inhale flutikazon tedavisinin neden olduğu disfoni. Arch Otolaryngol Baş Boyun Cerrahisi 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Orta derecede kalıcı astımı olan hastalarda siklesonid ve flutikazon propiyonatı karşılaştıran randomize bir çalışma. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatrik Büyüme Çalışma Grubu. Astımlı çocuklarda inhale siklesonidin büyüme üzerindeki uzun vadeli güvenliğinin değerlendirilmesi. Pediatri 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Hollanda TA. Günde bir kez flutikazon propiyonat, stabil, hafif-orta çocukluk çağı astımında günde iki kez tedavi kadar etkilidir. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Hafif astımlı çocuklarda 27 ay boyunca günde bir veya iki kez düşük doz inhale budesonid. Alerji 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. İnhale kortikosteroidlerin özellikleri: benzerlikler ve farklılıklar. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. İnhale kortikosteroidlerin farmakokinetik ve farmakodinamiğinin astımla ilgisi. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Kronik astım için farklı dozlarda budesonid. Cochrane Veritabanı Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Salmeterol alan kalıcı astımlı hastalarda inhale kortikosteroid azaltma ve eliminasyonu: randomize kontrollü bir çalışma. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. Hafif-orta astım tedavisinde salmeterol ile albuterolün karşılaştırılması. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Eş zamanlı inhale glukokortikoid tedavisi kullanan egzersize bağlı astımı olan ergenlerde salmeterolün bronkoprotektif etkisine tolerans. Pediatri 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Uzun süreli salmeterol tedavisinin egzersize bağlı astım üzerine etkisi. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Salmeterol tedavisi sırasında hayatı tehdit eden astım. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Astımlı hastalarda salbutamol ve salmeterolün etkileşimi ve doz eşdeğeri. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. b-Adrenerjik reseptör polimorfizmi ve salmeterole yanıt. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Bakım uzun etkili beta-agonist ve inhale kortikosteroidin astım kontrolü ve astım alevlenmeleri üzerindeki farklı etkileri. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. İnhale steroid dozunun iki katına çıkarılması ile inhale steroidlere salmeterol eklenmesinin karşılaştırılması. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. İnhale formoterol ve budesonidin astım alevlenmeleri üzerine etkisi. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of astım yönetimi: ne kadar uzun etkili b2-adrenoseptör agonistlerinin inhale kortikosteroidlerin klinik etkinliğini arttırdığını anlamaya yönelik. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması: astım için olağan farmakoterapi veya olağan farmakoterapi artı salmeterolün karşılaştırılması. Sandık 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Solunan uzun etkili beta-adrenerjik agonistlerle ilgili bir sorun var mı? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analiz: inhale kortikosteroidlere salmeterol eklenmesinin astımla ilgili ciddi olaylar üzerindeki etkileri. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Amerikan Akciğer Derneği Astım Klinik Araştırma Merkezleri. Hafif persistan astımda tedaviyi azaltmak için stratejilerin randomize karşılaştırması. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Beta2-agonistler arasındaki farmakolojik benzerlikler ve farklılıklar. Respir Med 2001;95:Ek B:S7-S11.

1. Drazen JM, İsrail E, O "Byrne PM. Lökotrien yolunu değiştiren ilaçlarla astım tedavisi. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Kronik astım tedavisinde günde bir kez lökotrien reseptör antagonisti olan Montelukast: çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışma. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. 6-14 yaşındaki çocuklarda kronik astım için Montelukast: randomize, çift kör bir çalışma. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast astımda hava yolu eozinofilik inflamasyonu azaltır: randomize, kontrollü bir çalışma. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Glukokortikoidler, adrenal korteks tarafından sentezlenen steroid hormonlardır. Adrenal yetmezlik için tıpta doğal glukokortikoidler ve bunların sentetik analogları kullanılmaktadır. Ayrıca bazı hastalıklarda bu ilaçların antiinflamatuar, immünosupresif, antialerjik, anti-şok ve diğer özellikleri kullanılmaktadır.

İlaç (ilaç) olarak glukokortikoid kullanımının başlangıcı 40'lı yıllara işaret eder. XX yüzyıl. 30'ların sonlarında. geçen yüzyılın, adrenal kortekste steroid yapısındaki hormonal bileşiklerin oluştuğu gösterilmiştir. 1937'de, mineralokortikoid deoksikortikosteron, 40'lı yıllarda adrenal korteksten izole edildi. - glukokortikoidler kortizon ve hidrokortizon. Hidrokortizon ve kortizonun çok çeşitli farmakolojik etkileri, ilaç olarak kullanım olasılığını önceden belirlemiştir. Onların sentezi kısa sürede gerçekleştirildi.

İnsan vücudunda oluşan ana ve en aktif glukokortikoid hidrokortizondur (kortizol), diğerleri daha az aktiftir, kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosterondur.

Adrenal hormonların üretimi merkezi sinir sisteminin kontrolü altındadır ve hipofiz bezinin işlevi ile yakından ilişkilidir. Hipofiz adrenokortikotropik hormon (ACTH, kortikotropin), adrenal korteksin fizyolojik bir uyarıcısıdır. Kortikotropin, glukokortikoidlerin oluşumunu ve salınımını arttırır. İkincisi, sırayla, hipofiz bezini etkiler, kortikotropin üretimini engeller ve böylece adrenal bezlerin daha fazla uyarılmasını azaltır (negatif geri besleme ilkesiyle). Glukokortikoidlerin (kortizon ve analogları) vücuda uzun süreli uygulanması, adrenal korteksin inhibisyonuna ve atrofisine ve ayrıca sadece ACTH'nin değil, aynı zamanda gonadotropik ve tiroid uyarıcı hipofiz hormonlarının oluşumunun inhibisyonuna da yol açabilir. bez.

Kortizon ve hidrokortizon, doğal glukokortikoidlerden ilaçlar olarak pratik kullanım bulmuştur. Ancak kortizon, diğer glukokortikoidlerden daha fazla yan etkilere neden olur ve daha etkili ve daha güvenli ilaçların ortaya çıkması nedeniyle şu anda sınırlı kullanımdadır. AT tıbbi uygulama doğal hidrokortizon veya esterlerini (hidrokortizon asetat ve hidrokortizon hemisüksinat) kullanın.

Aralarında florlu olmayan (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) ve florlu (deksametazon, betametazon, triamsinolon, flumetazon, vb.) glukokortikoidler olan bir dizi sentetik glukokortikoid sentezlenmiştir. Bu bileşikler, doğal glukokortikoidlerden daha aktif olma eğilimindedir ve daha düşük dozlarda etki eder. Sentetik steroidlerin etkisi, doğal kortikosteroidlerin etkisine benzer, ancak farklı bir glukokortikoid ve mineralokortikoid aktivitesi oranına sahiptirler. Florlu türevler, glukokortikoid/anti-inflamatuar ve mineralokortikoid aktivite arasında daha uygun bir orana sahiptir. Bu nedenle, deksametazonun anti-inflamatuar aktivitesi (hidrokortizonunkine kıyasla) 30 kat daha yüksektir, betametazon - 25-40 kat, triamsinolon - 5 kat, su-tuz metabolizması üzerindeki etkisi ise minimumdur. Florlu türevler, yalnızca yüksek verimlilikle değil, aynı zamanda topikal olarak uygulandığında düşük absorpsiyonla da ayırt edilir, yani. sistemik yan etkiler geliştirme olasılığı daha düşüktür.

Glukokortikoidlerin moleküler düzeydeki etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Glukokortikoidlerin hedef hücreler üzerindeki etkisinin, esas olarak gen transkripsiyonunun düzenlenmesi seviyesinde gerçekleştirildiğine inanılmaktadır. Glukokortikoidlerin spesifik hücre içi glukokortikoid reseptörleri (alfa izoformu) ile etkileşimi aracılık eder. Bu nükleer reseptörler DNA'ya bağlanma yeteneğine sahiptir ve liganda duyarlı transkripsiyonel düzenleyiciler ailesine aittir. Glukokortikoid reseptörleri hemen hemen tüm hücrelerde bulunur. Bununla birlikte, farklı hücrelerde reseptör sayısı değişir, ayrıca moleküler ağırlık, hormon afinitesi ve diğer fizikokimyasal özelliklerde farklılık gösterebilirler. Hormonun yokluğunda, sitozolik proteinler olan hücre içi reseptörler aktif değildir ve ayrıca ısı şoku proteinlerini (ısı şoku proteini, Hsp90 ve Hsp70), moleküler ağırlığı 56000 olan immünofilini vb. içeren heterokomplekslerin bir parçasıdır. şok proteinleri, hormon bağlayıcı reseptör alanının optimal konformasyonunun korunmasına yardımcı olur ve reseptörün hormon için yüksek afinitesini sağlar.

Membrandan hücreye nüfuz ettikten sonra, glukokortikoidler, kompleksin aktivasyonuna yol açan reseptörlere bağlanır. Bu durumda, oligomerik protein kompleksi ayrışır - ısı şoku proteinleri (Hsp90 ve Hsp70) ve immünofilin ayrılır. Sonuç olarak, komplekse monomer olarak dahil edilen reseptör proteini, dimerleşme yeteneği kazanır. Bunu takiben, ortaya çıkan "glukokortikoid + reseptör" kompleksleri çekirdeğe taşınır ve burada steroide yanıt veren genin promotör fragmanında bulunan DNA bölgeleriyle etkileşime girerler - sözde. glukokortikoid yanıt elemanları (GRE) ve belirli genlerin transkripsiyon sürecini (genomik etki) düzenler (aktive eder veya bastırır). Bu, mRNA oluşumunun uyarılmasına veya baskılanmasına ve hücresel etkilere aracılık eden çeşitli düzenleyici proteinlerin ve enzimlerin sentezindeki değişikliklere yol açar.

Son çalışmalar, GC reseptörlerinin, GRE'ye ek olarak, transkripsiyon aktivatör proteini (AP-1), nükleer faktör kappa B (NF-kB) vb. gibi çeşitli transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girdiğini göstermektedir. Nükleer faktörlerin AP- 1 ve NF-kB, sitokinler, adezyon molekülleri, proteinazlar ve diğerleri için genler dahil olmak üzere, bağışıklık tepkisi ve iltihaplanma ile ilgili çeşitli genlerin düzenleyicileridir.

Ek olarak, yakın zamanda, NF-kB'nin sitoplazmik inhibitörü IkBa'nın transkripsiyonel aktivasyonu üzerindeki etkisiyle bağlantılı olarak glukokortikoidlerin başka bir etki mekanizması keşfedilmiştir.

Bununla birlikte, glukokortikoidlerin bir takım etkileri (örneğin, glukokortikoidler tarafından ACTH salgılanmasının hızlı inhibisyonu) çok hızlı gelişir ve gen ekspresyonu (glukokortikoidlerin sözde ekstragenomik etkileri) ile açıklanamaz. Bu tür özelliklere, transkriptör olmayan mekanizmalar aracılık edebilir veya bazı hücrelerde bulunan plazma zarı üzerindeki glukokortikoid reseptörleri ile etkileşime girebilir. Ayrıca glukokortikoidlerin etkilerinin doza bağlı olarak farklı seviyelerde gerçekleşebileceğine inanılmaktadır. Örneğin, ne zaman düşük konsantrasyonlar glukokortikoidler (>10 -12 mol/l) genomik etkiler ortaya çıkar (gelişmeleri 30 dakikadan fazla sürer), yüksek seviyelerde - ekstragenomik.

Glukortikoidler birçok etkiye neden olur, tk. vücuttaki çoğu hücreyi etkiler.

Anti-inflamatuar, duyarsızlaştırıcı, anti-alerjik ve immünosupresif etkileri, anti-şok ve anti-toksik özellikleri vardır.

Glukokortikoidlerin anti-inflamatuar etkisi, önde gelen fosfolipaz A2 aktivitesinin baskılanması olan birçok faktörden kaynaklanmaktadır. Aynı zamanda, glukokortikoidler dolaylı olarak hareket ederler: lipokortinlerin (anneksinler) sentezini kodlayan genlerin ekspresyonunu arttırırlar, biri lipomodulin, fosfolipaz A2'nin aktivitesini inhibe eden bu proteinlerin üretimini indüklerler. Bu enzimin inhibisyonu, araşidonik asit salınımının baskılanmasına ve bir dizi inflamatuar mediatör - prostaglandinler, lökotrienler, tromboksan, trombosit aktive edici faktör, vb. oluşumunun inhibisyonuna yol açar. Ek olarak, glukokortikoidler, kodlayan genin ekspresyonunu azaltır. COX-2 sentezi, ayrıca proinflamatuar prostaglandinlerin oluşumunu bloke eder.

Ek olarak, glukokortikoidler iltihabın odağındaki mikro dolaşımı iyileştirir, kapiller vazokonstriksiyona neden olur ve sıvı eksüdasyonunu azaltır. Glukokortikoidler, dahil olmak üzere hücre zarlarını stabilize eder. lizozom zarları, lizozomal enzimlerin salınımını önler ve böylece iltihaplanma bölgesindeki konsantrasyonlarını azaltır.

Böylece glukokortikoidler, inflamasyonun alteratif ve eksüdatif fazlarını etkiler ve inflamatuar sürecin yayılmasını önler.

Monositlerin enflamasyon odağına göçünü sınırlamak ve fibroblast proliferasyonunun inhibisyonu, antiproliferatif etkiyi belirler. Glukokortikoidler mukopolisakkaritlerin oluşumunu inhibe ederek romatizmal inflamasyonun odağında su ve plazma proteinlerinin bağlanmasını sınırlar. Romatoid artritte kıkırdak ve kemiklerin tahribatını önleyerek kollajenaz aktivitesini inhibe ederler.

Antialerjik etki, alerji aracılarının sentezi ve salgılanmasındaki azalma, duyarlılaştırılmış mast hücrelerinden ve bazofillerden histamin ve diğer biyolojik olarak aktif maddelerin salınımının inhibisyonu, dolaşımdaki bazofillerin sayısında azalma, proliferasyonun baskılanması sonucu gelişir. lenfoid ve bağ dokuların azalması, T- ve B-lenfositlerin sayısında azalma, mast hücreleri , efektör hücrelerin alerji aracılarına duyarlılığının azalması, antikor oluşumunun inhibisyonu, vücudun bağışıklık tepkisinde değişiklikler.

Glukokortikoidlerin karakteristik bir özelliği, immünosupresif aktiviteleridir. Sitostatiklerin aksine, glukokortikoidlerin immünosupresif özellikleri bir mitostatik etki ile ilişkili değildir, ancak immün yanıtın çeşitli aşamalarının baskılanmasının sonucudur: kemik iliği kök hücrelerinin ve B-lenfositlerinin göçünün inhibisyonu, T aktivitesinin baskılanması. - ve B-lenfositleri ve lökositlerden ve makrofajlardan sitokinlerin (IL-1, IL-2, interferon-gamma) salınımının inhibisyonu. Ek olarak, glukokortikoidler, kompleman sisteminin bileşenlerinin oluşumunu azaltır ve parçalanmasını arttırır, immünoglobulinlerin Fc reseptörlerini bloke eder ve lökositlerin ve makrofajların işlevlerini baskılar.

Glukokortikoidlerin anti-şok ve antitoksik etkisi, kan basıncında bir artış (dolaşımdaki katekolaminlerin miktarındaki artış, adrenoreseptörlerin katekolaminlere duyarlılığının restorasyonu ve vazokonstriksiyon nedeniyle), metabolizmasında yer alan karaciğer enzimlerinin aktivasyonu ile ilişkilidir. endo ve ksenobiyotikler.

Glukokortikoidlerin her tür metabolizma üzerinde belirgin bir etkisi vardır: karbonhidrat, protein, yağ ve mineral. Karbonhidrat metabolizması adına, bu, karaciğerde glukoneogenezi uyarmaları, kandaki glikoz içeriğini arttırmaları (glukozüri mümkündür) ve karaciğerde glikojen birikimine katkıda bulunmaları ile kendini gösterir. Protein metabolizması üzerindeki etki, protein sentezinin inhibisyonunda ve özellikle deride, kasta ve protein katabolizmasının hızlanmasında ifade edilir. kemik dokusu. Bu, kas zayıflığı, cilt ve kasların atrofisi ve daha yavaş yara iyileşmesi ile kendini gösterir. Bu ilaçlar yağın yeniden dağılımına neden olur: ekstremite dokularında lipolizi arttırır, esas olarak yüzde (ay şeklindeki yüz), omuz kuşağında ve karında yağ birikmesine katkıda bulunurlar.

Glukokortikoidlerin mineralokortikoid aktivitesi vardır: böbrek tübüllerinde yeniden emilimini artırarak vücutta sodyum ve suyu tutarlar ve potasyum atılımını uyarırlar. Bu etkiler, doğal glukokortikoidler (kortizon, hidrokortizon), daha az ölçüde - yarı sentetik olanlar (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) için daha tipiktir. Fludrokortizonun mineralokortikoid aktivitesi baskındır. Florlu glukokortikoidler (triamsinolon, deksametazon, betametazon) pratik olarak mineralokortikoid aktiviteye sahip değildir.

Glukokortikoidler, bağırsakta kalsiyum emilimini azaltır, kemiklerden salınmasını teşvik eder ve böbrekler tarafından kalsiyum atılımını artırarak hipokalsemi, hiperkalsiüri, glukokortikoid osteoporoz gelişimine neden olur.

Bir doz glukokortikoid bile aldıktan sonra, kandaki değişiklikler not edilir: periferik kandaki lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil sayısında azalma, aynı anda nötrofilik lökositoz gelişimi, eritrosit içeriğinde bir artış.

Uzun süreli kullanımda glukokortikoidler, hipotalamus-hipofiz-adrenal bezlerinin işlevini baskılar.

Glukokortikoidler aktivite, farmakokinetik parametreler (emilim derecesi, T 1/2, vb.), uygulama yöntemlerinde farklılık gösterir.

Sistemik glukokortikoidler birkaç gruba ayrılabilir.

Kökenlerine göre, ayrılırlar:

Doğal (hidrokortizon, kortizon);

Sentetik (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamsinolon, deksametazon, betametazon).

Etki süresine göre, sistemik kullanım için glukokortikoidler üç gruba ayrılabilir (parantez içinde - biyolojik (dokulardan) yarı ömür (T 1/2 biol.):

Kısa etkili glukokortikoidler (T 1/2 biyol. - 8-12 saat): hidrokortizon, kortizon;

Orta etki süreli glukokortikoidler (T 1/2 biyol. - 18-36 saat): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Uzun etkili glukokortikoidler (T 1/2 biyol. - 36-54 saat): triamsinolon, deksametazon, betametazon.

Glukokortikoidlerin etki süresi, uygulama yoluna/bölgesine, dozaj formunun çözünürlüğüne (mazipredon, prednizolonun suda çözünür bir formudur) ve uygulanan doza bağlıdır. Oral veya intravenöz uygulamadan sonra, etki süresi T 1/2 biyol., Kas içi uygulamada - dozaj formunun çözünürlüğüne ve T 1/2 biyol., Lokal enjeksiyonlardan sonra - dozaj formunun çözünürlüğüne ve belirli rota / site tanıtımları.

Oral olarak alındığında, glukokortikoidler gastrointestinal sistemden hızla ve neredeyse tamamen emilir. Kandaki C max 0.5-1.5 saat sonra not edilir Glukokortikoidler kanda transkortine (kortikosteroid bağlayıcı alfa 1-globulin) ve albümine bağlanır ve doğal glukokortikoidler proteinlere% 90-97, sentetik olanlara 40-60 oranında bağlanır % . Glukokortikoidler, dahil olmak üzere histohematik engellerden iyi nüfuz eder. BBB aracılığıyla plasentadan geçer. Florlu türevler (deksametazon, betametazon, triamsinolon dahil) histohematik bariyerlerden daha kötü geçer. Glukokortikoidler, esas olarak böbrekler tarafından atılan inaktif metabolitlerin (glukuronidler veya sülfatlar) oluşumu ile karaciğerde biyotransformasyona uğrar. Doğal ilaçlar sentetik ilaçlara göre daha hızlı metabolize edilir ve yarılanma ömrü daha kısadır.

Modern glukokortikoidler, klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan bir grup ilaçtır. romatolojide, pulmonolojide, endokrinolojide, dermatolojide, oftalmolojide, kulak burun boğazda.

Glukokortikoid kullanımının ana endikasyonları kollajenoz, romatizma, romatoid artrit, bronşiyal astım, akut lenfoblastik ve miyeloblastik lösemi, bulaşıcı mononükleoz, egzama ve diğer cilt hastalıkları, çeşitli alerjik hastalıklardır. Atopik, otoimmün hastalıkların tedavisi için glukokortikoidler temel patojenetik ajanlardır. Glukokortikoidler ayrıca hemolitik anemi, glomerülonefrit, akut pankreatit, viral hepatit ve solunum yolu hastalıkları (akut fazda KOAH, akut solunum sıkıntısı sendromu vb.) için kullanılır. Anti-şok etkisi ile bağlantılı olarak, şokun (travma sonrası, cerrahi, toksik, anafilaktik, yanık, kardiyojenik vb.) Önlenmesi ve tedavisi için glukokortikoidler reçete edilir.

Glukokortikoidlerin immünosupresif etkisi, bunların organ ve doku transplantasyonunda reddetme reaksiyonunu baskılamak için ve ayrıca çeşitli otoimmün hastalıklarda kullanılmasını mümkün kılar.

Glukokortikoid tedavisinin ana prensibi, minimum dozlarla maksimum terapötik etkiyi elde etmektir. Dozaj rejimi kesinlikle ayrı ayrı seçilir, daha fazla yaşa veya vücut ağırlığına göre hastalığın doğasına, hastanın durumuna ve tedaviye yanıtına bağlı olarak.

Glukokortikoidleri reçete ederken, eşdeğer dozlarını hesaba katmak gerekir: anti-inflamatuar etkiye göre, 5 mg prednizolon 25 mg kortizon, 20 mg hidrokortizon, 4 mg metilprednizolon, 4 mg triamsinolon, 0.75'e karşılık gelir. mg deksametazon, 0.75 mg betametazon.

3 tip glukokortikoid tedavisi vardır: ikame, baskılayıcı, farmakodinamik.

yerine koyma tedavisi Adrenal yetmezlik için glukokortikoidler gereklidir. Bu tür terapide, stresli durumlarda (örneğin cerrahi, travma, akut hastalık) dozları 2-5 kat artırılır. Reçete yazarken, glukokortikoidlerin endojen sekresyonunun günlük sirkadiyen ritmi dikkate alınmalıdır: sabah saat 6-8'de dozun çoğu (veya tamamı) reçete edilir. Kronik adrenal yetmezlikte (Addison hastalığı), glukokortikoidler yaşam boyu kullanılabilir.

baskılayıcı tedavi glukokortikoidler adrenogenital sendrom için kullanılır - çocuklarda adrenal korteksin konjenital disfonksiyonu. Aynı zamanda, glukokortikoidler farmakolojik (suprafizyolojik) dozlarda kullanılır, bu da hipofiz bezi tarafından ACTH salgılanmasının baskılanmasına ve ardından adrenal bezler tarafından androjenlerin artan salgılanmasında bir azalmaya yol açar. Negatif geri besleme ilkesine göre ACTH salınımının pik yapmasını önlemek için dozun çoğu (2/3) gece uygulanır.

farmakodinamik tedavi en sık kullanılan, dahil. inflamatuar ve alerjik hastalıkların tedavisinde.

Birkaç tür farmakodinamik tedavi vardır: yoğun, sınırlayıcı, uzun süreli.

Yoğun farmakodinamik tedavi: akut, yaşamı tehdit eden koşullarda kullanılan glukokortikoidler, büyük dozlardan (5 mg / kg - gün) başlayarak intravenöz olarak uygulanır; hasta akut durumdan çıktıktan sonra (1-2 gün), aynı anda glukokortikoidler hemen iptal edilir.

Farmakodinamik tedaviyi sınırlamak: subakut ve kronik süreçler için reçete, dahil. inflamatuar (sistemik lupus eritematozus, sistemik skleroderma, polimiyalji romatika, şiddetli bronşiyal astım, hemolitik anemi, Akut lösemi ve benzeri.). Terapi süresi genellikle birkaç aydır, glukokortikoidler, sirkadiyen ritmi dikkate alarak fizyolojik (2-5 mg / kg / gün) aşan dozlarda kullanılır.

Glukokortikoidlerin hipotalamik-hipofiz-adrenal sistem üzerindeki inhibitör etkisini azaltmak için, glukokortikoidlerin aralıklı uygulanması için çeşitli şemalar önerilmiştir:

- alternatif terapi- kısa / orta etki süreli glukokortikoidleri (prednizolon, metilprednizolon), sabahları bir kez (yaklaşık 8 saat), 48 saatte bir kullanın;

- aralıklı devre- glukokortikoidler, kurslar arasında 4 günlük aralarla kısa kurslarda (3-4 gün) reçete edilir;

-nabız tedavisi- ilacın büyük bir dozunun (en az 1 g) hızlı intravenöz uygulaması - acil tedavi için. Nabız tedavisi için tercih edilen ilaç metilprednizolondur (iltihaplı dokulara diğerlerinden daha iyi girer ve daha az yan etkiye neden olur).

Uzun süreli farmakodinamik tedavi: kronik hastalıkların tedavisinde kullanılır. Glukokortikoidler ağızdan reçete edilir, dozlar fizyolojik olanları (2.5-10 mg / gün) aşar, tedavi birkaç yıl boyunca reçete edilir, bu tür terapi ile glukokortikoidlerin kaldırılması çok yavaş gerçekleştirilir.

Deksametazon ve betametazon, diğer glukokortikoidlere kıyasla en güçlü ve en uzun anti-inflamatuar etkiye sahip olduklarından, uzun süreli tedavi için kullanılmaz, ayrıca en belirgin yan etkilere neden olurlar. hipofiz bezinin lenfoid dokusu ve kortikotropik fonksiyonu üzerinde inhibitör etkisi.

Tedavi sırasında bir terapi türünden diğerine geçmek mümkündür.

Glukokortikoidler oral, parenteral, intra ve periartiküler, inhalasyon, intranazal, retro ve parabulbarno, göz ve kulak damlası şeklinde, harici olarak merhemler, kremler, losyonlar vb.

Örneğin romatizmal hastalıklarda sistemik, lokal veya lokal (artiküler, periartiküler, dış) tedavi için glukokortikoidler kullanılır. Bronşiyal obstrüktif hastalıklarda inhale glukokortikoidler özellikle önemlidir.

Glukokortikoidler birçok durumda etkili terapötik ajanlardır. Bununla birlikte, Itsenko-Cushing'in semptom kompleksi (olası ödem görünümü, potasyum kaybı, artan kan basıncı ile vücutta sodyum ve su tutulması), hiperglisemi de dahil olmak üzere bir dizi yan etkiye neden olabilecekleri dikkate alınmalıdır. diyabetes mellitus (steroid mellitus), doku rejenerasyon süreçlerini yavaşlatmak, mide ve duodenumun peptik ülserinin alevlenmesi, sindirim sisteminin ülserasyonu, tanınmayan bir ülserin perforasyonu, hemorajik pankreatit, vücudun enfeksiyonlara karşı direncinde azalma, tromboz riski ile hiper pıhtılaşma, akne görünümü, ay şeklinde bir yüz, obezite, adet düzensizlikleri, vb. Glukokortikoid alırken, artan bir kalsiyum ve osteoporoz atılımı vardır (7.5'ten fazla dozlarda glukokortikoidlerin uzun süreli kullanımı ile) mg / gün - prednizolon eşdeğerinde - uzun kemiklerde osteoporoz gelişebilir). Steroid osteoporozunun önlenmesi, glukokortikoid almaya başladığınız andan itibaren kalsiyum ve D vitamini preparatları ile gerçekleştirilir. Kas-iskelet sisteminde en belirgin değişiklikler tedavinin ilk 6 ayında gözlenir. Tehlikeli komplikasyonlardan biri aseptik kemik nekrozudur, bu nedenle hastaları gelişme olasılığı hakkında uyarmak gerekir ve özellikle omuz, kalça ve diz eklemlerinde “yeni” ağrılar ortaya çıktığında, aseptik kemik nekrozunu dışlamak gerekir. . Glukokortikoidler kanda değişikliklere neden olur: lenfopeni, monositopeni, eozinopeni, periferik kandaki bazofil sayısında azalma, nötrofilik lökositoz gelişimi, kırmızı kan hücrelerinin içeriğinde artış. Ayrıca gergin olabilir ve zihinsel bozukluklar: uykusuzluk, ajitasyon (bazı durumlarda psikoz gelişmesiyle birlikte), epileptiform konvülsiyonlar, öfori.

Glukokortikoidlerin uzun süreli kullanımı ile, hormon biyosentezinin baskılanmasıyla adrenal korteks fonksiyonunun (atrofi hariç tutulmaz) olası inhibisyonu dikkate alınmalıdır. Kortikotropinin glukokortikoidlerle eşzamanlı olarak verilmesi, adrenal bezlerin atrofisini önler.

Glukokortikoidlerin neden olduğu yan etkilerin sıklığı ve gücü değişen derecelerde ifade edilebilir. Kural olarak yan etkiler, bu ilaçların gerçek glukokortikoid etkisinin bir tezahürüdür, ancak fizyolojik normu aşan bir dereceye kadar. Dozun doğru seçilmesi, gerekli önlemlerin alınması, tedavi sürecinin sürekli izlenmesi, yan etkilerin görülme sıklığı önemli ölçüde azaltılabilir.

Glukokortikoidlerin kullanımıyla ilişkili istenmeyen etkileri önlemek için, özellikle uzun süreli tedavide, çocuklarda büyüme ve gelişme dinamiklerini dikkatlice izlemek, periyodik olarak oftalmolojik muayene yapmak (glokom, katarakt vb.) hipotalamik-hipofiz-adrenal sistemlerin işlevini, kandaki ve idrardaki glikoz seviyelerini (özellikle diabetes mellituslu hastalarda) düzenli olarak izleyin, kan basıncını, EKG'yi, kanın elektrolit bileşimini izleyin, gastrointestinal sistemin durumunu, kas-iskelet sistemini izleyin sistem, gelişimi izlemek bulaşıcı komplikasyonlar ve benzeri.

Glukokortikoidlerin tedavisindeki çoğu komplikasyon tedavi edilebilir ve ilacın kesilmesinden sonra kaybolur. Glukokortikoidlerin geri dönüşü olmayan yan etkileri arasında çocuklarda büyüme geriliği (glukokortikoidlerle 1,5 yıldan fazla tedavi edildiğinde ortaya çıkar), subkapsüler katarakt (ailede yatkınlık varlığında gelişir), steroid diyabet bulunur.

Glukokortikoidlerin aniden kesilmesi, özellikle uzun süreli tedavi durdurulduğunda, sürecin alevlenmesine neden olabilir - bir yoksunluk sendromu. Bu bağlamda, tedavi dozda kademeli bir azalma ile sona ermelidir. Çekilme sendromunun şiddeti, adrenal korteksin işlevinin korunma derecesine bağlıdır. Hafif vakalarda, yoksunluk sendromu ateş, kas ağrısı, artralji ve halsizlik ile kendini gösterir. Ağır vakalarda, özellikle şiddetli stres, bir Addison krizi (kusma, çökme, kasılmaların eşlik ettiği) gelişebilir.

Yan etkilerle bağlantılı olarak, glukokortikoidler yalnızca açık endikasyonlar varsa ve yakın tıbbi gözetim altında kullanılır. Glukokortikoidlerin atanması için kontrendikasyonlar görecelidir. Acil durumlarda, glukokortikoidlerin kısa süreli sistemik kullanımı için tek kontrendikasyon aşırı duyarlılıktır. Diğer durumlarda, uzun süreli tedavi planlanırken kontrendikasyonlar dikkate alınmalıdır.

Glukokortikoidlerin terapötik ve toksik etkileri, östrojenler ve oral kontraseptifler tarafından güçlendirilen mikrozomal karaciğer enzimlerinin indükleyicileri tarafından azaltılır. Digitalis glikozitler, diüretikler (potasyum eksikliğine neden olur), amfoterisin B, karbonik anhidraz inhibitörleri aritmi ve hipokalemi olasılığını artırır. Alkol ve NSAID'ler, gastrointestinal sistemde aşındırıcı ve ülseratif lezyonlar veya kanama riskini artırır. İmmünosupresanlar enfeksiyon geliştirme şansını arttırır. Glukokortikoidler, antidiyabetik ilaçlar ve insülin, natriüretik ve diüretik - diüretikler, antikoagülan ve fibrinolitik - kumarin ve indandion, heparin, streptokinaz ve ürokinaz türevlerinin hipoglisemik aktivitesini, aşıların aktivitesini (antikor üretimindeki azalma nedeniyle), konsantrasyonu azaltır kanda salisilatlar, meksiletin. Prednizolon ve parasetamol kullanıldığında hepatotoksisite riski artar.

Adrenal korteks tarafından kortikosteroidlerin salgılanmasını baskılayan bilinen beş ilaç vardır. (kortikosteroidlerin sentez ve etki inhibitörleri): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon ve ketokonazol, biyosentezde yer alan hidroksilazların (sitokrom P450 izoenzimleri) inhibisyonu nedeniyle steroid hormonlarının sentezini inhibe eder. Her üç ilacın da özgüllüğü vardır, tk. farklı hidroksilazlar üzerinde etkilidir. Bu ilaçlar akut adrenal yetmezliğe neden olabilir, bu nedenle kesin olarak tanımlanmış dozlarda ve hastanın hipotalamik-hipofiz-adrenal sisteminin durumu dikkatle izlenerek kullanılmaları gerekir.

Aminoglutetimid, steroidogenezin ilk (sınırlayıcı) aşamasını - kolesterolün pregnenolon'a dönüştürülmesini katalize eden 20,22-desmolazı inhibe eder. Sonuç olarak, tüm steroid hormonlarının üretimi bozulur. Ek olarak, aminoglutetimid, aromatazın yanı sıra 11-beta-hidroksilazı da inhibe eder. Aminoglutetimid, adrenal kortikal tümörler veya ektopik ACTH üretimi tarafından düzensiz aşırı kortizol salgılanmasının neden olduğu Cushing sendromunu tedavi etmek için kullanılır. Aminoglutetimidin aromatazı inhibe etme yeteneği, prostat kanseri, meme kanseri gibi hormona bağlı tümörlerin tedavisinde kullanılır.

Ketokonazol esas olarak bir antifungal ajan olarak kullanılır. Bununla birlikte, daha yüksek dozlarda, steroidogenezde yer alan birkaç sitokrom P450 enzimini inhibe eder. 17-alfa-hidroksilazın yanı sıra 20,22-desmolaz ve böylece tüm dokularda steroidogenezi bloke eder. Bazı verilere göre ketokonazol, Cushing hastalığında steroidogenezin en etkili inhibitörüdür. Bununla birlikte, aşırı steroid hormon üretimi durumunda ketokonazol kullanımının fizibilitesi daha fazla çalışmayı gerektirir.

Aminoglutetimid, ketokonazol ve metirapon adrenal hiperplaziyi teşhis ve tedavi etmek için kullanılır.

İle glukokortikoid reseptör antagonistleri mifepriston anlamına gelir. Mifepriston, yüksek dozlarda glukokortikoid reseptörlerini bloke eden, hipotalamik-hipofiz-adrenal sistemin inhibisyonunu (negatif bir geri besleme mekanizması ile) önleyen ve ACTH ve kortizol salgılanmasında ikincil bir artışa yol açan bir progesteron reseptör antagonistidir.

Glukokortikoidlerin en önemli klinik uygulama alanlarından biri, solunum yolunun çeşitli bölümlerinin patolojisidir.

Randevu için endikasyonlar sistemik glukokortikoidler solunum yolu hastalıklarında bronşiyal astım, akut fazda KOAH, şiddetli pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, akut solunum sıkıntısı sendromu vardır.

Sistemik glukokortikoidler (oral ve enjekte edilebilir formlar) 1940'ların sonlarında sentezlendikten sonra, şiddetli bronşiyal astımı tedavi etmek için hemen kullanılmaya başlandı. iyi olmasına rağmen tedavi edici etki, bronşiyal astımda glukokortikoidlerin kullanımı komplikasyonların gelişimi ile sınırlıydı - steroid vaskülit, sistemik osteoporoz, diyabetes mellitus (steroid mellitus). Lokal glukokortikoid formları, klinik uygulamada ancak bir süre sonra kullanılmaya başlandı - 70'lerde. XX yüzyıl. İlk topikal glukokortikoid olan beklometazon'un (beklometazon dipropionat) alerjik rinit tedavisi için başarılı kullanımının yayınlanması 1971 yılına dayanmaktadır. 1972'de, bronşiyal astım tedavisi için topikal bir beklometazon formunun kullanımı hakkında bir rapor yayınlandı. .

inhale glukokortikoidler kalıcı bronşiyal astımın tüm patogenetik varyantlarının tedavisinde temel ilaçlardır, orta ve şiddetli KOAH'ta kullanılır (tedaviye spirografik olarak doğrulanmış bir yanıtla).

İnhale glukokortikoidler arasında beklometazon, budesonid, flutikazon, mometazon, triamsinolon bulunur. İnhale glukokortikoidler farmakolojik özelliklerinde sistemik glukokortikoidlerden farklıdır: GC reseptörlerine yüksek afinite (minimum dozlarda etki), güçlü lokal anti-inflamatuar etki, düşük sistemik biyoyararlanım (oral, pulmoner), hızlı inaktivasyon, kandan kısa T 1/2 . Solunan glukokortikoidler, bronşlardaki iltihaplanmanın tüm aşamalarını inhibe eder ve artan reaktivitelerini azaltır. Bronşiyal sekresyonu azaltma (trakeobronşiyal sekresyon hacmini azaltma) ve beta 2-adrenerjik agonistlerin etkisini güçlendirme yetenekleri çok önemlidir. İnhale glukokortikoid formlarının kullanımı, tabletlenmiş glukokortikoidlere olan ihtiyacı azaltabilir. Solunan glukokortikoidlerin önemli bir özelliği, terapötik indekstir - lokal anti-inflamatuar aktivite ve sistemik etki oranı. İnhale glukokortikoidler arasında budesonid en uygun terapötik indekse sahiptir.

İnhale glukokortikoidlerin etkinliğini ve güvenliğini belirleyen faktörlerden biri de solunum yollarına iletilmesine yönelik sistemlerdir. Günümüzde bu amaçla ölçülü doz ve toz inhalerler (turbuhaler vb.), nebulizatörler kullanılmaktadır.

Doğru inhalasyon sistemi ve tekniği seçimi ile inhale glukokortikoidlerin sistemik yan etkileri, bu ilaçların karaciğerde düşük biyoyararlanımı ve hızlı metabolik aktivasyonu nedeniyle önemsizdir. Mevcut tüm inhale glukokortikoidlerin akciğerlerde bir dereceye kadar emildiği akılda tutulmalıdır. İnhale glukokortikoidlerin lokal yan etkileri, özellikle uzun süreli kullanımda, orofaringeal kandidiyazis (hastaların %5-25'inde), daha az sıklıkla - özofagus kandidiyazisi, disfoni (hastaların %30-58'inde), öksürüktür.

İnhale glukokortikoidlerin ve uzun etkili beta-agonistlerin (salmeterol, formoterol) sinerjik bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bunun nedeni, beta 2 -adrenerjik reseptörlerin biyosentezinin uyarılması ve glukokortikoidlerin etkisi altında agonistlere karşı duyarlılıklarının artmasıdır. Bu bağlamda, uzun süreli tedaviye yönelik, ancak atakların hafifletilmesine yönelik olmayan kombinasyon ilaçları, örneğin sabit bir salmeterol / flutikazon veya formoterol / budesonid kombinasyonu gibi bronşiyal astımın tedavisinde etkilidir.

Glukokortikoidlerle inhalasyonlar, solunum yolu mantar enfeksiyonlarında, tüberkülozda ve hamilelikte kontrendikedir.

Şu anda için burun içi klinik pratikteki uygulamalarda beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon, mometazon furoat kullanılır. Ek olarak, flunisolid ve triamsinolon için nazal aerosoller şeklinde dozaj formları mevcuttur, ancak bunlar şu anda Rusya'da kullanılmamaktadır.

Nazal glukokortikoid formları, burun boşluğu, rinit, dahil olmak üzere bulaşıcı olmayan enflamatuar süreçlerin tedavisinde etkilidir. poliplerin çıkarıldıktan sonra burun boşluğunda tekrar oluşmasını önlemek için tıbbi, profesyonel, mevsimsel (aralıklı) ve yıl boyunca (kalıcı) alerjik rinit. Topikal glukokortikoidler, nispeten geç bir etki başlangıcı (12-24 saat), etkinin yavaş gelişimi ile karakterize edilir - 3. günde kendini gösterir, 5-7. günde, bazen birkaç hafta sonra maksimuma ulaşır. Mometazon en hızlı etki etmeye başlar (12 saat).

Modern intranazal glukokortikoidler iyi tolere edilir; önerilen sistemik dozlarda kullanıldığında (dozun bir kısmı nazal mukozadan emilir ve sistemik dolaşıma girer), etkileri minimaldir. Tedavi başlangıcında hastaların %2-10'unda görülen lokal yan etkiler arasında burun kanaması, burunda kuruluk ve yanma, hapşırma ve kaşıntı yer almaktadır. Belki de bu yan etkiler, itici gazın tahriş edici etkisinden kaynaklanmaktadır. Burun içi glukokortikoidlerin kullanımı ile izole nazal septum perforasyonu vakaları tarif edilmiştir.

Glukokortikoidlerin intranazal kullanımı hemorajik diyatezide ve ayrıca tekrarlayan burun kanaması öyküsünde kontrendikedir.

Bu nedenle glukokortikoidler (sistemik, inhale, nazal) pulmonoloji ve kulak burun boğazda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun nedeni, glukokortikoidlerin KBB ve solunum organlarının hastalıklarının ana semptomlarını durdurma ve sürecin kalıcı bir seyri durumunda interiktal süreyi önemli ölçüde uzatma yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Glukokortikoidlerin topikal dozaj formlarını kullanmanın bariz avantajı, sistemik yan etkileri en aza indirme, böylece tedavinin etkinliğini ve güvenliğini artırma yeteneğidir.

1952'de Sulzberger ve Witten, dermatozun topikal tedavisi için %2.5 hidrokortizon merheminin başarılı kullanımını ilk kez bildirdiler. Doğal hidrokortizon, tarihsel olarak dermatolojik uygulamada kullanılan ilk glukokortikoiddir, daha sonra farklı glukokortikoidlerin gücünü karşılaştırmak için standart haline geldi. Bununla birlikte hidrokortizon, deri hücresi steroid reseptörlerine nispeten zayıf bağlanma ve epidermisten yavaş penetrasyon nedeniyle özellikle şiddetli dermatozlarda yeterince etkili değildir.

Daha sonra, glukokortikoidler yaygın olarak kullanıldı. dermatoloji bulaşıcı olmayan nitelikteki çeşitli cilt hastalıklarının tedavisi için: atopik dermatit, sedef hastalığı, egzama, liken planus ve diğer dermatozlar. Lokal bir anti-enflamatuar, anti-alerjik etkiye sahiptirler, kaşıntıyı ortadan kaldırırlar (kaşıntı için kullanım, yalnızca iltihaplanma sürecinden kaynaklanıyorsa haklıdır).

Topikal glukokortikoidler, kimyasal yapıda ve ayrıca lokal anti-inflamatuar etkinin gücünde birbirinden farklıdır.

Halojenli bileşiklerin oluşturulması (halojenlerin - florin veya klorin moleküle dahil edilmesi), daha az ilaç emilimi nedeniyle topikal olarak uygulandığında anti-inflamatuar etkinin arttırılmasını ve sistemik yan etkilerin azaltılmasını mümkün kılmıştır. Yapılarında iki flor atomu içeren bileşikler, cilde uygulandığında en düşük absorpsiyon ile karakterize edilir - flumetazon, fluosinolon asetonid, vb.

Avrupa sınıflandırmasına göre (Niedner, Schopf, 1993), lokal steroidlerin potansiyel aktivitesine göre 4 sınıf vardır:

Zayıf (sınıf I) - hidrokortizon %0.1-1, prednizolon %0.5, fluosinolon asetonid %0.0025;

Orta kuvvette (sınıf II) - alklometazon %0.05, betametazon valerat %0.025, triamsinolon asetonid %0.02, %0.05, fluosinolon asetonid %0.00625, vb.;

Güçlü (sınıf III) - betametazon valerat %0.1, betametazon dipropionat %0.025, %0.05, hidrokortizon butirat %0.1, metilprednizolon aseponat %0.1, mometazon furoat %0.1, triamsinolon asetonid %0.025, %0.1, flutikazon %0.05, fluosinolon as %0.025, vb.

Çok güçlü (sınıf III) - klobetasol propiyonat %0,05, vb.

Florlu glukokortikoidler kullanıldığında terapötik etkinin artmasıyla birlikte yan etkilerin görülme sıklığı da artar. Güçlü glukokortikoidler kullanıldığında en yaygın lokal yan etkiler cilt atrofisi, telenjiektazi, steroid akne, stria ve cilt enfeksiyonlarıdır. Geniş yüzeylere uygulandığında ve uzun süreli glukokortikoid kullanımında hem lokal hem de sistemik yan etkilerin gelişme olasılığı artar. Yan etkilerin gelişmesi nedeniyle, pediatrik pratikte olduğu gibi, uzun süreli kullanım gerekliyse flor içeren glukokortikoidlerin kullanımı sınırlıdır.

Son yıllarda, steroid molekülünü modifiye ederek, flor atomları içermeyen, ancak yüksek verimlilik ve iyi bir güvenlik profili ile karakterize edilen yeni nesil lokal glukokortikoidler elde edilmiştir (örneğin, furoat formunda mometazon, bir ABD'de 1987 yılında üretilmeye başlanan sentetik steroid, 1994 yılından beri pratikte kullanılan metilprednizolon aseponat).

Topikal glukokortikoidlerin terapötik etkisi ayrıca kullanılan dozaj formuna da bağlıdır. Dermatolojide topikal kullanım için glukokortikoidler merhemler, kremler, jeller, emülsiyonlar, losyonlar vb. şeklinde mevcuttur. Cilde nüfuz etme yeteneği (penetrasyon derinliği) aşağıdaki sırayla azalır: yağlı merhem> merhem> krem> losyon ( emülsiyon). Kronik kuru cilt ile glukokortikoidlerin epidermise ve dermise nüfuz etmesi zordur; epidermisin stratum korneumunun bir merhem bazıyla nemlendirilmesi, ilaçların cilde birkaç kez nüfuz etmesini arttırır. Belirgin ağlama ile akut süreçlerde, losyonlar, emülsiyonlar reçete etmek daha uygundur.

Topikal kullanım için glukokortikoidler, ikincil enfeksiyon durumunda süperenfeksiyon gelişimine yol açabilecek cilt ve mukoza zarlarının direncini azalttığından, bir glukokortikoidin bir antibiyotik ile bir dozaj formunda, örneğin Diprogent kreminde birleştirilmesi tavsiye edilir. ve merhem (betametazon + gentamisin), Oxycort aerosolleri (hidrokortizon + oksitetrasiklin) ve Polcortolone TS (triamsinolon + tetrasiklin), vb. veya Akriderm GK (betametazon + klotrimazol + gentamisin) gibi bir antibakteriyel ve antifungal ajan ile.

Topikal glukokortikoidler, kronik venöz yetmezliğin (CVI) trofik cilt bozuklukları, varisli egzama, hemosideroz, kontakt dermatit vb. gibi komplikasyonlarının tedavisinde kullanılır. Kullanımları, iltihaplanma ve toksik-alerjik reaksiyonların baskılanmasından kaynaklanmaktadır. yumuşak dokularşiddetli CVI formlarında ortaya çıkar. Bazı durumlarda, fleboskleroz tedavisi sırasında meydana gelen vasküler reaksiyonları baskılamak için lokal glukokortikoidler kullanılır. Çoğu zaman, hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamsinolon, fluosinolon asetonid, mometazon furoat vb. içeren merhemler ve jeller bunun için kullanılır.

Glukokortikoidlerin kullanımı oftalmoloji yerel anti-inflamatuar, antialerjik, antipruritik etkilerine dayanarak. Glukokortikoidlerin atanması için endikasyonlar, bulaşıcı olmayan etiyolojinin gözün enflamatuar hastalıklarıdır. yaralanmalardan ve ameliyatlardan sonra - iritis, iridosiklit, sklerit, keratit, üveit vb. Bu amaçla hidrokortizon, betametazon, desonid, triamsinolon vb. En çok tercih edilen yerel formların (göz damlası veya süspansiyon, merhem) kullanılmasıdır. ), ağır vakalarda - subkonjonktival enjeksiyonlar. Oftalmolojide sistemik (parenteral, oral) glukokortikoid kullanımı ile, 15 mg'dan fazla bir dozda (aynı zamanda eşdeğeri) birkaç ay prednizolon için günlük kullanımda steroid katarakt geliştirme olasılığının yüksek (% 75) farkında olmalıdır. Diğer ilaçların dozları), tedavi süresi arttıkça risk artar.

Glukokortikoidler akut enfeksiyöz göz hastalıklarında kontrendikedir. Gerekirse, örneğin bakteriyel enfeksiyonlar durumunda, göz / kulak damlası Garazon (betametazon + gentamisin) veya Sofradex (deksametazon + framycetin + gramicidin) vb. antibiyotik içeren kombine preparatlar kullanılır. HA ve antibiyotikler oftalmik ve göz hastalıklarında yaygın olarak kullanılmaktadır. kulak burun boğaz uygulama. Oftalmolojide - postoperatif dönemde, örneğin belirli konjonktivit türleri ile birlikte veya şüpheli bir bakteriyel enfeksiyon varlığında enflamatuar ve alerjik göz hastalıklarının tedavisi için. Kulak Burun Boğaz - otitis eksterna ile; sekonder bir enfeksiyonla komplike olan rinit, vb. Enfeksiyonun yayılmasını önlemek için aynı ilaç şişesinin otitis, rinit ve göz hastalıklarının tedavisi için tavsiye edilmediği akılda tutulmalıdır.

Hazırlıklar

Hazırlıklar - 2564 ; Ticari isimler - 209 ; Aktif içerik - 27

alıntı için: Prens N.P. Bronşiyal astım tedavisinde glukokortikosteroidler // RMJ. 2002. No. 5. S.245

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı FUV RSMU

AT Son yıllarda tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. bronşiyal astım (BA). Görünüşe göre bu, astımın solunum yollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olarak tanımlanmasından ve sonuç olarak inhale ilaçların yaygın kullanımından kaynaklanmaktadır. glukokortikosteroidler (GCS) temel anti-inflamatuar ilaçlar olarak. Ancak, kaydedilen ilerlemeye rağmen, hastalığın seyri üzerindeki kontrol düzeyi tatmin edici olarak kabul edilemez. Bu nedenle, örneğin, astımlı neredeyse her üç hastadan biri, hastalığın semptomları nedeniyle geceleri en az ayda bir kez uyanır. Hastaların yarısından fazlasının fiziksel aktivite kısıtlamaları vardır, üçte birinden fazlası okula gitmemek veya işe gitmemek zorunda kalır. Hastaların %40'ından fazlası, hastalığın alevlenmesi nedeniyle acil bakıma başvurmak zorunda kalıyor. Bu durumun nedenleri çeşitlidir ve bunda doktorun BA'nın patogenezinden haberdar olmaması ve buna bağlı olarak yanlış tedavi taktiklerinin seçimi önemli rol oynamaktadır.

Astımın tanımı ve sınıflandırılması

Bronşiyal astım, birçok hücreyi içeren solunum yollarının kronik bir hastalığıdır: mast hücreleri, eozinofiller ve T-lenfositler. Duyarlı bireylerde bu iltihaplanma, özellikle gece ve/veya sabah erken saatlerde tekrarlayan hırıltılı solunum, nefes darlığı, göğüste sıkışma ve öksürüğe yol açar. Bu semptomlara, spontan veya tedavinin etkisi altında, en azından kısmen geri dönüşümlü olan yaygın fakat değişken bronşiyal obstrüksiyon eşlik eder. Enflamasyon ayrıca hava yollarının çeşitli uyaranlara verdiği yanıtta (hiperreaktivite) bir artışa neden olur.

Tanımın temel hükümleri aşağıdaki gibi düşünülmelidir:

1. BA - kronik kalıcı İltihaplı hastalık solunum yolu, kursun ciddiyetine bakılmaksızın.

2. Enflamatuar süreç bronş hiperreaktivitesine, obstrüksiyona ve solunum semptomlarına yol açar.

3. Hava yolu obstrüksiyonu en azından kısmen tersine çevrilebilir.

4. Atopi - E sınıfı immünoglobulinlerin üretimine genetik bir yatkınlık (her zaman mevcut olmayabilir).

Bronşiyal astım, etiyolojiye, seyrin ciddiyetine ve bronş tıkanıklığı tezahürünün özelliklerine göre sınıflandırılabilir.

Bununla birlikte, şu anda, bronşiyal astım, her şeyden önce, ciddiyete göre sınıflandırılmalıdır, çünkü bu, solunum yolundaki iltihaplanma sürecinin ciddiyetini yansıtan ve anti-enflamatuar tedavinin taktiklerini belirleyen şeydir.

önem aşağıdaki göstergeler tarafından belirlenir:

• Haftalık gece semptomlarının sayısı.
• Günde ve haftada gündüz semptomlarının sayısı.
• Kısa etkili b2-agonistlerinin uygulama çokluğu.
• Fiziksel aktivite ve uyku bozukluklarının şiddeti.
• Peak ekspiratuar akış (PEF) değerleri ve uygun veya en iyi değerle yüzdesi.
• PSV'deki günlük dalgalanmalar.
• Terapi miktarı.

BA seyrinin 5 derece şiddeti vardır: hafif aralıklı; hafif kalıcı; orta kalıcı; şiddetli kalıcı; şiddetli kalıcı steroid bağımlı (Tablo 1).

hafif kalıcı astım. Semptomlar haftada 1 kez veya daha sık, ancak günde 1 defadan az. Hastalığın alevlenmeleri aktivite ve uykuyu etkileyebilir. Gece semptomları ayda 2 defadan daha sık görülür. PSV, vadesinin %80'inden fazlası; PSV'deki dalgalanmalar %20-30.

orta derecede astım. günlük semptomlar. Alevlenmeler aktiviteyi ve uykuyu bozar. Gece semptomları haftada birden fazla ortaya çıkar. Günlük b2 kısa etkili agonist alımı. Ödenecek tutarın %60-80'i PSV. PSV'deki dalgalanmalar %30'dan fazla.

Şiddetli BA: kalıcı semptomlar, sık alevlenmeler, sık gece semptomları, astım semptomlarıyla sınırlı fiziksel aktivite. PSV, vadenin %60'ından az; %30'u aşan dalgalanmalar.

Bu göstergelerle astımın ciddiyetinin belirlenmesinin ancak tedaviye başlamadan önce mümkün olduğuna dikkat edilmelidir. Hasta zaten gerekli tedaviyi alıyorsa, hacmi de dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, eğer bir hasta klinik tabloya göre hafif persistan astıma sahipse, ancak aynı zamanda şiddetli persistan astıma tekabül eden tıbbi tedavi alıyorsa, bu hastaya şiddetli BA teşhisi konur.

Şiddetli BA, steroide bağımlı: Klinik tablo ne olursa olsun, sistemik kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören bir hastada şiddetli AD olduğu düşünülmelidir.

inhale kortikosteroidler

Tavsiye edilen astım tedavisine adım adım yaklaşım seyrinin ciddiyetine bağlı olarak (Tablo 1). Astım tedavisine yönelik tüm ilaçlar iki ana gruba ayrılır: inflamatuar sürecin uzun süreli kontrolü için ve akut astım semptomlarının hafifletilmesi için ilaçlar. Enflamatuar sürecin uzun süreli kontrolü için tedavinin temeli, ikinci aşamadan (hafif kalıcı seyir) beşinci aşamaya (ciddi steroid bağımlı seyir) kadar kullanılması gereken inhale glukokortikosteroidlerdir (IGCS). Bu nedenle, şu anda ICS, AD tedavisi için birinci basamak ajanlar olarak kabul edilmektedir. Astımın şiddeti ne kadar yüksekse, o kadar yüksek ICS dozları kullanılmalıdır. Bir dizi çalışma, hastalığın başlangıcından sonraki 2 yıl içinde ICS tedavisine başlayan hastaların, hastalığın başlangıcından 5 yıldan fazla bir süre sonra ICS ile tedaviye başlayanlara kıyasla astım semptomlarının kontrolünü iyileştirmede önemli faydalar gösterdiğini göstermiştir.

Etki mekanizmaları ve farmakokinetik

IGCS, sitoplazmadaki spesifik reseptörlere bağlanabilir, onları aktive edebilir ve onlarla bir kompleks oluşturabilir, daha sonra dimerize olur ve hücre çekirdeğine hareket eder, burada DNA'ya bağlanır ve anahtar enzimlerin, reseptörlerin ve diğer transkripsiyon mekanizmalarıyla etkileşime girer. karmaşık proteinler. Bu, farmakolojik ve terapötik etkinin tezahürüne yol açar.

ICS'nin anti-inflamatuar etkisi, sitokinlerin üretimi, araşidonik asit metabolizmasına ve lökotrienlerin ve prostaglandinlerin sentezine müdahale ve inflamatuar hücrelerin göçünün ve aktivasyonunun önlenmesi dahil olmak üzere inflamatuar hücreler ve bunların aracıları üzerindeki inhibitör etkileri ile ilişkilidir. . ICS, anti-inflamatuar proteinlerin (lipokortin-1) sentezini arttırır, apoptozu arttırır ve interlökin-5'i inhibe ederek eozinofil sayısını azaltır. Böylece inhale kortikosteroidler hücre zarlarının stabilizasyonuna yol açar, damar geçirgenliğini azaltır, b-reseptörlerinin hem yenilerini sentezleyerek hem de duyarlılıklarını artırarak fonksiyonlarını iyileştirir ve epitel hücrelerini uyarır.

ICS, sistemik glukokortikosteroidlerden farklıdır. farmakolojik özellikler: lipofilisite, hızlı inaktivasyon, kısa plazma yarılanma ömrü. ICS tedavisinin, minimal sistemik belirtilerle doğrudan bronş ağacında belirgin anti-inflamatuar etkiler sağlayan lokal (topikal) olduğunu düşünmek önemlidir. Solunum yoluna iletilen ICS miktarı, ilacın nominal dozuna, inhalerin tipine, bir itici gazın varlığına veya yokluğuna ve inhalasyon tekniğine bağlıdır. Hastaların %80 kadarı ölçülü doz aerosolleri kullanmakta güçlük çekiyor.

İlacın dokularda seçicilik ve alıkonma süresinin tezahürü için en önemli özellik, lipofilisite. Lipofiliklik nedeniyle ICS solunum yolunda birikir, dokulardan salınımı yavaşlar ve glukokortikoid reseptörüne afiniteleri artar. Yüksek derecede lipofilik inhale kortikosteroidler bronşların lümeninden daha hızlı ve daha iyi yakalanır ve solunum yolu dokularında uzun süre tutulur. IGCS farklı sistemik ilaçlar topikal (yerel) eylemleri. Bu nedenle, sistemik kortikosteroidlerin (hidrokortizon, prednizolon ve deksametazon) inhalasyonlarını reçete etmek işe yaramaz: bu ilaçlar, uygulama yönteminden bağımsız olarak sadece sistemik bir etkiye sahiptir.

Astımlı hastalarda yapılan çok sayıda randomize, plasebo kontrollü çalışma, plaseboya kıyasla tüm ICS dozlarının etkinliğini göstermiştir.

sistemik biyoyararlanım oral ve inhalasyondan oluşur. İlacın solunan dozunun %20 ila %40'ı solunum yoluna girer (bu değer, uygulama yöntemine ve hastanın soluma tekniğine bağlı olarak önemli ölçüde değişir). Pulmoner biyoyararlanım, akciğerlerdeki ilacın yüzdesine, bir taşıyıcının varlığına veya yokluğuna (en iyi göstergeler, freon içermeyen inhalerlerdir) ve ilacın solunum yolundaki emilimine bağlıdır. İnhalasyon dozunun %60-80'i orofarenkste birikir ve yutulur, daha sonra tam veya kısmi metabolizmaya uğrar. gastrointestinal sistem ve karaciğer. Oral kullanılabilirlik, gastrointestinal sistemdeki absorpsiyona ve halihazırda aktif olmayan metabolitlerin sistemik dolaşıma girmesi nedeniyle karaciğerden “ilk geçiş” etkisinin ciddiyetine bağlıdır (beklometazon dipropionatın aktif metaboliti olan beklometazon 17-monopropionat hariç). ). 1000 mcg/gün'e kadar olan ICS dozlarının (500 mcg/gün'e kadar flutikazon için) çok az sistemik etkisi vardır.

Tüm IGCS'lerin hızlı sistemik klirens hepatik kan akımı ile karşılaştırılabilir. Bu, ICS'nin sistemik etkisini azaltan faktörlerden biridir.

En sık kullanılan ilaçların özellikleri

ICS, beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon propiyonat, flunisolid, triamsinolon asetonid, mometazon furoatı içerir. Ölçülü doz aerosoller, toz inhalerler ve ayrıca bir nebülizör (budesonid) yoluyla inhalasyon için çözeltiler şeklinde mevcutturlar.

beklometazon dipropionat . 20 yılı aşkın bir süredir klinik uygulamada kullanılmaktadır ve en etkili ve sık kullanılan ilaçlardan biri olmaya devam etmektedir. İlacın hamile kadınlarda kullanımına izin verilir. Ölçülü doz aerosol inhaler (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 ve 250 mcg, Beclomet 50 ve 250 mcg / doz), nefesle aktive olan ölçülü doz inhaler (Beclazone) şeklinde mevcuttur. kolay nefes 100 ve 250 mcg/doz), toz inhaler (Bekodisk 100 ve 250 mcg/doz inhaler Diskhaler; çok dozlu inhaler Easyhaler, Beclomet 200 mcg/doz). Bekotid ve Becloforte inhalerler için özel ara parçalar üretilir - Volumatic (yetişkinler için büyük hacimli valf ayırıcı) ve Babyhaler (küçük çocuklar için silikon yüz maskeli küçük hacimli 2 valfli ayırıcı).

budesonid . Modern son derece aktif ilaç. Ölçülü doz aerosol inhaler (Budesonide-mite 50 mcg/doz; Budesonide-forte 200 mcg/doz), toz inhaler (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doz; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doz) ve nebulizatör süspansiyonu (Pulmicort) olarak kullanılır. 0,5 ve 0,25 mg/doz). Pulmicort Turbuhaler, taşıyıcı içermeyen tek IGCS dozaj formudur. Ölçülü doz inhalerleri Budesonide Mite ve Budesonide Forte için bir aralayıcı üretilir. Budesonid ayrılmaz parça kombinasyon ilacı Symbicort.

Budesonid, glukokortikoid reseptörlerine yüksek afinitesi ve akciğerlerde ve bağırsaklarda sistemik absorpsiyondan sonra metabolizmayı hızlandırması nedeniyle en uygun terapötik indekse sahiptir. Budesonid, tek kullanımı kanıtlanmış tek ICS'dir. Günde bir kez budesonid kullanımının etkinliğini sağlayan faktör, budesonidin geri dönüşümlü esterleşme (yağ asidi esterlerinin oluşumu) nedeniyle hücre içi depo şeklinde solunum yollarında tutulmasıdır. Hücredeki serbest budesonid konsantrasyonunun azalmasıyla hücre içi lipazlar aktive olur ve esterlerden salınan budesonid tekrar reseptöre bağlanır. Bu mekanizma, diğer GCS'nin özelliği değildir ve anti-inflamatuar etkiyi uzatmanıza izin verir. Birkaç çalışma, hücre içi depolamanın, ilaç aktivitesi açısından reseptör afinitesinden daha önemli olabileceğini göstermiştir.

Pulmicort Turbuhaler ilacı ile ilgili son çalışmalar, çocuklarda uzun süreli kullanımda nihai büyümeyi etkilemediğini, kemik mineralizasyonunu, anjiyopati ve katarakta neden olmadığını göstermiştir. Pulmicort'un hamile kadınlarda da kullanılması önerilir: kullanımının fetal anomalilerin sayısında artışa neden olmadığı bulunmuştur. Pulmicort Turbuhaler, FDA (ABD'deki Federal İlaç Kontrol Örgütü) tarafından "B" olarak derecelendirilen ilk ve tek ICS'dir. Bu kategori, hamilelik sırasında alınması güvenli olan ilaçları içerir. ICS'nin geri kalanı kategori C olarak sınıflandırılır (hamilelik sırasında önerilmezler).

flutikazon propiyonat . Bugüne kadarki en aktif ilaç. Minimum oral biyoyararlanıma sahiptir (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Ölçülü doz aerosol inhaler (Flixotide 50, 125 ve 250 mcg / doz) ve bir toz inhaler (Flixotide Diskhaler - rotadisk 50, 100, 250 ve 500 mcg / doz; Flixotide Multidisk 250 mcg / doz) şeklinde sunulmaktadır. ). Aerosol inhalerler için özel ara parçalar üretilir - Volumatic (yetişkinler için yüksek hacimli valf ara parçası) ve Babyhaler (küçük çocuklar için silikon yüz maskeli küçük hacimli 2 valf ara parçası). Flutikazon, kombinasyon ilacı Seretide Multidisk'in ayrılmaz bir parçasıdır.

flunisolid . Düşük glukokortikoid aktivitesi olan bir ilaç. İç piyasada, Ingacort markası ile temsil edilmektedir (ölçülü doz inhaler 250 mcg / doz, bir ara parça ile). Yüksek terapötik dozlara rağmen, karaciğerden ilk geçiş sırasında zaten% 95'inin aktif olmayan bir maddeye dönüştürülmesi nedeniyle pratik olarak hiçbir sistemik etkisi yoktur. Şu anda, klinik pratikte nadiren kullanılmaktadır.

triamsinolon asetonid . Düşük hormonal aktiviteye sahip bir ilaç. Ölçülü doz inhaler 100 mcg/doz. Ticari marka Azmakort, Rusya pazarında temsil edilmiyor.

mometazon furoat . Yüksek glukokortikoid aktivitesi olan bir ilaç. Rusya pazarında sadece Nasonex burun spreyi şeklinde sunulmaktadır.

Semptomlardaki iyileşme ve solunum fonksiyonu ölçümleri açısından ICS'nin etkinliğini karşılaştıran klinik araştırmalar şunları göstermektedir:

• Aerosol inhalatörlerinde aynı dozlarda budesonid ve beklometazon dipropionat, pratik olarak etkinlik açısından farklılık göstermez.
• Flutikazon propiyonat, ölçülü bir doz aerosolde beklometazon veya budesonid dozunun iki katı ile aynı etkiyi sağlar.
• Turbuhaler aracılığıyla verilen budesonid, ölçülü doz aerosolde budesonid dozunun iki katına çıkarılmasıyla aynı etkiye sahiptir.

İstenmeyen Etkiler

Modern inhale kortikosteroidler, yüksek terapötik indekse sahip ilaçlardır ve uzun süreli kullanımda bile yüksek güvenlik profiline sahiptir. Sistemik ve yerel istenmeyen etkileri tahsis edin. Sistemik yan etkiler, yalnızca yüksek dozlar kullanıldığında klinik olarak anlamlı hale gelebilir. İlaçların reseptör afinitesine, lipofilisitesine, dağılım hacmine, yarı ömrüne, biyoyararlanımına ve diğer faktörlere bağlıdırlar. Halihazırda mevcut olan tüm inhale kortikosteroidler için sistemik advers olay riski, solunum yolundaki istenen etkilerle ilişkilidir. ICS'nin orta terapötik dozlarda kullanılması sistemik etki riskini azaltır.

ICS'nin ana yan etkileri uygulama yolları ile ilgilidir ve oral kandidiyazis, ses kısıklığı, mukozal tahriş ve öksürük ile sınırlıdır. Bu fenomenlerden kaçınmak için doğru inhalasyon tekniği ve bireysel IGCS seçimi gereklidir.

Kombine ilaçlar

İnhale kortikosteroidlerin astım tedavisinin temel dayanağı olmasına rağmen, bronş ağacındaki iltihaplanma sürecinin ve buna bağlı olarak astımın belirtilerinin tam kontrolüne her zaman izin vermezler. Bu bağlamda, kısa etkili b2-agonistlerinin talep üzerine veya düzenli olarak reçete edilmesi gerekli hale geldi. Bu nedenle, kısa etkili β2-agonistlerin doğasında bulunan eksikliklerden arındırılmış ve solunum yolu üzerinde kanıtlanmış uzun vadeli koruyucu ve anti-inflamatuar etkisi olan yeni bir ilaç sınıfına acilen ihtiyaç vardır.

Farmasötik pazarında iki ilaçla temsil edilen uzun etkili b2-agonistleri oluşturulmuştur ve şu anda yaygın olarak kullanılmaktadır: formoterol fumarat ve salmeterol ksinafoat. Astım tedavisine yönelik modern kılavuzlarda, inhale kortikosteroidlerle monoterapi (ikinci aşamadan başlayarak) yoluyla astım kontrolü yetersiz olan uzun etkili b2-agonistlerinin eklenmesi önerilir. Bir dizi çalışma, inhale kortikosteroid ile uzun etkili β2-agonist kombinasyonunun, inhale kortikosteroid dozunu iki katına çıkarmaktan daha etkili olduğunu ve akciğer fonksiyonunda daha belirgin bir iyileşmeye ve astım semptomlarının daha iyi kontrolüne yol açtığını göstermiştir. Ayrıca kombinasyon tedavisi alan hastalarda alevlenmelerin sayısını azalttığı ve yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Bu nedenle, inhale kortikosteroidler ve uzun etkili bir b2-agonist içeren kombine preparasyonların ortaya çıkışı, AD tedavisine ilişkin görüşlerin evriminin bir yansımasıdır.

Kombinasyon tedavisinin ana avantajı, daha düşük dozlarda inhale kortikosteroid kullanımıyla tedavinin etkinliğinin artmasıdır. Ek olarak, iki ilacın tek bir inhalerde kombinasyonu, hastanın doktor reçetelerine uymasını kolaylaştırır ve potansiyel olarak uyumu artırır.

Seretide Çoklu Disk . Bileşen bileşenleri salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonattır. Astım semptomları üzerinde yüksek düzeyde kontrol sağlar. Sadece temel tedavi olarak kullanılır, ikinci aşamadan başlayarak reçete edilebilir. İlaç çeşitli dozajlarda sunulur: 1 dozda 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterol / flutikazon. Multidisk, düşük inspiratuar hızı olan hastalarda kullanılmasına izin veren düşük dirençli bir inhalasyon cihazıdır.

Symbicort Turbuhaler . Bileşen bileşenleri budesonid ve formoterol fumarattır. Rusya pazarında 1 dozda 160 / 4.5 mcg dozunda sunulmaktadır (ilaç dozları çıkış dozu olarak belirtilmiştir). Symbicort'un önemli bir özelliği, hem temel tedavi (iltihaplanma sürecini kontrol etmek için) hem de astım semptomlarının hemen giderilmesi için kullanma yeteneğidir. Bu öncelikle formoterolün özelliklerinden (hızlı etki başlangıcı) ve budesonidin bronş ağacının mukoza zarı üzerinde 24 saat boyunca aktif olarak hareket etme yeteneğinden kaynaklanmaktadır.

Symbicort, bireysel esnek dozlamaya izin verir (günde 1-4 inhalasyon dozu). Symbicort 2. aşamadan itibaren kullanılabilir, ancak özellikle ani şiddetli solunum güçlüğü atakları ile karakterize olan stabil olmayan astımı olan hastalarda endikedir.

Sistemik GCS

Sistemik kortikosteroidler esas olarak astım alevlenmelerini hafifletmek için kullanılır. Oral kortikosteroidler en etkili olanlardır. İntravenöz kortikosteroidler, eğer intravenöz erişim daha arzu edilirse astımın alevlenmesi için veya yüksek dozlar (1 g'a kadar prednizolon, metilprednizolon ve hidrokortizon) kullanılarak gastrointestinal sistemden emilim bozukluğu için verilir. Kortikosteroidler, uygulanmalarından 4 saat sonra klinik olarak anlamlı bir iyileşmeye yol açar.

Astım alevlenmesi ile kısa bir oral kortikosteroid kürü (7-14 gün) belirtilir ve yüksek dozlarla (30-60 mg prednizolon) başlarlar. Son yayınlar, yaşamı tehdit etmeyen alevlenmeler için aşağıdaki kısa sistemik kortikosteroid kürünü önermektedir: 10 gün boyunca sabah 6 tablet prednizolon (30 mg), ardından tedavinin kesilmesi. Sistemik kortikosteroidlerle tedavi rejimleri farklı olabilse de, temel prensipler hızlı bir etki elde etmek için yüksek dozlarda atanmaları ve ardından hızlı iptalleridir. Hasta inhale kortikosteroid almaya hazır olur olmaz, kademeli bir yaklaşımla kendisine reçete edilmesi gerektiği unutulmamalıdır.

Sistemik glukokortikoidler aşağıdaki durumlarda reçete edilmelidir:

• Orta veya şiddetli alevlenme.
• Tedavinin başlangıcında kısa etkili inhale b2-agonistlerinin atanması iyileşmeye yol açmadı.
• Hastanın uzun süreli oral kortikosteroid tedavisi almasına rağmen alevlenme gelişti.
• Önceki alevlenmeleri kontrol etmek için oral kortikosteroidler gerekliydi.
• Glukokortikoid kursları yılda 3 veya daha fazla kez gerçekleştirildi.
• Hasta ventilatöre bağlı.
• Daha önce, hayatı tehdit eden alevlenmeler vardı.

Alevlenmeleri hafifletmek ve astım için idame tedavisini yürütmek için uzun süreli sistemik steroid formlarının kullanılması istenmeyen bir durumdur.

Şiddetli astımda uzun süreli tedavi için sistemik kortikosteroidler (metilprednizolon, prednizolon, triamsinolon, betametazon) en düşük etkili dozda uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, sabahları değişen bir uygulama ve uygulama rejimi (kortizol sekresyonunun sirkadiyen ritimleri üzerindeki etkiyi azaltmak için) en az yan etkiye neden olur. Sistemik steroidlerin atandığı tüm durumlarda, hastaya yüksek dozda inhale kortikosteroid reçete edilmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Oral kortikosteroidlerden, minimum mineralokortikoid aktivitesine, nispeten kısa bir yarı ömre ve çizgili kaslar üzerinde sınırlı bir etkiye sahip olanlar (prednizolon, metilprednizolon) tercih edilir.

steroid bağımlılığı

Sürekli sistemik kortikosteroid almaya zorlanan hastalara özel dikkat gösterilmelidir. Bronş tıkanıklığının eşlik ettiği astım ve diğer hastalıkları olan hastalarda steroid bağımlılığı oluşumu için birkaç seçenek vardır:

• Doktor ve hasta arasındaki uyum (etkileşim) eksikliği.
• Hastalara inhale kortikosteroidlerin reçete edilmemesi. Birçok doktor, sistemik steroid alan hastalara inhale kortikosteroid reçete etmeye gerek olmadığına inanmaktadır. Astımlı bir hasta sistemik steroid alıyorsa, yüksek doz inhale kortikosteroidlerin atanması için doğrudan endikasyonları olan şiddetli astımı olan bir hasta olarak kabul edilmelidir.
• Sistemik hastalıkları olan hastalarda (Churg-Strauss sendromu gibi pulmoner vaskülit dahil), bronş tıkanıklığı astım olarak kabul edilebilir. Bu hastalarda sistemik steroidlerin iptaline, sistemik hastalığın şiddetli belirtileri eşlik edebilir.
• Vakaların% 5'inde, steroid reseptörlerinin steroid ilaçlara direnci ile karakterize edilen steroid direnci oluşur. Şu anda, iki alt grup ayırt edilir: uzun süreli yüksek dozda sistemik kortikosteroid kullanımı ile yan etkileri olmayan gerçek steroid direncine sahip hastalar (tip II) ve kazanılmış direnci olan hastalar (tip I) - yan etkileri olan hastalar. sistemik kortikosteroidler. Son alt grupta, direnç, büyük olasılıkla, kortikosteroid dozunu artırarak ve aditif etkisi olan ilaçları reçete ederek üstesinden gelinebilir.

Bronşiyal astımın (BA) patogenezindeki merkezi bağlantı, alt solunum yollarının kronik alerjik enflamasyonudur. Bu durum, BA'nın temel (günlük) tedavisi ve bu hastalığın alevlenmelerinin tedavisi için kullanılan ana ve en etkili ilaçlar olarak glukokortikosteroidlerin (GCS) seçimini belirler.

GCS, şu anda AD'nin temel tedavisi için en etkili ilaçlar olarak kabul edilmektedir. Kanıta dayalı tıpta benimsenen değerlendirme ölçeğine göre, GCS kullanımı üst düzey bir öneridir (öneri düzeyi A). Çok sayıda çalışmada, bu ilaçların kullanımına solunum fonksiyonunda önemli bir iyileşme, spirometride bir artış, bronşiyal astım semptomlarının şiddetinde bir azalma, bronşiyal hiperreaktivitede bir azalma ve yaşam kalitesinde bir iyileşme eşlik etti. (Kanıt düzeyi A). Bu nedenle, kortikosteroidler, AD'nin hemen hemen tüm belirtileri üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir ve hastalığın hafif aralıklı seyri olan hastalar hariç, tüm hastalarda sürekli olarak kullanılmalıdır.

Kortikosteroidlerin astım tedavisi pratiğine yaygın olarak dahil edilmesi, ancak inhalasyon için kullanılan formların ortaya çıkmasıyla mümkün oldu. Kortikosteroid inhalasyonlarının kullanımı, ilk olarak, kortikosteroid tedavisinin (solunum yolu ile ilgili olarak) lokal etkilerini arttırmayı ve ikinci olarak, ilacın sistemik etkisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonlarının (ADR'ler) şiddetini ve sıklığını azaltmayı mümkün kılmıştır. bu ilaçlar.

Kortikosteroidlerin inhalasyon şeklinde kullanılması, hastaların üst gastrointestinal sistem ülseri, steroid diyabeti ve hipertansiyon gibi kortikosteroid tedavisinin bu tür korkunç komplikasyonlarının gelişmesini tamamen önlemelerini sağlar. Öte yandan, inhalasyon şeklinde kortikosteroidler kullanıldığında, Cushing sendromu, sekonder adrenal yetmezlik, glokom vb. NLR'ler daha az sıklıkla ortaya çıkar.

Bununla birlikte, bu yöntemin tüm avantajlarına rağmen, bazı durumlarda inhale kortikosteroidler yeterince etkili değildir.

• Bronşiyal açıklıkta önemli bir azalmanın eşlik ettiği astım alevlenmesi veya hastalığın çok şiddetli seyri olan hastalarda, şiddetli bronş tıkanıklığı bu ilaçların orta ve alt solunum yoluna akışını önemli ölçüde azalttığı için inhale kortikosteroidlerin kullanımı etkisizdir. yol. Tepe ekspiratuar akış hızının 200 ml / s'nin altına düştüğü bronş tıkanıklığı ile inhale kortikosteroid kullanımının etkisiz olduğuna inanılmaktadır.
• Bazı hastalarda (yaşlılık, hafıza ve zeka bozukluğu ile ortaya çıkan hastalıklar), inhalatörleri kullanırken, genellikle ortadan kaldırılamayan ve tam teşekküllü bir inhalasyon tedavisine izin vermeyen önemli problemler vardır.
• Çok şiddetli astımda veya hastanın kortikosteroidlerin etkisine göreceli direncinin varlığında, yüksek dozlarda kullanıldığında inhale kortikosteroidlerin tam veya kısmi etkisizliği olabilir.
• İnhale kortikosteroidler, örneğin kararsız seyirli astım gibi özel klinik astım formlarından muzdarip bir dizi hastada pratik olarak etkisizdir1.

Bu nedenle, sistemik kortikosteroidlerin (uzun etkili ilaçlar - depo formları şeklinde oral, intravenöz veya intramüsküler uygulama için kortikosteroidler) kullanımı sorunu, yüksek ADR riskine ve daha az "tehlikeli" inhalasyonun varlığına rağmen oldukça alakalı olmaya devam etmektedir. formlar.

Sistemik kullanım için ilaç seçimi

Klinik uygulama için modern kılavuzlar, AD tedavisi için yüksek anti-inflamatuar ve minimal mineralokortikoid aktivite kombinasyonu sağlayan ajanların kullanılmasını önermektedir. Tablo, prednizolon ve metilprednizolon gibi ilaçların bu gereksinimleri büyük ölçüde karşıladığını göstermektedir.

Astım tedavisinde kullanılan sistemik kortikosteroidlerin farmakokinetiği

Farmakokinetik açısından, bu ilaçlar yüksek (yaklaşık %100) oral biyoyararlanım ile ayırt edilir. Prednizolon ve metilprednizolonda, kandaki maksimum konsantrasyon, uygulamadan 0.5-1.5 saat sonra zaten gözlenir. Emilim hızları, aynı anda gıda alımından etkilenebilir - absorpsiyon hızı azalır, ancak biyoyararlanım aynı seviyede kalır. Bu ilaçlar karaciğerde hızla metabolize edilir (yarı ömrü sırasıyla 60 ve 200 dakikadır) ve idrarla sülfürik ve glukuronik asitlerin konjugatları olarak atılır.

Aynı zamanda yüksek lipofilisitesi nedeniyle prednizolon ve metilprednizolon vücudun dokularında aktif olarak dağılır ve dokulardan yarılanma ömrü 0.5-1.5 gündür. .

Kortikosteroidlerin etkinliği, eritromisinin (karaciğerdeki glukokortikoidlerin metabolizmasını yavaşlatır), salisilatların (proteinlerle ilişkili olmayan glukokortikoidlerin fraksiyonunda bir artış), östrojenlerin eşzamanlı uygulanmasıyla arttırılır. Mikrozomal karaciğer enzimlerinin indükleyicileri - fenobarbital, fenitoin, rifampisin - bu ilaçların etkinliğini azaltır.

GCS, antikoagülanların, antidiyabetik ve antihipertansif ilaçların etkisini zayıflatır ve teofilin, sempatomimetikler, immünosupresanlar, nonsteroid antiinflamatuar ilaçların etkisini arttırır.

Astım tedavisi için önemli olan kortikosteroidlerin β2-agonistleri ile etkileşimidir. B2-adrenerjik uyarıcıların sistematik kullanımı ile, bronkodilatör etkilerine tolerans oldukça hızlı bir şekilde gelişir (reseptörlerin duyarlılığında bir azalma - duyarsızlaşma ve sayılarında azalma - aşağı regülasyon). GCS, β-adrenerjik reseptörlerin sayısını artırabilir, transkripsiyonlarını artırabilir ve duyarsızlaştırma ve aşağı regülasyon gelişimini önleyebilir.

AD tedavisinde kullanılan sistemik kortikosteroidlerin farmakodinamiği ve NLR'si

Farmakodinamik özelliklerine göre prednizolon ve metilprednizolon pratik olarak birbirinden farklı değildir. Her iki ilacın da belirgin bir anti-inflamatuar etkisi vardır (esas olarak inflamatuar sürecin alerjik ve immün formlarında), prostaglandinlerin, lökotrienlerin ve sitokinlerin sentezini inhibe eder, kılcal geçirgenlikte bir azalmaya neden olur, immünokompetan hücrelerin kemotaksisini azaltır ve aktivitesini bastırır. fibroblastlar, T-lenfositler, makrofajlar ve eozinofiller.

Öte yandan, bu ilaçların kullanımı vücuttaki sodyum ve suyun gecikmesine (distal renal tübüllerde yeniden emilim artışına bağlı olarak) ve vücut ağırlığında artışa neden olur.

Kortikosteroidlerin etkisi altında gıdalardan kalsiyum emiliminde bir azalma, kemik dokusunda birikmesinde bir azalma ve idrarda artan kalsiyum atılımı, başka bir kortikosteroid NLR - osteoporoz gelişimi için önkoşullar yaratır. Prednizolon ve metilprednizolonun uzun süreli kullanımı ile Cushing sendromunun gelişimi, steroid diyabet, ciltte katabolik süreçlerin uyarılması, kemik dokusu ve kaslar (kas distrofisi ve cilt lezyonlarının gelişimine kadar) not edilir. Bu ilaçlar yüksek tansiyon (steroid hipertansiyon), lenfositopeni, monositopeni ve eozinopeniye neden olabilir.

Sistemik kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı (özellikle kronik hipoksi ile kombinasyon halinde) steroid mide ülserlerinin oluşumuna neden olur ve üst gastrointestinal sistemden kanama riskini artırır.

Uzun süreli kortikosteroid kullanımının en nahoş sonuçlarından biri, kortikosteroidlerin ortadan kaldırılmasıyla ikincil adrenal yetmezliğin gelişmesidir. Sekonder adrenal yetmezlik riski önemli ölçüde artar:

• dozları kullanırken> 2.5-5 mg / gün. (prednizolon2 açısından);
• tedavi süresi ile> 10-14 gün;
• akşamları uyuşturucu alırken.

Astımlı hastalarda sistemik kortikosteroidlerin farmakodinamiğinin özellikleri

Oral olarak 40 mg prednizolon alırken, ilaç, ilacı aldıktan 3 saat sonra harekete geçmeye başlar (astımlı hastalarda 1 saniyede zorlu ekspiratuar hacmindeki artışla tahmin edilen bir gösterge - FEV1). Maksimum etki (bronşiyal açıklık üzerindeki etki açısından) ilacı aldıktan 9 saat sonra gözlenir ve tek bir dozdan sonra bile 24 saat devam eder. FEV1 seviyesi 36 saat sonra başlangıç ​​değerine ulaşır. Bu veriler, astımı stabil durumda olan hastalara ilişkindir. Şiddetli (FEV1 düzeyi) hastalarda kortikosteroid kullanımının meta-analizi<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Kararlı bir BA seyri (3 hafta boyunca günde 20 mg prednizolon) olan hastalarda GCS'nin tekrarlanan oral yoldan uygulanmasıyla, tedavinin ilk haftasında hastaların %70'i bronşiyal açıklıkta iyileşme gösterdi (FEV1'de başlangıçtan > %10 artış) ). Aynı zamanda, prednizolon tedavisine maksimum yanıt 5.1 gün sonra zaten kaydedilmiştir. .

Genel olarak, sistemik kortikosteroidlerin astımlı hastalarda etkinliği doza bağımlıdır ve alternatif ilaçlara kıyasla bu ilaçların sürekli alımı ile artar. Sistemik kortikosteroidlerin astım alevlenmelerini durdurmadaki etkinliği (sistemik kortikosteroid kullanımı nedeniyle hastaneye yatıştan kaçınan hasta sayısı ile tahmin edilmektedir), alevlenme semptomlarının başlangıcından sonraki ilk saat içinde kullanıldıklarında çok daha yüksektir.

KANITA DAYALI TIP AÇISINDAN UYGULAMADA SİSTEMİK GCS UYGULAMASI

Kanıta dayalı tıp açısından, sistemik kortikosteroidlerin atanması için çeşitli endikasyonlar ayırt edilebilir.

Astımın alevlenmesi için tedavi

Küresel astım stratejisine göre, sistemik kortikosteroidler astımın en hafif alevlenmeleri4 (tavsiye düzeyi A) dışında özellikle aşağıdaki durumlarda kullanılmalıdır:

• b2-agonistlerin ilk uygulamasından sonra hastanın durumunda uzun süreli bir iyileşme olmaz;
• hastanın zaten oral yoldan GCS almasına rağmen BA alevlenmesi gelişmiştir;
• önceki alevlenmeler sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektirdi;
• astım alevlenmeleri sırasında inhale kortikosteroid dozlarının arttırılması gerekir (tavsiye derecesi D).
• Benzer bir görüş, astım alevlenmeleri için sistemik kortikosteroidlerin reçetelenmesi için kendi kriterlerini de geliştiren İngiliz Toraks Derneği uzmanları tarafından paylaşılmaktadır (tavsiye düzeyi D):
• semptomların "gün be gün" kötüleşmesi ve kötüleşmesi;
• zirve ekspiratuar akışında bireysel en iyinin %60'ının altına düşme;
• astım semptomlarına bağlı uyku bozukluğu;
• sabahları astım semptomlarının sürekli varlığı (öğleden önce);
• inhale bronkodilatörlere yanıtta azalma;
• inhale bronkodilatör ihtiyacının ortaya çıkması / artması.

Bu önerilere dayanarak, alevlenmelerin hafifletilmesi için GCS, bu ilaçların intravenöz olarak uygulanması ek fayda sağlamadığından ağızdan alınmalıdır. İntravenöz kortikosteroidler yalnızca çeşitli nedenlerle tablet ilaçları alamayan hastalarda kullanılmalıdır (tavsiye derecesi A).

En iyi sonuçlar, alevlenme semptomlarının başlamasından sonraki ilk saat içinde kortikosteroid reçete edilirken not edilir (tavsiye derecesi B).

Bir alevlenmenin tedavisi, günde 300 ila 400 mg - 60 ila 80 mg veya hidrokortizon dozlarında oral prednizolon kullanımı ile başlar. Bu dozlar, hastanede yatan çoğu hasta için yeterlidir (tavsiye derecesi B).

GCS tedavisi yetişkinlerde 10-14 gün ve çocuklarda 3-5 gün sürdürülmelidir (öneri düzeyi D), ancak bazı durumlarda, örneğin alevlenme semptomlarının uzun süreli kalıcılığı ile tedavi süresi üç güne kadar uzatılabilir. haftalar (öneri düzeyi C) .

Oral kortikosteroid dozunun kademeli olarak azaltılmasının faydalarına dair kanıt mevcut değildir (öneri derecesi B), bu nedenle kortikosteroidlerin kaldırılması eş zamanlı olarak gerçekleştirilmelidir. Elbette bu durumda hastanın inhale kortikosteroidleri önceden (prednizolon iptal edilmeden birkaç gün önce) almaya başlaması gerekir.

Hastanın sistemik kortikosteroidleri 2-3 haftadan uzun süredir kullandığı durumlarda kademeli doz azaltımı endikedir. Bu durumda, doz kademeli olarak azaltılır (birkaç hafta içinde). Hastaya önceden inhale kortikosteroid reçete edilmediğinde benzer bir durum ortaya çıkabilir, çünkü inhale kortikosteroidlerle tedaviye katılmadan önce oral kortikosteroid alımını iptal etmek mümkün değildir.

Genellikle hastaneden taburcu olduktan sonra hastalar, özellikle hastanede inhale kortikosteroidler reçete edilmemişse, en az 7-10 gün5 (tavsiye düzeyi A) sistemik kortikosteroidleri (30-60 mg/gün) almaya devam eder.

şiddetli BA

İnhale kortikosteroidlerin maksimum dozlarının kullanılmasına rağmen hastalık semptomları devam eden, çok şiddetli astım seyri olan hastalar, sistemik kortikosteroidlerle tedavi için adaydır. Bu durumda, içeride GCS'nin atanması, astımın seyrini kontrol etmek için doktorun emrindeki tüm ek araçların (uzun süreli b2-agonistleri, uzun süreli teofilinler, vb.) kullanılmasından önce yapılmalıdır (tavsiye düzeyi A). Sürekli oral kortikosteroidlere ihtiyaç duyan hastalar, idame dozunu minimumda tutmak için inhale kortikosteroidleri de (öneri düzeyi A) almalıdır. Oral kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi için, ilaç her gün veya gün aşırı sabah bir kez uygulanmalıdır.

"Zor" astım

"Zor" astım, 1990'ların ortalarında Barnes tarafından ortaya atılan tıbbi bir terimdir. Bu kavram, tedavi için belirli zorluklar sunan çeşitli bronşiyal astım formlarını birleştirir: kararsız astım (yukarıya bakın), adet döngüsü ile ilişkili astım, GCS'ye dirençli astım, mantar ve mesleki alerjenlere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda astım, vb. Ayırt Edici A çoğu "zor" astım formunun özelliği, günlük olarak ağız yoluyla kortikosteroid alımına duyulan ihtiyaçtır (bazı durumlarda yüksek dozlarda).

Tedavi güvenliği

Kortikosteroidlerin içeride kullanılması, tedavinin güvenliği ve kaçınılmaz komplikasyonların düzeltilmesi için doktor tarafından sürekli izlemeyi gerektirir. Hasta, olası ADR'ler hakkında bilgilendirilmeli ve bunların önlenmesi için en basit kuralları kullanmalıdır (örneğin, ilacı sadece sabahları almak).

Bu konudaki en alakalı önlemler şunlardır:

• bir steroid ülseri - EGDS gelişimi şüphesiyle üst gastrointestinal sistemle ilgili şikayetlerin dikkatli bir şekilde toplanması ve analizi; mide hastalıkları öyküsü olan hastalarda antiülser ilaçların profilaktik reçetesi (ranitidin veya omeprozol geceleri 1 tablet);
• kan basıncı seviyesinin kontrolü ve ilaç düzeltmesi;
• kan şekeri seviyelerinin düzenli testi;
• bir göz doktoru tarafından düzenli muayene;
• yıllık dansitometri6, kalsiyum ve vitamin D3 preparatlarının profilaktik uygulaması;
• mantar istilalarını ve tüberkülozu belirlemeye yönelik çalışmalar.

Herpesli hastalarda ve su çiçeği hastalarıyla temas halinde olan kişilerde GCS kullanımı derhal durdurulmalıdır.

Çözüm

Sistemik kortikosteroidler, yüksek etkinlikleri nedeniyle astım tedavisinde önemli bir yer tutmaya devam etmektedir, ancak kullanımlarına kaçınılmaz olarak NLR'nin gelişimi eşlik etmektedir. Doktorun amacı, sistemik kortikosteroidlerin kullanım endikasyonlarını doğru bir şekilde belirlemek, bunları inhale kortikosteroidler ve diğer ilaçlarla (uzun etkili β2-agonistler, uzun süreli teofilinler vb.) birleştirerek veya alternatif tedavi yöntemleri kullanarak kullanımlarını en aza indirmektir.

Öte yandan, astım alevlenmesi olan hastalarda kısa (ve nispeten güvenli) kortikosteroid kürlerinin atanmasını ihmal etmemeli veya randevularını en sona ertelememelidir. İçeride kortikosteroid kullanımı astım tedavisi için genel olarak kabul edilen bir terapötik taktiktir ve öncelikle hastanın kendi çıkarlarına hizmet eder.

Ancak, GCS kullanımının tüm durumlarında, hedeflenen kontrol ve ardından kaçınılmaz ADR'lerin düzeltilmesi gereklidir.

A.N. Tsoi, doktor Tıp Bilimleri, Profesör
V. V. Arkhipov
MMA onları. I. M. Sechenov, Moskova

Edebiyat

Bronşiyal astım tedavisinde inhale glukokortikosteroidler

Şu anda, inhale glukokortikosteroidler (IGCS), bronşiyal astımın (BA) temel tedavisi için en etkili ilaçlardır. Çok sayıda çalışma, inhale kortikosteroidlerin astım semptomlarının şiddetini azaltma, dış solunum (RF) işlevini iyileştirme, bronşiyal hiperreaktiviteyi azaltma ve sonuçta yaşam kalitesinde bir iyileşmeye yol açma yeteneğini kanıtlamıştır.

Aşağıdaki inhale kortikosteroidler şu anda klinik uygulamada astım için kullanılmaktadır (Tablo 1):

Beklometazon dipropionat (BDP);

Budesonid (BUD);

Triamsinolon asetonid (TA);

Flunisolid (FLU);

Flutikazon propiyonat (FP).

ICS'nin etki mekanizması

Bir anti-inflamatuar etkinin meydana gelmesi için, bir glukokortikosteroid (GCS) molekülü, bir hücre içi reseptörü aktive etmelidir. Lipofiliklikleri nedeniyle solunum yolu epitelinin yüzeyinde inhalasyon sırasında biriken kortikosteroid molekülleri, hücre zarından yayılır ve hücrenin sitoplazmasına nüfuz eder. Orada steroid reseptörünün bağlanma bölgesi ile etkileşerek GCS-reseptör kompleksini oluştururlar. Bu aktif kompleks, bir dimer oluşumu yoluyla nükleer membrana nüfuz eder ve GCS yanıt elemanı adı verilen bir bölgede hedef gene bağlanır. Sonuç olarak GCS, transkripsiyonu baskılayarak gen transkripsiyonunu etkiler.

^ AB satırlar

Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı, RSMU

pro-inflamatuar moleküllerin transkripsiyonu veya anti-inflamatuar moleküllerin transkripsiyonunu artırarak. Bu işleme transaktivasyon denir.

Etkileşimin sonunda, reseptör kompleksi DNA veya transkripsiyon faktöründen ayrılır, GCS bileşeni serbest bırakılır ve metabolize edilir ve

Tablo 1. IGCS hazırlıkları

Ticari Aktif Yayın Formu

maddenin adı (tek doz, mcg)

Beclazone Eko

Beclason Eco Kolay Nefes

Backlodget

becloforte

Benacort

pulmicort

süspansiyon

pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, nefesle etkinleştirilen (100 , 250)

Ara parçalı BDP DAI (250)

BDP DAİ (250)

BDP DAİ (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Süspansiyon, bir nebülizör aracılığıyla inhalasyon için (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

simbikort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4.5; 160/4.5) + for-moterol

Tanımlamalar: MDI - ölçülü doz aerosol inhaler, DPI - ölçülü doz toz inhaler. * ICS ve uzun etkili bir β2-agonist içeren kombine preparatlar.

klinik farmakoloji

Tablo 2. ICS'nin farmakokinetik parametreleri (Uzman Panel Raporu-2, 1997; Tsoi A.N., 1999'a göre)

Farmakokinetik BDP BUD TA FLU FP

göstergeler

Oral biyoyararlanım, % 20 11 23 20<1

Soluma biyoyararlanımı, % 25 28 22 39 16

İlacın plazmadaki serbest fraksiyonu, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0.1 2.8 2.0 1.6 7.8

Yerel aktivite* 600 980 3 O 3 O 1200

GCS reseptörü ile yarı ayrışma süresi, h 7.5 5.1 .9 3, 3.5 10.5

GCS alıcısı için afinite** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Sistem boşluğu, l/sa 230 84 37 58 69

* Deksametazon aktivitesinin 1 olarak alındığı McKenzie testinde. ** Deksametazon ile karşılaştırıldığında.

alıcı yeni bir işlev döngüsüne girer.

IGCS'nin farmakokinetiği

İnhale kortikosteroidler, genellikle ilaçların deri üzerindeki vazokonstriktif etkisi ile değerlendirilen sistemik etki ve lokal anti-inflamatuar aktivite oranında farklılık gösterir (McKenzie testi).

IGCS'nin yerel etkinliği, aşağıdaki özellikleriyle belirlenir:

lipofiliklik;

Dokularda oyalanma yeteneği;

Spesifik olmayan (reseptör olmayan) doku afinitesi;

GCS reseptörleri için afinite;

Karaciğerdeki birincil inaktivasyon derecesi;

Hedef hücrelerle iletişim süresi.

IGCS'nin farmakokinetik parametreleri Tablo'da sunulmaktadır. 2.

ICS'nin biyoyararlanımı, emilen dozun biyoyararlanımının toplamıdır.

gastrointestinal sistem (GIT) ve akciğerlerden emilen dozun biyoyararlanımı. PDI (ara parça olmadan) kullanıldığında, ilacın dozunun yaklaşık %10-20'si akciğerlere ve ardından sistemik dolaşıma girer ve çoğu (yaklaşık %80) yutulur. Bu fraksiyonun nihai sistemik biyoyararlanımı karaciğerden ilk geçiş etkisine bağlıdır. İlacın güvenliği esas olarak gastrointestinal sistemden biyoyararlanımı ile belirlenir ve bununla ters orantılıdır.

İlacın orofarenkste birikmesini azaltan önlemler (PDI'nin solunmasıyla aktive edilen bir aralayıcının kullanılması, solunmasından sonra ağız ve boğazın durulanması) ICS'nin oral biyoyararlanımını önemli ölçüde azaltır. Akciğerlerdeki metabolizması artarsa, akciğerlerden kan dolaşımına giren GCS miktarını azaltmak teorik olarak mümkündür, ancak bu aynı zamanda lokal etkinin gücünü de azaltır.

IGCS ayrıca lipofilisitede de farklılık gösterir. En lipofilik ilaç FP, ardından BDP ve BUD, TA ve FLU ise hidrofilik ilaçlardır.

ICS'nin klinik etkinliği

Önemli ölçüde ilgi çekici olan, günlük bir ICS dozunun seçimidir, bunun sonucunda hızlı ve kararlı bir etki elde etmek mümkündür.

Astım alevlenmelerini önlemek için gereken ICS dozu, stabil astım semptomlarını kontrol etmek için gerekenden farklı olabilir. Düşük dozlarda inhale kortikosteroidlerin alevlenmelerin sıklığını ve P2-agonist ihtiyacını etkili bir şekilde azalttığı, solunum fonksiyonunu iyileştirdiği, solunum yollarındaki inflamasyonun şiddetini ve bronş hiperreaktivitesini azalttığı, ancak inflamasyonun daha iyi kontrolü ve maksimum azalma için gösterilmiştir. bronş hiperreaktivitesinde yüksek dozlar gereklidir.

zy IGKS. Ek olarak, daha yüksek dozlarda ICS ile astım kontrolü çok daha hızlı sağlanabilir (Kanıt A). Bununla birlikte, ICS dozunun artmasıyla sistemik yan etkilerin (NE) olasılığı artar. Bununla birlikte, düşük ve orta doz ICS nadiren klinik olarak anlamlı AE'lere neden olur ve iyi bir risk/fayda oranına sahiptir (Kanıt A).

Bütün bunlar, hastanın durumuna bağlı olarak ve IGCS'nin farmakokinetik profilini hesaba katarak IGCS tedavisini (dozaj, ilaç veya uygulama cihazı değişikliği) ayarlama ihtiyacını gösterir. Astımda ICS kullanımına ilişkin tıbbi kanıtların ana konumları burada verilmiştir.

Eş potansiyel dozlardaki tüm ICS ilaçları eşit derecede etkilidir (kanıt düzeyi A).

AF'nin etkilerinin doza bağımlılığına ilişkin veriler belirsizdir. Bu nedenle, bazı yazarlar doza bağlı artışlarına dikkat çekerken, diğer çalışmalarda düşük (100 µg/gün) ve yüksek (1000 µg/gün) AF dozlarının kullanımı hemen hemen eşit derecede etkilidir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü START (Erken Astım Çalışmasında Düzenli Tedavi Olarak İnhale Steroid Tedavisi) çalışması, hafif astımı olan hastalarda erken ICS (budesonid) uygulamasının yararı sorusuna yanıt vermek için tasarlanmıştır. Solunum fonksiyonunun dinamiklerini analiz ederken, erken IGCS tedavisinin olumlu etkisi doğrulandı.

ICS'yi günde 4 kez kullanırken, etkinlikleri günde 2 kez kullanmaya göre biraz daha yüksektir (Kanıt düzeyi A).

Astım yeterince kontrol edilmediğinde, ICS dozunu artırmak yerine ICS'ye farklı bir ilaç sınıfı eklemek tercih edilir (Kanıt A). En etkili olarak kabul edildi

ICS'nin uzun etkili β2-agonistleri (salmeterol veya formoterol) ile kombinasyonu.

Sürekli sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren çok şiddetli astımı olan hastalar, yanlarında inhale kortikosteroidler almalıdır (Kanıt düzeyi A).

Bazı kılavuzlar astım alevlenmesi durumunda ICS dozunun iki katına çıkarılmasını önermektedir, ancak bu öneri herhangi bir kanıta dayalı değildir. Aksine, astımın alevlenmesinde sistemik kortikosteroidlerin reçete edilmesi önerisi, kanıt düzeyi A'yı ifade eder.

IGCS güvenliği

Astım hastası olan ve yıllarca inhale kortikosteroid almaya zorlanan hastaların sayısı göz önüne alındığında, inhale kortikosteroidlerin güvenliğini araştırma sorunu özellikle önemlidir.

ICS'deki sistemik NE'ler değişkendir ve dozlarına, farmakokinetik parametrelerine ve inhalerin tipine bağlıdır. Potansiyel sistemik NE'ler şunları içerir:

Hipotalamik-hipofiz-adrenal sistemin (HPAS) inhibisyonu;

Çocuklarda lineer büyüme hızının azalması;

Kemik metabolizmasına etkisi;

Lipid metabolizmasına etkisi;

katarakt ve glokom gelişimi. En sık tartışılan konu

HPA ve çocuklarda lineer büyüme hızı üzerindeki etkisi kalır.

GGNS üzerindeki etkisi

HPA işlevini değerlendirmek için en hassas testler şunları içerir: gün boyunca serum kortizol seviyesinin izlenmesi; gece veya her gün toplanan idrarda kortizol ölçümü; adrenokortikotropik hormon (ACTH) uyarı testi.

Çeşitli ICS'lerin HGA üzerindeki etkisi birçok çalışmaya konu olmuştur. Onların sonuçları genellikle çelişkiliydi.

klinik farmakoloji

Bu nedenle, yetişkin gönüllülerde, idrarda günlük kortizol atılımı ile değerlendirildiğinde, BDP'nin HPAA üzerinde BUD'den daha büyük bir etkiye sahip olduğu kaydedildi. Başka bir çalışmada, 2000 μg/gün dozunda BDP, BUD, TA ve AF, en büyük ölçüde AF ile birlikte plazma kortizolünün istatistiksel olarak anlamlı düzeyde baskılanmasına neden olmuştur. Üçüncü çalışmada, orta ve şiddetli AD tedavisinde 1 yıl boyunca kullanılan aynı dozlarda AF ve BDP (1500 mcg/gün) karşılaştırıldığında, gruplar arasında HPA (plazma kortizol düzeyleri ve idrar kortizol atılımı).

Böylece, tüm İKS'ler için (özellikle yüksek dozlarda) HHA'yı inhibe etme yeteneği gösterildi ve astım semptomlarının kontrolünü sürdürmek için gerekli olan en düşük İKS dozunun kullanılmasının önemli olduğu sonucuna varıldı.

Çocuklarda Doğrusal Büyüme Hızına Etkileri

START çalışmasında, budesonid ile tedavi edilen 5-15 yaş arası çocuklarda lineer büyüme oranı plaseboya göre önemli ölçüde daha düşüktü: gruplar arasındaki fark yılda 0.43 cm idi. Not olarak, 200 veya 400 mcg/gün dozlarında budesonid ile tedavi edilen çocuklar arasında büyüme geriliği önemli ölçüde farklı değildi. Büyüme geriliği tedavinin ilk yılında daha belirgindi ve daha sonra azaldı. Astımlı çocuklarda ICS ile ilgili diğer uzun süreli çalışmalarda da benzer veriler elde edilmiştir.

Yerel NE'ler

Lokal NE IGCS, ağız boşluğu ve orofarenks kandidiyazı, disfoni, üst solunum yollarının tahrişinden kaynaklanan öksürük, paradoksal bronkospazmı içerir.

Düşük dozlarda ICS alırken, lokal NE insidansı düşüktür. Bu nedenle hastaların %5'inde oral kandidiyaz görülür.

düşük doz İKS kullananlarda, yüksek dozlarda kullanıldığında ise sıklığı %34'e ulaşabilmektedir. Disfoni, ICS kullanan hastaların %5-50'sinde görülür ve ayrıca yüksek dozlarla ilişkilidir.

Bazı durumlarda, inhale kortikosteroidlere yanıt olarak refleks öksürük ve hatta paradoksal bronkospazm geliştirmek mümkündür. Klinik uygulamada, bronkodilatör almak genellikle bu tür bronkokonstriksiyonu maskeler. Freon içeren ÜFE'ler kullanıldığında, bu NE'ler, kanister çıkışında düşük sıcaklık (soğuk freon etkisi) ve aerosol jetinin yüksek hızı ve ayrıca ilaca veya ek aerosol bileşenlerine karşı hava yolu hiperreaktivitesi ile ilişkilendirilebilir. CFC içermeyen ÜFE'ler (örn. Beclazone Eco), aerosolün daha yavaş hızı ve daha yüksek sıcaklığı ile karakterize edilir, bu da refleks öksürük ve bronkospazm olasılığını azaltır.

Lokal NE gelişimini önlemek için düzenli olarak ICS kullanan hastalar, inhalasyondan sonra ağızlarını suyla çalkalamalı ve bir ayırıcı kullanmalıdır (Kanıt A). Bir ara parça ile bir PPI kullanırken, balon üzerindeki inspirasyonu ve basıncı koordine etmeye gerek yoktur. İlacın büyük parçacıkları, ağız ve farenksin mukoza zarındaki birikimini azaltan ve sonuç olarak ICS'nin sistemik emilimini en aza indiren ara parçanın duvarlarına yerleşir. PPI'nin bir aralayıcı ile kombinasyonunun etkinliği, nebülizörlerin kullanılmasıyla karşılaştırılabilir.

ICS dağıtım araçlarının BA tedavisinin etkinliği üzerindeki etkisi

Kortikosteroidlerin doğrudan solunum yoluna inhalasyon yoluyla verilmesinin ana avantajı, ilacın solunum yolunda daha etkili bir şekilde oluşturulması ve sistemik hastalıkların en aza indirilmesidir.

karanlık NE'ler. BA için inhalasyon tedavisinin etkinliği doğrudan ilacın alt solunum yollarında birikmesine bağlıdır. Çeşitli inhalasyon cihazları kullanıldığında ilaçların pulmoner birikimi, ölçülen dozun %4 ila %60'ı arasında değişir.

Tüm inhalasyon cihazları arasında geleneksel ÜFE'ler en az etkili olanlardır. Bu, inhalasyonun zorluklarından ve her şeyden önce, inhalasyonun senkronizasyonu ve kutuya basılmasından kaynaklanmaktadır. Konvansiyonel PPI'ları kullanırken hastaların sadece %20-40'ı doğru inhalasyon tekniğini yeniden üretebilir. Bu sorun özellikle yaşlılarda, çocuklarda ve ciddi BA formlarında akuttur.

İnhalasyon tekniği ile ilgili problemler, hastanın inhalasyon sırasında hareketleri tam olarak koordine etmesini gerektirmeyen bir aralayıcı veya diğer inhaler türleri kullanılarak çözülebilir. Bu cihazlar arasında DPI (turbuhaler, multidisk vb.) ve nefesle aktive olan PPI'lar (Beclazone Eco Easy Breathing) bulunmaktadır.

Modern çok dozlu toz inhalerleri (turbuhaler, multidisk), PDI'lere kıyasla ilaçların pulmoner birikimini yaklaşık 2 kat artırmaya izin verir. Ancak, bazı hastaların sübjektif veya objektif nedenlerle DPI kullanamadığı, ayrıca dağıtımlarının yüksek maliyetle sınırlı olduğu unutulmamalıdır.

Nefesle aktive olan ÜFE'ler, Rusya'da Easy Breathing adlı bir inhalasyon cihazı ile temsil edilmektedir. Böyle bir inhaler formunda IGCS beklometazon dipropionat (Beclazon Eco Easy Breath) üretilir. Bu ilaç freon içermez ve yeni hidrofloroalkan itici gaz püskürtüldüğünde ultra ince bir BDP aerosolü oluşturur. Daha küçük aerosol parçacıkları alt kısma daha iyi nüfuz eder

solunum yolu - Beclazone Eco'nun pulmoner birikimi diğer BDP preparatlarından 2 kat daha yüksektir. Bu, Beclazone Eco dozlama yaklaşımına yansır: diğer BDP veya budesonid preparatlarından bu ilaca geçerken, doz 2 kat azalır ve flutikazon propiyonattan geçerken aynı kalır.

MDI Kolay nefes alma, inhalasyon zorluğunu ortadan kaldırır: inhaler kapağı açıldığında, yay şarj olur ve inhalasyon anında ilaç dozunu otomatik olarak serbest bırakır. Solunum cihazı nefese "ayarlandığı" için inhalere basmaya ve doğru şekilde solumaya gerek yoktur (ağızlık dudaklarla kapatılmazsa ve nefes başlatılmazsa, ilacın salınımı gerçekleşmez). Ayrıca yeni itici gaz sayesinde, inhalasyondan önce kutuyu sallamaya gerek yoktur.

Çocukların solumayı sprey kutusuna basınç uygulayarak koordine etmesi özellikle zordur. Bu nedenle Beclazone Eco Easy Breathing, pediatrik pratikte de kullanılabilir.

Önemli bir ayrıntı: Beclazone Eco Easy Breathing, NE üzerinde ek bir önleyici etkiye sahip olan ve tedavi kalitesini iyileştiren kompakt bir ayırıcı olan bir optimize edici ile donatılmıştır.

Bronşiyal astımın tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji. Revizyon 2002 / Per. İngilizceden. ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. ve diğerleri Bronşiyal astımda solunan glukokortikoidlerin terapötik olanakları // Ter. Arşiv. 1999. No. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Modern inhale glukokortikosteroidlerin farmakokinetik parametreleri // Pulmonoloji. 1999. No. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronşiyal astım. M., 1997. T. 2. S. 213-269.