tumor supresori. Tumorski supresorski geni: uloga u nastanku karcinoma

Uobičajena karika u nastanku tumora je onkogen uveden u ćeliju virusom, ili nastao iz protoonkogena kao rezultat mutacije, ili uklonjen iz kontrole sputavajućih gena kromosomskom translokacijom [Alberts B., Bray D. et al., 1994]. No, posljednjih godina otkrivena je još jedna, naizgled, najčešća karika u karcinogenezi - tumor supresorski geni koji potiskuju aktivnost onkogena [Sci. amer. Spec. br. ].

Genom tumorskih virusa koji sadrže DNK, tačnije, pojedinačni geni uključeni u genom, i proizvodi ovih gena, kao što je LT-antigen (veliki T-antigen) onkogenog papovavirusa, kada se kombinuju sa ćelijskim proteinom koji potiskuje proliferaciju ćelija i učestvuje u regulaciji proliferacije, inaktivira je i tako stvara autonomnu neregulisanu proliferaciju. Ciljni geni koji određuju sintezu odgovarajućih proteina nazivaju se geni supresora rasta tumora, a otkriveni su proučavanjem onkogene aktivnosti virusa koji sadrže DNK [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Takav mehanizam je uspostavljen za papovaviruse (papiloma, polioma, SV40) i adenoviruse. Očigledno, prilično se razlikuje od onog kod onkornavirusa.

Trenutno se ideje o genetskoj prirodi razvoja onkoloških bolesti zasnivaju na pretpostavci o postojanju gena čija je normalna funkcija povezana sa supresijom rasta tumora. Takvi geni su nazvani tumor supresorski geni. Defekti ovih gena dovode do progresije, a obnavljanje funkcije dovodi do značajnog usporavanja proliferacije ili čak preokreta u razvoju tumora.

Glavni predstavnik ovih gena je p53 gen, koji kontroliše sintezu proteina p53 (p53 je iz proteina, proteina čija je molekulska težina 53.000 daltona). Ovaj gen, odnosno njegov proizvod p53, strogo kontroliše aktivnost protoonkogena, dozvoljavajući je samo u strogo određenim periodima života ćelije, kada je, na primer, neophodno da ćelija uđe u proces deobe. p53 također kontrolira apoptozu, programiranu ćelijsku smrt, usmjeravajući ćeliju na samoubistvo ako je oštećen njen genetski aparat, DNK. Dakle, p53 stabilizira genetsku strukturu ćelije, sprječavajući pojavu štetnih mutacija, uključujući i tumorogene. Onkogeni nekih virusa vežu p53 i inaktiviraju ga, što dovodi do oslobađanja ćelijskih protoonkogena, ukidanja apoptoze, a time i do nakupljanja održivih mutacija u ćeliji.

Takve ćelije su povoljan materijal za selekciju za autonomiju, odnosno za ulazak na put koji vodi ka stvaranju tumora. Mnogi, ako ne i većina, humani tumori nastaju kroz postepenu evoluciju koja počinje inaktivacijom gena p53 njegovom slučajnom ili induciranom mutacijom ili inaktivacijom virusnim onkogenom. Tipovi onkogena i antionkogena prikazani su na Sl. 1 i u tabeli. jedan .

Gen supresor je gen čije odsustvo proizvoda stimulira nastanak tumora. Za razliku od onkogena, mutantni aleli supresorskih gena su recesivni. Nedostatak jednog od njih, pod uvjetom da je drugi normalan, ne dovodi do uklanjanja inhibicije stvaranja tumora.

80-90-ih godina otkriveni su ćelijski geni koji vrše negativnu kontrolu ćelijske proliferacije, tj. sprečavanje ulaska ćelija u deobu i izlazak iz diferenciranog stanja. Zbog njihove suprotne funkcionalne svrhe u odnosu na onkogene, nazvani su antionkogeni ili supresorski geni maligniteta (rast tumora) (Rayter S.I. et al., 1989).

Dakle, protoonkogeni i supresorski geni čine složen sistem pozitivno-negativne kontrole. ćelijska proliferacija i diferencijacija, a maligna transformacija se ostvaruje narušavanjem ovog sistema.

Normalnu ćelijsku reprodukciju kontrolira složena interakcija gena koji stimuliraju proliferaciju (protoonkogeni) i gena koji je potiskuju (supresorski geni ili antionkogeni). Narušavanje ove ravnoteže dovodi do pojave malignog rasta, koji je određen aktivacijom protoonkogena i njihovom transformacijom u onkogene i inaktivacijom supresorskih gena koji oslobađaju ćelije od mehanizama koji ograničavaju njihovu proliferaciju.

Suzbijanje maligniteta utvrđeno je genetikom somatskih ćelija, analizom nasljeđivanja određenih oblika karcinoma, te eksperimentima transfekcije tumorskih stanica anti-onclgenima.

Otkriće gena koji potiskuju reprodukciju stanica i maligni rast jedno je od najvažnijih otkrića posljednjih godina u području biologije. Svakako da je namjera da da značajan doprinos rješavanju mnogih problema s kojima se suočava i medicina i fundamentalna nauka. U oblasti medicine otvara se mogućnost korištenja supresorskih gena u genskoj terapiji raka.

Geni koji inhibiraju ćelijsku proliferaciju nazivaju se tumor supresorski geni (upotrebljava se i termin "antionkogeni", iako je to nepoželjno). Gubitak funkcije ovih gena uzrokuje nekontrolisanu proliferaciju ćelija.

Ponekad, kod dominantnih bolesti koje karakterizira stvaranje tumora, razlike u ekspresivnosti su posljedica dodatnih mutacija gena za supresor tumora.

Primjeri gena supresora su: gen odgovoran za razvoj retinoblastoma - gen Rb1; dva gena odgovorna za nastanak raka dojke - gen BRCA2 i gen BRCA1; gen WT1 se također može pripisati supresorskim genima - oštećenje koje dovodi do nefroblastoma; gen CDKN2A i gen CDKN2B odgovorni za razvoj melanoma i hematoloških tumora, respektivno. Postoje i drugi geni koji se mogu klasificirati kao supresorski geni. Inaktivacija gena hMLH1 dovodi do karcinoma želuca i karcinoma debelog crijeva.

Geni su „čuvari ćelijski ciklus" direktno su uključeni u njegovu regulaciju. Njihovi proteinski proizvodi su u stanju da obuzdaju napredovanje tumora inhibirajući procese povezane s diobom stanica. Defekti u "zajedničkim kontrolnim genima" dovode do povećanja nestabilnosti genoma, povećanja učestalosti mutacija, i, posljedično, povećanje vjerovatnoće oštećenja gena, uključujući "čuvare ćelijskog ciklusa". Grupa "čuvara ćelijskog ciklusa" (CCC) uključuje gene kao što su RB1 (retinoblastom), WT1 (Wilmsov tumor) , NF1 (neurofibromatoza tipa I), kao i geni koji pospješuju stvaranje staničnih kontakata, itd. Ako je oštećena kopija CCC gena naslijeđena, formiranje tumora može biti pokrenuto somatskom mutacijom u intaktnom alelu. u slučaju nasljednih oblika tumora, kada postoji germinalna mutacija, potreban je samo jedan somatski mutacijski događaj za nastanak bolesti - oštećenje jednog funkcionalnog alela slučajevi tumora tipovi zahtijevaju dva nezavisna događaja mutacije u oba alela. Kao rezultat toga, za nosioce mutiranog alela, vjerovatnoća razvoja ove vrste tumora je mnogo veća od prosjeka za populaciju.

Inaktivacija gena "opće kontrole" (TC) dovodi do destabilizacije genoma - povećava se vjerovatnoća mutacije gena CCC. Defekt potonjeg dovodi do pojave tumora. Na pozadini oštećenog OK gena nastavlja se nakupljanje mutacija koje inaktiviraju druge supresore prve ili druge grupe, što dovodi do brzog rasta tumora. U porodičnim slučajevima razvoja određenih vrsta karcinoma, mutacija jednog od alela odgovarajućeg OK gena može biti naslijeđena od roditelja. Za pokretanje tumorskog procesa potrebna je somatska mutacija drugog alela, kao i inaktivacija oba alela bilo kojeg CCC gena.

Stoga su za razvoj tumora u porodičnom slučaju potrebna tri nezavisna mutaciona događaja. Stoga je rizik od razvoja tumora za nosioce nasljedne mutacije OK gena za red veličine manji od rizika za nosioca oštećenog alela CCC gena. Sporadični tumori su uzrokovani somatskim mutacijama OK gena. Rijetke su i zahtijevaju četiri nezavisne mutacije za nastanak i razvoj. Primjeri OK gena su geni odgovorni za razvoj naslijeđenog nepolipoznog raka crijeva – gen MSH-2 i gen MLH-1. U ovu grupu spada i dobro poznati supresorski gen p53, čije se mutacije ili delecije zapažaju u približno 50% svih malignih bolesti.

10157 0

Iako je regulacija proliferacije ćelija složena i još nije dovoljno proučena, već je očigledno da u normi, pored sistema koji stimuliše proliferaciju, postoji i sistem koji je zaustavlja.

Supresorski geni

Ovi geni se nazivaju supresorski geni (drugi nazivi su antionkogeni, recesivni tumorski geni, tumor supresori).

U nepromijenjenim stanicama, supresorski geni potiskuju diobu stanica i stimuliraju njihovu diferencijaciju. Drugim riječima, ako protoonkogeni kodiraju proteine ​​koji stimuliraju proliferaciju stanica, onda proteini supresorskih gena, naprotiv, inhibiraju proliferaciju i/ili promoviraju apoptozu.

Mutacije u takvim genima dovode do supresije njihove aktivnosti, gubitka kontrole nad proliferativnim procesima i kao rezultat toga do razvoja raka. Međutim, treba imati na umu da je fiziološka funkcija antionkogena regulacija ćelijske proliferacije, a ne prevencija razvoja tumora.

Za razliku od onkogena koji djeluju dominantno, promjene u antionkogenima su recesivne, a za transformaciju tumora neophodna je inaktivacija oba alela (kopije) gena.

Stoga su i geni ove grupe od pola milje nazvani "recesivni geni raka".

Identifikacija antionkogena započela je otkrićem Rb gena (gena retinoblastoma), čije kongenitalne mutacije uzrokuju razvoj retinoblastoma. Početkom 1970-ih, E. A. Knudson (1981) je ustanovio da se oko 40% retinobpastomije javlja u djetinjstvu (u prosjeku 14 mjeseci), a ovi tumori su obično bilateralni (u retini oba oka).

Ako su takvi pacijenti izliječeni od retinoblasta, onda bi mnogi od njih u adolescencija razvijen osteosarkom, a kod zrelih - melanom kože. U većini slučajeva, priroda bolesti bila je nasljedna.

U pokušaju da objasni zašto su fenotipski identični tumori sporadični ili nasljedni, A. Knudson je formulirao hipotezu o “dva pogotka” (mutacija). Autor je predložio da se u slučaju nasljednog oblika tumora mutacija (prvi udar) u retinoblastima prenosi sa jednog od roditelja na dijete.

Ako dođe do druge mutacije (drugi moždani udar) u jednoj od ovih ćelija, retini (tj. koja već ima mutaciju), vrlo često (kod 95% pacijenata) se razvija tumor. U slučaju sporadičnog tumora, djeca ne nasljeđuju mutantni alel gena, ali imaju dvije nezavisne mutacije u oba alela (kopije) jednog od retinoblasta, što također dovodi do razvoja tumora.

Dakle, prema hipotezi A. Knudsona, pacijenti prve grupe imaju jednu urođenu i jednu stečenu mutaciju, dok pacijenti druge grupe imaju obe stečene mutacije.

Zbog činjenice da su kod nasljednih retinoblastoma otkrivene promjene u regiji hromozoma 13 (13ql4). sugerirano je da je gen "predispozicija za retinoblastom" (Rb) lokaliziran na ovom mjestu genoma. Nakon toga, ovaj gen je izolovan.

Ispostavilo se da su oba njegova alela inaktivirana u ćelijama i nasljednih i sporadičnih retinooblastoma, ali u nasljednim oblicima sve ćelije tijela su imale i urođene mutacije ovog gena.

Tako je postalo jasno da se dvije mutacije koje je postulirao A. Knudson, a koje su neophodne za nastanak retinobpastoma, javljaju u različitim alelima istog Rb gena. U slučajevima nasljeđivanja, djeca se rađaju s jednim normalnim i jednim defektnim Rb alelom.

Dijete koje nosi naslijeđeni alel mutantnog Rb gena, ima ga u svim somatskim ćelijama, potpuno je normalno. Međutim, kada dođe do stečene mutacije, druga (normalna) kopija (alel) gena se gubi u retinoblastima, a obje kopije gena postaju defektne.

U slučajevima sporadične pojave tumora u jednom od retinoblasta dolazi do mutacije i gube se oba normalna alela u Rb.Krajnji rezultat je isti: stanica retine koja je izgubila obje normalne kopije Rb gena. a onaj koji je izgubio ostatak normale, dovode do retinoblastoma.

Obrasci otkriveni u proučavanju Rb gena. posebno, odnos s nasljednim oblicima tumora i potreba da se poraze oba alela (recesivna priroda manifestacije mutacija) počeli su se koristiti kao kriteriji u potrazi i identifikaciji drugih tumorskih supresora.

Grupa dobro proučenih klasičnih tumorskih supresora koji se inaktiviraju mehanizmom dva pogotka uključuje gen WT1 (Wilmsov tumor 1), čija inaktivacija predisponira 10-15% na razvoj nefroblastoma (Wilmsov tumor), gena neurofibromatoze ( NF1 i NF2), a antionkogen DCC (izbrisan kod karcinoma debelog crijeva) je gen koji je inaktiviran kod raka debelog crijeva.

Međutim, glavni predstavnik antionkogena je p53 supresorski gen, koji inače obezbeđuje stalnu kontrolu DNK u svakoj pojedinačnoj ćeliji, sprečavajući pojavu štetnih mutacija, uključujući i tumorogene. Kod ljudi se nalazi na hromozomu 17.

Fiziološke funkcije p53 je da prepozna i ispravi greške koje se uvijek javljaju tokom replikacije DNK pod velikim brojem stresova i unutarćelijskih poremećaja: jonizujuće zračenje prekomjerna ekspresija onkogena, virusna infekcija, hipoksija, hipo- i hipertermija, različiti poremećaji stanične arhitekture (povećanje broja jezgara, promene u citoskeletu) itd.

Gore navedeni faktori aktiviraju p53, njegov produkt - p53 protein - čvrsto kontrolira aktivnost protoonkogena u regulaciji ćelijskog ciklusa i uzrokuje ili zaustavljanje reprodukcije abnormalnih stanica (privremeno, radi eliminacije oštećenja ili nepovratno), ili njihovu smrt, pokrećući program ćelijske smrti – apoptozu, čime se eliminiše mogućnost akumulacije u telu genetski modifikovanih ćelija (slika 3.4). Dakle, normalni oblik gena p53 igra važnu zaštitnu ulogu kao "molekularni policajac" ili "čuvar genoma" (D. Lane).

Mutacije mogu dovesti do inaktivacije gena supresora53 i pojave izmijenjenog oblika proteina, koji cilja više od 100 gena. Glavni su geni čiji proizvodi uzrokuju zaustavljanje ćelijskog ciklusa u različitim fazama; geni koji indukuju apoptozu; geni koji reguliraju ćelijsku morfologiju i/ili migraciju i geni koji kontroliraju angiogenezu i dužinu telomera, itd.

Dakle, posljedice potpune inaktivacije takvog multifunkcionalnog gena uzrokuju istovremenu pojavu čitavog skupa karakterističnih svojstava neoplastične stanice. To uključuje smanjenje osjetljivosti na signale inhibicije rasta, imortalizaciju, povećanje sposobnosti preživljavanja u nepovoljnim uvjetima, genetsku nestabilnost, stimulaciju neoangiogeneze, blokiranje diferencijacije stanica itd. (Sl. 3.4).

Rice. 3.4. Sigurnosne funkcije gena supresora p53 [Zaridze D.G. 2004].

Ovo, očigledno, objašnjava visoka frekvencija pojava p53 mutacija u neoplazmama - one omogućavaju da se jednim korakom prevlada nekoliko faza progresije tumora odjednom.

Mutacija gena p53 je najčešći genetski poremećaj koji je svojstven malignom rastu, a otkriva se u 60% tumora starijih od 50 razne vrste. Terminalne (javljaju se u zametnoj ćeliji i naslijeđuju) mutacije u jednom od alela gena p53 mogu pokrenuti početne faze karcinogeneze različitih, često primarnih multiplih tumora (Li-Fraumeni sindrom), a mogu nastati i biti odabrani već tokom rasta tumora, osiguravajući njegovu heterogenost.

Prisustvo mutiranog p53 gena u tumoru određuje lošiju prognozu kod pacijenata u odnosu na one kod kojih mutantni protein nije otkriven, budući da su tumorske stanice u kojima je p53 inaktiviran otpornije na zračenje i kemoterapiju.

Mutatorski geni

Uz to, identificiran je niz gena koji su specijalizirani za prepoznavanje i popravku (popravku) oštećenja DNK, koja mogu uzrokovati genetsku nestabilnost i razvoj raka. Takvi geni se nazivaju "skrbnici" ili mutatorski geni.

Oni ne induciraju direktno transformaciju malignih stanica, ali potiču razvoj tumora, budući da inaktivacija funkcije tiutatorskih gena povećava stopu i vjerovatnoću raznih onkogenih mutacija i/ili drugih genetskih promjena do te mjere da formiranje tumora postaje samo pitanje vremena. .

Fiziološka funkcija mutatorskih gena je otkrivanje oštećenja DNK i održavanje integriteta genoma aktiviranjem sistema popravke kako bi se obnovila originalna normalna struktura DNK.

Stoga se nazivaju i geni za popravku DNK. Utvrđeno je da inaktivacija takvih gena dovodi do poremećaja popravke DNK, akumulira se veliki broj mutacija u ćeliji, a vjerovatnoća reprodukcije ćelijskih varijanti s različitim genetskim poremećajima naglo raste.

S tim u vezi, u ćelijama sa defektnim mutatorskim genima, visoki nivo genetska nestabilnost i, shodno tome, povećava se učestalost spontanih ili indukovanih genetskih promena (genske mutacije, hromozomske translokacije itd.), protiv kojih nastaje rak.

Opisani su nasljedni oblici neoplazmi povezanih s urođenim mutacijama gena, čiji proizvodi ne osiguravaju funkcioniranje sustava popravke. Od ove grupe, najviše proučavani geni su BRCA1 i BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 i XPA, XRV itd.

Geni BRCA1 i BRCA2 (Breasl Cancer 1 i 2) su prvi put identificirani kao geni čije su urođene mutacije povezane s nasljednim oblicima raka dojke.

Kod žena sa terminalnim mutacijama jednog od alela gena BRCA1, životni rizik od razvoja raka dojke je oko 85%, jajnika oko 50%, a rizik od razvoja tumora debelog crijeva i prostate.

Kod terminalnih mutacija gena BRCA2, rizik od razvoja tumora dojke je nešto manji, ali je njegova pojava češća kod muškaraca. Geni BRCA1 i BRCA2 ponašaju se kao klasični tumor supresori: pored urođene mutacije u jednom od alela, neophodna je inaktivacija drugog alela, koji se već javlja u somatskoj ćeliji, da bi se pokrenuo rast tumora.

Uz kongenitalne heterozigotne mutacije gena MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2, razvija se Lyncheov sindrom. Njegova glavna karakteristika je pojava raka debelog crijeva u mlada godina(tzv. nasljedni nepolipozni kokorektalni karcinom) i/ili tumori jajnika.

Preovlađujuća lokalizacija tumora u crijevima povezana je s najvećim proliferativnim potencijalom ćelija na dnu crijevnih kripti i mogućnošću češćeg pojavljivanja mutacija, koje se normalno korigiraju reparaturnim sistemima.

Stoga, kada su ovi geni inaktivirani, brzo proliferirajuće stanice crijevnog epitela se ne oporavljaju, već akumuliraju skup mutacija u proto-onkogenima i anti-onkogenima koji su kritični za razvoj raka brže od sporo proliferirajućih stanica.

Terminalne heterozigotne mutacije gena porodice XPA dovode do pojave pigmentne kseroderme - nasledna bolest s povećanom osjetljivošću na ultraljubičasto zračenje i razvojem višestrukih tumora kože na mjestima sunčeve insolacije.

Ljudski genom sadrži najmanje nekoliko desetina gena supresora i mutatora tumora, čija inaktivacija dovodi do razvoja tumora. Već ih je identificirano više od 30, a za mnoge su poznate funkcije koje se obavljaju u ćeliji (tabela 3.2).

Tabela 3.2. Glavne karakteristike nekih tumorskih supresora i mutatorskih gena.

Većina njih regulacijom ćelijskog ciklusa, apoptozom ili popravkom DNK sprječava nakupljanje ćelija s genetskim abnormalnostima u tijelu. Identificirani su tumorski supresori s drugim funkcijama, posebno kontrola morfogenetskih reakcija ćelije i angiogeneze.

Otkriveni geni daleko su od iscrpljivanja liste postojećih tumorskih supresora. Pretpostavlja se da broj antionkogena odgovara broju onkogena.

Međutim, proučavanje njihove strukture i funkcije u primarnim ljudskim tumorima povezano je s velikim tehničkim poteškoćama. Takve studije su nepodnošljive čak i za vodeće svjetske laboratorije. Istovremeno, pripisivanje nekih gena u kategoriju onkogena ili antionkogena je prilično uslovno.

U zaključku, treba napomenuti da je koncept onkogena i antionkogena po prvi put u istoriji onkologije omogućio kombinovanje glavnih pravaca istraživanja karcinogeneze.

Smatra se da gotovo svi poznati karcinogeni faktori dovode do oštećenja protoonkogena, gena supresora i njihovih funkcija, što u konačnici dovodi do razvoja maligna neoplazma. Ovaj proces je šematski prikazan na slici 3.5.

Rice. 3.5. Šema glavnih faza kancerogeneze [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Također treba naglasiti da normalna diferencirana stanica bilo kojeg tkiva ne može biti podvrgnuta tumorskoj transformaciji, jer više ne sudjeluje u diobi stanica, već obavlja specijaliziranu funkciju i na kraju apoptotički umire.

Povrede u strukturi gena mogu nastati bez vidljivih efekata. Svake sekunde u ljudskom tijelu, koje se sastoji od 100 triliona ćelija, podijeli se oko 25 miliona ćelija.

Ovaj proces se odvija pod strogom kontrolom kompleksa molekularnih sistema čiji mehanizmi funkcionisanja, nažalost, još uvek nisu u potpunosti uspostavljeni. Procjenjuje se da svaki od otprilike 50.000 gena u ljudskoj ćeliji prolazi kroz spontane poremećaje oko milion puta tokom života organizma.

Onkogeni i antionkogeni čine manje od 1% identifikovanih mutacija, dok su ostali genetski poremećaji u prirodi "buke". Istovremeno, skoro sva kršenja se fiksiraju i eliminišu pomoću sistema za popravku genoma.

U najređim slučajevima, normalna struktura izmenjenog gena se ne obnavlja, menja se proteinski proizvod koji je njime kodiran i njegova svojstva, a ako je ova anomalija fundamentalne prirode i utiče na ključne potencijalne onkogene i/ili antionkogene, transformacija ćelije postaje moguće.

Istovremeno, neke od mutiranih ćelija mogu preživjeti, ali jednokratno izlaganje kancerogena strukturi DNK nije dovoljno za nastanak tumorske transformacije u njima. Mora se pretpostaviti da, uz rijetke iznimke (na primjer, kod karcinogeneze izazvane virusom), da bi se rak pojavio, 4-5 mutacija mora poklopiti u jednoj ćeliji, neovisno jedna o drugoj.

Kombinacija aktivacije onkogena i inaktivacije antionkogena smatra se najopasnijom, kada se autonomizacija proliferativnog signala kombinuje sa kvarovima u mehanizmima kontrole ćelijskog ciklusa.

Zato većinu malignih tumora karakteriše njihov razvoj sa starenjem, poremećaji genoma se akumuliraju i mogu dovesti do indukcije tumorskog procesa. To može potvrditi i postepeni razvoj nekih malignih tumora: prekanceroza, displazija, karcinom in situ i karcinom, kao i eksperimentalne studije.

Predstavili smo glavne gene, čiji proteinski proizvodi doprinose transformaciji normalne ćelije u ćeliju raka, i gene čiji proteinski proizvodi to sprečavaju.

Naravno, pored navedenih, otkriveni su i mnogi drugi onkogeni i supresorski geni, koji su na ovaj ili onaj način povezani sa kontrolom rasta i reprodukcije ćelija ili utiču na druge. ćelijske karakteristike.

Očigledno nas u narednim godinama očekuju druga važna otkrića mehanizama malignog rasta i uloge tumorskih supresora i tumora u ovim procesima.

supresor)

1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prvo zdravstvenu zaštitu. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. Enciklopedijski rječnik medicinski termini. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.

Pogledajte šta je "supresor gen" u drugim rječnicima:

Postoji., broj sinonima: 2 gen (14) supresor (3) ASIS sinonimski rječnik. V.N. Trishin. 2013 ... Rečnik sinonima

supresorski gen- Gen, u slučaju mutacije, ekspresija drugog gena je potisnuta Teme iz biotehnologije EN supresor gena…

Gen supresor, supresor gen... Pravopisni rječnik

Supresorski gen Gen koji uzrokuje obnovu normalnog fenotipa (divljeg tipa) izmijenjenog kao rezultat mutacije drugog gena; G. s. može se smatrati oblikom inhibitornog gena . (Izvor: „Engleski… … Molekularna biologija i genetika. Rječnik.

- (sin. supresor) gen koji potiskuje ispoljavanje nealelnog mutantnog gena, usled čega se fenotip jedinke ne menja... Veliki medicinski rječnik

Supresorski gen- mutacija na hromozomskom lokusu koja potiskuje fenotipsku ekspresiju druge mutacije u istom genu (intagenski supresor) ili u drugom genu (intergeni supresor) ... Physical Anthropology. Ilustrovani eksplanatorni rječnik.

- (antionkogen) gen koji može spriječiti reprodukciju stanica. Ako dođe do mutacije u ovom genu, onda osoba može postati podložnija razvoju malignog tumora u tkivu u kojem je došlo do ove mutacije. Izvor: Medicina ... ... medicinski termini

tumor supresorski gen- Gen koji kontrolira rast stanica, čije oštećenje funkcija može dovesti do razvoja raka Biotehnološke teme EN tumor supresorski gen… Priručnik tehničkog prevodioca

"Suppressor" preusmjerava ovdje; vidi i druga značenja. Tumorski supresorski gen (antionkogen, tumor supresor) je gen čiji proizvod osigurava prevenciju tumorske transformacije ćelija. Proteinski proizvodi gena ... ... Wikipedia

selektivni gen- * odabrani gen * odabrani gen gen koji daje ćeliji sposobnost da preživi u određenom selektivnom okruženju, na primjer, u prisustvu antibiotika. Selektorski gen * selektorski gen koji kontroliše razvoj pojedinačnih blokova ... ... Genetika. enciklopedijski rječnik

Alelni rječnik ruskih sinonima. imenica gen, broj sinonima: 14 alel (3) kandidat gen ... Rečnik sinonima

Knjige

• Imunološki problemi apoptoze, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Posljednju deceniju obilježilo je brzo proučavanje procesa programirane ćelijske smrti (apoptoze). Otkriveni su receptori na površini ćelije i njihovi ligandi koji posreduju…

Biohemijska funkcija protoonkogena i Skraćenica gena supresora rasta tumora

protoonkogeni

i supresorski geni

rast tumora

Faktori rasta int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

receptori faktora rasta

GTP-vezujući proteini ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

Citoplazmatska serin kinaza mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

Citoplazmatska tirozin kinaza

membrane srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

PKC-supstanca c-srk

Modifikator tirozin kinaze crk

Citoplazmatski prenosioci

R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3 signali,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1

myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1

Supresorski geni rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

Nije instaliran dbl, put-1, gli, fit, mel

Kao što se može vidjeti iz Tabele 3-6, svi onkoproteini kodirani odgovarajućim onkogenima i supresorskim genima mogu se podijeliti u 6 grupa:

onkoproteini homolozi faktora rasta;

receptori faktora rasta;

citoplazmatski signalni molekuli koji prenose signale koji stimuliraju rast;

nuklearni regulatorni onkoproteini koji se vezuju za DNK;

tumor supresorski geni;

6) neidentifikovani onkoproteini.

Generalizirana patogeneza rasta tumora

U patogenezi rasta tumora skreće se pažnja na činjenicu da je kancerogena najviše drugacije prirode(fizičke, hemijske, biološke) u konačnici uzrokuju tranziciju normalne ćelije u tumorsku, sugerirajući jedinstveni konačni mehanizam transformacije. Takav jedini mehanizam, ili konačna karika karcinogeneze, je stvaranje aktivnog c-onkogena (ili onkogena), pod čijim se utjecajem zdrava stanica pretvara u ćeliju raka.

Tabela 3-7

Genetski poremećaji povezani s određenim oblicima tumora

Poremećaji Tip tumora Promene na hromozomu br.

Translokacije Rak bubrega 3; osam

rak dojke 1

rak jajnika 6

Melanom 1; 6; 7

Delecije Rak bubrega 3

Rak dojke 1; 3; jedanaest; trinaest; 17; osamnaest

Retinoblastom 13

Rak mokraćne bešike 1; monosomija 9

Williamsov tumor 11

Rak debelog crijeva 17; osamnaest

adenomatozna polipoza

crijeva 6

Permutacije

(A) Burkittov limfom 8; četrnaest

(B) Akutna T-limfocitna leukemija 8; četrnaest

(C) Hronična B-limfocitna leukemija 8; 12

Hronična mijeloična leukemija 9; 22

Neki limfomi 11

Množenje

Rak dojke 8; jedanaest; 17

Rak jednjaka 11; 17

Akutna leukemija 6

Karcinom malih ćelija pluća 8

Pojavi aktivnog c-onkogena prethodi djelovanje jednog ili drugog kancerogena (češće višestrukog, rjeđe pojedinačnog). Na primjer, s obzirom na djelovanje egzogenih kemijskih kancerogena, dvostepeni shema karcinogeneze. U prvoj fazi, imenovan iniciranje, dolazi do interakcije genotoksičnog kancerogena sa ćelijskim genomom, uslijed čega dolazi do djelomične transformacije. U drugoj fazi - promocije, dolazi do transformacije djelomično transformirane stanice u tumorsku ili do proliferacije potpuno transformirane stanice sa formiranjem tumora. Poznate su određene zakonitosti inicijacije-promocije: kombinacija pokretač-promotor je efikasna samo u navedenom, a ne obrnutim redoslijedom; inicijacija je nepovratna, ali je promocija reverzibilna (iako u određenom trenutku); inicijator može djelovati jednom, dok promoter mora djelovati dugo.

Prema genetskoj teoriji, konačni hemijski karcinogeni nastali interakcijom sa enzimskim sistemom ćelije monooksigenaze sposobni su da se nepovratno vežu za nukleinske kiseline ćelije. Jonizujuće zračenje djeluje štetno na nukleinske kiseline direktno ili indirektno aktivnim radikalima, peroksidima, sekundarnim radiotoksinima. Karcinogeneza virusa se zasniva na narušavanju genoma somatskih ćelija usled integracije nukleinskih kiselina virusa i ćelije uz formiranje kompleksa koji se sastoji od genetskog materijala ćelije i virusa. U kontaktu sa ćelijom, onkovirusi koji sadrže DNK i RNK se unose u jezgro ćelije; nukleotidi virusa se integriraju sa genomom ćelije, mijenjajući njegov genetski program, nakon čega počinje proces transformacije tumora.

Hajde da sumiramo neke rezultate. Gore navedeni podaci omogućavaju nam da razlikujemo sljedeće najčešće faze karcinogeneze:

I. Transformacije;II.Proliferacija; III. progresije.

Stage transformacija. U početnom periodu ove faze dolazi do transformacije protoonkogena u aktivne ćelijske onkogene pod dejstvom jednog od navedenih mehanizama (uključivanje promotora, amplifikacija, translokacija, insercija, transdukcija i tačkasta mutacija). Sljedeća faza transformacije je ekspresija aktivnih ćelijskih onkogena koji kodiraju sintezu pravih onkoproteina, odnosno onkoproteina u abnormalno visokim koncentracijama. Budući da su onkoproteini faktori rasta, ili receptori za faktore rasta, ili prenosioci signala rasta, ili potiskuju osjetljivost ćelijskih receptora na produkte gena supresora rasta, prvobitno transformirana pojedinačna stanica prima signal za kontinuirani proces proliferacije i postaje tumor. izvor. Dakle, tumor raste sam od sebe. Na rana faza postoji imortalizacija, odnosno ćelijska besmrtnost, i na kraju - sposobnost ćelija za transplantaciju.

II. Stage proliferacija ili reprodukcija. Suština ove faze je povećanje broja ćelija raka, koje su ćelije kćeri u odnosu na prvobitnu transformisanu ćeliju. Pošto se genom transformisane ćelije menja u pravcu nekontrolisane hiperplazije, masa tumorskih ćelija u početku formira primarni tumorski čvor, a zatim se transformiše u tumor i tumorsku bolest. Osim toga, zbog gubitka svojstava kontaktne inhibicije tumorskih ćelija, njihova dalja proliferacija je van kontrole inhibicijskih signala normalnih nepromijenjenih stanica. Nastanak takve situacije je olakšan kada se dostigne određeni kritični broj tumorskih ćelija, nakon čega proces proliferacije postaje nepovratan. Takva "kritična masa" se smatra tumorom, koji uključuje približno 10 milijardi tumorskih ćelija.

III. Dalji rast i napredovanje tumora Progresija. - radi se o porastu različitih znakova maligniteta tumora, koji se pojavljuju kako tumor raste. U određenoj fazi razvoja počinju da se pojačavaju znaci maligniteta tumora, što se može povezati sa poremećajima i nestabilnošću genoma ćelije raka u tumorskom tkivu i pojavom novih klonova sa svojstvima koja se razlikuju od matičnih ćelija. Formiranje novih zloćudnijih klonova povezano je ne samo s mogućim kontinuiranim izlaganjem kancerogenima, već i s reakcijom imunološkog sistema organizma na tumor-specifične antigene, što rezultira proizvodnjom specifičnih antitijela i T-citotoksičnih limfocita u tijelu. (vidi dolje). Tokom borbe protiv tumora imunološki sistem manje održive ćelije raka uništavaju se kao rezultat prirodne selekcije, a one koje su uspele da „pobegnu“ od uticaja odbrane organizma dobijaju sve više samostalnu autonomiju i istovremeno agresivnost. Dakle, progresija nije samo i ne toliko kvantitativni rast tumora koliko povećanje njegovog maligniteta, evolucija od lošeg ka gorem.

Genom sadrži gene koji inhibiraju ćelijsku proliferaciju i imaju antionkogeni učinak. Gubitak takvih gena od strane ćelije može dovesti do razvoja raka. Najviše proučavani antionkogeni su p53 i Rb.

Rb gen se gubi u retinoblastomu (učestalost retinoblastoma je jedan slučaj na 20 hiljada djece). 60% retinoblastoma se razvija sporadično, a 40% su nasljedni tumori sa autosomno dominantnim nasljeđem. Kod nasljednog Rb defekta, drugi alel je normalan, pa je razvoj tumora moguć samo uz istovremeno oštećenje drugog (normalnog) Rb gena. Kod spontano nastalog retinoblastoma, gubitak Rb utiče na oba alela odjednom.

P53 supresorski gen je nazvan molekulom iz 1995. Postoje "divlji" (nepromijenjeni) i mutirani oblici p53 anti-onkogena. U tumorskim ćelijama kod mnogih vrsta raka, jedan od ovih oblika p53 se akumulira u višku, što remeti regulaciju ćelijskog ciklusa i ćelija stječe sposobnost povećanja proliferacije.

Regulacija proliferativne aktivnosti ćelija putem str 53 nastaje kroz njegovo pojačavanje ili slabljenje apoptoze. Aktivacija str 53 na pozadini aktivacije ćelijskih onkogena c-fos i c-myc uzrokuje odumiranje tumorskih stanica, što se opaža kada je tumor izložen kemoterapiji i zračenju. Mutacije str 53 ili njegovu inaktivaciju na drugi način u pozadini pojačane ekspresije c-fos, c-myc i bcl 2, naprotiv, dovode do povećane proliferacije ćelija i maligne transformacije.

TUMORSKI MARKERI

Tradicionalne morfološke studije po pravilu omogućavaju tačnu dijagnozu diferenciranih tumora i njihovih metastaza. Sa slabo diferenciranim i nediferenciranim malignih tumora koristiti istraživačke metode koje omogućavaju dijagnosticiranje promjena na ultrastrukturnom i molekularnom genetičkom nivou. U tu svrhu koriste se različite molekularne biološke i morfološke metode (PCR, hibridizacija in situ, blot i citogenetska analiza, imunohistohemijske metode, elektronska mikroskopija), koji omogućavaju detekciju biomolekularnih markera tumora.

Tumorski markeri su hromozomska, genska i epigenomska preuređivanja tumorskih ćelija, koja omogućavaju dijagnostiku tumora, određivanje stepena rizika, predviđanje toka i ishoda bolesti. Biomolekularni markeri tumora je uži koncept koji kombinuje samo markere proteinske prirode.

Među biomolekularnim markerima izdvajaju se markeri diferencijacije ćelija (histo- i citogenetski) i markeri progresije tumora (proliferacija, apoptoza, invazivni rast i metastaze).

Markeri ćelijske diferencijacije. Ćelije različitih tipova imaju različit skup antigena za diferencijaciju, odnosno imunološki fenotip. Ekspresija mnogih antigena diferencijacije zavisi od stepena zrelosti (diferencijacije) tumorske ćelije. Dakle, markeri stanične diferencijacije omogućavaju procjenu ne samo histo- i citogeneze tumora, već i nivoa njegove diferencijacije, funkcionalne aktivnosti tumorskih ćelija. Većina poznatih markera diferencijacije pripada strukturnim proteinima (proteini citoskeleta), enzimima, produktima sekrecije (hormoni, imunoglobulini, mucini), antigenima ćelijske površine, komponentama ekstracelularnog matriksa. Poznati su i proteinski tumor markeri sintetizirani samo embrionalnim tkivom (α-fetoprotein) i specifičnim tumorskim antigenima (na primjer, antigeni melanoma).

Markeri progresije tumora. Markeri ćelijske proliferacije se široko koriste za dijagnozu, prognozu i liječenje tumora. Postoje mnoge morfološke metode koje omogućavaju detekciju ćelija u različitim fazama mitotičkog ciklusa.

◊ Brojanje broja mitoza svetlosnom mikroskopijom DNK cito- i histofotometrijom, kao i protočnom fotometrijom - određivanje procenta ćelija u fazi mitoze (mitotički indeks M).

◊ Upotreba radioaktivne oznake (timidin, bromoksiuridin) - detekcija ćelija u fazama S, G 2 , M.

◊ Nedavno je korišćeno imunohistohemijsko određivanje antigena mitotičkog ciklusa: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferirajući ćelijski antigen MKI67, određen komercijalnim monoklonskim antitelima KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferirajući ćelijski nuklearni antigen PCNA, dodatni nuklearni antigen PCNA protein d DNK polimeraza) str 105, CDK-2, cdE. PCNA ima najveći raspon, što omogućava detekciju ćelija u gotovo svim fazama mitotičkog ciklusa. Nasuprot tome, selektin (CD62) označava samo ćelije koje se ne dijele.

◊ Mogućnost apoptoze u tumorskim ćelijama dokazuje ekspresija mnogih markera: CD95, receptori za TNF-α, TGF-β, kaspaza, Apaf-1, proapoptotični članovi porodice bcl 2, citokrom C, str 53. Međutim, može se reći da se apoptoza dogodila samo u slučaju karakteristične fragmentacije DNK, otkrivene metodom obilježavanja. in situ(TUNEL-test) Mjesta prekida DNK, kao i fragmentacija PARP(poli-ADP-riboza polimeraza, poli-ADP-riboza polimeraza) ili detekcija fosfatidilserina na vanjskoj površini stanične membrane apoptotičkih tijela (aneksinski test).