Transportul colesterolului și al esterilor săi în organism. Colesterolul este folosit ca purtător al acizilor grași polinesaturați

În sânge circulă patru tipuri de lipoproteine, care diferă prin conținutul lor de colesterol, trigliceride și apoproteine. Au densități și dimensiuni relative diferite. În funcție de densitate și dimensiune, se disting următoarele tipuri de lipoproteine:

Chilomicronii sunt particule bogate în grăsimi care intră în sânge din limfă și transportă trigliceridele alimentare.

Conțin aproximativ 2% apoproteină, aproximativ 5% XO, aproximativ 3% fosfolipide și 90% trigliceride. Chilomicronii sunt cele mai mari particule de lipoproteine.

Chilomicronii sunt sintetizați în celulele epiteliale intestinul subtire, iar funcția lor principală este de a transporta trigliceridele alimentare.Trigliceridele sunt livrate către țesutul adipos, unde se depun, și către mușchi, unde sunt folosite ca sursă de energie.

plasma din sânge oameni sanatosi, care nu au luat alimente de 12-14 ore, nu contine chilomicroni sau contine o cantitate nesemnificativa.

Lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL) - conțin aproximativ 25% apoproteine, aproximativ 55% colesterol, aproximativ 10% fosfolipide și 8-10% trigliceride. LDL este VLDL după ce furnizează trigliceride în celulele adipoase și musculare. Sunt principalii purtători ai colesterolului sintetizat în organism către toate țesuturile (Fig. 5-7). Principala proteină LDL este apoproteina B (apoB). Deoarece LDL furnizează colesterolul sintetizat în ficat către țesuturi și organe și, prin urmare, contribuie la dezvoltarea aterosclerozei, ele sunt numite lipoproteine ​​aterogene.

rămâne cu colesterolul (Fig. 5-8). Proteina principală a HDLVGT este apoproteina A (apoA). Funcția principală a HDL este de a lega și de a transporta excesul de colesterol din toate celulele non-hepatice înapoi la ficat pentru excreția ulterioară în bilă. În legătură cu capacitatea de a lega și elimina colesterolul HDL, se numește anti-aterogen (previne dezvoltarea aterosclerozei).

Lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL)

Fosfolipide ■ Colesterol

Trigliceride

Nezsterifi-

citat

colesterolul

Apoproteina B

Orez. 5-7. Structura LDL

Apoproteina A

Orez. 5-8. Structura HDL

Aterogenitatea colesterolului este determinată în primul rând de apartenența sa la una sau la alta clasă de lipoproteine. În acest sens, trebuie evidențiate LDL, care sunt cele mai aterogene din următoarele motive.

LDL transportă aproximativ 70% din totalul colesterolului plasmatic și sunt particulele cele mai bogate în colesterol, al căror conținut în ele poate ajunge până la 45-50%. Dimensiunea particulelor (diametrul 21-25 nm) permite LDL, împreună cu LDL, să pătrundă în peretele vasului prin bariera endotelială, dar, spre deosebire de HDL, care se îndepărtează cu ușurință de pe perete, ajutând la eliminarea excesului de colesterol, LDL persistă în aceasta, deoarece au o afinitate selectivă pentru componentele sale structurale. Acesta din urmă se explică, pe de o parte, prin prezența apoB în compoziția LDL și, pe de altă parte, prin existența unor receptori pentru această apoproteină pe suprafața celulelor peretelui vasului. Din aceste motive, PPPP sunt principalele forma de transport colesterol pentru celulele n\zhd ale peretelui vascular și în condiții patologice - o sursă a acumulării sale în peretele vasului. De aceea, hiperlipoproteinemia, caracterizată prin niveluri ridicate de colesterol LDL, este adesea însoțită de ateroscleroză și boală coronariană relativ precoce și pronunțată.

Articol pentru concurs "bio/mol/text": Nu există acum o persoană care să nu fi auzit că colesterolul ridicat este rău. Cu toate acestea, este la fel de puțin probabil să întâlniți o persoană care știe DE CE colesterolul ridicat este rău. Și ce este colesterolul ridicat? Și ce este colesterolul ridicat? Și ce este colesterolul în general, de ce este necesar și de unde provine.

Deci, istoria este aceasta. Cu mult timp în urmă, în anul o mie nouă sute al treisprezecelea, fiziologul din Sankt Petersburg Anichkov Nikolai Aleksandrovich a arătat: nimic altceva decât colesterolul provoacă ateroscleroza la iepurii experimentali ținuți cu alimente de origine animală. În general, colesterolul este necesar pentru funcționarea normală a celulelor animale și este componenta principală a membranelor celulare și, de asemenea, servește ca substrat pentru sinteza hormonilor steroizi și acizi biliari.

Rolul colesterolului în activitatea biomembranelor este descris în detaliu în articolul „ Fundamentul lipidic al vieții » . - Ed.

Principala componentă lipidică a grăsimii alimentare și a grăsimii corporale este trigliceridele, care sunt esteri ai glicerolului și acizi grași. Colesterolul și trigliceridele, fiind substanțe lipidice nepolare, sunt transportate în plasma sanguină ca parte a particulelor de lipoproteine. Aceste particule sunt împărțite după dimensiune, densitate, conținut relativ de colesterol, trigliceride și proteine ​​în cinci clase mari: chilomicroni, lipoproteine ​​cu densitate foarte scăzută (VLDL), lipoproteine ​​cu densitate intermediară (LDL), lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) și lipoproteine ​​cu densitate mare (LDL). HDL). În mod tradițional, LDL este considerat colesterolul „rău”, în timp ce HDL este considerat „bun” (Figura 1).

Figura 1. Colesterolul „rău” și „bun”. Participarea diferitelor particule de lipoproteine ​​la transportul lipidelor și colesterolului.

Schematic, structura unei lipoproteine ​​include un miez nepolar, constând în principal din colesterol și trigliceride, și o înveliș de fosfolipide și apoproteine ​​(Fig. 2). Miezul este o marfă funcțională care este livrată la destinație. Învelișul este implicat în recunoașterea particulelor de lipoproteine ​​de către receptorii celulari, precum și în schimbul de părți lipidice între diferite lipoproteine.

Figura 2. Structura schematică a unei particule de lipoproteină

Se realizează echilibrul nivelului de colesterol din organism urmatoarele procese: sinteza intracelulara, captarea din plasma (in principal din LDL), iesirea din celula in plasma (in principal ca parte a HDL). Precursorul sintezei steroizilor este acetil coenzima A (CoA). Procesul de sinteză include cel puțin 21 de etape, începând cu conversia secvențială a acetoacetil CoA. Etapa de limitare a vitezei în sinteza colesterolului este determinată în mare măsură de cantitatea de colesterol absorbită din intestin și transportată către ficat. Cu o lipsă de colesterol, are loc o creștere compensatorie a captării și sintezei acestuia.

Transportul colesterolului

Sistemul de transport al lipidelor poate fi împărțit în două părți majore: extrinsecă și intrinsecă.

calea exterioarăîncepe cu absorbția colesterolului și a trigliceridelor în intestin. Rezultatul său final este livrarea de trigliceride către țesutul adipos și mușchi, iar colesterolul către ficat. În intestin, colesterolul și trigliceridele alimentare se leagă de apoproteine ​​și fosfolipide, formând chilomicroni, care intră în plasmă, mușchi și țesutul adipos prin limfatice. Aici, chilomicronii interacționează cu lipoprotein lipaza, o enzimă care eliberează acizi grași. Acești acizi grași intră în țesutul adipos și muscular pentru depozitare și, respectiv, oxidare. După îndepărtarea miezului de trigliceride, chilomicronii reziduali conțin o cantitate mare de colesterol și apoproteina E. Apoproteina E se leagă în mod specific de receptorul său din celulele hepatice, după care chilomicronii reziduali sunt capturați și catabolizați în lizozomi. Ca rezultat al acestui proces, colesterolul este eliberat, care este apoi transformat în acizi biliari și excretat sau participă la formarea de noi lipoproteine ​​formate în ficat (VLDL). În condiții normale, chilomicronii sunt în plasmă timp de 1-5 ore după masă.

Calea interioară. Ficatul sintetizează în mod constant trigliceridele utilizând acizi grași liberi și carbohidrați. Ca parte a miezului lipidic al VLDL, acestea sunt eliberate în sânge. Procesul intracelular de formare a acestor particule este similar cu cel al chilomicronilor, cu excepția diferenței dintre apoproteine. Interacțiunea ulterioară a VLDL cu lipoprotein lipaza din capilarele tisulare duce la formarea de VLDL rezidual bogat în colesterol (LRPP). Aproximativ jumătate din aceste particule sunt îndepărtate din sânge de către celulele hepatice în 2-6 ore. Restul suferă modificări prin înlocuirea trigliceridelor rămase cu esteri de colesterol și eliberarea tuturor apoproteinelor, cu excepția apoproteinei B. Ca rezultat , se formează LDL, care conțin ¾ din tot colesterolul plasmatic. Funcția lor principală este de a furniza colesterol în celulele glandelor suprarenale, mușchilor scheletici, limfocitelor, gonadelor și rinichilor. LDL modificate (produse oxidate, a căror cantitate crește odată cu conținut ridicatîn organismul speciilor reactive de oxigen, așa-numitul stres oxidativ) poate fi recunoscut de sistemul imunitar ca elemente nedorite. Apoi macrofagele le captează și le îndepărtează din organism sub formă de HDL. Cu niveluri excesiv de ridicate de LDL, macrofagele devin supraîncărcate cu particule de lipide și se instalează în pereții arterelor, formând plăci aterosclerotice.

Principalele funcții de transport ale lipoproteinelor sunt prezentate în tabel.

Reglarea colesterolului

Nivelurile de colesterol din sânge sunt determinate în mare măsură de dietă. Fibrele alimentare scad nivelul colesterolului, iar alimentele de origine animală cresc nivelul de colesterol din sânge.

Unul dintre principalii regulatori ai metabolismului colesterolului este receptorul LXR (Fig. 3). LXR α și β aparțin unei familii de receptori nucleari care formează heterodimeri cu receptorul retinoid X și activează genele țintă. Liganzii lor naturali sunt oxisterolii (derivați oxidați ai colesterolului). Ambele izoforme sunt 80% identice în secvența de aminoacizi. LXR-α se găsește în ficat, intestine, rinichi, splină, țesut adipos; LXR-β este omniprezent în cantități mici. Calea metabolică a oxisterolilor este mai rapidă decât cea a colesterolului și, prin urmare, concentrația lor reflectă mai bine echilibrul pe termen scurt al colesterolului din organism. Există doar trei surse de oxisteroli: reacții enzimatice, oxidarea neenzimatică a colesterolului și aportul alimentar. Sursele neenzimatice de oxisteroli sunt de obicei minore, dar în condiții patologice contribuția lor crește (stres oxidativ, ateroscleroză), iar oxisterolii pot acționa împreună cu alți produși ai peroxidării lipidelor. Principalele efecte ale LXR asupra metabolismului colesterolului sunt recaptarea și transportul către ficat, excreția biliară și scăderea absorbției intestinale. Nivelul producției de LXR variază în întreaga aortă; într-un arc, o zonă de turbulență, LXR este de 5 ori mai mic decât în ​​secțiuni cu un debit stabil. În arterele normale, expresia crescută a LXR în zona de flux mare are un efect anti-aterogenic.

Receptorul scavenger SR-BI joacă un rol important în metabolismul colesterolului și al steroizilor (Fig. 4). A fost descoperit în 1996 ca receptor pentru HDL. În ficat, SR-BI este responsabil pentru absorbția selectivă a colesterolului din HDL. În glandele suprarenale, SR-BI mediază captarea selectivă a colesterolului esterificat din HDL, care este necesar pentru sinteza glucocorticoizilor. La macrofage, SR-BI leagă colesterolul, care este primul pas în transportul invers al colesterolului. SR-BI captează, de asemenea, colesterolul din plasmă și mediază eliberarea lui directă în intestin.

Eliminarea colesterolului din organism

Calea clasică de excreție a colesterolului este: transportul colesterolului de la periferie la ficat (HDL), captarea de către celulele hepatice (SR-BI), excreția în bilă și excreția prin intestine, unde cea mai mare parte a colesterolului este returnată către sânge.

Funcția principală a HDL este transportul invers al colesterolului către ficat. HDL plasmatic este rezultatul unui complex de diferite evenimente metabolice. Compoziția HDL variază foarte mult ca densitate, proprietăți fizico-chimice și activitate biologică. Acestea sunt formațiuni sferice sau în formă de disc. Discoid HDL este compus în principal din apoproteină A-I cu un strat încorporat de fosfolipide și colesterol liber. HDL sferic este mai mare și conține în plus un miez hidrofob de esteri de colesterol și o cantitate mică de trigliceride.

La sindrom metabolic este activat schimbul de trigliceride și esteri de colesterol între HDL și lipoproteinele bogate în trigliceride. Ca urmare, conținutul de trigliceride în HDL crește, iar colesterolul scade (adică colesterolul nu este excretat din organism). Lipsa HDL la om apare în boala Tangier, principala manifestari clinice care - amigdale portocalii mărite, arc corneean, infiltrație măduvă osoasăși stratul mucos al intestinului.

Rezumat pe scurt, nu colesterolul în sine este groaznic, care este o componentă necesară care asigură structura normală a membranelor celulare și transportul lipidelor în sânge și, în plus, este o materie primă pentru producerea de hormoni steroizi. Tulburările metabolice, pe de altă parte, se manifestă atunci când echilibrul LDL și HDL este perturbat, ceea ce reflectă o încălcare a sistemului de transport al lipoproteinelor, inclusiv funcția hepatică, producția de bilă și implicarea macrofagelor. Prin urmare, orice boală de ficat, precum și procese autoimune poate provoca dezvoltarea aterosclerozei chiar și cu o dietă vegetariană. Dacă ne întoarcem la experiențele originale ale lui N.A. Anichkov la hrănirea iepurilor cu alimente bogate în colesterol, vom vedea că colesterolul nu se găsește în dieta naturală a iepurilor și, prin urmare, ca otravă, perturbă ficatul, provoacă inflamarea severă a vaselor și, ca urmare, formarea de plăci.

Restabilirea acestui echilibru în mod artificial (de exemplu, pe nivel molecular folosind nanoparticule) va deveni într-o zi principala modalitate de a trata ateroscleroza (vezi „ Nanoparticule - pentru colesterolul „rău”! » ). - Ed.

Literatură

1. Anitschkow N. și Chalatow S. (1983). Clasici în cercetarea arteriosclerozei: Despre steatoza experimentală de colesterină și semnificația ei în originea unor procese patologice de N. Anitschkow și S. Chalatow, tradus de Mary Z. Pelias, 1913. Arterioscleroză, tromboză și biologie vasculară. 3 , 178-182;
2. Klimov A.N. Cauze și condiții pentru dezvoltarea aterosclerozei. Cardiologie preventivă. M.: „Medicina”, 1977. - 260–321 p.;
3. Cox R.A. și Garcia-Palmieri M.R. Colesterol, trigliceride și lipoproteine ​​asociate. Metode clinice: istoricul, examinările fizice și de laborator (ediția a treia). Boston: Butter-worths, 1990. - 153–160 p.;
4. Grundy S.M. (1978). Metabolismul colesterolului la om. Vest. J. Med. 128 , 13–25;
5. Wikipedia:"Lipoproteine";
6. Wójcicka G., Jamroz-Wisniewska A., Horoszewicz K., Beltowski J. (2007). Receptorii X hepatici (LXR). Partea I: Structura, funcția, reglarea activității și rolul în metabolismul lipidelor. Postepy High. Med. Dosw. 61 , 736–759;
7. Calkin A. și Tontonoz P. (2010). Căile de semnalizare a receptorilor lipatici X și ateroscleroza. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 30 , 1513–1518;
8. S. Acton, A. Rigotti, K. T. Landschulz, S. Xu, H. H. Hobbs, M. Krieger. (1996). Identificarea receptorului Scavenger SR-BI ca receptor de lipoproteine ​​de înaltă densitate. Ştiinţă. 271 , 518-520;
9. Vrins C.L.J. (2010). De la sânge la intestin: secreție directă de colesterol prin intermediul efluxul de colesterol transintestinal. Lumea J. Gastroenterol. 16 , 5953–5957;
10. Van der Velde A.E. (2010). Transportul invers al colesterolului: de la viziunea clasică la noi perspective. Lumea J. Gastroenterol. 16 , 5908–5915;
11. Wilfried Le Goff, Maryse Guerin, M. John Chapman. (2004). Modularea farmacologică a proteinei de transfer al esterului de colesteril, o nouă țintă terapeutică în dislipidemia aterogenă. Farmacologie și terapie. 101 , 17-38;

82 Colesterolul poate fi sintetizat în fiecare celulă eucariotă, dar predominant în ficat. Procedează din acetil-CoA, cu participarea enzimelor EPR și a hialoplasmei. Se compune din 3 etape: 1) formarea acidului memelonic din acetil CoA 2) sinteza izoprenului activ din acidul mimolonic cu condensarea acestuia în squalen 3) conversia squalenului în colesterol. HDL colectează excesul de colesterol din țesut, îl esterifică și îl transmite către VLDL și chilomicroni (CM). Colesterolul este un purtător de acizi grași nesaturați. LDL furnizează colesterolul către țesuturi și toate celulele corpului au receptori pentru acesta. Sinteza colesterolului este reglată de enzima HMG reductază. Toate ieşirile colest. intră în ficat și se excretă în bilă sub formă de colesterol, sau sub formă de săruri biliare to - t, dar cea mai mare parte a bilei este reabsorbită din reglarea enterohepatică. Receptorii celulari LDL interacționează cu ligand, după care acesta este captat de celulă prin endocitoză și descompus în lizozomi, în timp ce esterii de colesterol sunt hidrolizați. Colesterolul liber inhibă HMG-CoA reductaza, sinteza denovo colesterolului favorizează formarea esterilor de colesterol. Odată cu creșterea concentrației de colesterol, numărul de receptori LDL scade. Concentrația de colesterol din sânge este foarte dependentă de factori ereditari și negativi. O creștere a nivelului de acizi liberi și grași din plasma sanguină duce la o creștere a secreției hepatice de VLDL și, în consecință, la intrarea unei cantități suplimentare de TAG și colesterol în sânge. Factori de modificare a acizilor grași liberi: stres emoțional, nicotină, abuz de cafea, alimentație cu pauze lungi și în număr mare.

№83 Colesterolul este un purtător de acizi grași nesaturați. LDL furnizează colesterolul către țesuturi și toate celulele corpului au receptori pentru acesta. Sinteza colesterolului este reglată de enzima HMG reductază. Tot colesterolul care este excretat din organism intră în ficat și este excretat în bilă fie sub formă de colesterol, fie sub formă de săruri biliare, dar cea mai mare parte este bilă. reabsorbite din reglarea enterohepatică. Bilă to-you sintetizator în ficat din colesterol.

Prima reacție de sinteză este o imagine. 7-a-hidroxilaza, este inhibată de produsul final al acizilor biliari. to-t: colic și chenodeoxicolic. Conjugare - adăugarea de molecule ionizate de glicină sau taurină la grupul carboxil al bilei. la-t. Conjugarea are loc în celulele hepatice și începe cu formarea unei forme active de bilă. to-t - derivați ai CoA. apoi se combină taurina sau glicina, rezultând o imagine. 4 variante de conjugate: taurocolic sau glicochenodeoxicolic, glicocolic to-you. Boala biliară este un proces patologic în care se formează pietre în vezica biliară, a cărei bază este colesterolul. La majoritatea pacienților cu colelitiază, activitatea HMG-CoA reductazei este crescută, prin urmare sinteza colesterolului este crescută, iar activitatea 7-alfa-hidroxilazei este redusă. Ca urmare, sinteza colesterolului este crescută, iar sinteza acizilor biliari din acesta este încetinită.Dacă aceste proporții sunt încălcate, atunci colesterolul începe să precipite în vezica biliară. formând la început un precipitat vâscos, cat. devine treptat mai solidă.

Tratamentul bolii biliare. În stadiul inițial al formării pietrei, acidul chenodeoxicolic poate fi utilizat ca medicament. Intrând în vezica biliara, această bilă care dizolvă treptat sedimentul de colesterol

Biletul 28

1.Caracteristicile oxidării microzomale, rolul său biologic. Citocromul R 450

oxidare microzomală. În membranele EPS netede, precum și în mitocondriile membranelor unor organe, există un sistem oxidativ care catalizează hidroxilarea unui număr mare de substraturi diferite. Acest sistem oxidativ constă din 2 lanțuri de monooxidază dependentă de NADP și dependentă de NAD, lanțul de monooxidază dependent de NADP constă din al 8-lea NADP, flavoproteină cu coenzima FAD și citocromul P450. Lanțul de oxidare dependent de NADH conține flavoproteine ​​și citocrom B5. ambele lanțuri pot fi schimbate și atunci când reticulul endoplasmatic este eliberat din membranele Cl, acesta se rupe în părți, fiecare formând o veziculă-microzom închis. CR450, ca toți citocromii, aparține hemoproteinelor, iar partea proteică este reprezentată de un singur lanț polipeptidic, M = 50 mii. Este capabil să formeze un complex cu CO2 - are o absorbție maximă la 450 nm. Oxidarea xenobiotică are loc la diferite rate de inducție și inhibitori ai sistemelor de oxidare microzomală. Viteza de oxidare a anumitor substanțe poate fi limitată de competiția pentru complexul enzimatic al fracțiunii microzomilor. Deci, numirea simultană a 2 medicamente concurente duce la faptul că eliminarea unuia dintre ele poate încetini și acest lucru va duce la acumularea acestuia în organism.utilizare și ca lek wed-va, dacă este necesar, activarea proceselor de neutralizare a metaboliților endogeni. Pe lângă reacțiile de detoxifiere ale xenobioticelor, sistemul de oxidare microzomală poate provoca toxifierea substanțelor inițial inerte.

Citocromul P450 este o hemoproteină, conține o grupă protetică - hem și are locuri de legare pentru O2 și un substrat (xenobiotic). O2 molecular în starea de triplet este inert și incapabil să interacționeze cu compușii organici. Pentru a face O2 reactiv este necesar să-l transformi într-un singlet folosind sisteme enzimatice pentru reducerea lui (sistemul monooxigenază).

2. Soarta colesterolului în organism..

HDL colectează excesul de colesterol din țesut, îl esterifică și îl transmite către VLDL și chilomicroni (CM). Colesterolul este un purtător de acizi grași nesaturați. LDL furnizează colesterolul către țesuturi și toate celulele corpului au receptori pentru acesta. Sinteza colesterolului este reglată de enzima HMG reductază. Tot colesterolul care este excretat din organism intră în ficat și este excretat în bilă fie sub formă de colesterol, fie sub formă de săruri biliare, dar cea mai mare parte este bilă. reabsorbite din reglarea enterohepatică. Bilă to-you sintetizator în ficat din colesterol. În org-me pe zi, se sintetizează 200-600 mg de bilă. la-t. Prima reacție de sinteză este o imagine. 7-a-hidroxilaza, este inhibată de produsul final al acizilor biliari. to-t: colic și chenodeoxicolic. Conjugare - adăugarea de molecule ionizate de glicină sau taurină la grupul carboxil al bilei. la-t. Conjugarea are loc în celulele hepatice și începe cu formarea unei forme active de bilă. to-t - derivați ai CoA. apoi se combină taurina sau glicina, rezultând o imagine. 4 variante de conjugate: taurocolic sau glicochenodeoxicolic, glicocolic to-you. Boala biliară este un proces patologic în care se formează pietre în vezica biliară, a cărei bază este colesterolul. La majoritatea pacienților cu colelitiază, activitatea HMG-CoA reductazei este crescută, prin urmare sinteza colesterolului este crescută, iar activitatea 7-alfa-hidroxilazei este redusă. Ca urmare, sinteza colesterolului este crescută, iar sinteza acizilor biliari din acesta este încetinită.Dacă aceste proporții sunt încălcate, atunci colesterolul începe să precipite în vezica biliară. formând la început un precipitat vâscos, cat. devine treptat mai solidă. Colesterolul kamini este de obicei alb, în ​​timp ce pietrele amestecate sunt maro în diferite nuanțe. Tratamentul bolii biliare. În stadiul inițial al formării pietrei, acidul chenodeoxicolic poate fi utilizat ca medicament. Odată ajuns în vezica biliară, acest acid biliar dizolvă treptat precipitatul de colesterol, dar acesta este un proces lent care necesită câteva luni.Baza structurală a colesterolului nu poate fi descompusă în CO2 și apă, prin urmare principalul cantitatea este excretată numai sub formă de bilă. la-t. O oarecare cantitate de bilă. to-t este excretat neschimbat, o parte este expus la acțiunea enzimelor bacteriene din intestin. Unele dintre moleculele de colesterol din intestin sunt reduse prin dubla legătură sub acțiunea enzimelor bacteriene, formând două tipuri de molecule - colestanol, coprostanol, excretat cu fecale. De la 1 la 1,3 g de colesterol este excretat din organism pe zi. partea principală este îndepărtată cu fecale

SINTEZA COLESTEROLULUI

Apare în principal în ficat pe membranele reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Acest colesterol este endogen. Există un transport constant de colesterol de la ficat la țesuturi. Colesterolul alimentar (exogen) este, de asemenea, folosit pentru a construi membrane. Enzima cheie în biosinteza colesterolului este HMG reductaza (beta-hidroxi, beta-metil, glutaril-CoA reductază). Această enzimă este inhibată de principiul feedback-ului negativ de către produsul final - colesterolul.

TRANSPORTUL COLESTEROLULUI.

Colesterolul alimentar este transportat de chilomicroni și intră în ficat. Prin urmare, ficatul este o sursă pentru țesuturi atât de colesterol alimentar (care a ajuns acolo ca parte a chilomicronilor), cât și de colesterol endogen.

În ficat, VLDL sunt sintetizate și apoi intră în sânge - lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (constă în 75% din colesterol), precum și LDL - lipoproteine ​​cu densitate scăzută (conțin apoproteina apoB 100).

Aproape toate celulele au receptori pentru apoB100. Prin urmare, LDL sunt fixate pe suprafața celulei. În acest caz, se observă trecerea colesterolului în membranele celulare. Prin urmare, LDL sunt capabile să alimenteze celulele țesuturilor cu colesterol.

În plus, colesterolul este eliberat din țesuturi și transportat la ficat. Lipoproteinele de înaltă densitate (HDL) transportă colesterolul din țesuturi la ficat. Conțin foarte puține lipide și multe proteine. Sinteza HDL are loc în ficat. Particulele HDL au formă de disc și conțin apoproteine apoA, apoC și apoE. În fluxul sanguin, o proteină enzimatică se atașează de LDL lecitincolesterol aciltransferaza(LHAT) (vezi figura).

ApoC și apoE pot trece de la HDL la chilomicroni sau VLDL. Prin urmare, HDL sunt donatori de apoE și apoC. ApoA este un activator LCAT.

LCAT catalizează următoarea reacție:

Acesta este transferul unui acid gras din poziția R2 la colesterol.

Reacția este foarte importantă, deoarece esterul de colesterol rezultat este o substanță foarte hidrofobă și trece imediat în miezul HDL - așa se elimină excesul de colesterol din ele la contactul cu membranele celulelor HDL. Apoi HDL ajunge la ficat, unde este distrus, iar excesul de colesterol este eliminat din organism.

Încălcarea raportului dintre cantitatea de LDL, VLDL și HDL poate provoca reținerea colesterolului în țesuturi. Acest lucru duce la ateroscleroză. Prin urmare, LDL se numește lipoproteine ​​aterogene, iar HDL se numește lipoproteine ​​anti-aterogene. Cu deficiența ereditară de HDL, se observă forme precoce de ateroscleroză.

În fluxul sanguin, lipidele sunt transportate de lipoproteine. Ele constau dintr-un miez lipidic înconjurat de fosfolipide solubile și colesterol liber, precum și apoproteine, care sunt responsabile pentru direcționarea lipoproteinelor către anumite organe și receptori tisulari. Sunt cunoscute cinci clase principale de lipoproteine, care diferă ca densitate, compoziție lipidică și apolipoproteine ​​(Tabelul 5.1).

Orez. 5.7 caracterizează principalele căi metabolice ale lipoproteinelor circulante. Grăsimile alimentare intră într-un ciclu cunoscut sub numele de calea exogenă. Colesterolul și trigliceridele alimentare sunt absorbite în intestin, încorporate în chilomicroni de către celulele epiteliale intestinale și transportate prin canalele limfatice către sistemul venos. Aceste particule mari, bogate în trigliceride, sunt hidrolizate de enzima lipoprotein lipaza, care eliberează acizi grași care sunt absorbiți de țesuturile periferice, cum ar fi grăsimea și mușchii. Resturile de chilomicron rezultate sunt predominant colesterol. Aceste reziduuri sunt preluate de ficat, care apoi eliberează lipide sub formă de colesterol liber sau acizi biliari înapoi în intestine.

Calea endogenă începe cu lipoproteinele cu densitate foarte scăzută (VLDL) care sunt eliberate din ficat în fluxul sanguin. Deși trigliceridele, care conțin puțin colesterol, sunt principala componentă lipidică a VLDL, cea mai mare parte a colesterolului vine din ficat în sânge tocmai în compoziția VLDL.

Orez. 5.7. O privire de ansamblu asupra sistemului de transport al lipoproteinelor. Calea exogenă: în tractul gastrointestinal grăsimi alimentare sunt incluse în chilomicroni și prin sistemul limfatic intră în sângele circulant. Acizii grași liberi (FFA) sunt absorbiți de celulele periferice (de exemplu, țesutul adipos și muscular); resturile de lipoproteine ​​sunt returnate la ficat, unde componenta lor colesterol poate fi transportată înapoi în tractul gastro-intestinal sau utilizată în alte procese metabolice. Endogen: lipoproteinele bogate în trigliceride (VLDL) sunt sintetizate în ficat și eliberate în sânge, iar FFA-urile lor sunt absorbite și stocate în celulele adipoase periferice și în mușchi. Lipoproteina cu densitate intermediară (IDL) rezultată este transformată în lipoproteine ​​cu densitate joasă, principala lipoproteină circulantă care transportă colesterolul. Majoritatea LDL este preluat de ficat și alte celule periferice prin endocitoză mediată de receptor. Transportul invers al colesterolului eliberat de celulele periferice este realizat de lipoproteinele de înaltă densitate (HDL), care sunt transformate în LPP prin acțiunea lecitincolesterol aciltransferazei (LCAT) circulantă și în cele din urmă returnate la ficat. (Modificat din Brown MS, Goldstein JL. The hyperlipoproteinemias and other disorders of lipid metabolism. În: Wilson JE, et al., eds. Harrisons Principies of Internal Medicine. Ed. a XII-a. New York: McGraw Hill, 1991:1816.)

Lipoprotein lipaza celulelor musculare și a țesutului adipos scindează acizii grași liberi din VLDL, care intră în celule, iar reziduul de lipoprotein circulant, numit lipoproteină cu densitate intermediară (IDL), conține în principal esteri de colesterol. Transformările ulterioare pe care le suferă LPP în sânge duc la apariția unor particule bogate în colesterol de lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL). Aproximativ 75% din LDL circulant este absorbita de ficat si celulele extrahepatice prin prezenta receptorilor LDL. Reziduul este degradat în alte moduri decât calea clasică a receptorilor LDL, în principal prin intermediul celulelor captatoare monocitare.

Se crede că colesterolul care intră în sânge din țesuturile periferice este transportat de lipoproteinele de înaltă densitate (HDL) la ficat, unde este reîncorporat în lipoproteine ​​sau secretat în bilă (calea care implică LDL și LDL se numește transport invers al colesterolului) . Astfel, HDL pare să joace un rol protector împotriva depunerilor de lipide în plăcile aterosclerotice. În studiile epidemiologice mari, nivelul HDL circulant este invers corelat cu dezvoltarea aterosclerozei. Prin urmare, HDL este adesea numit colesterol bun, spre deosebire de colesterol rău LNP.

Șaptezeci la sută din colesterolul plasmatic este transportat ca LDL, iar nivelurile crescute de LDL sunt strâns corelate cu dezvoltarea aterosclerozei. La sfârșitul anilor 1970 Dr. Brown și Goldstein au demonstrat rolul central al receptorului LDL în livrarea colesterolului către țesuturi și eliminarea acestuia din fluxul sanguin. Expresia receptorilor LDL este reglată printr-un mecanism de feedback negativ: nivelurile normale sau ridicate de colesterol intracelular suprimă expresia receptorului LDL la nivel transcripțional, în timp ce o scădere a colesterolului intracelular crește expresia receptorului cu o creștere ulterioară a captarea LDL de către celulă. Pacienți cu defecte genetice ale receptorului LDL (de obicei heterozigoți cu unul normal și unul genom defect care codifică receptorul) nu poate elimina în mod eficient LDL din circulație, ceea ce duce la niveluri plasmatice ridicate de LDL și o tendință de ateroscleroză prematură. Această afecțiune se numește hipercolesterolemie familială. Homozigoti cu absenta totala Receptorii LDL sunt rari, dar acești indivizi pot dezvolta infarct miocardic încă din prima decadă de viață.

Recent, subclasele de LDL au fost identificate pe baza diferențelor de densitate și flotabilitate. Indivizii cu particule LDL mai mici și mai dense (o proprietate determinată atât de factori genetici, cât și de factori de mediu) prezintă un risc mai mare de infarct miocardic decât cei cu soiuri mai puțin dense. Rămâne neclar de ce particulele LDL mai dense sunt mai expuse riscului, dar acest lucru se poate datora susceptibilității mai mari a particulelor dense la oxidare, un moment cheie în aterogeneză, așa cum se discută mai jos.

Există tot mai multe dovezi că trigliceridele serice, transportate în principal în VLDL și DILI, pot juca, de asemenea, un rol important în dezvoltarea leziunilor aterosclerotice. Nu este încă clar dacă acesta este efectul lor direct sau pentru că nivelurile de trigliceride sunt de obicei în proporție inversă cu nivelul HDL. , începând cu vârsta adultă, este una dintre cele mai frecvente conditii clinice asociat cu hipertrigliceridemie şi nivel scăzut HDL, și adesea cu obezitate și hipertensiune arteriala. Acest set de factori de risc, care poate fi asociat cu rezistența la insulină (discutat în capitolul 13), este deosebit de aterogen.