Reacții autoimune și boli. Procese autoimune din organism

Trimiteți-vă munca bună în baza de cunoștințe este simplu. Utilizați formularul de mai jos

Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și munca lor vă vor fi foarte recunoscători.

postat pe http://www.allbest.ru/

Boală autoimună. Mecanisme de dezvoltare. Forme clinice. Autoantigene

Boală autoimună

Bolile autoimune sunt un grup de boli în care distrugerea organelor și țesuturilor corpului are loc sub influența propriului sistem imunitar.

La baza bolilor autoalergice (autoimune) (AD) se află reacțiile imune crescute la componentele moleculare ale propriilor țesuturi și organe, care acționează ca antigene.

Mecanismul Radezvoltarea bolilor autoimune

Cauzele și mecanismele dezvoltării AD sunt variate. După origine, există AD primare, determinate genetic și secundare, rezultate din infecții virale, expunere la medicamente și alți factori. Reacțiile autoalergice (autoimune) se dezvoltă conform tiparelor similare cu alergiile exogene și includ reacții imediate (hipersensibilitate de tip imediat - PCNT) și întârziate (hipersensibilitate de tip întârziat - PCST) de toate tipurile.

Datorită comunității mecanismelor dezvoltării lor și a esenței proceselor, este mai corect să se desemneze reacțiile autoimune ca fiind autoalergice.

Anafilactic , reacțiile dependente de IgE nu sunt tipice pentru AD.

Citotoxic reacțiile sunt de obicei însoțite de autoanticorpi împotriva membranelor celulelor sanguine, care sunt distruse cu participarea complementului. Acest tip de reacție se observă în anemie autoimună, neutropenie, lupus eritematos sistemic (limfopenie).

Imunocomplex r Reacțiile duc la deteriorarea rețelei vasculare - vasculită. De obicei se dezvoltă atunci când se formează multe complexe imune mici (cu anticorpi cu afinitate scăzută). Aceste complexe sunt slab eliminate din fluxul sanguin, ceea ce este facilitat de o deficiență a receptorilor CR1 de pe eritrocite care leagă componenta C3b a complementului din complexul imun, precum și de o scădere a activității fagocitelor, în special la nivelul splinei. Complexele imune se depun în peretele vaselor de sânge (capilare). Localizarea organelor (articulații, rinichi, plămâni) a depozitelor lor depinde de obicei de tipul de antigen care face parte din ele. Complexele mici pătrund în membrana bazală și se depun subepitelial (mai multe leziuni renale), iar cele mari - sub membrana bazală a epiteliului și subendotelial (prognosticul este mai bun, afectarea rinichilor este mai mică).

Reacții antireceptoare datorită legării anticorpilor de receptorii celulari activi funcţional. Patologia apare din cauza creșterii sau scăderii rezultate a funcțiilor celulelor țintă corespunzătoare: tireotoxicoză, miastenia gravis, diabet insulino-dependent, anemie pernicioasă, urticarie idiopatică.

Hipersensibilitate de tip întârziat (răspunsurile celulelor T) stă la baza multor AD. Mai mult, varianta sa tuberculină predomină cu infiltrarea țesutului sau organului afectat de către celulele mononucleare. Adesea această variantă cu predominanța limfocitelor CD4 și CD8 de tip 1 în infiltrate se observă în fazele târzii ale procesului autoalergic, când insulele pancreatice sunt distruse în diabet, foliculi. glanda tiroida cu tiroidita si structurile altor organe.

Pentru radezvoltarea AZ necesită o serie de condiții

Predispoziție genetică asociată cu genele, sistemul HLA și fenotipul corespunzător, realizată prin interacțiunea celulelor SI, celulelor țintă și agenților tropicali acestora (viruși, substanțe etc.);

Prezența substanțelor adverse chimice, fizice și factori biologici stimularea autoalergiei;

Expunerea la agenți tropicali la celulele țintă (de exemplu, viruși care au epitopi comuni cu molecule autologe specifice unui organ - hormoni, enzime, citokine etc.); boli autoimune autoalergice clinice

Prezența determinată genetic a unor variante de afinitate suficientă ale lanțurilor variabile (și centrilor activi) ale receptorilor pe limfocitele T și B pentru molecule specifice de organ și, prin urmare, capacitatea potențială a limfocitelor de a forma clone de celule autoreactive.

Funcționalitatea sistemului imunitar este în mare măsură determinată de factori ereditari, astfel încât multe boli autoimune se transmit din generație în generație. Este posibil ca funcția sistemului imunitar să fie afectată sub influența factorilor externi, cum ar fi infecții, leziuni, stres. În prezent, se crede că advers factori externi, ca atare, nu sunt capabile să provoace dezvoltarea unei boli autoimune, ci doar cresc riscul dezvoltării acesteia la persoanele cu predispoziție ereditară la acest tip de patologie.

În mod normal, în organism, împotriva celulelor tuturor țesuturilor, există o cantitate mică de natural autoanticorpi din clasa IgM sintetizate de limfocitele CD5 + B1-, care nu determină procese patologice, dar stimulează regenerarea acestor țesuturi.

Pentru reacții autoalergice, crescute, este necesar

o creștere a numărului acestora

apariția anticorpilor IgG,

· Consolidarea specificului lor, aviditatea împotriva anumitor structuri.

De exemplu, cu tireotoxicoză, aceștia sunt anticorpi împotriva receptorilor de tiroglobuline ai tirocitelor, care stimulează sinteza hormonilor tiroidieni. Cu anemie hemolitică autoimună - anticorpi împotriva eritrocitelor, cu neutropenie - împotriva neutrofilelor etc.

Celulele organe endocrine servesc ca exemplu de structuri („organe de barieră”) care nu au avut contact cu celulele sistemului imunitar 30 în perioada embrionară, când se formează toleranța naturală. Prin urmare, anticorpii se formează cu ușurință față de ei și moleculele lor în caz de deteriorare de către orice agent - viruși, bacterii sau chiar impact fizic, mecanic. Pentru aceasta, este suficient ca moleculele de antigen ale organului endocrin deteriorat să intre în sânge sau limfă și apoi să intre în contact cu celulele imunocompetente.

Acumularea de clone autoreactive foarte specifice ale limfocitelor T și B în legătură cu stimularea celulelor autospecifice unice mereu persistente servește ca bază pentru dezvoltarea unei reacții autoalergice. Astfel de limfocite T care poartă receptori cu specificitate scăzută există, de asemenea, în mod normal. Cu toate acestea, chiar dacă pătrund și vin în contact cu celulele organelor endocrine, ele suferă apoptoză (moartea celulară programată).

Cert este că celulele „organelor de barieră”, care le includ pe cele endocrine, poartă LCD95 (ligandul receptorului CD95 Fas) la suprafață, care, atunci când interacționează cu receptorul CD95 de pe limfocitul T, provoacă apoptoza acestuia. . Dacă celulele organelor endocrine, dintr-un anumit motiv (posibil din cauza imunomodulării de către virus) pierd LCD95 (acest lucru se observă în tiroidita Hashimoto), atunci pot fi distruse de limfocitele T autoreactive.

Caracteristici de declanșare a bolilor autoalergice

Virușii, bacteriile (toxinele lor), agenții nocivi pentru mediu pot declanșa boli autoalergice în mai multe moduri:

1) deteriorarea celulelor și determinând eliberarea de antigene „barieră” în limfă și sânge, care stimulează direct o reacție autoalergică;

2) activarea acelor limfocite T și B ai căror receptori reacționează încrucișat cu celulele țesuturilor și organelor care poartă epitopi comuni cu agenții infecțioși (mimetism antigenic);

3) acționând ca superantigene și provocând activarea policlonală a limfocitelor, adică. legarea de lanțul V al receptorului celulelor T și activarea a până la 30% din limfocitele T, care eliberează citokine inflamatorii (tipice toxinelor bacteriene);

4) determinând, din cauza alergiei la antigenele infecțioase, activarea limfocitelor T și B cu formarea de anticorpi de diverse specificități și a unei game largi de citokine care declanșează inflamația, și/sau conduc la imunomodularea persistentă (interferon gamma indus de virusul duce la apariția pe celulele pancreatice a antigenelor HLA clasa II);

5) inducerea mutaţiilor şi/sau activarea genelor de citokine implicate în inflamaţie şi deteriorarea celulelor;

6) inducerea unei modificări în homing-ul limfocitelor T datorită suprimării sau stimulării moleculelor de adeziune și receptorilor de chemokine;

7) provocarea sau inhibarea apoptozei anumitor subpopulaţii de celule SI şi/sau celule ţintă;

8) perturbarea reglementării rețelei idiotip-anti-idiotip;

9) stimularea formării abzimelor de către limfocitele B - anticorpi cu activitate enzimatică care lezează membranele celulare.

Exemple de autoantigene, autoanticorpi și efectele acestora

Lupus eritematos sistemic. În LES, autoantigenul este auto-ADN, autoanticorpii sunt antinucleari și anti-ADN. Ele provoacă liza celulară și formarea de complexe imune, activarea complementului, deteriorarea celulelor.

Artrita reumatoidă - anticorpi IgM împotriva IgG autologe (RF-factor reumatoid), formarea unor complexe imune care se stabilesc în principal în cavitățile articulare.

Pemfigus vulgaris IgG4 - anticorpi la desmogleina-3 (cadherina) a epidermei, dezlipirea epidermei.

Sindromul Goodpasture - anticorpi la colagenul de tip II al membranelor bazale, epiteliului, rinichilor și plămânilor, afectează aceste membrane.

Anemia pernicioasă - anticorpii împotriva factorului intrinsec al lui Castle, blocând legarea vitaminei B12, induc anemie.

Hipertiroidismul (tirotoxicoza - boala Grevs-Basedow) - anticorpii la receptorul hormonului tirotrop stimulează producerea de hormoni tiroidieni - sindromul de tireotoxicoză (tahicardie, ochi umflați etc.).

Miastenia gravis - anticorpi la receptorul de acetilcolină, blochează transmiterea impulsurilor nervoase către mușchi - atrofie, slăbiciune musculară.

Diabet zaharat de tip I dependent de insulină - anticorpi la celulele pancreatice, enzimele acestora - deteriorarea celulelor.

Diabetul zaharat de tip II insulinodependent - anticorpi împotriva receptorilor de insulină - o tulburare metabolică.

Urticarie cronică idiopatică - anticorpi la Fc de tip I (receptor de mare afinitate pentru IgE pe bazofile) - degranularea bazofilelor - erupții cutanate.

Anemia hemolitică autoimună - anticorpi antieritrocitari - liza eritrocitară.

Forme clinice

Evoluția clinică a bolii și simptomele bolii pot oferi informații utile pentru stabilirea unui diagnostic al unei boli autoimune. Dezvoltarea sclerodermiei se caracterizează prin leziuni ale pielii (foc de edem limitat, care trec încet cu compactare și atrofie, formarea ridurilor în jurul ochilor, netezirea reliefului pielii), afectarea esofagului cu tulburări de înghițire, subțierea falangelor terminale. ale degetelor, afectarea difuză a plămânilor, inimii și rinichilor. Lupusul eritematos se caracterizează prin apariția pe pielea feței (pe spatele nasului și sub ochi) a unei roșeațe specifice sub formă de fluture, leziuni articulare, prezența anemiei și trombocitopeniei. Reumatismul se caracterizează prin apariția artritei după ce a suferit o durere în gât și formarea ulterioară a unor defecte în aparatul valvular al inimii.

Găzduit pe Allbest.ru

Documente similare

Asocierea autoimunității cu patologia. Tiroidita Hashimoto ca exemplu de leziune asociată cu producerea de autoanticorpi. Spectrul bolilor autoimune, factori genetici. Procese autoimune induse și spontane, stimularea lor de către antigen.

rezumat, adăugat 28.09.2009


Conceptul de boli autoimune, caracteristicile și cauzele acestora. Clasificarea bolilor autoimune, luând în considerare localizarea acestora, procedura de diagnosticare și metoda de elaborare a unui regim de tratament. Măsuri de suprimare a sistemului imunitar al organismului.

raport, adaugat 29.11.2009


Principalele mecanisme de formare a autogresiei. Rolul eredității în dezvoltarea bolilor autoimune. Patogenia leziunilor celulare și tisulare în bolile autoimune, tipurile acestora. Conceptul de colagen. Lupus eritematos sistemic ca exemplu de colagenoză.

prezentare, adaugat 13.10.2015


Clasificare și diferențiere boli ereditare. Gene şi boli cromozomiale, boli cu predispoziție ereditară. Hărți genetice umane, tratamentul și prevenirea anumitor boli ereditare. Descrierea principalelor boli.

prezentare, adaugat 16.11.2011


Diagnosticul și tratamentul bolilor autoimune. Patologii autoimune: deficit de producție de anticorpi. Infecție virală intracelulară, medicamente care aderă la celule, antigene cu reacție încrucișată și idioți. Influența factorilor genetici.

prezentare, adaugat 07.08.2009


Proces autoimun ca formă de răspuns imun indus de determinanți autoantigenici în condiții normale și patologice. Autoimunitatea este unul dintre mecanismele de menținere a homeostaziei. Caracteristicile apariției auto reacții imune si boli.

prezentare, adaugat 16.09.2013


Clasificarea bolilor genetice. Manifestări și cauze ale genelor (monogenice - în centrul patologiei o pereche de gene alelice) boli ereditare, boli cromozomiale. Boli cu predispoziție ereditară (multifactoriale).

raport, adaugat 02.12.2010


Esența și etapele principale ale studiului proceselor imunopatologice, care provoacă cauzele și premisele lor pentru dezvoltarea reacțiilor autoimune în organism. SIDA ca formă specială de imunodeficiență secundară, metode de tratare și prevenire a acesteia, patogeneză.

prezentare, adaugat 20.05.2010


Structura și funcțiile genelor. Istoria descifrării mecanismului de dezvoltare a bolilor cu predispoziție ereditară. Conceptul, esența și cauzele mutațiilor. Caracteristici ale bolilor cromozomiale și boli ale tulburărilor metabolice (aminoacizi, grăsimi și carbohidrați).

rezumat, adăugat 03.11.2010


Principalele semne ale patologiei ereditare. Nota aspecte comune manifestări clinice ale bolilor ereditare. Boala Down, neurofibromatoza, acondroplazia, coreea Huntington. Metode biochimice, imunologice și imunologice enzimatice.

BOLI AUTOIMUNE Bolile autoimune se dezvoltă ca urmare a producerii de anticorpi care pot interacționa cu antigenii proprii organismului. Acest lucru poate apărea atunci când: 1) demascarea antigenelor; 2) îndepărtarea toleranţei: 3) cu mutaţii somatice; 4) insuficienta anticorpilor antiidiotipici; 5) recunoașterea afectată a „propriilor” prin receptori, în care limfocitele T folosesc antigene ale complexului major de histocompatibilitate.

Demascarea antigenelor Demascarea antigenelor se observă în organe foarte diferențiate cu încălcarea barierelor histohematice (în creier, cristalin, testicul, glanda tiroidă etc.). Aceste organe conțin substanțe care sunt autoantigene, deoarece în timpul formării toleranței imune și ulterior au fost izolate din țesutul imunitar prin bariere histohematologice. Când barierele sunt încălcate, acești autoantigeni sunt demascați și autoanticorpi sunt produși împotriva lor. Demascarea autoantigenelor ascunse în interiorul macromoleculelor biologice se remarcă și în organele în care nu există bariere specializate. Sub influența factorilor fizici, chimici și biologici pot apărea determinanți potențial autoantigenici și poate apărea o reacție autoalergică.

Îndepărtarea toleranței imune Îndepărtarea toleranței imune la haptenele propriului corp este posibilă prin înlocuirea purtătorului haptenelor. Se știe că limfocitele B nu sunt tolerante la un număr mare de antigeni din corpul lor. Acest lucru se explică prin diferențele în condițiile de formare a toleranței imune în limfocitele T și B. Cu toate acestea, în mod normal, limfocitele B nu produc autoanticorpi la componentele propriului corp, deoarece limfocitele T sunt tolerante la acestea. Când se întâlnesc cu acești antigene, limfocitele T nu intră în cooperare cu limfocitele B, fără de care limfocitele B intolerante nu sunt implicate în răspunsul imun. Dacă antigenele macromoleculare intră în corp, de care sunt atașate propriile haptene, atunci limfocitele T încep să reacționeze la purtătorii antigenici și să coopereze cu limfocitele B, iar acestea din urmă, la rândul lor, încep să reacționeze la haptenele propriului corp care sunt incluse în complexul antigenic cu un purtător străin. Pentru multe substanțe din organism se menține toleranța imună, care se bazează pe activarea antigenelor T-supresoare. Efectele adverse asupra organismului, precum și tulburările ereditare, pot provoca o scădere a funcției supresoarelor T și dezvoltarea unui răspuns imunitar împotriva componentei normale a corpului.

Mutații somatice Mutațiile somatice din diferite organe pot duce la apariția unor celule care au proprietăți antigenice în raport cu corpul lor. În cele mai multe cazuri, aceasta se termină cu eliminarea rapidă a clonei mutante a celulelor somatice. Mutația imunocitelor poate provoca boli autoimune datorită faptului că duce la apariția unor clone „interzise” care percep componentele normale ale corpului ca antigene. Apariția clonelor interzise poate apărea în alt mod. Pentru că în corp normal Deoarece limfocitele B nu formează toleranță imună la antigenele corpului lor, mutațiile pot duce inițial la abolirea funcției supresoarelor sau la apariția unei clone interzise de ajutoare. Ca rezultat, limfocitele B intolerante încep să reacționeze la componentele normale ale țesuturilor corpului lor. Bolile autoimune de acest tip includ artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, anemia hemolitică autoimună și leucopenia. În poliartrita reumatoidă, se observă producția de anticorpi la gama globulinei proprii din sânge. În patogeneza lupusului eritematos sistemic, autoanticorpii antinucleari care reacționează cu componentele nucleelor ​​celulelor și țesuturilor sanguine joacă un rol principal.

Insuficiența anticorpilor anti-idiotipici Determinantul unui anticorp care reacționează numai cu un antigen dat are o structură unică și este el însuși un fel de antigen idiotip (din greacă, idios peculiar). Existența anticorpilor anti-idiotipici a fost stabilită experimental. Există o presupunere că procesul autoimun se poate dezvolta din cauza activității insuficiente a clonei care produce anticorpi anti-idiotipici împotriva oricăror autoanticorpi. Această presupunere a fost confirmată experimental în artrita adjuvantă autoimună cauzată de micobacterium tuberculosis adjuvant, care are doi antigeni care sunt similari cu cei ai proteoglicanilor cartilajului articular. Introducerea la animalele cu artrită adjuvantă, clone de imunocite purtătoare de anticorpi anti-idiotipici la anticorpi anti-cartilaginoși, previne sau oprește boala

Deteriorarea recunoașterii auto-inamicilor Antigenii complexului major de histocompatibilitate sunt utilizați de limfocitele T ca receptori de recunoaștere imunitar. Acest lucru creează posibilitatea unei erori de recunoaștere bazată pe expresia diferită a antigenelor acestui sistem în membranele celulare din cauza unei încălcări a selecției clonelor de imunocite pentru acești antigene, care în limfocitele T apare în mod necesar în glanda timus. Aceste mecanisme ale patologiei autoimune au loc în bolile autoimune asociate antigenului. În special, în diabetul insulino-dependent, când limfocitele T ale propriului corp ucid celulele β ale insulelor pancreatice, a fost stabilită o legătură clară cu moștenirea antigenelor grupului HLA-DR. Mecanismul afectării autoimune în infecția cu virusuri necitopatogene (virusul coriomeningitei la șoareci și virusul hepatitei B la om). Acești virusuri nu provoacă moartea celulelor infectate, dar antigenele virusurilor sunt exprimate de celulele infectate ca parte a antigenilor MHC din membranele lor, unde sunt recunoscuți de limfocitele T, care distrug celulele infectate, provocând grave , uneori boala mortala. Blocarea activității limfocitelor T în aceste boli îmbunătățește starea bolnavilor, dar ele devin purtători de virus.

Teorii ale aterosclerozei Există mai multe teorii ale aterosclerozei. Fiecare evidențiază factorul principal de influență, care sunt, fără îndoială, semnificativi în complex. Este în general acceptat că ateroscleroza apare ca „răspuns la deteriorarea” stratului endotelial, care poate fi cauzată din diverse motive. Ca răspuns la influențele metabolice, mecanice, chimice sau infecțioase, apar inflamații locale și afectarea permeabilității endoteliale. Inflamația poate fi inițiată de încărcări hemodinamice mari (care provoacă distrugerea intimei), toxine, complexe imune, viruși. Încălcarea integrității endoteliului duce la secreția de factori de creștere, migrarea monocitelor și formarea de depozite grase. La pacienții cu boală coronariană în timpul unei exacerbări, se detectează o formare crescută de reactanți și citokine caracteristice fazei acute a inflamației cu acumulare locală de celule inflamatorii. Cu afectarea cronică a peretelui arterei, acesta este infiltrat de macrofage, limfocite T care secretă interferon, care inhibă sinteza colagenului și proliferarea SMC. Confirmarea teoriei inflamației este creșterea în plasma sanguină a pacienților cu boală coronariană a markerilor inflamatori: proteina C-reactivă, interleukina-6, interleukina-8 etc. În prezent, determinarea unui nivel crescut de C-reactiv proteinele din plasma sanguină în combinație cu nivelurile de colesterol sunt un marker pentru dezvoltarea aterosclerozei și a IBS.

Teorii ale apariției aterosclerozei. Deteriorarea endoteliului vascular este agravată de interacțiunea componentelor metabolismului lipidic cu factori imunitari. La pacienții cu ateroscleroză a fost stabilit un dezechilibru al parametrilor imunologici - o activitate ridicată a imunității umorale și o deficiență a celulelor T în sânge periferic. Ei au arătat o creștere a nivelului de complexe imune circulante și imunoglobuline, precum și o scădere a numărului de limfocite T și a activității acestora, deși numărul de supresori T a fost crescut. LP-urile în sine au proprietăți imunoreglatoare: LDL și VLDL pot inhiba răspunsul imun. Combinația de afectare a sistemului imunitar peretele vascular cu hiperlipidemie este o condiție reală pentru dezvoltarea aterosclerozei. Tulburări ale sistemului antioxidant: procesul de oxidare a lipidelor cu radicali liberi provoacă o serie de manifestări patologice (sindrom de peroxidare): deteriorarea membranelor celulare și a organelelor intracelulare, afectarea activității antioxidante și a enzimelor membranare, acumularea de produse primare și secundare ale peroxidării lipidelor. Acest lucru duce la oxidarea LP și a fosfolipidelor, la descompunerea fibrelor elastice și induce îmbătrânirea colagenului. Membranele celulelor endoteliale arteriale sunt foarte vulnerabile deoarece conțin o mulțime de fosfolipide ușor oxidabile și intră în contact cu concentrații relativ mari de oxigen.

Teorii ale aterosclerozei Cheia pentru inflamația aterosclerotică este scăderea absorbției receptorilor de către celule. Consecința sa directă este acumularea în peretele vaselor arteriale de LDL cu o deficiență de polinesaturate esențiale. acizi grași. Lipsa apare deoarece LDL este sistemul lor de transport. Pentru a reduce intrarea acizilor grași polinesaturați esențiali în celule, propriul acid eicosatrienoic este sintetizat compensatoriu și, ca urmare, apar leucotriene proinflamatorii. Formarea plăcii necesită absorbția LDL de către macrofage. Pentru a face acest lucru, acumularea de LDL trebuie pre-modificată cu o posibilă legare ulterioară de către imunoglobuline. Acest proces necesită participarea leucocitelor neutrofile și sunt eliberați un număr mare de radicali activi, care sunt implicați în reacțiile de peroxidare a lipidelor. Aceste reacții, sistemul complementului și modificarea numărului de acizi sialici asociate cu receptorii sunt cele care asigură în cele din urmă oxidarea lipoproteinelor acumulate în sânge. În lizozomii macrofagelor, aceste structuri sunt degradate, dar nu pot face față complet acestui lucru. Structurile nehidrolizate se acumulează mai întâi în lizozomi, apoi ocupă citoplasma monocitelor, formând celule „spumate”,

Cerințe pentru un compus medicamentos Un reactiv chimic devine medicament numai dacă: Un reactiv chimic devine medicament numai dacă: este bine absorbit ajunge la țesuturile țintă este metabolizat astfel încât activitatea sa farmacologică să fie păstrată în timpul metabolismului nu se formează produse toxice

Concepte de bază ale farmacocineticii Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază procesele de absorbție, distribuție, legare de proteine, biotransformare și excreție a medicamentelor. Concepte de bază: Viteza de eliminare este o valoare care determină rata de eliminare a medicamentului din circulația sistemică prin biotransformare (metabolizare) și excreție. Absorbția este o măsură a ratei cu care un medicament intră în circulația sistemică de la locul de injectare. Aria de sub curbă: (AUC - aria de sub curbă) este un parametru integral care caracterizează timpul total de rezidență al medicamentului în sânge și concentrația acestuia, i.e. o valoare care caracterizează cantitatea totală de medicament din fluxul sanguin după administrarea acestuia.Biodisponibilitatea este cantitatea de substanță medicamentoasă nemodificată care a ajuns în plasma sanguină a unei substanțe medicamentoase nemodificate în raport cu cantitatea din doza inițială. raportat la doza initiala. Pentru biodisponibilitate de 100% luați Pentru biodisponibilitate de 100% luați cantitatea de medicament care intră în circulația sistemică la administrare intravenoasă. cantitatea de medicament care intră în circulația sistemică atunci când este administrată intravenos. timpul de concentrare AUC

Forma de dozare Medicamentul nu este utilizat sub formă de substanță activă, adică chimic, care are un anumit efect fiziologic și biochimic, și în formă forma de dozare adică tablete, capsule, injecții etc. Compoziția formei de dozare include substanța activă, purtătorul și substanțele suplimentare. Compoziția formei de dozare include substanța activă, purtătorul și substanțe suplimentare. Tableta, pe lângă substanța activă, poate conține: Tableta, în plus faţă de substanţa activă, poate conţine: 1. Liant (celuloză) 2. Substanţă diluant (microceluloză) 3. Agent antistatic (silice coloidal) 4. Agenţi de tamponare a pH-ului 5. Lubrifiant (acid stearic, lubrol, polioxietilen glicol), etc. 6. Antioxidanți 7. Conservanți Substanțele suplimentare asigură livrarea substanței active, de exemplu, absorbția în departamentul dorit gastrointestinal tractului, condiții normale de conservare a acestuia etc. De exemplu, prezența compușilor care asigură o dizolvare lentă a substanței active face posibilă asigurarea unui efect prelungit al medicamentului.

Aceeași substanță activă poate fi prezentată sub mai multe forme Formă amorfă sau diverse forme cristaline (sunt patentate aproximativ 10 forme cristaline de omeprazol), care diferă prin: 1. stabilitate, 2. solubilitate, 3. reactivitate chimică, de exemplu, în viteza de hidroliza sau oxidarea, 4. modificări mecanice, de exemplu, tabletele se sfărâmă în timpul depozitării (forma preferată cinetic se poate transforma apoi într-o formă mai stabilă termodinamic) 5. susceptibilitate diferită la descompunere la umiditate ridicată) etc.

Echivalență generică Echivalență farmaceutică - echivalență în compoziția calitativă și cantitativă medicamente Echivalență farmaceutică - echivalență din punct de vedere al compoziției calitative și cantitative a medicamentelor Echivalență farmacocinetică (bioechivalență Echivalență farmacocinetică (bioechivalență sau biodisponibilitate similară) studiată la voluntari, pacienți sau animale; sau biodisponibilitate similară) studiată la voluntari, pacienți sau animale; Echivalența terapeutică clinică studiată pentru eficacitate la pacienții umani; Echivalența terapeutică clinică studiată pentru eficacitate la pacienții umani; Eficacitatea terapeutică clinică a medicamentelor cu o atenție specială la tolerabilitate și siguranță atunci când sunt utilizate la pacienții cu o afecțiune patologică specifică. Eficacitatea terapeutică clinică a medicamentelor cu o atenție specială la tolerabilitate și siguranță atunci când sunt utilizate la pacienții cu o afecțiune patologică specifică.

Echivalență farmaceutică Genericele și produsele inițiale conțin aceeași substanță activă (conținutul de medicament nu trebuie să difere cu mai mult de 5%) Genericurile și produsele inițiale conțin aceeași substanță activă (conținutul de medicament nu trebuie să difere cu mai mult de 5%) Medicament A Medicament B 99,9% puritate Aceste medicamente funcționează în același mod? Depinde de natura impurităților.

Generice și medicamente de origine Un medicament generic este un medicament a cărui protecție prin brevet a expirat deja. Un medicament generic este un medicament care a dovedit interschimbabilitatea terapeutică cu un medicament original inovator de aceeași compoziție, produs de un producător, dar nu de dezvoltatorul medicamentului original și fără licență din partea dezvoltatorului.

Metabolizarea medicamentelor: citocromii P-450 Metabolizarea unui compus medicamentos se realizează printr-un sistem de monooxidaze care conține citocrom P-450, împreună cu alte enzime, în special monoaminoxidaza (MAO) și UDP-glucuronoziltransferaza. Complexul de hemoproteină redusă P-450 cu monoxid de carbon are un maxim caracteristic de absorbție la 450 nm, ceea ce a determinat denumirea enzimei. Utilizarea cuvântului „citocrom” în legătură cu hemoproteinele din clasa P450 nu poate fi considerată reușită, deoarece funcția citocromilor este transferul de electroni și nu cataliza reacțiilor monooxigenazei. Complexul de hemoproteină redusă P-450 cu monoxid de carbon are un maxim caracteristic de absorbție la 450 nm, ceea ce a determinat denumirea enzimei. Utilizarea cuvântului „citocrom” în legătură cu hemoproteinele din clasa P450 nu poate fi considerată reușită, deoarece funcția citocromilor este transferul de electroni și nu cataliza reacțiilor monooxigenazei. În recomandările privind nomenclatura familiei P450 propuse de D. Nebert, cuvântul „citocrom” este menționat doar la descifrarea denumirii CYP (adică citocrom P450) folosită pentru a desemna genele P450. În prezent, există aproximativ 160 de P450 diferite găsite în animale, plante, ciuperci și bacterii. Hemoproteina este absentă numai în bacteriile strict anaerobe.

Reacțiile efectuate de monooxigenazele hepatice (citocromii P-450) P450, împreună cu monooxigenaza, pot prezenta și activitate oxidazică, generând specii reactive de oxigen sub formă de radicali superoxid și hidroxil, peroxid de hidrogen. În această privință, P450 este uneori menționat în literatură ca o oxidază cu funcție mixtă. A.I. Archakov și colab. au descoperit că P450 poate funcționa și ca o adevărată oxidază cu patru electroni, generând doar apă dintr-o moleculă de oxigen. P450 detectează, de asemenea, activitatea peroxidazei, folosind peroxizi organici sau peroxid de hidrogen în loc de NAD(P)H ca cosubstrați în reacția de oxidare. Există dovezi că P450 poate cataliza reacțiile dioxigenazei. Astfel, o trăsătură caracteristică a lui P450 este multiplicitatea funcțiilor, dar principala este monooxigenaza.

Proprietățile sistemului citocrom P-450 Procariotele conțin P450 solubil. Trecerea la sistemele eucariote (drojdii, ciuperci) este însoțită de încorporarea P450 în membrană. Toți citocromii P450 ai organismelor superioare sunt enzime membranare. În termeni evolutivi, cea mai veche este monooxigenaza bacteriană. Într-un stadiu intermediar al scării evolutive se află sistemul hidroxilazei mitocondriale al glandelor suprarenale. Are toate caracteristicile unui sistem solubil bacterian și constă din trei componente. Două dintre componentele sale - flavoproteina care conține FAD (reductaza dependentă de NADPH sau NADH) și proteina care conține sulf non-hem (adrenodoxina) sunt enzime solubile în apă și sunt localizate în matricea mitocondrială, a treia - P450, este încorporată în membrana. P450 joacă un rol important în oxidarea a numeroși compuși, atât endogeni (steroizi, acizi biliari, acizi grași, prostaglandine, leucotriene, amine biogene), cât și exogeni (medicamente, otrăvuri, produse de poluare industrială, pesticide etc.), ultimii fiind numite xenobiotice. După tipul de reacții catalizate, P450 poate fi atribuit monooxigenazelor de tip extern. În prezența donatorilor de electroni (NAD(P)H), Р450 este capabil să activeze oxigenul molecular, dintre care un atom este apoi introdus în molecula substratului oxidat, iar celălalt este redus la apă" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O unde R este un substrat, ROH este un produs, AH este un donor de electroni unde R este un substrat, ROH este un produs, AH este un donor de electroni.

Reacții efectuate de citocromul P-450 Reacțiile oxigenazei catalizate de citocromul P450 sunt diverse. Una dintre cele mai răspândite reacții de oxidare ale xenobioticelor este reacția de dezalchilare oxidativă, care este însoțită de oxidarea unei grupări alchil atașate la atomii N-, O- sau S. Al doilea loc în ceea ce privește prevalența aparține reacțiilor de hidroxilare a compușilor ciclici, care includ hidroxilarea hidrocarburilor aromatice, saturate și heterociclice. P450 poate cataliza, de asemenea, reacții de hidroxilare a compușilor alifatici, N-oxidare, dezaminare oxidativă, reacții de reducere a compușilor azo- și nitro. Reacții de oxidare compuși naturali includ w-oxidarea acizilor grași saturați, hidroxilarea hormonilor steroizi, acizi biliariși colesterol, biosinteza prostaglandinelor, peroxidarea acizilor grași nesaturați.

Clasificarea citocromilor P-450 Citocromii P450 de mamifere sunt izoenzime distincte structural și funcțional, codificate de o superfamilie de gene. Clasificarea P450 se bazează pe evoluția divergentă și pe omologia secvenței de nucleotide/aminoacizi. Superfamilia este împărțită în familii, subfamilii și gene individuale. Citocromii P450 cu peste 40% omologie din secvențele de aminoacizi sunt combinați într-o singură familie, iar cei cu peste 59% omologie - într-o singură subfamilie. Nomenclatura nu a ținut cont de activitatea catalitică a citocromilor, astfel încât membrii diferitelor subfamilii pot avea specificități de substrat suprapuse.

Clasificarea și desemnarea citocromilor P-450 Familiile de citocromilor P450 sunt desemnate cu cifre arabe, subfamilii - cu litere latine și cifre romane. Izoenzimele separate sunt desemnate: mai întâi, o cifră arabă (familie), apoi literă latină(subfamilie) iar la final - cifra arabă corespunzătoare izoenzimei. De exemplu, izoenzima citocromului P450, desemnată ca CYP2D6, aparține familiei 2, subfamiliei IID, izoenzimei 6.

Structura citocromului P450 Pentru structura primară, specificitatea substratului, inductibilitatea, localizarea celulară, structura genei și multe alte proprietăți, consultați baza de date Cytochrome P450 (CPD). Pentru informații despre structura primară, specificitatea substratului, inductibilitatea, localizarea celulară, structura genei și multe alte proprietăți, consultați baza de date Cytochrome P450 (CPD). Greutatea moleculară a diferitelor P450 variază kDa. Monomerii hemoproteici constau dintr-un singur lanț polipeptidic care conține 45 până la 55% resturi de aminoacizi nepolari. În absența detergentului, ele există ca agregate cu o greutate moleculară de 300 până la 700 kDa. Secvența completă de aminoacizi a fost stabilită pentru mai mult de 150 de citocromi P450. Greutatea moleculară a diferitelor P450 variază kDa. Monomerii hemoproteici constau dintr-un singur lanț polipeptidic care conține 45 până la 55% resturi de aminoacizi nepolari. În absența detergentului, ele există ca agregate cu o greutate moleculară de 300 până la 700 kDa. Secvența completă de aminoacizi a fost stabilită pentru mai mult de 150 de citocromi P450. Singurul P450 a cărui structură tridimensională a fost studiată în detaliu prin cristalografie cu raze X este P450 din P. putida. Proteina conține 414 reziduuri de aminoacizi, molecule. masa - 47 kDa. Molecula acestei monooxigenaze este o prismă asimetrică cu o bază de 3,0 nm și laturi de 5,5 și 6,0 nm. Proteina conține 3 tipuri de structuri: 4 regiuni elicoidale anti-paralele, un amestec de elice și structuri dezordonate, intercalate cu structuri beta paralele. Hem este situat între două elice paralele; grupările hem propionice interacționează cu reziduurile Arg-112, Arg-229 și His-335; alți aminoacizi din jurul hemului sunt nepolari: hemul nu iese la suprafața moleculei. Cea mai mică distanță de la suprafață la hem este de aproximativ 0,8 nm.

Citocromii inductibili și constitutivi P-450 Indiferent de structură și localizarea cromozomiale, citocromii P450 se împart în constitutivi și inductibili. Izoformele constitutive ale P450 sunt produse în mod constant de celulă, indiferent de condițiile de creștere. Expresia enzimelor inductibile poate fi controlată de compuși chimici. Inducerea specifică a formelor individuale de P450 este una dintre cele mai importante proprietăți ale acestor enzime dobândite în cursul evoluției. Inductorii de citocrom pot reduce eficacitatea substraturilor medicamentoase. Există o altă latură a acestui fenomen. Retragerea bruscă a medicamentului inductor (sau încetarea expunerii la inductor de la mediu inconjurator) poate duce în mod neașteptat la o creștere puternică a concentrației medicamentului în plasma sanguină, care anterior a fost metabolizată extensiv. Un exemplu este atunci când fumătorii care sunt obișnuiți cu utilizarea constantă a cafelei decid să renunțe brusc la fumat, în urma căruia activitatea CYP 1A2 scade, iar concentrația de cofeină în plasma sanguină crește. Acest lucru poate exacerba severitatea sindromului de sevraj: cefalee și agitație.

Metabolizarea medicamentelor În ciuda diversității citocromilor din corpul uman, metabolismul medicamentelor are loc cu participarea unui număr limitat de CYP 450. Cei mai frecventi reprezentanți ai acestui grup sunt: ​​CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 mai mult de 90% dintre medicamentele cunoscute). Un citocrom poate metaboliza mai multe medicamente care au structuri chimice diferite; Același medicament poate fi afectat de diferite CYP 450 în diferite organe și sisteme ale corpului uman. Rata de inhibiție depinde de proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor „conflictuale”. Dacă atât inhibitorul, cât și substratul medicamentului au un timp de înjumătățire scurt (de exemplu, cimetidina și un inhibitor al metabolismului său - teofilina), interacțiunea va fi maximă în ziua 2-4. Același timp va fi necesar pentru încetarea efectului de interacțiune. În cazul utilizării simultane a warfarinei și amiodaronei, va dura 1 lună sau mai mult pentru a opri efectul inhibitor, care este asociat cu un timp lung de înjumătățire al acestuia din urmă.

Interacțiuni medicamentoase Dacă două medicamente sunt metabolizate de același citocrom, aceasta are ca rezultat o scădere a ratei de metabolizare a ambelor medicamente și o creștere a nivelurilor lor plasmatice (interacțiune medicamentoasă). Este încurajator faptul că nu există multe medicamente care au caracteristicile unui inhibitor pronunțat. Inhibitorii tipici sunt cimetidina, eritromicina, ketoconazolul și chinidina. Printre medicamentele mai noi, inhibitorii selectivi ai transportului invers al serotoninei și inhibitorii de protează au potențiale proprietăți inhibitoare.

Interacțiuni între inhibitorii pompei de protoni și alte medicamente PPI, diclofenac, fenitoină, warfarină, tolbutamidă, gliclazidă, glibenclamidă, glipizidă, metformină, clopidogrel IPP felodipină, nifedipină, amlodipină, diltiazem, losartan, nateglinidată, statinglințiva și graținglitina (roseglinitati) CYP 2C19 CYP 3A4

Variația genetică în metabolismul medicamentelor Fiecare persoană are un metabolism diferit al medicamentelor față de alți oameni. Caracteristicile individuale depind de factori genetici, vârsta pacientului, sex, starea de sănătate, alimentație, farmacoterapie concomitentă etc. variabilitate genetică metabolismul medicamentelor a fost stabilit întâmplător: dozele standard de medicamente au provocat în mod neașteptat reacții non-standard la diferiți indivizi. Activitatea de metabolizare a enzimelor poate fi de două (uneori trei) tipuri principale: intensă și slabă (uneori medie), respectiv, metabolismul medicamentelor poate avea loc rapid și lent.

Efectul polimorfismului genetic asupra efectului antisecretor al lansoprazolului și raboprazolului RM = metabolizatori rapidi MM = metabolizatori lenți *P

Esomeprazolul (enantiomerul S al omeprazolului) inhibă progresiv CYP2C19 Andersson T și colab. gastroenterologie. 2000;118:A .0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 Day1Day5Day1Day5Day1Day5 AUC R-enantiomer (100% R) Omeprazol (50% S; 50% R) Esomeprazol (100% S)

Anticorpii monoclonali în medicină Anticorpii monoclonali sunt anticorpi produși de celulele imune aparținând aceleiași clone celulare, adică derivați din aceeași celulă progenitoare plasmatică. Ele pot fi utilizate pentru a detecta antigenul corespunzător sau pentru a-l purifica. Recent, au început să fie folosite pentru a obține medicamente. În cazul utilizării lor ca medicament, numele său se termină în -mab (din engleză „anticorp monoclonal”). clona anticorpi anticorpi clona

Anticorpi monoclonali Procesul de producere a anticorpilor monoclonali a fost inventat de Georges Köhler și César Milstein în anii 1970, pentru care au fost premiați în 1984. Premiul Nobelîn fiziologie. Ideea a fost de a lua o linie de celule de mielom care nu au capacitatea de a-și sintetiza proprii anticorpi și de a fuziona o astfel de celulă cu un limfocit B normal care produce anticorpi. După fuziune, se obțin celule nemuritoare producătoare de anticorpi, este necesar doar selectarea celulelor hibride care sintetizează anticorpul dorit. Ideea a fost implementată cu succes și, la începutul anilor 1980, a început producția comercială a diferitelor hibridoame și purificarea anticorpilor împotriva anumitor antigeni. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein Deoarece limfocitele erau murine și sintetizau imunoglobulină murină, introducerea unor astfel de anticorpi monoclonali la oameni provoacă o reacție de respingere imună. În 1988, Greg Winter s-a dezvoltat tehnică specială„umanizarea” (umanizarea) anticorpilor monoclonali, care practic elimină problema răspunsului imun la introducerea de anticorpi la pacient în scop terapeutic sau diagnostic.

Anticorpi țintiți Anticorpii umanizați monoclonali împotriva CD56, CD33, CD44 conjugați cu metotrexat, daunorubicină, doxorubicină, vincristină, vinblastină, melfalan, mitomicina C și clorambucil sunt utilizați în tratamentul cancerului de sân și de col uterin, dar au fost ineficienți împotriva cancerului pancreatic.

Anticorpi monoclonali terapeutici Daclizumab este un anticorp monoclonal umanizat imunosupresor (imunoglobulină IgG1) produs folosind tehnologia ADN recombinant. Daclizumab se leagă în mod specific cu afinitate mare de subunitatea alfa (p55, CD25 sau subunitatea Tac) a receptorului uman pentru IL-2, care este exprimată pe suprafața limfocitelor activate.

Anticorpi monoclonali Procesul de producere a anticorpilor monoclonali a fost inventat de Georges Köhler și César Milstein în 1975. Pentru această invenție, au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie în 1984. Ideea a fost de a lua o linie de celule de mielom care își pierduseră capacitatea de a-și sintetiza proprii anticorpi și de a fuziona o astfel de celulă cu un limfocit B normal, producător de anticorpi, pentru a selecta celulele hibride rezultate după fuziune, sintetizând anticorpul dorit. . Această idee a fost implementată cu succes și, la începutul anilor 1980, diferite hibridoame au fost obținute comercial și anticorpi împotriva anumitor antigeni au fost purificați. Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Premiul Nobel pentru fiziologie Celule hibride cu limfocite B Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Premiul Nobel pentru fiziologie Celule hibride cu limfocite B Cu toate acestea, deoarece limfocitele au fost murine și sintetizate astfel de imunoimunclodine umane, reimunină monoglobulină, provoacă reimunină umană de rejecție. În 1988, Greg Winter a dezvoltat o tehnică specială de „umanizare” a anticorpilor monoclonali, care practic a eliminat problema răspunsului imun la introducerea de anticorpi la un pacient în scopuri terapeutice sau de diagnostic. imunoglobulina 1988imunoglobulina 1988

Metode de diagnosticare a bolilor poligenice: cancer Pe baza unui studiu al răspunsurilor imune observate la tumorile umane, s-a sugerat că autoanticorpii seric ("aAB") pot fi utili în diagnosticul cancerului, anticorpi, pentru a detecta diferențele de stări fiziologice sau fenotipuri. (definite ca clase) pentru a obține informații de prognostic Pentru a determina măsura activităților de legare în probele de la pacienți cu cancer și boli non-canceroase, se utilizează un set de peptide sintetice, în plus, se identifică și se folosesc seturi de epitopi informativi pentru a caracteriza starea imunitară asociată cu cancerul

BOLI AUTOIMUNE ȘI COMPLEXE IMUNE

BOALĂ AUTOIMUNĂ

Bolile autoimune sunt destul de răspândite în populația umană: până la 5% din populația lumii suferă de ele. De exemplu, 6,5 milioane de oameni din Statele Unite suferă de artrită reumatoidă, până la 1% dintre adulții din marile orașe din Anglia sunt cu dizabilități cu scleroză multiplă, iar diabetul juvenil afectează până la 0,5% din populația lumii. Exemplele triste pot fi continuate.

În primul rând, trebuie remarcată diferența dintre reacții autoimune sau sindrom autoimunși boală autoimună, care se bazează pe interacțiunea dintre componentele sistemului imunitar și propriile celule și țesuturi sănătoase. Primele se dezvoltă într-un corp sănătos, procedează continuu și efectuează eliminarea celulelor moarte, îmbătrânirii, bolnave și apar, de asemenea, în orice patologie, în care nu acționează ca o cauză, ci ca o consecință. boală autoimună, dintre care în prezent există aproximativ 80, sunt caracterizate printr-un răspuns imunitar auto-susținut la antigenele proprii ale organismului, care dăunează celulelor care conțin autoantigene. Adesea, dezvoltarea unui sindrom autoimun se transformă în continuare într-o boală autoimună.

Clasificarea bolilor autoimune

Bolile autoimune sunt împărțite în mod convențional în trei tipuri principale.

1. boli specifice organelor care sunt cauzate de autoanticorpi și limfocite sensibilizate împotriva unuia sau a unui grup de autoantigene ale unui anumit organ. Cel mai adesea, aceștia sunt antigeni trans-barieră, față de care nu există toleranță naturală (înnăscută). Acestea includ tiroidita Hoshimoto, miastenia gravis, mixedemul primar (tirotoxicoza), anemie pernicioasă, gastrită atrofică autoimună, boala Addison, menopauza precoce, infertilitate masculină, pemfigus vulgar, oftalmie simpatică, miocardită autoimună și uveită.

2. Cu nespecifice organelor autoanticorpi la autoantigenele nucleelor ​​celulare, enzimele citoplasmatice, mitocondriile etc. interacționează cu diferite țesuturi ale unui dat sau chiar altuia

tip de organism. În acest caz, autoantigenele nu sunt izolate (nu sunt „barieră”) de contactul cu celulele limfoide. Autoimunizarea se dezvoltă pe fondul toleranței preexistente. Astfel de procese patologice includ lupusul eritematos sistemic, lupusul eritematos discoid, artrita reumatoidă, dermatomiozita (sclerodermia).

3. Mixt bolile implică ambele mecanisme. Dacă rolul autoanticorpilor este dovedit, atunci aceștia ar trebui să fie citotoxici împotriva celulelor organelor afectate (sau să acționeze direct prin complexul AG-AT), care, fiind depuse în organism, provoacă patologia acestuia. Aceste boli includ ciroza biliară primară, sindromul Sjögren, colita ulceroasă, boala celiacă, sindromul Goodpasture, Diabet Tip 1, formă autoimună de astm bronșic.

Mecanisme de dezvoltare a reacțiilor autoimune

Unul dintre principalele mecanisme care împiedică dezvoltarea agresiunii autoimune în organism împotriva propriilor țesuturi este formarea de non-răspuns la acestea, numită toleranta imunologica. Nu este congenital, se formeaza in perioada embrionara si consta in selecție negativă, acestea. eliminarea clonelor de celule autoreactive care poartă autoantigene pe suprafața lor. Încălcarea unei astfel de toleranțe este însoțită de dezvoltarea agresiunii autoimune și, ca urmare, de formarea autoimunității. După cum a observat Burnet în teoria sa, în perioada embrionară, contactul unor astfel de clone autoreactive cu antigenul „lor” provoacă nu activarea, ci moartea celulelor.

Cu toate acestea, nu toate sunt atât de simple.

În primul rând, este important să spunem că repertoriul de recunoaștere a antigenului situat pe limfocitele T păstrează toate clonele de celule care poartă toate tipurile de receptori pentru toate antigenele posibile, inclusiv auto-antigenele, pe care sunt complexate împreună cu propriile molecule HLA. , ceea ce face posibilă distingerea celulelor „auto” și „străine”. Aceasta este etapa de „selecție pozitivă”, urmată de selecție negativă clone autoreactive. Încep să interacționeze cu celulele dendritice purtând aceleași complexe de molecule HLA cu autoantigenele timusului. Această interacțiune este însoțită de transmiterea semnalului către timocitele autoreactive, iar acestea suferă moartea prin apoptoză. Cu toate acestea, nu toți autoantigenele sunt prezenți în timus, deci unii dintre

celulele T autoreactive încă nu sunt eliminate și vin din timus la periferie. Ei sunt cei care furnizează „zgomotul” autoimun. Cu toate acestea, de regulă, aceste celule au o activitate funcțională redusă și nu provoacă reacții patologice, la fel ca limfocitele B autoreactive, care sunt supuse selecției negative și eliminării evitate, nici nu pot provoca un răspuns autoimun cu drepturi depline, deoarece fac nu primesc un semnal de costimulare de la ajutoarele T și, în plus, pot fi suprimați de un supresor special veto -celule.

În al doilea rând, în ciuda selecției negative în timus, unele dintre clonele de limfocite autoreactive încă supraviețuiesc datorită perfecțiunii neabsolute a sistemului de eliminare și a prezenței celulelor de memorie pe termen lung, circulă în organism mult timp și provoacă ulterioare. agresiune autoimună.

După crearea unei noi teorii de către Jerne în anii 70 ai secolului trecut, mecanismele de dezvoltare a agresiunii autoimune au devenit și mai clare. S-a presupus că sistemul funcționează constant în organism autocontrol, inclusiv prezenţa pe limfocite a receptorilor pentru antigene şi a receptorilor specifici pentru aceşti receptori. Astfel de receptori care recunosc antigenul și anticorpi la antigene (de asemenea, de fapt, receptorii lor solubili) sunt numiți idiotişi anti-receptorii corespunzători, sau anti-anticorpi -anti-idiotipuri.

În prezent, echilibrul dintre interacțiuni idiotip-anti-idiotip este considerat cel mai important sistem de auto-recunoaștere, care este un proces cheie pentru menținerea homeostaziei celulare în organism. Desigur, încălcarea acestui echilibru este însoțită de dezvoltarea patologiei autoimune.

O astfel de încălcare poate fi cauzată de: (1) o scădere a activității supresoare a celulelor, (2) apariția în fluxul sanguin a antigenelor trans-bariere („sechestrate” ai ochiului, gonadelor, creierului, nervilor cranieni, cu care sistemul imunitar în mod normal nu are contact chiar și atunci când apare reacționează la ei ca străin, (3) mimetism antigenic datorită antigenelor microbiene care au determinanți comuni cu antigeni normali, (4) mutație a autoantigenelor, însoțită de o modificare a specificității acestora, (5) o creștere a numărului de autoantigene în circulație, (6) modificarea autoantigenelor de către agenți chimici, viruși etc. cu formarea de superantigene foarte active din punct de vedere biologic.

Celula cheie a sistemului imunitar în dezvoltarea bolilor autoimune este limfocitul T autoreactiv, care reacționează la un autoantigen specific în bolile specifice unui organ și apoi, prin cascada imună și implicarea limfocitelor B, determină formarea de autoanticorpi specifici unui organ. În cazul bolilor nespecifice de organe, limfocitele T autoreactive interacționează cel mai probabil nu cu epitopul autoantigenului, ci cu determinantul antigenic al autoanticorpilor anti-idiotipici la acesta, așa cum s-a indicat mai sus. Mai mult, limfocitele B autoreactive, care nu pot fi activate în absența celulelor T factor costimulator și sintetizează autoanticorpi, au ele însele capacitatea de a prezenta antigen mimic fără o celulă prezentatoare de AG și de a-l prezenta limfocitelor T neautoreactive, care se transformă în celulele T-helper și activează celulele B pentru sinteza autoanticorpilor.

Printre autoanticorpii formați de limfocitele B, de interes deosebit sunt natural autoanticorpi la antigenii autologi, care într-un procent considerabil din cazuri sunt detectați și stocați timp îndelungat la oamenii sănătoși. De regulă, aceștia sunt autoanticorpi din clasa IgM, care, aparent, ar trebui să fie considerați în continuare precursori ai patologiei autoimune. Din acest motiv, pentru a înțelege situația detaliată și a stabili rolul patogen al autoanticorpilor, se propun următoarele criterii de diagnosticare a autoagresiunii:

1. Dovezi directe ale auto-Ab circulant sau asociate sau ale LF sensibilizate îndreptate împotriva auto-AG asociată cu această boală.

2. Identificarea autoAG cauzatoare împotriva căreia este îndreptat răspunsul imun.

3. Transferul adoptiv al procesului autoimun prin ser sau LF sensibilizat.

4. Posibilitatea creării unui model experimental al bolii cu modificări morfologice și sinteza de anticorpi sau LF sensibilizate la modelarea bolii.

Oricum ar fi, autoanticorpii specifici servesc ca markeri ai bolilor autoimune și sunt utilizați în diagnosticul lor.

Trebuie remarcat faptul că prezența autoanticorpilor specifici și a celulelor sensibilizate este încă insuficientă pentru dezvoltarea unei boli autoimune. Factori patogeni de mediu (radiatii, campuri de forta, poluati

produse, microorganisme și viruși etc.), predispoziția genetică a organismului, inclusiv cele legate de genele HLA (scleroză multiplă, diabet zaharat etc.), fondul hormonal, utilizarea diferitelor medicamente, tulburări de imunitate, inclusiv echilibrul citokinelor.

În prezent, pot fi propuse o serie de ipoteze pentru mecanismul de inducere a reacțiilor autoimune (informațiile de mai jos sunt împrumutate parțial de la R.V. Petrov).

1. În ciuda sistemului de autocontrol, în organism există limfocite T și B autoreactive care, în anumite condiții, interacționează cu antigenele țesuturilor normale, le distrug, contribuind la eliberarea de autoantigene latente, stimulente, mitogeni. care activează celulele, inclusiv limfocitele B.

2. În caz de leziuni, infecții, degenerări, inflamații etc. Se izolează autoantigenele „sechestrate” (dincolo de barieră), împotriva cărora se produc autoanticorpi care distrug organele și țesuturile.

3. AG „mimic” reactiv încrucișat al microorganismelor, comun cu autoantigenele țesuturilor normale. Fiind în organism pentru o lungă perioadă de timp, elimină toleranța, activează celulele B pentru sinteza autoanticorpilor agresivi: de exemplu, streptococul hemolitic de grup A și afectarea reumatică a valvelor și articulațiilor inimii.

4. „Superantigene” – proteine ​​toxice formate din coci și retrovirusuri, determinând cea mai puternică activare a limfocitelor. De exemplu, antigenele normale activează doar 1 din 10.000 de celule T, în timp ce superantigenele activează 4 din 5! Limfocitele autoreactive prezente în organism vor declanșa imediat reacții autoimune.

5. Prezența la pacienți a unei slăbiciuni programate genetic a răspunsului imun la o imunodeficiență antigenă specifică. Dacă microorganismul îl conține, apare o infecție cronică, distrugând țesuturile și eliberând diverse autoAG, la care se dezvoltă un răspuns autoimun.

6. Deficiența congenitală a supresoarelor T, care elimină controlul funcției celulelor B și induce răspunsul acestora la antigenele normale cu toate consecințele.

7. În anumite condiții, autoanticorpii „orbesc” LF prin blocarea receptorilor lor care recunosc „proprii” și „străini”. Ca urmare, toleranța naturală este anulată și se formează un proces autoimun.

Pe lângă mecanismele de mai sus de inducere a reacțiilor autoimune, trebuie remarcat și:

1. Inducerea exprimării antigenelor HLA-DR pe celule care anterior nu le aveau.

2. Inducerea de către virusuri și alți agenți de modificare a activității autoantigenelor-oncogene, regulatori ai producției de citokine și receptorii acestora.

3. Scăderea apoptozei T-helper care activează limfocitele B. Mai mult, în absența unui stimul proliferativ, limfocitele B mor din cauza apoptozei, în timp ce în bolile autoimune este suprimată și, dimpotrivă, astfel de celule se acumulează în organism.

4. Mutația ligandului Fas, care duce la faptul că interacțiunea acestuia cu receptorul Fas nu induce apoptoza în celulele T autoreactive, ci suprimă legarea receptorului de ligandul Fas solubil și astfel întârzie apoptoza celulară indusă de acesta. .

5. Deficiența limfocitelor T CD4+CD25+ T-regulatoare specifice cu expresia genei FoxP3, care blochează proliferarea limfocitelor T autoreactive, ceea ce o intensifică semnificativ.

6. Încălcarea locului de legare de pe cromozomii 2 și 17 a unei proteine ​​​​regulatoare specifice Runx-1 (AR, LES, psoriazis).

7. Formarea la făt a autoanticorpilor din clasa IgM la multe componente ale autocelulelor, care nu sunt eliminate din organism, se acumulează odată cu vârsta și provoacă boli autoimune la adulți.

8. Medicamentele imune, vaccinurile, imunoglobulinele pot provoca tulburări autoimune (dopegyt – anemie hemolitică, apresină – LES, sulfonamide – periarterita nodoasă, pirazolonă și derivații săi – agranulocitoză).

O serie de medicamente pot, dacă nu induce, apoi să întărească debutul imunopatologiei.

Este foarte important ca medicii să știe că următoarele medicamente au potențe imunostimulatoare: antibiotice(Eric, amfotericină B, levorină, nistatina)nitrofurani(furazolidonă),antiseptice(clorofilipt),stimulente ale metabolismului(orotat K, riboxină),medicamentele psihotrope(nootropil, piracetam, fenamină, sydnocarb),soluții de substituție a plasmei(hemodez, reopoliglyukin, gelatinol).

Asocierea bolilor autoimune cu alte boli

Tulburările autoimune (boli reumatice) pot fi însoțite de o leziune tumorală a țesutului limfoid și

plasme de alte localizări, dar pacienții cu boli limfoproliferative prezintă adesea simptome de afecțiuni autoimune (Tabelul 1).

Tabelul 1. Patologia reumatică autoimună în neoplasmele maligne

Deci, cu osteoartropatia hipertrofică, cancerul de plămâni, pleura, diafragma, mai rar al tractului gastrointestinal este detectat, cu gută secundară - tumori limfoproliferative și metastaze, cu artropatie pirofosfatică și monoartrita - metastaze osoase. Adesea, poliartrita și sindroamele asemănătoare lupusului și sclerotice sunt însoțite de tumori maligne de diferite localizări, iar polimialgia reumatică și, respectiv, crioglobulinemie, de cancer la plămâni, bronhii și un sindrom de vâscozitate crescută a sângelui.

Adesea, neoplasmele maligne se manifestă prin boli reumatismale (Tabelul 2).

În cazul poliartritei reumatoide, riscul de a dezvolta limfogranulomatoză, leucemie mieloidă cronică și mielom este crescut. Tumorile apar adesea în cursul cronic al bolii. Inducerea neoplasmelor crește odată cu durata bolii, de exemplu, în sindromul Sjögren, riscul de cancer este crescut de 40 de ori.

Aceste procese se bazează pe următoarele mecanisme: exprimarea antigenului CD5 pe celulele B care sintetizează anticorpi specifici de organ (în mod normal, acest antigen este prezent pe limfocitele T); proliferarea excesivă a limfocitelor granulare mari

Masa 2. Tumori maligne și boli reumatismale

cu activitate de ucigași naturali (fenotipic aparțin limfocitelor CD8 +); infecție cu retrovirusuri HTLV-1 și virusuri Epstein-Barr; activarea policlonală a celulelor B cu o ieșire din reglarea acestui proces; hiperproducție de IL-6; tratament pe termen lung cu citostatice; încălcarea activității ucigașilor naturali; deficit de limfocite CD4+.

În imunodeficiențele primare se găsesc adesea semne ale proceselor autoimune. O frecvență ridicată a tulburărilor autoimune a fost găsită în hipogamaglobulinemia legată de sex, deficit de IgA, imunodeficiențe cu hiperproducție de IgA, ataxie-telangiectazie, timom și sindrom Wiskott-Aldrich.

Pe de altă parte, există o serie de boli autoimune în care au fost identificate imunodeficiențe (legate în primul rând de funcția celulelor T). La persoanele cu boli sistemice, acest fenomen este mai pronunțat (cu LES în 50-90% din cazuri) decât în ​​bolile specifice organelor (cu tiroidită în 20-40% din cazuri).

Autoanticorpii sunt mai frecventi la vârstnici. Acest lucru se aplică la determinarea factorilor reumatoizi și antinucleari, precum și a anticorpilor detectați în reacția Wasserman. La persoanele de 70 de ani fără manifestări clinice corespunzătoare, autoanticorpi împotriva diferitelor țesuturi și celule se găsesc în cel puțin 60% din cazuri.

Frecvent în clinica bolilor autoimune este durata acestora. Există cursuri cronice progresive sau cronice recidivante ale proceselor patologice. Informațiile despre caracteristicile exprimării clinice ale bolilor autoimune individuale sunt prezentate mai jos (în parte, informațiile furnizate sunt împrumutate de la S.V. Suchkov).

Caracteristicile unor boli autoimune

Lupus eritematos sistemic

O boală autoimună cu afectare sistemică a țesutului conjunctiv, cu depunerea de colagen și formarea vasculitei. Se caracterizează prin polisimptomaticitate, de regulă, se dezvoltă la tineri. Aproape toate organele și multe articulații sunt implicate în proces, afectarea rinichilor este fatală.

Cu această patologie, se formează autoanticorpi antinucleari la ADN, inclusiv nativ, nucleoproteine, antigene ale citoplasmei și citoscheletului, proteine ​​microbiene. Se crede că auto-AT la ADN apar ca rezultat al formării formei sale imunogene într-un complex cu o proteină sau un autoanticorp IgM cu specificitate anti-ADN care a apărut în perioada embrionară sau interacțiunea unui idiotip. anti-idiotip și componente celulare în timpul unei infecții microbiene sau virale. Posibil, un anumit rol revine apoptozei celulare, care în LES, sub influența caspazei 3, determină scindarea complexului nucleoproteozomal al nucleului cu formarea unui număr de produse care reacționează cu autoanticorpii corespunzători. Într-adevăr, conținutul de nucleozomi este crescut brusc în sângele pacienților cu LES. Mai mult, autoanticorpii la ADN-ul nativ sunt cei mai semnificativi din punct de vedere diagnostic.

O observație extrem de interesantă este descoperirea în autoanticorpii de legare a ADN-ului și a capacității enzimatice de a hidroliza molecula de ADN fără complement. Un astfel de anticorp a fost numit o abzimă ADN. Nu există nicio îndoială că această regularitate fundamentală, care, după cum s-a dovedit, se realizează nu numai în LES, este de mare importanță în patogeneza bolilor autoimune. În acest model de anti-ADN, autoanticorpul are activitate citotoxică împotriva celulei, care este realizată prin două mecanisme: apoptoza mediată de receptor și cataliza abzimă ADN.

Artrita reumatoida

Se formează autoanticorpi împotriva componentelor extracelulare care provoacă inflamația cronică a articulațiilor. Autoanticorpii aparțin în principal clasei IgM, deși există și IgG, IgA și IgE, formate împotriva fragmentelor Fc ale imunoglobulinei G și se numesc factor reumatoid (RF). În plus față de aceștia, sunt sintetizați autoanticorpi la boabele de keratohialină (factor antiperinuclear), keratina (anticorpi antikeratină) și colagen. În mod semnificativ, autoanticorpii la colagen sunt nespecifici, în timp ce factorul antiperinuclear poate fi un precursor al formării RA. De asemenea, trebuie remarcat faptul că detectarea IgM-RF face posibilă clasificarea RA seropozitivă sau seronegativă, iar IgA-RF este un criteriu pentru un proces extrem de activ.

În lichidul sinovial al articulațiilor s-au găsit limfocite T autoreactive care provoacă inflamație, în care sunt implicate macrofagele, intensificându-l cu citokine proinflamatorii secretate, urmate de formarea hiperplaziei sinoviale și afectarea cartilajului. Aceste fapte au condus la apariția unei ipoteze care permite inițierea procesului autoimun de către T-helpers de tip 1, activați de un epitop necunoscut cu o moleculă co-stimulatoare, care distrug articulația.

Tiroidita autoimună Hoshimoto

Boala glandei tiroide, însoțită de inferioritatea sa funcțională cu inflamația aseptică a parenchimului, care este adesea infiltrată cu limfocite și ulterior înlocuită cu țesut conjunctiv care formează sigilii în glandă. Această boală se manifestă sub trei forme - tiroidita Hoshimoto, mixedemul primar și tireotoxicoza sau boala Graves. Primele două forme se caracterizează prin hipotiroidism, autoantigenul în primul caz este tiroglobulina, iar în mixedemul - suprafața celulară și proteinele citoplasmatice. În general, autoanticorpii la tiroglobulină, receptorul hormonului de stimulare a tiroidei și tiroperoxidaza au un efect cheie asupra funcției tiroidiene, sunt utilizați și în diagnosticul patologiei. Autoanticorpii suprimă sinteza hormonilor tiroidieni, ceea ce îi afectează funcția. În același timp, limfocitele B se pot lega de autoantigene (epitopi), afectând astfel proliferarea ambelor tipuri de T-helper, care este însoțită de dezvoltarea unei boli autoimune.

Miocardită autoimună

În această boală, rolul cheie îi revine infectie virala, care este cel mai probabil declanșatorul său. Cu el este cel mai clar urmărit rolul de a imita antigenele.

Pacienții cu această patologie au autoanticorpi la cardiomiozină, receptorii membranei exterioare a miocitelor și, cel mai important, la proteinele Coxsackievirus și citomegalovirusurile. Este esențial ca în timpul acestor infecții să fie detectată o viremie foarte mare în sânge, antigenele virale în formă procesată se acumulează pe celulele profesionale prezentatoare de antigen, care pot activa clone neamorsate ale limfocitelor T autoreactive. Acestea din urmă încep să interacționeze cu celulele non-profesionale prezentatoare de antigen, tk. nu au nevoie de semnal costimulator și interacționează cu celulele miocardice, asupra cărora, datorită activării de către antigene, expresia moleculelor de adeziune (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) crește brusc. Procesul de interacțiune a limfocitelor T autoreactive este, de asemenea, puternic îmbunătățit și facilitat de o creștere a expresiei moleculelor HLA de clasa II pe cardiomiocite. Acestea. autoantigenele miocardiocitelor sunt recunoscute de T-helpers. Dezvoltarea unui proces autoimun și a unei infecții virale este foarte tipică: la început, o viremie puternică și titruri mari de autoanticorpi antivirali, apoi o scădere a viremiei până la negativitatea virusului și a anticorpilor antivirali, o creștere a autoanticorpilor antimiocardici odată cu dezvoltarea boli de inimă autoimune. Experimentele au demonstrat în mod clar mecanismul autoimun al procesului, în care transferul de limfocite T de la șoarecii infectați cu miocardită a indus boală la animalele sănătoase. Pe de altă parte, suprimarea celulelor T a fost însoțită de un efect terapeutic pozitiv puternic.

Miastenia gravis

În această boală, autoanticorpii la receptorii de acetilcolină joacă un rol cheie, blocând interacțiunea lor cu acetilcolina, suprimând complet funcția receptorilor sau intensificând-o brusc. Consecința unor astfel de procese este o încălcare a translației impulsului nervos până la o slăbiciune musculară ascuțită și chiar stop respirator.

Un rol semnificativ în patologie aparține limfocitelor T și întreruperea rețelei idiotipice, există și o hipertrofie ascuțită a timusului odată cu dezvoltarea timomului.

Uveita autoimună

Ca și în cazul miasteniei gravis, infecția cu protozoare joacă un rol semnificativ în dezvoltarea uveitei autoimune, în care se dezvoltă inflamația cronică autoimună a tractului uvearetinian. Toxoplasma gondiiși citomegalie și virusuri herpes simplex. În acest caz, rolul cheie revine antigenilor mimici ai agenților patogeni care au determinanți comuni cu țesuturile oculare. Cu această boală apar autoanticorpi la autoantigenele țesutului ocular și proteinele microbiene. Această patologie este cu adevărat autoimună, deoarece administrarea a cinci antigene oculare purificate la animalele de experiment determină dezvoltarea uveitei autoimune clasice la ele datorită formării autoanticorpilor corespunzători și a lezării membranei uveale.

diabet zaharat insulino-dependent

O boală autoimună larg răspândită în care autoagresiunea imună este îndreptată împotriva autoantigenelor celulelor insulelor Langerhans, acestea sunt distruse, ceea ce este însoțit de suprimarea sintezei insulinei și de modificări metabolice profunde ulterioare în organism. Această boală este mediată în principal de funcționarea limfocitelor T citotoxice, care par a fi sensibilizate la decarboxilaza acidului glutamic intracelular și la proteina p40. În această patologie sunt detectați și autoanticorpi la insulină, dar rolul lor patogenetic nu este încă clar.

Unii cercetători propun să ia în considerare reacțiile autoimune în diabet din trei perspective: (1) diabetul este o boală autoimună tipică cu autoagresiune împotriva autoantigenelor celulelor beta; (2) în diabet, formarea de autoanticorpi anti-insulină este secundară, formând sindromul de rezistență autoimună la insulină; (3) în diabet se dezvoltă alte procese imunopatologice, cum ar fi apariția autoanticorpilor la țesuturile oculare, rinichi etc. și leziunile lor respective.

Boala Crohn

În caz contrar, colita granulomatoasă este o boală inflamatorie autoimună recidivă severă, în principal a colonului

cu leziuni segmentare ale întregului perete intestinal cu granuloame limfocitare, urmate de formarea de ulcere penetrante sub formă de fante. Boala apare cu o frecvență de 1:4000, femeile tinere sunt mai predispuse să sufere. Se asociază cu antigenul HLA-B27 și se datorează formării de autoanticorpi la țesuturile mucoasei intestinale cu scăderea numărului și activității funcționale a limfocitelor T supresoare și mimării antigenelor microbiene. Un număr crescut de limfocite care conţin IgG specifice tuberculozei a fost găsit în colon. În ultimii ani, au existat rapoarte încurajatoare despre tratament de succes această boală cu anticorpi la β-TNF, care suprimă activitatea limfocitelor T autoreactive.

Scleroză multiplă

În această patologie, celulele T autoreactive cu participarea ajutoarelor T de tip 1 joacă, de asemenea, un rol cheie, care provoacă distrugerea tecii de mielină a nervilor cu dezvoltarea ulterioară a simptomelor severe. Autoantigenul țintă este cel mai probabil proteina de bază a mielinei, la care se formează celulele T sensibilizate. Un rol semnificativ în patologie aparține apoptozei, ale cărei manifestări pot provoca diferite tipuri de curs al procesului - progresiv sau remisiv. Într-un model experimental (encefalomielita experimentală) se reproduce atunci când animalele sunt imunizate cu proteină bazică de mielină. Nu excludeți un anumit rol în etiologia sclerozei multiple a infecției virale.

Bolile autoimune sunt boli ale organismului datorate activității prea mari a propriului său sistem imunitar. Sistemele și celulele proprii sunt considerate străine și sunt afectate. Dereglarea funcțională a sistemului imunitar din corpul uman provoacă o serie de boli grave. Când mecanismul de apărare al organismului funcționează anormal, stimulând cantități mari de anticorpi, a căror acțiune vizează eliminarea propriilor țesuturi, într-un anumit organ sau sistem se dezvoltă o boală autoimună. Localizarea patogenezei va fi concentrată în partea a corpului aleasă de sistemul imunitar, ale căror unități structurale de țesuturi sunt percepute ca corpuri străine.

Procesul genezei imune

Toată lumea știe că imunitatea este un „scut” și „sabie” împotriva unei varietăți de agenți patogeni. Aceste două arme sunt cele care creează un obstacol în calea pătrunderii infecțiilor în mediu intern sistemul biologic, iar dacă invadează, anticorpii de protecție ajută la distrugerea rapidă a antigenelor distructive. Măduva osoasă, în care are loc producerea de leucocite, este în primul rând responsabilă pentru procesul de imunogeneză. Mai mult, celulele albe din sânge sunt distribuite în două departamente principale, unde va avea loc maturarea lor finală: timusul (glanda timus) și ganglionii limfatici. Deci, se formează două tipuri de celule imunitare - limfocitele T și B.

Într-o combinație complexă, aceste două tipuri de celule, atunci când structurile moleculare ale corpurilor străine invadează organismul, produc anticorpii necesari acestora. Când sunt activați, anticorpii limfocitari distrug antigenele, în timp ce celulele principale ale sistemului imunitar dezvoltă imunitate la un agent patogen, amintindu-și un inamic periculos pentru organism. Pe acest principiu (amintind) se construiește rezistența organismului la anumiți viruși sau bacterii, cu care imunitatea le-a „cunoscut” deja în trecut. De exemplu, o boală precum varicela, odată transferată, nu va mai deranja o persoană, deoarece organismul este mai imun la aceasta. Sau introducerea în organism a unui antigen în doze mici prin vaccinare, cu ajutorul căruia sistemul imunitar formează anticorpi împotriva acestui tip de virus și se produce același efect.

Dar, din păcate, nu toți agenții patogeni pot dezvolta imunitate. De exemplu, să luăm afecțiunile respiratorii, de care suferim foarte des, iar organismul, întrucât a reacționat la o infecție de răceală, continuă să fie sensibil la aceasta. De ce celulele imune nu au fixat încă antigenul respirator în „memoria” lor? Răspunsul este simplu, virușii, infecțiile, bacteriile și alte microorganisme patogene sunt capabile să modifice - să modifice structura și compoziția moleculară a materialului genetic. Și ceea ce este cel mai îngrozitor, imunoglobulinele, care sunt concepute pentru a proteja organismul de boli, își schimbă adesea proprietățile destinației lor și încep să funcționeze împotriva „legilor” bunului simț. O astfel de dezorientare contribuie deja la „curățarea” activă a corpului de celulele sănătoase care alcătuiesc țesuturile unui anumit organ.

Cauzele dezvoltării unei boli autoimune

Tulburările autoimune provoacă un efect dăunător asupra organelor selectate, în urma căruia are loc distrugerea lor patologică. Bolile ciudate, dar adevărate, apar din cauza agresiunii propriei imunitate. De ce organismul „programează” mecanismul de apărare pentru a se ocupa de eliminarea propriilor elemente – țesuturile care formează organele interne? Este posibil să restabiliți un sistem imunitar „distrut”? Aceste întrebări au preocupat specialiștii interni și străini în imunologie de zeci de ani. Oamenii de știință moderni sunt încă în căutarea cauzelor reale ale apariției unei reacții autoimune și în procesul de descoperire a unui leac prețuit pentru o tulburare patologică în mecanismul de apărare.

Pe baza celor mai recente date de cercetare, tulburarea imunologică apare din următoarele motive:

• mutații ereditare ale genelor, care se caracterizează prin transformarea proteinei codificate de genă și formarea unui anumit tip de boală ereditară;
• modificări somatice ale celulelor care sunt provocate factori exogeni, de exemplu, pătrunderea în organism a substanțelor nocive din mediul atmosferic - radiații, radiații ultraviolete, toxine etc.;
• boli infecțioase severe prelungite, din cauza cărora funcțiile imunității sunt extrem de încălcate, iar imunoglobulinele sunt lipsite de orientarea corectă;
• infecție cu virusuri care se pot adapta chimic la unitățile structurale ale țesuturilor sănătoase, în urma căreia anticorpii sunt activați împotriva celulelor străine și proprii în același timp.

Bolile autoimune și simptomele lor

Patologiile autoimune sunt boli cauzate de funcționarea defectuoasă a sistemului imunitar cu activarea unei producții puternice de anticorpi care sunt reglați agresiv împotriva celulelor propriilor organe. În prezent, sursele medicale descriu un număr mare de boli similare cu localizare diferită, precum și cu absolut caracteristici diferite severitatea bolii și descrierile simptomelor. Prin urmare, pur și simplu nu există o listă unică de manifestări caracteristice tuturor tulburărilor autoimune. Deci, fiecare patologie are propriile semne clinice. Luați în considerare cele mai frecvente boli autoimune împreună cu principalele simptome.

• Artrita reumatoidă (boala lui Still) . Focalizarea este concentrată în țesuturile cartilajului articulațiile mici în cea mai mare parte membrele superioare. Simptome: prezența slăbiciunii în mușchi, senzație de amorțeală în zona bolnavă, apariția edemului în pungile sinoviale, sindrom dureros și rigiditate în mișcare la locul inflamației, febră.

• Diabet zaharat insulino-dependent . O boală incurabilă cauzată de incapacitatea pancreasului de a produce insulină. Semne ale dezvoltării bolii: mare slăbiciune, sete nestăpânită, o creștere puternică a apetitului, nevoia frecventă de a urina, o scădere bruscă a greutății corporale.

• Scleroză multiplă . Boala se caracterizează prin distrugerea anumitor secțiuni ale măduvei spinării și ale creierului, unde sunt concentrate fasciculele nervoase, acoperite cu o teacă de mielină. Mielina este înlocuită cu țesut cicatricial, în urma căruia relația de impuls între principalele structuri nervoase se pierde. Simptome în patologie: pierderea forței, afectarea ochilor (scăderea acuității vizuale), pierderea sensibilității în orice parte a corpului, apariția mialgiilor și nevralgiilor, întârzierea intelectuală, mișcarea necoordonată, pierderea memoriei.

• boala Schonlein-Henoch . O patologie periculoasă care afectează vasele sistemului circulator implicate în alimentarea cu sânge departamente importante corp - piele, rinichi, intestine, plămâni, țesut osos etc. Deci, există o înfrângere severă a formațiunilor vasculare cu apariția hemoragiilor interne. Pentru această boală caracterizată prin oboseală severă, dureri de cap, umflarea țesuturilor moi, apariția unor hemoragii mici și mari pe piele și mucoase, hiperpigmentare, prezența sindrom de durereîn organul inflamat.

• Lupus eritematos sistemic . O boală autoimună cauzată de o tulburare a mecanismului de protecție din corpul uman. Deoarece celulele imune sunt prezente în absolut fiecare departament, acțiunea lor agresivă poate fi concentrată în orice organ. Simptomele sunt următoarele: dureri musculare, febră, scăderea performanței, iritatii ale pielii simultan pe nas, obraji și puntea nasului, ulcerație a cavității bucale și a mucoasei nazale, în forme severe ulcere trofice pe pielea mâinilor și picioarelor.

• Pemfigus acantolitic . Din cauza apariției proceselor agresive autoimune, leziunile grave suferă pieleși membranele mucoase ale dermei, care se exfoliează și formează vezicule cu exudat seros. La locul leziunii cu bule apar focare erozive sever dureroase. Patogenia este localizată în principal în gură și pe faringe, în orificiul ombilical, inghinal, sub glandele mamare, axile, între fese, în organele genitale externe.

• Tiroidită autoimună . În această patologie, anticorpii autoimuni sunt incapacitati glanda tiroida, ceea ce duce la o producție insuficientă a hormonilor săi. Boala se manifestă oboseală crescută, deshidratare și rugozitate a pielii, mâini și picioare reci, frig și sensibilitate puternică la frig, tulburări nevrotice, creștere în greutate, probleme de memorie, căderea părului etc.

• Anemia de tip hemolitic . Patogenia la nivel autoimună se caracterizează printr-un atac de leucocite împotriva eritrocitelor. Pierderea globulelor roșii duce la afecțiuni precum oboseală severă, letargie, amețeli, leșin, albirea pielii și îngălbenirea acesteia, apariția tahicardiei. Cu această boală, culoarea naturală a urinei se schimbă - urina devine de culoare închisă-saturată, se observă o creștere a splinei.

• Gușă toxică difuză . Și din nou, mecanismul autoimun este îndreptat către înfrângerea funcțiilor glandei tiroide. Deci, pe organul bolnav se formează formațiuni nodulare, în timp ce disfuncția tiroidiană constă în sinteza excesivă de hormoni. Simptomele sunt complet opuse tiroiditei: apare intoleranța la căldură, apar întreruperi ale ritmului cardiac, precum și pierderea în greutate, tremurul membrelor, instabilitatea nervoasă crescută, bufeurile.

Diagnosticul patologiei autoimune

Când apar tulburări autoimune, organismul semnalează o afecțiune patologică cu simptome clinice. O persoană poate înțelege că apariția unor afecțiuni de neînțeles și dezvoltarea patogenezei într-un anumit organ sunt asociate tocmai cu abateri anormale în funcționarea sistemului imunitar, conform unui test de sânge special pentru prezența anticorpilor agresivi care vizează distrugerea organismului sănătos. celule.

Principala metodă de diagnosticare utilizată în aceste scopuri se numește ELISA - imunotest enzimatic. Include mai multe tipuri de analize de laborator, de exemplu, detectarea anticorpilor la cardiolipine, ADN, celule tiroidiene, beta-glicoproteine ​​etc. Un specialist prescrie un anumit tip de analiză pe baza istoricului medical al pacientului.

În plus, având la îndemână concluzia diagnosticului autoimun, care confirmă nivel ridicat imunoglobuline „ucigașe”, o persoană este înregistrată sub supravegherea unui medic specializat specializat în tratamentul unei boli stabilite, poate fi unul dintre specialiștii în domenii precum:

• gastroenterologie;
• reumatologie;
• dermatologie;
• nefrologie;
• cardiologie;
• endocrinologie;
• urologie;
• pneumologie;
• hematologie;
• neurologie.

Medicul adecvat dezvoltă un regim de tratament pentru o boală autoimună cu numirea de medicamente care inhibă producția de anticorpi, medicamente hormonale sau medicamente imunomodulatoare. Ce tip de medicament va fi adecvat pentru utilizare depinde de cazul individual - caracteristicile disonanței rezultate în sistemul imunitar.

Bolile autoimune continuă să fie una dintre cele mai provocatoare probleme din imunologia clinică. De aproape o sută de ani, una dintre principalele dogme ale imunologiei, formulată de Paul Ehrlich, este ideea că, în mod normal, sistemul imunitar nu ar trebui să dezvolte un răspuns imun împotriva propriilor țesuturi, deoarece acest lucru poate duce la moartea organismului. P. Ehrlich a numit-o „oroarea auto-otrăvirii” („horror autotoxicus”). În prezent, acest fenomen este cunoscut sub denumirea de „toleranță imună”, care se dezvoltă în perioada embrionară și postnatală timpurie și constă în faptul că în organism se creează condiții în care sistemul imunitar nu reacționează cu autoantigenele (auto-antigenele) (aceasta a fost deja menționat în capitolul relevant).

Astfel, autoimunitatea se caracterizează prin pierderea (încălcarea, dispariția) toleranței, sau non-răspunsul natural în raport cu propriile antigene. În consecință, autoanticorpii și/sau celulele citotoxice produse conduc la dezvoltarea bolii.

Cu toate acestea, capacitatea sistemului imunitar de a recunoaște un auto-antigen nu are întotdeauna un potențial patologic. De exemplu, recunoașterea moleculelor proprii ale complexului major de histocompatibilitate în implementarea răspunsului imun, răspunsului anti-idiotipic împotriva auto-idiotipurilor etc.; toate acestea permit sistemului imunitar să își îndeplinească funcția principală de supraveghere imunitară.

În prezent, au fost descrise un număr foarte mare de boli autoimune. Se presupune că sistemul imunitar, în condiții adecvate, poate dezvolta un răspuns imun împotriva oricărui auto-antigen.

Bolile autoimune sunt împărțite în două grupe:

• specific de organ - de exemplu, miastenia gravă severă, tiroidita Hashimoto, boala Graves (tireotoxicoză cu gușă difuză) etc.;
• sistemic (nespecific de organ) - de exemplu, lupus eritematos sistemic, artrita reumatoidă etc.

Boli autoimune (listă incompletă, concepută pentru a arăta apariția acestei patologii în aproape toate specialitățile medicale)

• Lupus eritematos sistemic
• Artrita reumatoida
• sclerodermie
• Dermatopolimiozita
• Boli mixte ale țesutului conjunctiv
• Sindromul Sjögren (sindromul uscat)
• Psoriazis
• Vitiligo
• Dermatita herpetiformă
• Pemfigus vulgar
• pemfigoid bulos
• Boală (sindrom Reiter)
• boala lui Bechterew
• Scleroza multiplă
• Polinevrita acută (post-)infecțioasă (sindrom Guillain-Barré)
• miastenia gravis severă
• Tiroidita Hashimoto (autoimună)
• Boala Graves (tirotoxicoza cu gusa difuza)
• Diabet zaharat dependent de insulină (tip I)
• Boala autoimuna a glandelor suprarenale (boala Addison)
• Poliendocrinopatie autoimună
• Sarcoidoza
• Fibroza pulmonară idiopatică
• Colita ulcerativa nespecifica
• boala Crohn (enterita regionala)
• Gastrita autoimună, tip A
• Ciroza biliară primară
• Hepatită cronică activă
• Enteropatie autoimună
• Boala celiacă (enteropatie sensibilă la gluten)
• Glomerulonefrita
• sindromul Goodpasture
• Orhită autoimună
• infertilitate autoimună
• Sindromul anticorpilor antifosfolipidici primari
• Uveita autoimună
• Oftalmia simpatică
• Conjunctivită autoimună
• Poliarterita nodosă
• Arterită granulomatoasă cu celule gigantice (polimialgie reumatică)
• anemie pernicioasă
• Anemia hemolitică autoimună
• Trombocitopenie autoimună
• Neutropenie autoimună etc.

Deși majoritatea celor ~80 de boli autoimune identificate sunt rare, milioane de oameni încă suferă în întreaga lume. De exemplu, în Statele Unite, 5% din populație este afectată - aproximativ 14 milioane de oameni. În Ucraina, conform calculelor teoretice, aproximativ 2,3 milioane de persoane sunt afectate.

În unele cazuri, dezvoltarea autoimunității (defalcarea toleranței) poate fi primară și poate provoca dezvoltarea bolii, în altele, mai ales cu prelungit. boli cronice(de exemplu, pielonefrita cronică, prostatita cronică etc.), este secundară și este o consecință a bolii, închizând „cercul vicios” al patogenezei.

Adesea, același pacient dezvoltă mai multe boli autoimune, acest lucru este valabil mai ales pentru endocrinopatiile autoimune.

Bolile autoimune sunt adesea asociate cu hiperplazia limfoidă, proliferarea malignă a celulelor limfoide și plasmatice, stările de imunodeficiență - hipogamaglobulinemie, deficitul selectiv de IgA, deficitul de componente ale complementului etc. Bolile autoimune sistemice se dezvoltă adesea la vârsta adultă.

În prezent, aproximativ două duzini de teorii au fost propuse pentru a explica motivele defalcării toleranței și, ca urmare, a dezvoltării autoimunității. Vă prezentăm pe cele principale.

1.Teoria clonelor „interzise”. Se știe că în timpul inducerii toleranței la anumite stadii de dezvoltare (maturare) a sistemului imunitar, eliminarea (distrugerea) acelor limfocite T și B care au autoreactivitate - capacitatea de a reacționa cu auto (auto) - antigene. apare. Conform teoriei clonelor „interzise”, dintr-un motiv sau altul, în timus și măduvă osoasă nu există o eliminare completă a limfocitelor T și B autoreactive, care în viitor, în anumite circumstanțe, poate duce la o defalcare a toleranței.

2. Teoria antigenelor sechestrate (dincolo de barieră). Se știe că anumite țesuturi sunt protejate de bariere histohematice (glande sexuale, țesuturi ale ochiului, creierului, glandei tiroide etc.). În acest sens, în timpul maturizării sistemului imunitar, antigenele unor astfel de țesuturi nu intră în contact cu limfocitele și nu are loc eliminarea clonelor celulare corespunzătoare. Când bariera histohematică este încălcată și antigenele intră în sânge, propriile lor celule imunocompetente le recunosc ca fiind străine și declanșează întregul mecanism al răspunsului imun.

3. Teoria tulburărilor de reglare imunologică (Menținerea toleranței în periferie).

• Scăderea funcției de supresoare a limfocitelor T. Se crede că limfocitele T supresoare suprimă capacitatea limfocitelor B de a produce anticorpi împotriva propriilor țesuturi, menținând astfel o stare de toleranță. Odată cu scăderea numărului sau a funcției supresoarelor T, celulele B potențial autoreactive încep să reacționeze la propriile antigene tisulare, iar autoanticorpii în curs de dezvoltare conduc la dezvoltarea unei boli autoimune.
• Încălcarea funcției limfocitelor T-ajutoare. În special, odată cu creșterea acesteia, pot fi create condiții favorabile pentru inițierea unui răspuns de la limfocitele B autoreactive la auto-antigene, chiar și cu funcția normală a supresoarelor T. Astfel, potențialul de dezvoltare a autoimunității, disponibil în organism, este realizat prin mecanisme de reglare imunologică funcționale normal, inclusiv, în primul rând. Limfocitele T sunt supresoare și ajutoare.
• În ultimii ani, a devenit din ce în ce mai populară ipoteza că patologia autoimună se bazează pe tulburări de reglare imună cauzate de producerea afectată a citokinelor corespunzătoare de către limfocitele T-helper de tipurile I și II, precum și celulele T-regulatoare.
• Ignorarea - datorită absenței (sau insuficienței) prezentării antigenului, sau absenței celulelor T cu un receptor pentru peptida antigenică corespunzătoare situată în șanțul moleculei MHC. Aceste așa-numite „găuri” din repertoriul celulelor T, care se explică prin faptul că în perioada timpurie Maturarea toleranței clonele corespunzătoare ale celulelor T auto-reactive au suferit deleție clonală în timus.
• Anergie - din lipsa semnalelor de co-stimulare. În acest caz, celula T recunoaște antigenul din șanțul moleculei MHC cu semnalul său de recunoaștere a antigenului, dar deoarece nu există un semnal suplimentar de costimulare, o astfel de celulă T suferă apoptoză.
• Reglarea se explică prin existența celulelor T reglatoare speciale (T-reg), care sunt capabile să suprime funcția tipurilor T-helper 1 și T-helper 2 datorită citokinelor TGF și IL-10. În plus, există o moleculă CTLA4 pe suprafața T-reg, care, prin legarea de molecula CD80/86 de pe suprafața APC, împiedică aceasta din urmă să se lege de molecula CD28 de pe suprafața limfocitelor T, blocând astfel costimularea semnal. La rândul său, molecula CTLA4, prin molecula CD80/86, transmite un semnal invers celulei prezentatoare de antigen, crescând expresia enzimei indolamin-2,3-dioxigenază în aceasta, ceea ce reduce cantitatea de triptofan din T. -limfocitul, suprimandu-i astfel activitatea.

4. Teoria încălcării interacțiunilor idiotip-anti-idiotipice.

Modelele actuale ale răspunsului imunitar sugerează că sistemul imunitar se autoreglează și poate răspunde la propriile produse și apoi suprima sau stimula acest răspuns. Se știe că anticorpii împotriva auto-Ig pot fi detectați în serul sanguin al persoanelor bolnave și sănătoase (factorul reumatoid a fost primul anticorp de acest tip găsit la om). Determinantul idiotipic (idiotipul) este strâns legat de structura individuală a centrului activ al moleculei de Ig. Inițial, s-a crezut că producția de autoanticorpi împotriva auto-Ig este rezultatul unei încălcări a procesului de recunoaștere a „propriilor”, iar aceasta este fie o cauză, fie un simptom al bolii. Cu toate acestea, ulterior, mulți cercetători au descoperit anti-imunoglobuline în serul sanguin al teiului sănătos, pe baza cărora au sugerat că producția de anti-imunoglobuline este fiziologică și nu. proces patologic. Pe această bază, a fost dezvoltat un model al sistemului imunitar, în care influențele de control și reglare depind de multe componente care interacționează, iar antiimunoglobulinele direcționate împotriva centrului activ al unei molecule de anticorpi specifice (anticorpi anti-idiotipici) joacă un rol principal. S-a sugerat (N. K. Erne, 1974) că recunoașterea determinanților idiotipici și dezvoltarea unui răspuns imun anti-idiotipic este un mecanism central pentru controlul și reglarea biosintezei anticorpilor. Această teorie se numește teoria rețelei de reglare a răspunsului imun.

În teoria lui Jerne, se pot distinge două prevederi principale:

• Imunoglobulinele, precum și receptorii de imunoglobuline de pe suprafața limfocitelor T și B reactive la antigen, au determinanți care au proprietăți (auto) antigenice și se numesc „idiotip” (determinanți idiotipici);
• Limfocitele preexistă în organism, capabile să recunoască determinanții idiotipici cu receptorii lor și să realizeze un răspuns anti-idiotipic. Un anticorp anti-idiotipic poate fi, de asemenea, recunoscut și anticorpii anti-anti-idiotipici sunt generați împotriva acestuia până când răspunsul imun scade. Cred că idiotipul și anti-anti-idiotipul sunt structuri identice.

Studii recente confirmă rolul important al interacțiunilor idiotip-anti-idiotipice în reglarea răspunsului imun. Este necesar să subliniem următoarele puncte principale:

• Răspunsul anti-idiotipic se dezvoltă simultan cu răspunsul imun obișnuit la anticorpii străini;
• Interacțiunile idiotip-antiidiotipice determină posibilitatea atât de stimulare, cât și de suprimare a limfocitelor sub influența anticorpilor antiidiotipici. Ținând cont de aceste date, devine clar că răspunsul antiidiotipic care se dezvoltă concomitent cu răspunsul imun obișnuit, stimulând sau inhibând primul, în funcție de anumite circumstanțe, asigură autoreglarea acestuia sub formă de feedback.

Astfel, atunci când apare un răspuns imun, sunt dezvoltați anticorpi, complexe imune și/sau un răspuns imun mediat de celule. Pentru a echilibra acești mediatori ai imunopatologiei și a-i împiedica să „lucreze” împotriva propriilor țesuturi, este activat simultan un mecanism de reglare, care este o rețea complexă de celule T, B și anticorpi, coordonate ca un răspuns imun anti-idiotipic. . Acest mecanism oferă controlul necesar pentru a preveni deteriorarea organelor țintă în timpul nenumăratelor răspunsuri imune generate de gazdă în organism.

Din cele spuse, este clar că întreruperea interacțiunilor idiotip-anti-idiotipice va contribui la dezvoltarea bolilor autoimune.

5. Teoria activării policlonale a limfocitelor B. S-a constatat că multe substanțe de natură chimică sau biologică au capacitatea de a induce activarea limfocitelor B, ceea ce duce la proliferarea acestora și producerea de anticorpi. De regulă, astfel de anticorpi aparțin imunoglobulinelor din clasa M. În cazul în care limfocitele B autoreactive producătoare de autoanticorpi au suferit activare policlonală, se poate dezvolta o boală autoimună.

Activatori policlonali ai limfocitelor B lipopolizaharidă Proteină tuberculină purificată Proteina Staphylococcus aureus A proteină asociată lipidei A Limfocinelor T și limfocinelor macrofage Fragment Fc

Enzime proteolitice (de exemplu tripsina) Polianioni (de exemplu sulfat de dextran) Antibiotice (de exemplu nistatina, amfotericina B) Micoplasma

6. Teoria dezvoltării autoimunității sub influența superantigenelor.

Superantigenele bacteriene și-au primit numele datorită capacității de a activa un număr mare de limfocite T și B, indiferent de specificitatea antigenică a acestor celule. S-a menționat mai sus că în varianta clasică de recunoaștere a antigenului, T-helperul este activat sub influența interacțiunii receptorului de recunoaștere a antigenului de celule T (TAGRR) și peptida care este prezentată de celula prezentatoare de antigen ( APC) în asociere cu molecula de clasa II a complexului major de histocompatibilitate. În acest caz, pot fi activați doar unul (sau mai mulți) ajutoare pentru limfocite T. Activarea limfocitelor T-ajutoare sub influența superantigenelor are loc într-un mod complet diferit. În acest caz, superantigenul nu este preluat de celula prezentatoare de antigen și nu suferă digestie (procesare) normală pentru a forma o peptidă. În acest caz, superantigenul, așa cum spune, ocolește această etapă necesară pentru recunoașterea specifică și se leagă nespecific de partea variabilă a lanțului beta a receptorului de recunoaștere a celulelor T în afara zonei sale specifice antigenului (situl). Există un fel de reticulare a moleculelor complexului major de histocompatibilitate al celulei prezentatoare de antigen cu receptorul de recunoaștere a celulelor T. În cazul unui astfel de mecanism de activare a limfocitelor T-ajutoare, este posibilă activarea simultană a unui număr mare de acestea.

Astfel, trăsăturile distinctive ale stimulării limfocitelor T sub influența superantigenelor sunt următoarele:

1. Pentru aceasta, nu este nevoie de digestia (procesarea) antigenului din celula prezentatoare de antigen;
2. O astfel de stimulare nu depinde de specificitatea antigenică a moleculelor complexului HLA și a receptorului de recunoaștere a celulelor T;
3. Superantigenul este capabil să stimuleze de 103-104 ori mai multe limfocite decât antigenul procesat;
4. Superantigenul alogen (străin) poate stimula atât limfocitele T helper (CD4+) cât și ucigașe (CD8+);
5. Superantigenul (auto) autolog poate stimula doar limfocitele T-ajutoare (CD4);
6. Pentru stimularea completă a limfocitelor T de către un superantigen străin, este necesar un semnal suplimentar de costimulare.

Pentru Staphylococcus aureus au fost descrise superantigene străine (enterotoxine A, B, C etc., o toxină care provoacă sindromul de șoc toxic, toxine exfoliative). Streptococcus pyogenes (toxină eritrogenă, toxine A, B, C, D); pentru Mycoplasma artritidis. Sub influența acestor superantigene se pot dezvolta următoarele boli (afecțiuni: intoxicații alimentare, sindrom de șoc toxic, sindrom de piele solzoasă, febră reumatică, artrită etc.

De asemenea, s-a stabilit că unele virusuri tumorale care se află în genomul celulei sub formă de provirus pot codifica producerea unei proteine ​​care stimulează limfocitele T, acționând ca un superantigen.

Sunt luate în considerare trei mecanisme posibile de participare a superantigenelor în dezvoltarea tulburărilor autoimune.

A. Activarea limfocitelor T autoreactive. S-a dovedit că superantigenele pot activa direct limfocitele T autoreactive, care migrează apoi către țesuturile corespunzătoare și provoacă tulburări autoimune, producând citokine și/sau realizând funcția lor de distrugere.

B. Activarea limfocitelor B autoreactive. Se realizează datorită faptului că superantigenul leagă moleculele complexe HLA de clasa II prezente pe limfocitele B la molecula receptorului care recunoaște antigenul celulei T. În acest caz, activarea limfocitelor T are loc fără recunoașterea specifică a antigenului, dar nespecific sub influența superantigenului. Cu toate acestea, un astfel de limfocit T produce citokinele adecvate, care determină ca limfocitul B autoreactiv activat să înceapă să producă autoanticorpi. Acestea din urmă formează complexe imune și, instalându-se în țesuturi, le provoacă deteriorarea. Nu este exclus ca limfocitele B să poată fi activate și prin propriul receptor de imunoglobulină care recunoaște antigenul.

B. Activarea celulelor prezentatoare de antigen. Superantigenele pot activa celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi macrofagele. Acest lucru duce la eliberarea de citokine, anioni superoxid și alți mediatori inflamatori din acestea. Activarea macrofagelor poate duce, de asemenea, la digestia (procesarea) defectuoasă a antigenelor cu prezentarea ulterioară a autoantigenelor la limfocitele T autoreactive.

7.Teoria predispoziției genetice. Conform datelor moderne, există o predispoziție determinată genetic la dezvoltarea bolilor autoimune. Această predispoziție este controlată de cel puțin șase gene situate pe cromozomi diferiți. Unele dintre ele sunt localizate în complexul major de histocompatibilitate uman (HLA), al cărui rol în implementarea răspunsului imun este primordial.

S-a stabilit că majoritatea bolilor autoimune sunt asociate cu prezența următorilor antigeni în fenotipul HLA uman: DR2, DR3, DR4 și DR5. De exemplu, artrita reumatoidă este asociată cu HLA-DR4, tiroidita Hashimoto este asociată cu HLA-DR5, scleroza multiplă este asociată cu HLA-DR2, iar lupusul eritematos sistemic este asociat cu HLA-DR3.

De asemenea, s-a dovedit că bolile autoimune se dezvoltă mult mai des la femei decât la bărbați. De exemplu, incidența lupusului eritematos sistemic la femei este de 6-9 ori mai mare decât la bărbați. Se crede că hormonii sexuali joacă un rol important în acest caz.

În cadrul teoriei predispoziției genetice, au fost înaintate mai multe ipoteze pentru a explica implicarea produșilor complexului HLA în patogeneza bolilor în general și a bolilor autoimune în special.

A. Conform ipotezei receptorului, una dintre cele mai timpurii, anumiți antigeni HLA sunt receptori pentru virusuri, facilitând fixarea și pătrunderea acestora în celulă. Această ipoteză are multe argumente atât pro, cât și contra. De exemplu, cu o boală cu etiologie clar virală, cum ar fi poliomielita, precum și cu mononucleoza infectioasa nu a fost găsită o corelație semnificativă cu antigenele HLA.

B. Ipoteza despre modificarea (schimbarea) unui autolog, eu, antigen (eu alterat). Conform acestei ipoteze, antigenul autolog modificat este recunoscut de sistemul imunitar ca străin (nonself), ceea ce duce la o defalcare a toleranței.

B. Ipoteza despre influența unei ipotetice gene Ir asupra predispoziției la boli (selectarea afectată a determinanților antigenici, prezența „găurilor” în repertoriul limfocitelor T, suprimarea afectată mediată de limfocitele T).

D. Ipoteza despre influența cartografierii genelor neclasice în cadrul sistemului HLA. De exemplu, deficiența genelor HSP-70, TNF, C4A, C2 sunt asociate cu lupusul eritematos sistemic și infecția piogenă.

8.Teoria mimetismului molecular. Termenul „mimetism” a fost propus odată pentru a explica asemănarea, identitatea determinanților antigenici ai unor microorganisme cu determinanții antigenici ai gazdei și, prin urmare, recunoașterea lor de către sistemul imunitar nu are loc, ceea ce determină dezvoltarea. boală infecțioasă. În prezent, teoria mimetismului molecular s-a schimbat și este prezentată în două versiuni.

A. Conform primei versiuni a teoriei, unele microorganisme au într-adevăr reactivitate încrucișată cu determinanții antigenici ai gazdei, poate nu datorită identității, ci datorită unei asemănări (omologie) destul de pronunțată. Această împrejurare are propria sa explicație. Într-adevăr, rolul cel mai important (și, aparent, inițial) al sistemului imunitar este de a proteja organismul de infecții. În acest scop, principalele celule ale sistemului imunitar - limfocitele T și B - sunt echipate cu receptori de recunoaștere a antigenului cu specificitate foarte diferită, ceea ce le permite să recunoască orice agent infecțios care a invadat organismul.

După ce a recunoscut un agent străin, sistemul imunitar este protejat prin două mecanisme principale: 1) producerea de anticorpi umorali; 2) generarea de limfocite T citotoxice. În primul mecanism de apărare, anticorpii atacă agenții infecțioși extracelulari și toxinele acestora, formând complexe imune; în al doilea mecanism, pentru a salva întregul organism, limfocitele T citotoxice trebuie să-și distrugă propriile celule, în care se ascund agenții patogeni intracelulari.

Astfel, imunitatea la agenții infecțioși are destul de des o componentă imunologică, fie sub formă de complexe imune, fie sub formă de limfocite T citotoxice. Rezultă că, dezvoltând un răspuns antiinfecțios, sistemul imunitar trebuie să „aleagă” puterea cu care se apără: răspunsul trebuie să fie suficient pentru a elimina agentul patogen, dar inofensiv pentru organism. Acest echilibru depinde de multe condiții: a) severitatea și durata infecției; b) efectul dăunător al agentului patogen și gradul răspunsului imun; c) numărul și semnificația acelor celule gazdă care au fost distruse în încercarea de a elimina agentul patogen intracelular.

Microorganismele exprimă o varietate de antigene care sunt similare, dacă nu identice, cu cele ale gazdei. Dacă toate limfocitele T și B capabile să reacționeze cu acești antigeni ar fi eliminate în perioada de dezvoltare a toleranței, atunci ar exista lacune mari în abilitățile de protecție ale sistemului imunitar, care ar permite acestor microorganisme să invadeze liber organismul. Cu toate acestea, acesta nu este cazul, prin urmare, acele limfocite T și B care recunosc agenți infecțioși care au antigene similare cu antigenele gazdă (antigene cu reacție încrucișată) pot reacționa cu propriile celule, adică au autoreactivitate.

Astfel, la crearea toleranței în perioada embrionară și postnatală timpurie, nu are loc distrugerea completă a limfocitelor T și B autoreactive. Prin reținerea limfocitelor T și B auto-reactive, organismul crește capacitatea sistemului imunitar de a rezista agenților infecțioși care au structuri antigenice similare. Și, în consecință, dezvoltarea unui răspuns imunitar antiinfecțios protector în anumite condiții poate duce la dezvoltarea unui răspuns autoimun.

Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că răspunsul autoimun (în special sub forma producerii de autoanticorpi umorali după boli infecțioase) nu se termină întotdeauna cu dezvoltarea unei boli autoimune.

B. Conform celei de-a doua versiuni a teoriei mimetismului molecular, antigenele proprii (auto-, auto-) ale gazdei pot fi modificate sub influența diverșilor factori: expunerea prelungită la agenți infecțioși, influența radicalilor liberi. NO, xenobiotice, medicamente, expunerea la factori de mediu (radiații ionizante și ultraviolete, expunere la temperaturi scăzute etc.). Ca urmare a unor astfel de influențe, autoantigenele se modifică și sunt recunoscuți de sistemul imunitar ca străini (non-self). Autoanticorpii produși și limfocitele citotoxice se leagă nu numai la autoantigenele modificate, ci și la autoantigenele adevărate datorită aceleiași reactivități încrucișate (mimetism, similaritate).

Mecanismele imunologice de afectare a țesuturilor în bolile autoimune implică toate acele mecanisme efectoare prin care sistemul imunitar protejează organismul de intervenția exogenă - anticorpi umorali, complexe imune, limfocite T citotoxice și citokine. În dezvoltarea procesului patologic, acești factori pot acționa atât separat, cât și împreună.

Odată cu acțiunea directă a autoanticorpilor asupra celulelor și țesuturilor corpului, de regulă, sistemul complement este activat, ceea ce contribuie la distrugerea acestora. Este posibilă o variantă de „pornire” a mecanismului de liză mediată celular dependentă de anticorpi, adică. implicând celule K. În unele cazuri, autoanticorpii direcționați împotriva receptorilor celulari relevanți funcțional stimulează sau inhibă funcția celulelor specializate fără a o distruge.

În cazul în care se formează complexe imune circulante, constând din auto-antigen și autoanticorpi, motive diferite le poate determina aşezarea în microvascularizarea diferitelor organe (rinichi, articulaţii, piele etc.) sau în locurile de stres hemodinamic, cu un curs pronunţat turbulent (bifurcaţii, secreţii de vase mari etc.). În locurile în care se depun complexe imune, complementul este activat, se acumulează granulocite și monocite, secretând diverse enzime. Toate acestea duc la moartea celulelor organului „șoc” și la dezvoltarea inflamației.

Maturarea limfocitelor T citotoxice duce la acumularea lor în țesutul afectat (infiltrație perivasculară) cu dezvoltarea ulterioară a efectului de distrugere, implicând un număr mare de celule inflamatorii.

De regulă, dezvoltarea bolilor autoimune implică mecanisme imunitare corespunzătoare tipurilor I, III și IV de răspunsuri imune conform clasificării Gel și Coombs.

Auto (auto)antigenele (peptidele) sunt formate din celulele prezentatoare de antigen în timpul procesării fragmentelor celulare absorbite (de exemplu, corpuri apoptotice) și pot fi prezentați prin molecule HLA clasa I sau clasa II. Prezentarea autopeptidelor intracelulare prin molecule HLA clasa I favorizează maturarea limfocitelor T autocitotoxice; la rândul său, prezentarea autopeptidelor extracelulare de către moleculele HLA clasa II favorizează maturarea autoanticorpilor.

În ultimii ani, în dezvoltarea leziunilor autoimune ale celulelor și țesuturilor, s-a acordat multă atenție citokinelor proinflamatorii - IL-1, alfa-ONF, gamma-IFN, IL-2, precum și activării apoptozei. mecanisme. Astăzi, există dovezi că leziunile tisulare autoimune pot fi realizate prin mecanismul legării nespecifice a Fas + FasL și prin activarea apoptozei. Acest lucru se datorează faptului că receptorul Fas apare pe suprafața celulelor, de exemplu, celulele B pancreatice și oligodendrocite, sub influența diverșilor stimuli (în primul rând citokine). Limfocitele T autoreactive care exprimă FasL se pot lega de receptorul Fas și pot induce moartea apoptotică a celulelor țintă.

Următoarele observații sunt de asemenea interesante. Se crede că expresia constitutivă (inițială) a FasL pe suprafața celulară a organelor privilegiate (de exemplu, ochi, testicule) este protectoare, permițând apoptoza să fie indusă în limfocitele Fas-pozitive atunci când acestea intră în țesuturile corespunzătoare. Cu toate acestea, prezența unui receptor Fas și a unui ligand Fas pe suprafața aceleiași celule poate provoca sinuciderea autocrină a unei astfel de celule. Un mecanism similar este considerat unul dintre motivele dezvoltării tiroiditei Hashimoto (există FasL pe tirocite și, sub anumite influențe, receptorii Fas încep să fie puternic exprimați pe membrana tirocitelor).

Prezența autoanticorpilor în sine nu indică dezvoltarea bolii. La titruri mici, autoanticorpii se găsesc în mod constant în serul sanguin al indivizilor sănătoși și sunt implicați în menținerea homeostaziei, asigură excreția produselor metabolice, controlul idiotipic și alte procese fiziologice.

Pe baza datelor de mai sus, este posibil să se definească conceptele de „proces autoimun” și „boală autoimună”.

proces autoimun (autoimunitate) este o formă de răspuns imun indus de determinanți autoantigenici în condiții normale și patologice; este unul dintre mecanismele de menținere a homeostaziei. Severitatea proceselor autoimune în condiții normale este nesemnificativă.

boala autoimuna este un proces patologic în patogeneza căruia autoanticorpii și/sau răspunsul autoimun celular joacă un rol important.

Semnele prin care cutare sau cutare boală poate fi clasificată drept autoimună au fost formulate de L. Vitebsky (1961).

1. Prezența autoanticorpilor sau a limfocitelor T citotoxice direcționate împotriva antigenului asociat cu această boală.
2. Identificarea autoantigenului împotriva căruia este îndreptat răspunsul imun.
3. Transferul procesului autoimun folosind ser care conține anticorpi sau limfocite T citotoxice.
4. Posibilitatea creării unui model experimental al bolii cu dezvoltarea tulburărilor morfologice corespunzătoare caracteristice bolii prin introducerea unui autoantigen.

Principiile generale ale diagnosticului imuno-laborator al bolilor autoimune se bazează pe următoarele caracteristici:

• Prezența autoanticorpilor specifici;
• Prezența sensibilizării celulare specifice (detectată folosind reacția de transformare blastică - RBT și testul de inhibare a migrației leucocitelor în prezența autoantigenului corespunzător);
• Niveluri crescute de gamma globuline și/sau IgG;
• Modificarea numărului de T-helper, T-supresoare și celule T-regulatoare, ceea ce duce la o defalcare a toleranței;
• Niveluri scăzute ale componentelor complementului C3 și C4;
• Depozite de complexe imune în țesuturile afectate (IgG, IgM, C3, C4 și fibrină);
• Infiltrarea celulelor limfoide a țesuturilor afectate;
• Determinarea fenotipului HLA.