Transport holesterola i njegovih estera u organizmu. Holesterol se koristi kao nosilac višestruko nezasićenih masnih kiselina

Četiri vrste lipoproteina cirkulišu u krvi, koje se razlikuju po sadržaju holesterola, triglicerida i apoproteina. Imaju različite relativne gustine i veličine. Ovisno o gustini i veličini razlikuju se sljedeće vrste lipoproteina:

Hilomikroni su čestice bogate mastima koje ulaze u krv iz limfe i transportuju trigliceride iz hrane.

Sadrže oko 2% apoproteina, oko 5% XO, oko 3% fosfolipida i 90% triglicerida. Hilomikroni su najveće lipoproteinske čestice.

Hilomikroni se sintetiziraju u epitelnim stanicama tanko crijevo, a njihova glavna funkcija je transport triglicerida iz ishrane.Trigliceridi se dopremaju do masnog tkiva, gde se talože, i do mišića, gde se koriste kao izvor energije.

krvna plazma zdravi ljudi, koji nisu uzimali hranu 12-14 sati, ne sadrži hilomikrone ili ih sadrži u neznatnoj količini.

Lipoproteini niske gustine (LDL) – sadrže oko 25% apoproteina, oko 55% holesterola, oko 10% fosfolipida i 8-10% triglicerida. LDL je VLDL nakon što isporuče trigliceride masnim i mišićnim stanicama. Oni su glavni prenosioci holesterola koji se sintetiše u organizmu do svih tkiva (sl. 5-7). Glavni LDL protein je apoprotein B (apoB). Budući da LDL sintetiziran u jetri isporučuje u tkiva i organe i na taj način doprinosi razvoju ateroskleroze, nazivaju se aterogenim lipoproteinima.

ostati sa holesterolom (sl. 5-8). Glavni protein HDLVGT je apoprotein A (apoA). Glavna funkcija HDL-a je da veže i transportuje višak holesterola iz svih ne-hepatičkih ćelija nazad u jetru radi daljeg izlučivanja žuči. U vezi sa sposobnošću vezivanja i uklanjanja HDL holesterola, naziva se antiaterogenim (sprečava razvoj ateroskleroze).

Lipoproteini niske gustine (LDL)

Fosfolipidi ■ Holesterol

Trigliceridi

Nezsterifi-

citirano

holesterol

Apoprotein B

Rice. 5-7. Struktura LDL-a

Apoprotein A

Rice. 5-8. Struktura HDL-a

Aterogenost holesterola prvenstveno je određena njegovom pripadnosti jednoj ili drugoj klasi lipoproteina. S tim u vezi treba istaknuti LDL, koji su najaterogeniji iz sljedećih razloga.

LDL transportuju oko 70% ukupnog holesterola u plazmi i čestice su najbogatije holesterolom, čiji sadržaj u njima može dostići i do 45-50%. Veličina čestica (prečnik 21-25 nm) omogućava LDL-u, zajedno sa LDL-om, da prodre u zid krvnih žila kroz endotelnu barijeru, ali, za razliku od HDL-a, koji se lako uklanjaju sa zida, pomažući u uklanjanju viška holesterola, LDL se zadržava u jer imaju selektivni afinitet za njegove strukturne komponente. Ovo poslednje se objašnjava, s jedne strane, prisustvom apoB u sastavu LDL-a, as druge strane postojanjem receptora za ovaj apoprotein na površini ćelija zida krvnih sudova. Iz ovih razloga, PPPP su glavni transportni oblik holesterola za n\zhd ćelije vaskularnog zida, au patološkim stanjima - izvor njegovog nakupljanja u zidu žila. Zbog toga je hiperlipoproteinemija, koju karakteriše visok nivo LDL holesterola, često praćena relativno ranom i izraženom aterosklerozom i bolešću koronarnih arterija.

Članak za konkurs "bio/mol/tekst": Gotovo da nema osobe koja nije čula da je visok holesterol loš. Međutim, jednako je malo vjerovatno da ćete sresti osobu koja zna ZAŠTO je visok holesterol loš. A šta je visok holesterol? A šta je visok holesterol? I šta je uopšte holesterol, zašto je potreban i odakle dolazi.

Dakle, istorija je ovakva. Davno, hiljadu devetsto trinaeste godine, fiziolog iz Sankt Peterburga Aničkov Nikolaj Aleksandrovič je pokazao: ništa osim holesterola ne izaziva aterosklerozu kod eksperimentalnih zečeva koji se drže na hrani životinjskog porekla. Općenito, kolesterol je neophodan za normalno funkcioniranje životinjskih stanica i glavna je komponenta ćelijskih membrana, a služi i kao supstrat za sintezu steroidnih hormona i žučne kiseline.

Uloga holesterola u radu biomembrana pobliže je opisana u članku “ Lipidni temelj života » . - Ed.

Glavna lipidna komponenta masti u ishrani i tjelesne masti su trigliceridi, koji su estri glicerola i masne kiseline. Kolesterol i trigliceridi, kao nepolarne lipidne supstance, transportuju se krvnom plazmom kao dio lipoproteinskih čestica. Ove čestice su podijeljene prema veličini, gustoći, relativnom sadržaju holesterola, triglicerida i proteina u pet velikih klasa: hilomikroni, lipoproteini vrlo niske gustine (VLDL), lipoproteini srednje gustine (LDL), lipoproteini niske gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (lipoproteini visoke gustine). HDL). Tradicionalno, LDL se smatra “lošim” holesterolom, dok se HDL smatra “dobrim” (Slika 1).

Slika 1. "Loš" i "dobar" holesterol. Učešće različitih čestica lipoproteina u transportu lipida i holesterola.

Šematski, struktura lipoproteina uključuje nepolarno jezgro, koje se sastoji uglavnom od holesterola i triglicerida, i ljusku od fosfolipida i apoproteina (slika 2). Jezgro je funkcionalni teret koji se isporučuje na odredište. Školjka je uključena u prepoznavanje čestica lipoproteina od strane ćelijskih receptora, kao i u razmjeni lipidnih dijelova između različitih lipoproteina.

Slika 2. Šematska struktura lipoproteinske čestice

Postiže se ravnoteža nivoa holesterola u organizmu pratećim procesima: intracelularna sinteza, unos iz plazme (uglavnom iz LDL), izlazak iz ćelije u plazmu (uglavnom kao dio HDL-a). Prekursor sinteze steroida je acetil koenzim A (CoA). Proces sinteze uključuje najmanje 21 korak, počevši od sekvencijalne konverzije acetoacetil CoA. Korak koji ograničava brzinu u sintezi holesterola je u velikoj meri određen količinom holesterola koji se apsorbuje iz creva i transportuje do jetre. S nedostatkom kolesterola dolazi do kompenzacijskog povećanja njegovog hvatanja i sinteze.

Transport holesterola

Sistem transporta lipida može se podijeliti na dva glavna dijela: ekstrinzični i unutrašnji.

spoljni put počinje apsorpcijom holesterola i triglicerida u crevima. Njegov krajnji rezultat je isporuka triglicerida u masno tkivo i mišiće, a kolesterola u jetru. U crijevima se kolesterol i trigliceridi iz ishrane vezuju za apoproteine ​​i fosfolipide, formirajući hilomikrone, koji kroz limfne kanale ulaze u plazmu, mišićno i masno tkivo. Ovdje hilomikroni stupaju u interakciju s lipoprotein lipazom, enzimom koji oslobađa masne kiseline. Ove masne kiseline ulaze u masno i mišićno tkivo radi skladištenja, odnosno oksidacije. Nakon uklanjanja jezgre triglicerida, rezidualni hilomikroni sadrže veliku količinu holesterola i apoproteina E. Apoprotein E se specifično vezuje za svoj receptor u ćelijama jetre, nakon čega se rezidualni hilomikroni hvataju i kataboliziraju u lizosomima. Kao rezultat ovog procesa oslobađa se kolesterol koji se potom pretvara u žučne kiseline i izlučuje ili učestvuje u stvaranju novih lipoproteina nastalih u jetri (VLDL). U normalnim uslovima, hilomikroni su u plazmi 1-5 sati nakon obroka.

Unutrašnji put. Jetra konstantno sintetizira trigliceride koristeći slobodne masne kiseline i ugljikohidrate. Kao dio lipidnog jezgra VLDL-a, oslobađaju se u krv. Intracelularni proces formiranja ovih čestica sličan je onom kod hilomikrona, osim razlike u apoproteinima. Naknadna interakcija VLDL-a s lipoprotein lipazom u tkivnim kapilarama dovodi do stvaranja rezidualnog kolesterola bogatog VLDL (LRPP). Otprilike polovinu ovih čestica uklanjaju ćelije jetre iz krvotoka u roku od 2-6 sati.Ostali se mijenjaju zamjenom preostalih triglicerida esterima holesterola i oslobađanjem svih apoproteina, osim apoproteina B. Kao rezultat , stvara se LDL, koji sadrži ¾ ukupnog kolesterola u plazmi. Njihova glavna funkcija je isporuka kolesterola u stanice nadbubrežnih žlijezda, skeletnih mišića, limfocita, spolnih žlijezda i bubrega. Modificirani LDL (oksidirani proizvodi čija se količina povećava sa povišen sadržaj u organizmu reaktivnih vrsta kiseonika, tzv. oksidativni stres) imuni sistem može prepoznati kao neželjene elemente. Zatim ih makrofagi hvataju i uklanjaju iz tijela u obliku HDL-a. Uz pretjerano visoke razine LDL-a, makrofagi postaju preopterećeni lipidnim česticama i talože se u zidovima arterija, formirajući aterosklerotične plakove.

Glavne transportne funkcije lipoproteina prikazane su u tabeli.

Regulacija holesterola

Nivo holesterola u krvi u velikoj meri zavisi od ishrane. Dijetalna vlakna snižavaju nivo holesterola, a hrana životinjskog porekla povećava nivo holesterola u krvi.

Jedan od glavnih regulatora metabolizma holesterola je LXR receptor (slika 3). LXR α i β pripadaju porodici nuklearnih receptora koji formiraju heterodimere sa retinoidnim X receptorom i aktiviraju ciljne gene. Njihovi prirodni ligandi su oksisteroli (oksidovani derivati ​​holesterola). Obje izoforme su 80% identične u sekvenci aminokiselina. LXR-α se nalazi u jetri, crijevima, bubrezima, slezeni, masnom tkivu; LXR-β je sveprisutan u malim količinama. Metabolički put oksisterola je brži od kolesterola, te stoga njihova koncentracija bolje odražava kratkoročnu ravnotežu holesterola u tijelu. Postoje samo tri izvora oksisterola: enzimske reakcije, neenzimska oksidacija holesterola i unos hranom. Neenzimski izvori oksisterola su obično manji, ali u patološkim stanjima njihov doprinos se povećava (oksidativni stres, ateroskleroza), a oksisteroli mogu djelovati zajedno s drugim produktima peroksidacije lipida. Glavni efekti LXR-a na metabolizam holesterola su ponovno preuzimanje i transport do jetre, izlučivanje žuči i smanjena crijevna apsorpcija. Nivo proizvodnje LXR varira u cijeloj aorti; u luku, zoni turbulencije, LXR je 5 puta manji nego u sekcijama sa stabilnim strujanjem. U normalnim arterijama, povećana ekspresija LXR u zoni visokog protoka ima antiaterogeni efekat.

Receptor za čišćenje SR-BI igra važnu ulogu u metabolizmu holesterola i steroida (slika 4). Otkriven je 1996. godine kao receptor za HDL. U jetri, SR-BI je odgovoran za selektivno preuzimanje holesterola iz HDL-a. U nadbubrežnim žlijezdama SR-BI posreduje u selektivnom preuzimanju esterificiranog kolesterola iz HDL-a, koji je neophodan za sintezu glukokortikoida. U makrofagima, SR-BI veže holesterol, što je prvi korak u obrnutom transportu holesterola. SR-BI takođe hvata holesterol iz plazme i posreduje u njegovom direktnom oslobađanju u crevima.

Uklanjanje holesterola iz organizma

Klasični put izlučivanja holesterola je: transport holesterola sa periferije u jetru (HDL), preuzimanje ćelijama jetre (SR-BI), izlučivanje u žuč i izlučivanje kroz creva, gde se većina holesterola vraća u krv.

Glavna funkcija HDL-a je obrnuti transport kolesterola u jetru. HDL u plazmi je rezultat kompleksa različitih metaboličkih događaja. Sastav HDL-a uvelike varira u gustini, fizičko-hemijskim svojstvima i biološkoj aktivnosti. To su sferne ili diskaste formacije. Diskoidni HDL se uglavnom sastoji od apoproteina A-I sa ugrađenim slojem fosfolipida i slobodnog holesterola. Sferni HDL je veći i dodatno sadrži hidrofobno jezgro od estera holesterola i male količine triglicerida.

At metabolički sindrom aktivira se izmjena triglicerida i estera kolesterola između HDL-a i lipoproteina bogatih trigliceridima. Kao rezultat, povećava se sadržaj triglicerida u HDL, a smanjuje se holesterol (tj. holesterol se ne izlučuje iz organizma). Nedostatak HDL-a kod ljudi javlja se kod Tangerove bolesti, glavne kliničke manifestaciješto - uvećani narandžasti krajnici, luk rožnjače, infiltracija koštana srž i mukoznog sloja crijeva.

Ukratko, nije strašan sam holesterol, koji je neophodna komponenta koja obezbeđuje normalnu strukturu ćelijskih membrana i transport lipida u krv, a osim toga, on je sirovina za proizvodnju steroidnih hormona. Metabolički poremećaji se, s druge strane, manifestuju kada je poremećena ravnoteža LDL i HDL, što odražava narušavanje transportnog sistema lipoproteina, uključujući funkciju jetre, proizvodnju žuči i zahvaćenost makrofaga. Stoga, bilo koje oboljenje jetre, kao i autoimunih procesa može uzrokovati razvoj ateroskleroze čak i uz vegetarijansku ishranu. Ako se vratimo na izvorna iskustva N.A. Anichkova o hranjenju kunića hranom bogatom holesterolom, videćemo da se holesterol ne nalazi u prirodnoj ishrani kunića i da stoga kao otrov remeti rad jetre, izaziva jaku upalu krvnih sudova i kao rezultat toga stvaranje plakete.

Vraćanje ove ravnoteže umjetno (na primjer, na molekularnom nivou korištenje nanočestica) će jednog dana postati glavni način liječenja ateroskleroze (vidi " Nanočestice - za "loš" holesterol! » ). - Ed.

Književnost

1. Anitschkow N. i Chalatow S. (1983). Klasici istraživanja arterioskleroze: O eksperimentalnoj steatozi holesterola i njenom značaju u nastanku nekih patoloških procesa N. Anitschkow i S. Chalatow, prevod Mary Z. Pelias, 1913. Arterioskleroza, tromboza i vaskularna biologija. 3 , 178-182;
2. Klimov A.N. Uzroci i uslovi za razvoj ateroskleroze. Preventivna kardiologija. M.: "Medicina", 1977. - 260–321 str.;
3. Cox R.A. i Garcia-Palmieri M.R. Holesterol, trigliceridi i povezani lipoproteini. Kliničke metode: anamneza, fizikalni i laboratorijski pregledi (3. izdanje). Boston: Butter-worths, 1990. - 153–160 str.;
4. Grundy S.M. (1978). Metabolizam holesterola kod čoveka. Zapad. J. Med. 128 , 13–25;
5. Wikipedija:"Lipoproteini";
6. Wójcicka G., Jamroz-Wisniewska A., Horoszewicz K., Beltowski J. (2007). X receptori jetre (LXR). Dio I: Struktura, funkcija, regulacija aktivnosti i uloga u metabolizmu lipida. Postepy High. Med. Dosw. 61 , 736–759;
7. Calkin A. i Tontonoz P. (2010). Signalni putevi X receptora jetre i ateroskleroza. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30 , 1513–1518;
8. S. Acton, A. Rigotti, K. T. Landschulz, S. Xu, H. H. Hobbs, M. Krieger. (1996). Identifikacija receptora za čišćenje SR-BI kao receptora lipoproteina visoke gustine . Nauka. 271 , 518-520;
9. Vrins C.L.J. (2010). Iz krvi u crijeva: Direktno izlučivanje kolesterola preko transintestinalni efluks holesterola. Svijet J. Gastroenterol. 16 , 5953–5957;
10. Van der Velde A.E. (2010). Obrnuti transport holesterola: Od klasičnog pogleda do novih uvida. Svijet J. Gastroenterol. 16 , 5908–5915;
11. Wilfried Le Goff, Maryse Guerin, M. John Chapman. (2004). Farmakološka modulacija proteina za prijenos holesteril estera, novi terapeutski cilj u aterogenoj dislipidemiji. Farmakologija i terapija. 101 , 17-38;

82 Kolesterol se može sintetizirati u svakoj eukariotskoj ćeliji, ali pretežno u jetri. Nastaje od acetil-CoA, uz učešće EPR enzima i hijaloplazme. Sastoji se od 3 faze: 1) formiranje memalonske kiseline iz acetil CoA 2) sinteza aktivnog izoprena iz mimolonske kiseline sa njegovom kondenzacijom u skvalen 3) pretvaranje skvalena u holesterol. HDL sakuplja višak holesterola iz tkiva, esterifikuje ga i prenosi na VLDL i hilomikrone (CM). Holesterol je nosilac nezasićenih masnih kiselina. LDL isporučuje holesterol u tkiva i sve ćelije u telu imaju receptore za njega. Sintezu holesterola reguliše enzim HMG reduktaza. Svi izlaz cholest. ulazi u jetru i izlučuje se žučom u obliku holesterola, ili u obliku žučnih soli do - t, ali se većina žuči reapsorbuje iz enterohepatičke regulacije. Ćelijski LDL receptori stupaju u interakciju sa ligandom, nakon čega ga ćelija hvata endocitozom i razlaže u lizozomima, dok se estri holesterola hidroliziraju. Slobodni holesterol inhibira HMG-CoA reduktazu, sinteza denovo holesterola podstiče stvaranje estera holesterola. Sa povećanjem koncentracije holesterola, smanjuje se broj LDL receptora. Koncentracija holesterola u krvi u velikoj meri zavisi od naslednih i negativnih faktora. Povećanje nivoa slobodnih i masnih kiselina u krvnoj plazmi dovodi do povećanja lučenja VLDL-a iz jetre i, shodno tome, do ulaska dodatne količine TAG-a i holesterola u krvotok. Faktori promjene slobodnih masnih kiselina: emocionalni stres, nikotin, zloupotreba kafe, ishrana sa dugim pauzama i u velikom broju.

№83 Holesterol je nosilac nezasićenih masnih kiselina. LDL isporučuje holesterol u tkiva i sve ćelije u telu imaju receptore za njega. Sintezu holesterola reguliše enzim HMG reduktaza. Sav holesterol koji se izluči iz organizma ulazi u jetru i izlučuje se u žuči ili u obliku holesterola ili u obliku žučnih soli, ali najveći deo je žuč. reapsorbira iz enterohepatičke regulacije. Bile to-you sintisajzer u jetri od holesterola.

Prva reakcija sinteze je slika. 7-a-hidroksilazu inhibira krajnji produkt žučnih kiselina. to-t: holik i henodeoksihol. Konjugacija - dodavanje jonizovanih molekula glicina ili taurina karboksilnoj grupi žuči. to-t. Konjugacija se događa u stanicama jetre i počinje stvaranjem aktivnog oblika žuči. to-t - derivati ​​CoA. zatim se kombinuju taurin ili glicin, što rezultira slikom. 4 varijante konjugata: tauroholni ili glikohenodeoksiholni, glikoholni to-ti. Bolest žučnih kamenaca je patološki proces u kojem se stvaraju kamenci u žučnoj kesi, čija je osnova kolesterol. Kod većine pacijenata sa kolelitijazom je povećana aktivnost HMG-CoA reduktaze, pa je povećana sinteza holesterola, a smanjena je aktivnost 7-alfa-hidroksilaze. Zbog toga se povećava sinteza holesterola, a usporava se sinteza žučnih kiselina iz njega.Ako se te proporcije naruše, holesterol počinje da se taloži u žučnoj kesi. formiranje viskoznog taloga na početku, kat. postepeno postaje čvršća.

Liječenje žučnih kamenaca. U početnoj fazi formiranja kamena, kenodeoksiholna kiselina se može koristiti kao lijek. Ulazak u žučna kesa, ova žuč to-koja postepeno otapa sediment holesterola

Ulaznica 28

1.Osobine mikrosomalne oksidacije, njena biološka uloga. Citokrom R 450

mikrozomalna oksidacija. U membranama glatkog EPS-a, kao iu mitohondrijama membrana nekih organa, postoji oksidativni sistem koji katalizuje hidroksilaciju velikog broja različitih supstrata. Ovaj oksidativni sistem se sastoji od 2 lanca oksidovanih NADP-zavisnih i NAD-zavisnih, NADP-ovisni monooksidazni lanac se sastoji od 8. NADP-a, flavoproteina sa koenzimom FAD i citokroma P450. NADH ovisan oksidacijski lanac sadrži flavoprotein i citokrom B5. oba lanca se također mogu zamijeniti kada se endoplazmatski retikulum oslobodi od Cl membrana, on se raspada na dijelove od kojih svaki formira zatvorenu vezikulu-mikrozom. CR450, kao i svi citohromi, pripada hemoproteinima, a proteinski deo je predstavljen jednim polipeptidnim lancem, M = 50 hiljada. Sposoban je da formira kompleks sa CO2 - ima maksimalnu apsorpciju na 450 nm. Ksenobiotička oksidacija se dešava na različite brzine indukcije i inhibitori mikrosomalnih oksidacijskih sistema. Brzina oksidacije određenih supstanci može biti ograničena konkurencijom za enzimski kompleks frakcije mikrosoma. Dakle, istovremeno imenovanje 2 konkurentna lijeka dovodi do činjenice da se uklanjanje jednog od njih može usporiti i to će dovesti do njegove akumulacije u tijelu. Koristite i kao lek wed-va, ako je potrebno, aktivirajte procese neutralizacije endogenih metabolita. Osim reakcija detoksikacije ksenobiotika, sistem mikrosomalne oksidacije može izazvati otrovnost inicijalno inertnih supstanci.

Citokrom P450 je hemoprotein, sadrži prostetičku grupu - hem, i ima mjesta vezivanja za O2 i supstrat (ksenobiotik). Molekularni O2 u tripletnom stanju je inertan i ne može stupiti u interakciju sa organskim jedinjenjima. Da bi O2 postao reaktivan potrebno ga je pretvoriti u singlet koristeći enzimske sisteme za njegovu redukciju (monoksigenazni sistem).

2. Sudbina holesterola u organizmu..

HDL sakuplja višak holesterola iz tkiva, esterifikuje ga i prenosi na VLDL i hilomikrone (CM). Holesterol je nosilac nezasićenih masnih kiselina. LDL isporučuje holesterol u tkiva i sve ćelije u telu imaju receptore za njega. Sintezu holesterola reguliše enzim HMG reduktaza. Sav holesterol koji se izluči iz organizma ulazi u jetru i izlučuje se u žuči ili u obliku holesterola ili u obliku žučnih soli, ali najveći deo je žuč. reapsorbira iz enterohepatičke regulacije. Bile to-you sintisajzer u jetri od holesterola. U org-me dnevno se sintetiše 200-600 mg žuči. to-t. Prva reakcija sinteze je slika. 7-a-hidroksilazu inhibira krajnji produkt žučnih kiselina. to-t: holik i henodeoksihol. Konjugacija - dodavanje jonizovanih molekula glicina ili taurina karboksilnoj grupi žuči. to-t. Konjugacija se događa u stanicama jetre i počinje stvaranjem aktivnog oblika žuči. to-t - derivati ​​CoA. zatim se kombinuju taurin ili glicin, što rezultira slikom. 4 varijante konjugata: tauroholni ili glikohenodeoksiholni, glikoholni to-ti. Bolest žučnih kamenaca je patološki proces u kojem se stvaraju kamenci u žučnoj kesi, čija je osnova kolesterol. Kod većine pacijenata sa kolelitijazom je povećana aktivnost HMG-CoA reduktaze, pa je povećana sinteza holesterola, a smanjena je aktivnost 7-alfa-hidroksilaze. Zbog toga se povećava sinteza holesterola, a usporava se sinteza žučnih kiselina iz njega.Ako se te proporcije naruše, holesterol počinje da se taloži u žučnoj kesi. formiranje viskoznog taloga na početku, kat. postepeno postaje čvršća. Holesterol kamini je obično bijel, dok je miješano kamenje smeđe u različitim nijansama. Liječenje žučnih kamenaca. U početnoj fazi formiranja kamena, kenodeoksiholna kiselina se može koristiti kao lijek. Jednom u žučnoj kesi, ova žuč to-koja postepeno rastvara sediment holesterola, međutim, to je spor proces koji zahteva nekoliko meseci. količina se izlučuje samo u obliku žuči. to-t. Neka količina žuči. to-t se izlučuje nepromijenjen, I dio je izložen djelovanju bakterijskih enzima u crijevima. Neki od molekula holesterola u crijevima se smanjuju dvostrukom vezom pod djelovanjem bakterijskih enzima, formirajući dvije vrste molekula - kolestanol, koprostanol, koji se izlučuju izmetom. Iz organizma se dnevno izluči od 1 do 1,3 g holesterola. glavni dio se uklanja fekalijama

SINTEZA KOLESTEROLA

Javlja se uglavnom u jetri na membranama endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovaj holesterol je endogen. Postoji stalan transport holesterola iz jetre u tkiva. Dijetalni (egzogeni) holesterol se također koristi za izgradnju membrana. Ključni enzim u biosintezi holesterola je HMG reduktaza (beta-hidroksi, beta-metil, glutaril-CoA reduktaza). Ovaj enzim inhibira se po principu negativne povratne sprege krajnjim proizvodom – holesterolom.

TRANSPORT HOLESTEROLA.

Holesterol iz ishrane se prenosi hilomikronima i ulazi u jetru. Stoga je jetra izvor za tkiva i holesterola iz ishrane (koji je tamo stigao kao deo hilomikrona) i endogenog holesterola.

U jetri se sintetišu VLDL koji potom ulazi u krvotok – lipoproteini vrlo niske gustine (sastoje se od 75% holesterola), kao i LDL – lipoproteini niske gustine (sadrže apoprotein apoB 100.

Gotovo sve ćelije imaju receptore za apoB 100. Stoga su LDL fiksirani na površini ćelije. U ovom slučaju se opaža prelazak holesterola u ćelijske membrane. Zbog toga su LDL u stanju da opskrbe ćelije tkiva holesterolom.

Osim toga, holesterol se oslobađa iz tkiva i transportuje do jetre. Lipoproteini visoke gustine (HDL) prenose holesterol iz tkiva u jetru. Sadrže vrlo malo lipida i puno proteina. Sinteza HDL se odvija u jetri. HDL čestice su u obliku diska i sadrže apoproteine apoA, apoC i apoE. U krvotoku se enzimski protein vezuje za LDL lecitinholesterol aciltransferaza(LHAT) (vidi sliku).

ApoC i apoE se mogu prebaciti sa HDL na hilomikrone ili VLDL. Stoga su HDL donori apoE i apoC. ApoA je LCAT aktivator.

LCAT katalizira sljedeću reakciju:

Ovo je prijenos masne kiseline sa položaja R2 na kolesterol.

Reakcija je vrlo važna, jer je nastali estar holesterola vrlo hidrofobna supstanca i odmah prelazi u HDL jezgro – na taj način se iz njih uklanja višak holesterola u kontaktu sa membranama HDL ćelija. Zatim HDL odlazi u jetru, gdje se uništava, a višak holesterola se uklanja iz tijela.

Kršenje odnosa između količine LDL, VLDL i HDL može uzrokovati zadržavanje kolesterola u tkivima. To dovodi do ateroskleroze. Stoga se LDL naziva aterogenim lipoproteinima, a HDL antiaterogenim lipoproteinom. Uz nasljedni nedostatak HDL-a, uočavaju se rani oblici ateroskleroze.

U krvotoku, lipidi se prenose lipoproteinima. Sastoje se od lipidnog jezgra okruženog rastvorljivim fosfolipidima i slobodnim holesterolom, kao i apoproteinima, koji su odgovorni za ciljanje lipoproteina na specifične organe i receptore tkiva. Poznato je pet glavnih klasa lipoproteina, koje se razlikuju po gustini, sastavu lipida i apolipoproteina (tabela 5.1).

Rice. 5.7 karakterizira glavne metaboličke puteve cirkulirajućih lipoproteina. Masti iz ishrane ulaze u ciklus poznat kao egzogeni put. Holesterol i trigliceridi iz ishrane apsorbuju se u crevima, intestinalne epitelne ćelije ugrađuju u hilomikrone i transportuju kroz limfne kanale do venskog sistema. Ove velike čestice bogate trigliceridima hidrolizira enzim lipoprotein lipaza, koji oslobađa masne kiseline koje preuzimaju periferna tkiva kao što su masnoća i mišići. Rezultirajući ostaci hilomikrona su pretežno holesterol. Ove ostatke preuzima jetra, koja zatim oslobađa lipide u obliku slobodnog holesterola ili žučnih kiselina natrag u crijeva.

Endogeni put počinje oslobađanjem lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) iz jetre u krvotok. Iako su trigliceridi, koji sadrže malo holesterola, glavna lipidna komponenta VLDL, glavni deo holesterola dolazi iz jetre u krv u VLDL.

Rice. 5.7. Pregled transportnog sistema lipoproteina. Egzogeni put: u gastrointestinalnom traktu dijetalne masti uključeni su u hilomikrone i kroz limfni sistem ulaze u krv koja cirkuliše. Slobodne masne kiseline (FFA) preuzimaju periferne ćelije (npr. masno i mišićno tkivo); ostaci lipoproteina se vraćaju u jetru, gdje se njihova komponenta holesterola može transportovati nazad u GI trakt ili koristiti u drugim metaboličkim procesima. Endogeni: lipoproteini bogati trigliceridima (VLDL) se sintetiziraju u jetri i oslobađaju u krvotok, a njihove FFA se apsorbiraju i pohranjuju u perifernim masnim stanicama i mišićima. Rezultirajući lipoprotein srednje gustine (IDL) se pretvara u lipoprotein niske gustine, glavni cirkulirajući lipoprotein koji prenosi kolesterol. Večina LDL preuzima jetra i druge periferne ćelije endocitozom posredovanom receptorom. Obrnuti transport holesterola koji oslobađaju periferne ćelije obavljaju lipoproteini visoke gustine (HDL), koji se pretvaraju u LPP dejstvom cirkulišuće ​​lecitinholesterol aciltransferaze (LCAT) i konačno se vraćaju u jetru. (Modifikovano prema Brown MS, Goldstein JL. Hiperlipoproteinemije i drugi poremećaji metabolizma lipida. U: Wilson JE, et al., ur. Harrisons principi interne medicine. 12. izdanje. New York: McGraw Hill, 1991:1816.)

Lipoproteinska lipaza mišićnih ćelija i masnog tkiva cijepa slobodne masne kiseline iz VLDL, koje ulaze u stanice, a cirkulirajući lipoproteinski ostatak, nazvan remnant intermediate density lipoprotein (IDL), sadrži uglavnom estre holesterola. Dalje transformacije kojima LPP prolazi u krvi dovode do pojave kolesterolom bogatih čestica lipoproteina niske gustine (LDL). Otprilike 75% cirkulirajućeg LDL-a preuzimaju jetra i ekstrahepatične ćelije kroz prisustvo LDL receptora. Ostatak se razgrađuje na druge načine od klasičnog puta LDL receptora, uglavnom preko monocitnih ćelija hvatača.

Vjeruje se da se kolesterol koji ulazi u krv iz perifernih tkiva transportuje lipoproteinom visoke gustine (HDL) do jetre, gdje se ponovo inkorporira u lipoproteine ​​ili izlučuje u žuč (put koji uključuje LDL i LDL naziva se obrnuti transport holesterola) . Stoga se čini da HDL igra zaštitnu ulogu protiv taloženja lipida u aterosklerotskim plakovima. U velikim epidemiološkim studijama, nivo cirkulišućeg HDL-a je u obrnutoj korelaciji sa razvojem ateroskleroze. Stoga se HDL često naziva dobrim holesterolom za razliku od loš holesterol LNP.

Sedamdeset posto holesterola u plazmi se transportuje kao LDL, a povišeni nivoi LDL su u snažnoj korelaciji sa razvojem ateroskleroze. Krajem 1970-ih Dr. Brown i Goldstein su pokazali centralnu ulogu LDL receptora u isporuci holesterola u tkiva i njegovom uklanjanju iz krvotoka. Ekspresija LDL receptora je regulisana mehanizmom negativne povratne sprege: normalni ili visoki nivoi intracelularnog holesterola potiskuju ekspresiju LDL receptora na nivou transkripcije, dok smanjenje intracelularnog holesterola povećava ekspresiju receptora sa naknadnim povećanjem unos LDL-a u ćeliju. Pacijenti s genetskim defektima LDL receptora (obično heterozigoti s jednim normalnim i jednim defektan genom kodiranje receptora) ne može efikasno ukloniti LDL iz cirkulacije, što dovodi do visokih nivoa LDL-a u plazmi i sklonosti ka preuranjenoj aterosklerozi. Ovo stanje se naziva porodična hiperholesterolemija. Homozigoti sa potpuno odsustvo LDL receptori su rijetki, ali ove osobe mogu razviti infarkt miokarda već u prvoj deceniji života.

Nedavno su identifikovane podklase LDL-a na osnovu razlika u gustini i plovnosti. Pojedinci sa manjim, gušćim LDL česticama (osobina određena i genetskim faktorima i faktorima okoline) imaju veći rizik od infarkta miokarda od onih sa manje gustim varijantama. Ostaje nejasno zašto su gušće LDL čestice izloženije većem riziku, ali to može biti zbog veće podložnosti gustih čestica oksidaciji, ključnom događaju u aterogenezi, kao što je objašnjeno u nastavku.

Sve je više dokaza da trigliceridi u serumu, prvenstveno transportovani u VLDL i DILI, takođe mogu igrati važnu ulogu u razvoju aterosklerotskih lezija. Još nije jasno da li je to njihov direktan efekat ili zato što su nivoi triglicerida obično u obrnutoj proporciji sa nivoima HDL. , koji počinje u odrasloj dobi, jedan je od najčešćih klinička stanja povezana sa hipertrigliceridemijom i nizak nivo HDL, a često i sa gojaznošću i arterijska hipertenzija. Ovaj skup faktora rizika, koji mogu biti povezani sa insulinskom rezistencijom (o čemu se govori u poglavlju 13), posebno je aterogen.