Autoimune reakcije i bolesti. Autoimuni procesi u organizmu

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja je jednostavno. Koristite obrazac ispod

Studenti, postdiplomci, mladi naučnici koji koriste bazu znanja u svom studiranju i radu biće vam veoma zahvalni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Autoimune bolesti. Razvojni mehanizmi. Klinički oblici. Autoantigeni

Autoimune bolesti

Autoimune bolesti su grupa bolesti kod kojih dolazi do razaranja organa i tkiva pod uticajem sopstvenog imunog sistema.

Osnova autoalergijskih (autoimunih) bolesti (AD) su pojačane imunološke reakcije na molekularne komponente vlastitih tkiva i organa, koje djeluju kao antigeni.

Ra mehanizamrazvoj autoimunih bolesti

Uzroci i mehanizmi razvoja AD su različiti. Po porijeklu se razlikuju primarni, genetski uvjetovani AD i sekundarni, koji su posljedica virusnih infekcija, izloženosti lijekovima i drugim faktorima. Autoalergijske (autoimune) reakcije se razvijaju prema obrascima sličnim egzogenim alergijama i uključuju neposredne (immediate-type hypersensitivity - PCNT) i odgođene (deyed-type hypersensitivity - PCST) reakcije svih vrsta.

Zbog zajedničkosti mehanizama njihovog razvoja i suštine procesa, ispravnije je autoimune reakcije označiti kao autoalergijske.

Anafilaktički , IgE zavisne reakcije nisu tipične za AD.

Citotoksični reakcije su obično praćene autoantitijelima protiv membrana krvnih stanica, koja se uništavaju uz sudjelovanje komplementa. Ova vrsta reakcije se opaža kod autoimune anemije, neutropenije, sistemskog eritematoznog lupusa (limfopenija).

Imunokompleks r Reakcije dovode do oštećenja vaskularne mreže - vaskulitisa. Obično se razvijaju kada se formiraju mnogi mali imuni kompleksi (sa antitijelima niskog afiniteta). Ovi kompleksi se slabo eliminiraju iz krvotoka, čemu doprinosi nedostatak CR1 receptora na eritrocitima koji vežu C3b komponentu komplementa u imunološkom kompleksu, kao i smanjenje aktivnosti fagocita, posebno u slezeni. Imuni kompleksi se talože u zidu krvnih sudova (kapilara). Organska lokalizacija (zglobovi, bubrezi, pluća) njihovih naslaga obično ovisi o vrsti antigena koji je dio njih. Mali kompleksi prodiru u bazalnu membranu i talože se subepitelno (veće oštećenje bubrega), a veliki - ispod bazalne membrane epitela i subendotelijalno (prognoza je bolja, oštećenje bubrega je manje).

Antireceptorske reakcije zbog vezivanja antitijela za funkcionalno aktivne ćelijske receptore. Patologija nastaje zbog rezultirajućeg povećanja ili smanjenja funkcija odgovarajućih ciljnih stanica: tireotoksikoza, mijastenija gravis, dijabetes ovisan o inzulinu, perniciozna anemija, idiopatska urtikarija.

Preosjetljivost odgođenog tipa (odgovori T-ćelija) su u osnovi mnogih AD. Štaviše, njegova tuberkulinska varijanta dominira sa infiltracijom zahvaćenog tkiva ili organa mononuklearnim ćelijama. Često se ova varijanta s dominacijom CD4 i CD8-limfocita tipa 1 u infiltratima opaža u kasnim fazama autoalergijskog procesa, kada su otočići pankreasa uništeni kod dijabetesa, folikula štitne žlijezde sa tiroiditisom i strukturama drugih organa.

Za rarazvoj AZ zahteva niz uslova

Genetska predispozicija povezana sa genima, HLA sistemom i odgovarajućim fenotipom, ostvarena kroz interakciju SI ćelija, ciljnih ćelija i za njih tropskih agenasa (virusi, supstance itd.);

Prisustvo štetnih hemijskih, fizičkih i biološki faktori stimuliranje autoalergije;

Izloženost agensima koji su tropski za ciljne ćelije (na primjer, virusi koji imaju zajedničke epitope sa autolognim molekulama specifičnim za organ - hormonima, enzimima, citokinima, itd.); autoimuna autoalergijska bolest klinička

Genetski uslovljeno prisustvo dovoljno afinitetnih varijanti varijabilnih lanaca (i aktivnih centara) receptora na T- i B-limfocitima za molekule specifične za organ, a samim tim i potencijalna sposobnost limfocita da formiraju klonove autoreaktivnih ćelija.

Funkcionalnost imunog sistema u velikoj mjeri je određena nasljednim faktorima, pa se mnoge autoimune bolesti prenose s generacije na generaciju. Moguće je da je funkcija imunog sistema poremećena pod uticajem spoljašnjih faktora, kao što su infekcije, povrede, stres. Trenutno se vjeruje da je štetno vanjski faktori, kao takvi, nisu sposobni izazvati razvoj autoimune bolesti, već samo povećavaju rizik od njenog razvoja kod osoba s nasljednom predispozicijom za ovu vrstu patologije.

Normalno, u organizmu, naspram ćelija svih tkiva, postoji mala količina prirodnog autoantitijela IgM klase sintetiziraju CD5 + B1- limfociti, koji ne izazivaju patološke procese, ali stimuliraju regeneraciju ovih tkiva.

Za autoalergijske, pojačane reakcije, neophodno je

povećanje njihovog broja

pojava IgG antitela,

· Jačanje njihove specifičnosti, avidnosti prema određenim strukturama.

Na primjer, kod tireotoksikoze, to su antitijela protiv tireoglobulinskih receptora tireocita, koji stimuliraju sintezu hormona štitnjače. Kod autoimune hemolitičke anemije - antitijela protiv eritrocita, s neutropenijom - protiv neutrofila itd.

Ćelije endokrinih organa služe kao primjer struktura („organa barijera“) koje nisu imale kontakt sa ćelijama imunog sistema 30 u embrionalnom periodu, kada se formira prirodna tolerancija. Stoga se na njih i njihove molekule lako stvaraju antitijela u slučaju oštećenja bilo kojim agensom - virusima, bakterijama, pa čak i fizičkim, mehaničkim utjecajem. Za to je dovoljno da molekuli antigena oštećenog endokrinog organa uđu u krv ili limfu i potom stupe u kontakt sa imunokompetentnim stanicama.

Akumulacija visoko specifičnih autoreaktivnih klonova T- i B-limfocita u vezi sa stimulacijom pojedinačnih uvijek perzistentnih autospecifičnih stanica služi kao osnova za razvoj autoalergijske reakcije. Takvi T-limfociti koji nose nisko-specifične receptore također postoje normalno. Međutim, čak i ako prodru i dođu u kontakt sa ćelijama endokrinih organa, oni prolaze kroz apoptozu (programirana ćelijska smrt).

Činjenica je da ćelije "barijernih organa", među koje spadaju i endokrini, nose LCD95 (ligand za CD95 Fas receptor) na površini, koji u interakciji sa CD95 receptorom na T-limfocitu izaziva njegovu apoptozu. . Ako ćelije endokrinih organa iz nekog razloga (možda zbog imunomodulacije virusom) izgube LCD95 (ovo se opaža kod Hashimotovog tireoiditisa), tada ih mogu uništiti autoreaktivni T-limfociti.

Osobine izazivanja autoalergijskih bolesti

Virusi, bakterije (njihovi toksini), ekološki štetni agensi mogu izazvati autoalergijske bolesti na nekoliko načina:

1) oštećivanje ćelija i izazivanje oslobađanja “barijernih” antigena u limfu i krv, koji direktno stimulišu autoalergijsku reakciju;

2) aktiviranje onih T- i B-limfocita čiji receptori unakrsno reaguju sa ćelijama tkiva i organa koji nose epitope uobičajene za infektivne agense (antigenska mimikrija);

3) djeluju kao superantigeni i uzrokuju poliklonsku aktivaciju limfocita, tj. vezivanje za V-lanac receptora T-ćelija i aktiviranje do 30% T-limfocita, koji oslobađaju upalne citokine (tipično za bakterijske toksine);

4) izazivanje, zbog alergije na infektivne antigene, aktivaciju T- i B-limfocita sa stvaranjem antitela različitih specifičnosti i širokog spektra citokina koji izazivaju upalu, i/ili dovode do trajne imunomodulacije (gama-interferon izazvan virus dovodi do pojave antigena HLA klase II na ćelijama pankreasa);

5) izazivanje mutacija i/ili aktivacija citokinskih gena uključenih u upalu i oštećenje ćelija;

6) izazivanje promene u homingu T-limfocita usled supresije ili stimulacije adhezionih molekula i hemokinskih receptora;

7) izazivanje ili inhibiranje apoptoze određenih subpopulacija ćelija SI i/ili ciljnih ćelija;

8) narušavanje regulacije idiotipsko-antiidiotipske mreže;

9) stimulisanje stvaranja abzima od strane B-limfocita - antitela sa enzimskom aktivnošću koja oštećuju ćelijske membrane.

Primjeri autoantigeni, autoantitijela i njihovi efekti

Sistemski eritematozni lupus. Kod SLE, autoantigen je samo-DNK.Autoantitijela su antinuklearna i anti-DNK. Izazivaju lizu stanica i stvaranje imunoloških kompleksa, aktivaciju komplementa, oštećenje stanica.

Reumatoidni artritis - IgM antitela protiv autolognog IgG (RF-reumatoidnog faktora), formiranje imunoloških kompleksa koji se talože uglavnom u zglobnim šupljinama.

Pemphigus vulgaris IgG4 - antitijela na dezmoglein-3 (kadherin) epiderme, odvajanje epiderme.

Goodpastureov sindrom - antitijela na kolagen tipa II bazalnih membrana, epitela, bubrega i pluća, oštećenje ovih membrana.

Perniciozna anemija - antitijela protiv unutrašnjeg faktora Castlea, blokirajući vezivanje vitamina B12, izazivaju anemiju.

Hipertireoza (tireotoksikoza - Grevs-Basedow-ova bolest) - antitijela na receptor za tireotropni hormon stimuliraju proizvodnju tireoidnih hormona - sindrom tireotoksikoze (tahikardija, natečene oči, itd.).

Miastenija gravis - antitijela na acetilkolinski receptor, blokiraju prijenos nervnih impulsa do mišića - atrofija, slabost mišića.

Inzulinski ovisni dijabetes tipa I - antitijela na stanice gušterače, njihovi enzimi - oštećenje stanica.

Inzulinski ovisni dijabetes tipa II – antitijela protiv inzulinskih receptora – metabolički poremećaj.

Hronična idiopatska urtikarija - antitijela na tip I Fc (receptor visokog afiniteta za IgE na bazofilima) - degranulacija bazofila - osip.

Autoimuna hemolitička anemija - anti-eritrocitna antitijela - liza eritrocita.

Klinički oblici

Klinički tok bolesti i simptomi bolesti mogu pružiti korisne informacije za postavljanje dijagnoze autoimune bolesti. Razvoj sklerodermije karakteriziraju lezije kože (žarišta ograničenog edema, koja se polako zbijaju i atrofiraju, stvaranje bora oko očiju, zaglađivanje reljefa kože), oštećenje jednjaka s otežanim gutanjem, stanjivanje terminalnih falanga prstiju, difuzno oštećenje pluća, srca i bubrega. Lupus eritematozus karakteriše pojava na koži lica (na potiljku nosa i ispod očiju) specifičnog crvenila u vidu leptira, oštećenja zglobova, prisustvo anemije i trombocitopenije. Reumatizam je karakteriziran pojavom artritisa nakon upale grla i kasnijim stvaranjem defekata na valvularnom aparatu srca.

Hostirano na Allbest.ru

Slični dokumenti

Povezanost autoimunosti sa patologijom. Hashimotov tiroiditis kao primjer lezije povezane s proizvodnjom autoantitijela. Spektar autoimunih bolesti, genetski faktori. Inducirani i spontani autoimuni procesi, njihova stimulacija antigenom.

sažetak, dodan 28.09.2009


Pojam autoimunih bolesti, njihove karakteristike i uzroci. Klasifikacija autoimunih bolesti, uzimajući u obzir njihovu lokaciju, postupak dijagnosticiranja i način izrade režima liječenja. Mere za suzbijanje imunološkog sistema organizma.

izvještaj, dodano 29.11.2009


Glavni mehanizmi formiranja autogresije. Uloga nasljeđa u nastanku autoimunih bolesti. Patogeneza oštećenja ćelija i tkiva kod autoimunih bolesti, njihove vrste. Koncept kolagena. Sistemski eritematozni lupus kao primjer kolagenoze.

prezentacija, dodano 13.10.2015


Klasifikacija i diferencijacija nasljedne bolesti. Gene i hromozomske bolesti, bolesti sa nasljednom predispozicijom. Ljudske genetske karte, liječenje i prevencija određenih nasljednih bolesti. Opis glavnih bolesti.

prezentacija, dodano 16.11.2011


Dijagnostika i liječenje autoimunih bolesti. Autoimune patologije: nedostatak proizvodnje antitijela. Intracelularna virusna infekcija, lijekovi koji prianjaju na ćeliju, antigeni unakrsne reakcije i idioti. Utjecaj genetskih faktora.

prezentacija, dodano 08.07.2009


Autoimuni proces kao oblik imunog odgovora izazvanog autoantigenim determinantama u normalnim i patološkim stanjima. Autoimunost je jedan od mehanizama za održavanje homeostaze. Karakteristike pojave auto imunološke reakcije i bolesti.

prezentacija, dodano 16.09.2013


Klasifikacija genetskih bolesti. Manifestacije i uzroci genskih (monogenih - u srcu patologije jedan par alelnih gena) nasljednih bolesti, hromozomskih bolesti. Bolesti s nasljednom predispozicijom (multifaktorske).

izvještaj, dodano 02.12.2010


Suština i glavne faze proučavanja imunopatoloških procesa, uzroka njihovih uzroka i preduvjeta za razvoj autoimunih reakcija u tijelu. SIDA kao poseban oblik sekundarne imunodeficijencije, metode njegovog liječenja i prevencije, patogeneza.

prezentacija, dodano 20.05.2010


Struktura i funkcije gena. Povijest dešifriranja mehanizma razvoja bolesti s nasljednom predispozicijom. Pojam, suština i uzroci mutacija. Karakteristike hromozomskih bolesti i bolesti metaboličkih poremećaja (aminokiseline, masti i ugljikohidrati).

sažetak, dodan 03.11.2010


Glavni znakovi nasljedne patologije. Ocjena zajedničke karakteristike kliničke manifestacije nasljednih bolesti. Daunova bolest, neurofibromatoza, ahondroplazija, Huntingtonova koreja. Biohemijske, imunološke i enzimske imunološke metode.

AUTOIMUNE BOLESTI Autoimune bolesti se razvijaju kao rezultat proizvodnje antitijela koja mogu stupiti u interakciju s vlastitim antigenima tijela. Ovo se može desiti kada: 1) demaskiramo antigene; 2) uklanjanje tolerancije: 3) sa somatskim mutacijama; 4) insuficijencija antiidiotipskih antitela; 5) poremećeno prepoznavanje "svog" preko receptora, u kojem T-limfociti koriste antigene glavnog kompleksa histokompatibilnosti.

Demaskiranje antigena Demaskiranje antigena se opaža u visoko diferenciranim organima uz kršenje histohematskih barijera (u mozgu, sočivu, testisu, štitnoj žlijezdi, itd.). Ovi organi sadrže supstance koje su autoantigeni, budući da su u periodu formiranja imunološke tolerancije i naknadno izolovani iz imunog tkiva histohematološkim barijerama. Kada su barijere narušene, ovi autoantigeni se demaskiraju i protiv njih se proizvode autoantitijela. Razotkrivanje autoantigena skrivenih unutar bioloških makromolekula također je zabilježeno u organima u kojima ne postoje specijalizirane barijere. Pod uticajem fizičkih, hemijskih i bioloških faktora mogu se pojaviti potencijalno autoantigene determinante i može doći do autoalergijske reakcije.

Uklanjanje imunološke tolerancije Uklanjanje imunološke tolerancije na haptene vlastitog tijela moguće je zamjenom nosioca haptena. Poznato je da B-limfociti nisu tolerantni na veliki broj antigena svog tijela. Ovo se objašnjava razlikama u uslovima za formiranje imunološke tolerancije kod T- i B-limfocita. Međutim, normalno, B-limfociti ne proizvode autoantitijela na komponente vlastitog tijela, jer su T-limfociti tolerantni na njih. Prilikom susreta sa ovim antigenima, T-limfociti ne stupaju u saradnju sa B-limfocitima, bez kojih netolerantni B-limfociti nisu uključeni u imunološki odgovor. Ako makromolekularni antigeni uđu u tijelo, za koje su vezani njihovi vlastiti hapteni, tada T-limfociti počinju reagirati na antigene nosioce i surađivati ​​s B-limfocitima, a oni zauzvrat počinju reagirati na haptene vlastitog tijela koji uključeni su u antigenski kompleks sa stranim nosiocem. Na mnoge supstance u organizmu održava se imunološka tolerancija koja se zasniva na aktivaciji antigena T-supresora. Neželjeni efekti na organizam, kao i nasljedni poremećaji, mogu uzrokovati smanjenje funkcije T-supresora i razvoj imunološkog odgovora na normalnu komponentu tijela.

Somatske mutacije Somatske mutacije u različitim organima mogu dovesti do pojave ćelija koje imaju antigena svojstva u odnosu na svoje tijelo. U većini slučajeva to se završava brzom eliminacijom mutiranog klona somatskih stanica. Mutacija imunocita može uzrokovati autoimune bolesti zbog činjenice da dovodi do pojave "zabranjenih" klonova koji normalne komponente tijela percipiraju kao antigene. Pojava zabranjenih klonova može se dogoditi i na drugi način. Jer u normalno tijelo Budući da B-limfociti ne razvijaju imunološku toleranciju na antigene vlastitog tijela, mutacije u početku mogu dovesti do ukidanja funkcije supresora ili pojave zabranjenog klona pomagača. Kao rezultat toga, netolerantni B-limfociti počinju reagirati na normalne komponente njihovog tjelesnog tkiva. Autoimune bolesti ovog tipa uključuju reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimunu hemolitičku anemiju i leukopeniju. Kod reumatoidnog artritisa uočava se proizvodnja antitijela na vlastiti gama globulin u krvi. U patogenezi sistemskog eritematoznog lupusa vodeću ulogu imaju antinuklearna autoantitijela koja reagiraju sa komponentama jezgara krvnih stanica i tkiva.

Insuficijencija antiidiotipskih antitela Odrednica antitela koje reaguje samo sa datim antigenom ima jedinstvenu strukturu i sama je vrsta idiotipskog antigena (od grčkog, idios svojstven). Eksperimentalno je utvrđeno postojanje antiidiotipskih antitijela. Postoji pretpostavka da se autoimuni proces može razviti zbog nedovoljne aktivnosti klona koji proizvodi antiidiotipska antitijela na bilo koja autoantitijela. Ova pretpostavka je eksperimentalno potvrđena kod autoimunog adjuvantnog artritisa uzrokovanog adjuvantnom mikobakterijom tuberkuloze, koja ima dva antigena koja su slična antigenima proteoglikana zglobne hrskavice. Upoznavanje životinja s adjuvantnim artritisom, klonovima imunocita koji nose antiidiotipska antitijela na antihrskavična antitijela, sprječavaju ili zaustavljaju bolest

Oštećeno samoprepoznavanje neprijatelja Antigene glavnog kompleksa histokompatibilnosti koriste T-limfociti kao imunološke receptore za prepoznavanje. Ovo stvara mogućnost greške u prepoznavanju na osnovu različite ekspresije antigena ovog sistema u ćelijskim membranama zbog kršenja selekcije klonova imunocita za ove antigene, što se kod T-limfocita nužno javlja u timusnoj žlezdi. Ovi mehanizmi autoimune patologije odvijaju se u bolestima povezanim s autoimunim antigenima. Konkretno, kod dijabetesa ovisnog o inzulinu, kada T-limfociti vlastitog tijela ubijaju β-ćelije otočića pankreasa, utvrđena je jasna veza sa nasljeđivanjem antigena HLA-DR grupe. Mehanizam autoimunih oštećenja u infekciji necitopatogenim virusima (virus horiomeningitisa kod miševa i virus hepatitisa B kod ljudi). Ovi virusi ne uzrokuju smrt inficiranih ćelija, ali antigene virusa inficirane ćelije eksprimiraju kao dio MHC antigena u svojim membranama, gdje ih prepoznaju T-limfociti, koji uništavaju inficirane stanice, uzrokujući teške , ponekad fatalna bolest. Blokada aktivnosti T-limfocita kod ovih bolesti poboljšava stanje oboljelih, ali oni postaju nosioci virusa.

Teorije ateroskleroze Postoji nekoliko teorija ateroskleroze. Svaki od njih izdvaja vodeći faktor uticaja, koji je nesumnjivo značajan u kompleksu. Općenito je prihvaćeno da se ateroskleroza javlja kao “odgovor na oštećenje” endotelnog sloja, što može biti uzrokovano različitim razlozima. Kao odgovor na metaboličke, mehaničke, kemijske ili infektivne utjecaje, javlja se lokalna upala i poremećena propusnost endotela. Upalu mogu inicirati visoka hemodinamska opterećenja (koja uzrokuju destrukciju intime), toksini, imunološki kompleksi, virusi. Povreda integriteta endotela dovodi do lučenja faktora rasta, migracije monocita i stvaranja masnih naslaga. Kod pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću tijekom egzacerbacije otkriva se povećano stvaranje reaktanata i citokina karakterističnih za akutnu fazu upale uz lokalno nakupljanje upalnih stanica. Kod kroničnog oštećenja stijenke arterije, ona je infiltrirana makrofagima, T-limfocitima koji luče interferon, koji inhibira sintezu kolagena i proliferaciju SMC. Potvrda teorije upale je povećanje u krvnoj plazmi pacijenata sa koronarnom bolešću inflamatornih markera: C-reaktivni protein, interleukin-6, interleukin-8, itd. Trenutno se utvrđuje povišeni nivo C-reaktivnog protein u krvnoj plazmi u kombinaciji sa nivoom holesterola je marker za razvoj ateroskleroze i IBS-a.

Teorije o nastanku ateroskleroze Oštećenje vaskularnog endotela pogoršava se interakcijom komponenti metabolizma lipida sa imuni faktori. Kod pacijenata sa aterosklerozom utvrđena je neravnoteža imunoloških parametara – visoka aktivnost humoralnog imuniteta i nedostatak T-ćelija u periferna krv. Pokazali su porast nivoa cirkulirajućih imunoloških kompleksa i imunoglobulina, kao i smanjenje broja T-limfocita i njihove aktivnosti, iako je povećan broj T-supresora. Sami LP imaju imunoregulatorna svojstva: LDL i VLDL mogu inhibirati imunološki odgovor. Kombinacija oštećenja imuniteta vaskularni zid sa hiperlipidemijom je pravi uslov za razvoj ateroskleroze. Poremećaji u antioksidativnom sistemu: proces oksidacije lipida slobodnim radikalima uzrokuje niz patoloških manifestacija (peroksidacijski sindrom): oštećenje ćelijskih membrana i intracelularnih organela, narušena aktivnost antioksidativnih i membranskih enzima, nakupljanje primarnih i sekundarnih produkata peroksidacije lipida. To dovodi do oksidacije LP i fosfolipida, razgradnje elastičnih vlakana i izaziva starenje kolagena. Membrane arterijskih endotelnih stanica su vrlo ranjive jer sadrže mnogo lako oksidirajućih fosfolipida i dolaze u kontakt s relativno visokim koncentracijama kisika.

Teorije ateroskleroze Ključ za aterosklerotsku upalu je smanjenje receptora u stanicama. Njegova direktna posljedica je nakupljanje LDL-a u zidu arterijskih žila uz nedostatak esencijalnih polinezasićenih masne kiseline. Nestašica nastaje jer je LDL njihov transportni sistem. Kako bi se smanjio ulazak esencijalnih polinezasićenih masnih kiselina u stanice, kompenzatorno se sintetizira njihova vlastita eikozatrienska kiselina, a kao rezultat se pojavljuju proinflamatorni leukotrieni. Formiranje plaka zahtijeva unos LDL-a od strane makrofaga. Da bi se to postiglo, akumulirani LDL mora biti prethodno modificiran s naknadnim mogućim vezivanjem imunoglobulinima. Ovaj proces zahtijeva sudjelovanje neutrofilnih leukocita, a oslobađa se veliki broj aktivnih radikala koji sudjeluju u reakcijama peroksidacije lipida. Upravo te reakcije, sistem komplementa i promjena u broju sijaličnih kiselina povezanih s receptorima u konačnici osiguravaju oksidaciju lipoproteina nakupljenih u krvi. U lizosomima makrofaga ove strukture su degradirane, ali ne mogu se u potpunosti nositi s tim. Nehidrolizirane strukture se akumuliraju prvo u lizosomima, a zatim zauzimaju citoplazmu monocita, formirajući "pjenaste" stanice,

Zahtjevi za jedinjenje lijeka Hemijski reagens postaje lijek samo ako: Hemijski reagens postaje lijek samo ako: se dobro apsorbira, dospijeva do ciljanog tkiva, metabolizira se tako da se njegova farmakološka aktivnost očuva tijekom metabolizma, ne stvaraju se toksični produkti

Osnovni koncepti farmakokinetike Farmakokinetika je grana farmakologije koja proučava procese apsorpcije, distribucije, vezivanja za proteine, biotransformacije i izlučivanja lijekova. Osnovni koncepti: Brzina eliminacije je vrijednost koja određuje brzinu uklanjanja lijeka iz sistemske cirkulacije biotransformacijom (metabolizacijom) i izlučivanjem. Apsorpcija je mjera brzine kojom lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju sa mjesta injekcije. Površina ispod krive: (AUC - površina ispod krive) je integralni parametar koji karakterizira ukupno vrijeme zadržavanja lijeka u krvi i njegovu koncentraciju, tj. vrijednost koja karakterizira ukupnu količinu lijeka u krvotoku nakon uzimanja.Bioraspoloživost je količina nepromijenjene ljekovite supstance koja je dospjela u krvnu plazmu nepromijenjene ljekovite supstance u odnosu na količinu početne doze. u odnosu na početnu dozu. Za bioraspoloživost od 100% uzmite Za bioraspoloživost od 100% uzmite količinu lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulaciju na intravenozno davanje. količina lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulaciju kada se primjenjuje intravenozno. AUC vrijeme koncentracije

Oblik doziranja Lijek se ne koristi u obliku aktivne tvari, tj. hemijski, koji ima određeni fiziološki i biohemijski efekat, te u obliku dozni oblik tablete, kapsule, injekcije itd. Sastav doznog oblika uključuje aktivnu supstancu, nosač i dodatne supstance Sastav doznog oblika uključuje aktivnu supstancu, nosač i dodatne supstance Tableta, pored aktivne supstance, može sadržati: Tabletu, pored toga na aktivnu supstancu, može sadržavati: 1. Vezivo (celulozu) 2. Razrjeđivač (mikrocelulozu) 3. Antistatik (koloidni silicijum) 4. pH puferske agense 5. Lubrikant (stearinska kiselina, lubrol, polioksietilen glikol) itd. 6. Antioksidansi 7. Konzervansi Dodatne supstance obezbeđuju isporuku aktivne supstance, na primer, apsorpciju u željenom delu gastrointestinalni trakt, normalni uslovi za njegovo očuvanje itd. Na primjer, prisutnost spojeva koji osiguravaju sporo otapanje aktivne tvari omogućavaju produženo djelovanje lijeka.

Ista aktivna supstanca može biti predstavljena u više oblika Amorfni oblik ili različiti kristalni oblici (patentirano je oko 10 kristalnih oblika omeprazola), koji se razlikuju po: 1. stabilnosti, 2. rastvorljivosti, 3. hemijskoj reaktivnosti, npr. hidroliza ili oksidacija, 4. mehaničke promjene, npr., tablete se mrve tokom skladištenja (kinetički preferirani oblik se tada može pretvoriti u termodinamički stabilniji oblik) 5. različita osjetljivost na razlaganje pri visokoj vlažnosti) itd.

Generička ekvivalentnost Farmaceutska ekvivalencija - ekvivalencija u kvalitativnom i kvantitativnom sastavu lijekovi Farmaceutska ekvivalencija - ekvivalencija u smislu kvalitativnog i kvantitativnog sastava lijekova Farmakokinetička ekvivalencija (bioekvivalencija Farmakokinetička ekvivalencija (bioekvivalencija ili slična bioraspoloživost) proučavana na dobrovoljcima, pacijentima ili životinjama; ili sličnim životinjama proučavana bioraspoloživost); Ispitana klinička terapijska ekvivalencija za efikasnost kod pacijenata; Ispitana klinička terapijska ekvivalencija za efikasnost kod pacijenata; Kliničko-terapijska efikasnost lijekova s ​​posebnim osvrtom na podnošljivost i sigurnost pri primjeni kod pacijenata sa specifičnim patološkim stanjem. Kliničko-terapijska efikasnost lijekova s ​​posebnim osvrtom na podnošljivost i sigurnost pri primjeni kod pacijenata sa specifičnim patološkim stanjem.

Farmaceutska ekvivalentnost Generici i originalni proizvodi sadrže istu aktivnu supstancu (sadržaj lijeka ne smije se razlikovati za više od 5%) Generici i originalni proizvodi sadrže istu aktivnu supstancu (sadržaj lijeka ne smije se razlikovati za više od 5%) Lijek A Lijek B 99,9% čistoća Da li ovi lijekovi djeluju na isti način? Zavisi od prirode nečistoća.

Generički i originalni lijekovi Generički lijek je lijek čija je patentna zaštita već istekla. Generički lijek je lijek koji ima dokazanu terapijsku zamjenjivost sa originalnim inovativnim lijekom istog sastava, proizveden od strane proizvođača, ali ne od strane proizvođača originalnog lijeka i bez dozvole proizvođača.

Metabolizacija leka: citohromi P-450 Metabolizaciju jedinjenja leka sprovodi sistem monooksidaza koji sadrži citokrom P-450, zajedno sa drugim enzimima, posebno monoamin oksidazom (MAO) i UDP-glukuronoziltransferazom. Kompleks redukovanog hemoproteina P-450 sa ugljičnim monoksidom ima karakterističan maksimum apsorpcije na 450 nm, što je odredilo i naziv enzima. Upotreba riječi "citokrom" u odnosu na hemoproteine ​​klase P450 ne može se smatrati uspješnom, jer je funkcija citokroma prijenos elektrona, a ne kataliza monooksigenaznih reakcija. Kompleks redukovanog hemoproteina P-450 sa ugljičnim monoksidom ima karakterističan maksimum apsorpcije na 450 nm, što je odredilo i naziv enzima. Upotreba riječi "citokrom" u odnosu na hemoproteine ​​klase P450 ne može se smatrati uspješnom, jer je funkcija citokroma prijenos elektrona, a ne kataliza monooksigenaznih reakcija. U preporukama o nomenklaturi porodice P450 koje je predložio D. Nebert, riječ "citokrom" spominje se samo kada se dešifruje oznaka CYP (tj. citokrom P450) koja se koristi za označavanje gena P450. Trenutno postoji oko 160 različitih P450 pronađenih u životinjama, biljkama, gljivama i bakterijama. Hemoprotein nema samo u strogo anaerobnim bakterijama.

Reakcije koje provode jetrene monooksigenaze (citohromi P-450) P450, zajedno sa monooksigenazom, takođe mogu pokazati aktivnost oksidaze, stvarajući reaktivne vrste kiseonika u obliku superoksida i hidroksilnih radikala, vodikov peroksid. S tim u vezi, P450 se ponekad u literaturi naziva oksidaza mješovite funkcije. A.I. Archakov i ostali su otkrili da P450 može funkcionirati i kao prava četveroelektronska oksidaza, stvarajući samo vodu iz molekula kisika. P450 također otkriva aktivnost peroksidaze, koristeći organske perokside ili vodikov peroksid umjesto NAD(P)H kao kosubstrate u reakciji oksidacije. Postoje dokazi da P450 može katalizirati reakcije dioksigenaze. Dakle, karakteristična karakteristika P450 je mnoštvo funkcija, ali glavna je monooksigenaza.

Osobine sistema citokroma P-450 Prokarioti sadrže rastvorljivi P450. Prelazak na eukariotske sisteme (kvasac, gljive) je praćen ugradnjom P450 u membranu. Svi citokromi P450 viših organizama su membranski enzimi. U evolucijskom smislu, najstarija je bakterijska monooksigenaza. U srednjem stupnju evolucijske ljestvice nalazi se mitohondrijski hidroksilazni sistem nadbubrežnih žlijezda. Ima sve karakteristike sistema rastvorljivog u bakterijama i sastoji se od tri komponente. Dvije njegove komponente - flavoprotein koji sadrži FAD (NADPH- ili NADH-zavisna reduktaza) i protein koji ne sadrži sumpor (adrenodoksin) su enzimi rastvorljivi u vodi i lokalizovani su u mitohondrijskom matriksu, treći, P450, je ugrađen u membranu. P450 igraju važnu ulogu u oksidaciji brojnih jedinjenja, kako endogenih (steroidi, žučne kiseline, masne kiseline, prostaglandini, leukotrieni, biogeni amini) tako i egzogenih (lijekovi, otrovi, proizvodi industrijskog zagađenja, pesticidi, itd.), potonji su koji se nazivaju ksenobiotici. Prema vrsti kataliziranih reakcija, P450 se može pripisati monooksigenazama vanjskog tipa. U prisustvu donora elektrona (NAD(P)H), P450 je u stanju da aktivira molekularni kiseonik čiji se jedan atom zatim uvodi u molekulu oksidovanog supstrata, a drugi se redukuje u vodu" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O gdje je R supstrat, ROH je proizvod, AH je donor elektrona gdje je R supstrat, ROH je proizvod, AH je donor elektrona.

Reakcije koje provode citokromi P-450 Reakcije oksigenaze katalizirane citokromom P450 su različite. Jedna od najrasprostranjenijih reakcija oksidacije ksenobiotika je reakcija oksidativne dealkilacije, koja je praćena oksidacijom alkil grupe vezane za N-, O- ili S-atome. Drugo mjesto po učestalosti zauzimaju reakcije hidroksilacije cikličkih jedinjenja, koje uključuju hidroksilaciju aromatičnih, zasićenih i heterocikličnih ugljovodonika. P450 također može katalizirati reakcije hidroksilacije alifatskih jedinjenja, N-oksidacije, oksidativne deaminacije, reakcije redukcije azo- i nitro spojeva. Reakcije oksidacije prirodna jedinjenja uključuju w-oksidaciju zasićenih masnih kiselina, hidroksilaciju steroidnih hormona, žučne kiseline i holesterol, biosinteza prostaglandina, peroksidacija nezasićenih masnih kiselina.

Klasifikacija citohroma P-450 Citohromi sisara P450 su strukturno i funkcionalno različiti izoenzimi kodirani superporodicom gena. P450 klasifikacija je zasnovana na divergentnoj evoluciji i homologiji nukleotidnih/aminokiselinskih sekvenci. Superfamilija je podijeljena na porodice, potporodice i pojedinačne gene. Citohromi P450 sa više od 40% homologije aminokiselinskih sekvenci su kombinovani u jednu familiju, a oni sa više od 59% homologije - u jednu potfamiliju. Nomenklatura nije uzela u obzir katalitičku aktivnost citokroma, tako da članovi različitih potfamilija mogu imati preklapajuće specifičnosti supstrata.

Klasifikacija i oznaka citohroma P-450 Porodice citohroma P450 su označene arapskim brojevima, podfamilije - latiničnim slovima i rimskim brojevima. Odvojeni izoenzimi se označavaju: prvo arapskim brojem (porodica), zatim latinično pismo(potporodica) i na kraju - arapski broj koji odgovara izoenzimu. Na primjer, izoenzim citokroma P450, označen kao CYP2D6, pripada porodici 2, podfamilija IID, izoenzim 6.

Struktura citokroma P450 Za primarnu strukturu, specifičnost supstrata, inducibilnost, ćelijsku lokalizaciju, strukturu gena i mnoga druga svojstva, pogledajte bazu podataka citokroma P450 (CPD). Za informacije o primarnoj strukturi, specifičnosti supstrata, inducibilnosti, ćelijskoj lokalizaciji, strukturi gena i mnogim drugim svojstvima, pogledajte bazu podataka Cytochrome P450 (CPD). Molekularna težina različitih P450 varira kDa. Hemoproteinski monomeri sastoje se od jednog polipeptidnog lanca koji sadrži 45 do 55% nepolarnih aminokiselinskih ostataka. U nedostatku deterdženta, postoje kao agregati molekulske težine od 300 do 700 kDa. Kompletna sekvenca aminokiselina je uspostavljena za više od 150 citokroma P450.Molekularna težina različitih P450 varira kDa. Hemoproteinski monomeri sastoje se od jednog polipeptidnog lanca koji sadrži 45 do 55% nepolarnih aminokiselinskih ostataka. U nedostatku deterdženta, postoje kao agregati molekulske težine od 300 do 700 kDa. Kompletna aminokiselinska sekvenca ustanovljena je za više od 150 citokroma P450 Jedini P450 čija je trodimenzionalna struktura detaljno proučavana rendgenskom kristalografijom je P450 iz P. putida. Protein sadrži 414 aminokiselinskih ostataka, molekula. masa - 47 kDa. Molekul ove monooksigenaze je asimetrična prizma sa bazom od 3,0 nm i stranicama od 5,5 i 6,0 nm. Protein sadrži 3 vrste struktura: 4 antiparalelne spiralne regije, mješavinu spirala i neuređenih struktura, isprepletenih paralelnim beta strukturama. Hem se nalazi između dvije paralelne spirale; propionske grupe hema u interakciji sa ostacima Arg-112, Arg-229 i His-335; druge aminokiseline koje okružuju hem su nepolarne: hem ne dolazi na površinu molekula. Najmanja udaljenost od površine do hema je oko 0,8 nm.

Inducibilni i konstitutivni citohromi P-450 Bez obzira na strukturu i hromozomsku lokalizaciju, citohromi P450 se dele na konstitutivne i inducibilne. Ćelija konstantno proizvodi konstitutivne izoforme P450, bez obzira na uslove rasta. Ekspresija inducibilnih enzima može se kontrolisati hemijskim jedinjenjima. Specifična indukcija pojedinačnih oblika P450 jedno je od najvažnijih svojstava ovih enzima stečenih tokom evolucije. Induktori citokroma mogu smanjiti efikasnost supstrata lijeka. Postoji i druga strana ovog fenomena. Iznenadno ukidanje lijeka induktora (ili prestanak izlaganja induktoru okruženje) može neočekivano dovesti do snažnog povećanja koncentracije lijeka u krvnoj plazmi, koji se prethodno intenzivno metabolizirao. Primjer je kada pušači, koji su navikli na stalnu upotrebu kafe, odluče naglo prestati pušiti, uslijed čega se smanjuje aktivnost CYP 1A2, a povećava koncentracija kofeina u krvnoj plazmi. To može pogoršati težinu sindroma ustezanja: glavobolju i agitaciju.

Metabolizam lekova Uprkos raznolikosti citohroma u ljudskom organizmu, metabolizam lekova se odvija uz učešće ograničenog broja CYP 450. Najčešći predstavnici ove grupe su: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 više od 90% poznatih lijekova). Jedan citokrom može metabolizirati nekoliko lijekova koji imaju različite kemijske strukture; Na isti lek mogu uticati različiti CYP 450 u različitim organima i sistemima ljudskog tela. Brzina inhibicije ovisi o farmakokinetičkim svojstvima "konfliktnih" lijekova. Ako i inhibitor i lijek-supstrat imaju kratko poluvrijeme (na primjer, cimetidin i inhibitor njegovog metabolizma - teofilin), interakcija će biti maksimalna 2-4. Ista količina vremena će biti potrebna za prekid efekta interakcije. U slučaju istovremene primjene varfarina i amiodarona, bit će potrebno 1 mjesec ili više da se zaustavi inhibitorni učinak, koji je povezan s dugim poluživotom potonjeg.

Interakcije s lijekovima Ako se dva lijeka metaboliziraju istim citokromom, to rezultira smanjenjem brzine metabolizma oba lijeka i povećanjem njihovih nivoa u plazmi (interakcija lijekova). Ohrabruje činjenica da nema mnogo lijekova koji imaju karakteristike izraženog inhibitora. Tipični inhibitori su cimetidin, eritromicin, ketokonazol i kinidin. Među novijim lijekovima, selektivni inhibitori obrnutog transporta serotonina i inhibitori proteaze imaju potencijalna inhibitorna svojstva.

Interakcije između inhibitora protonske pumpe i drugih medicinskih proizvoda IPP, diklofenaka, fenitoina, varfarina, tolbutamida, gliklazida, glibenklamida, glipizida, metformina, klopidogrela PPI felodipina, nifedipina, amlodipina, diltiazema, lodipina, diltiazema, lozastatina, kloridastatina, klorida, klorida 2C19 CYP 3A4

Genetske varijacije u metabolizmu lijekova Svaka osoba ima drugačiji metabolizam lijekova od drugih ljudi. Individualne karakteristike zavise od genetskih faktora, starosti pacijenta, pola, zdravstvenog stanja, ishrane, istovremene farmakoterapije itd. genetska varijabilnost metabolizam lijekova ustanovljeno je slučajno: standardne doze lijekova neočekivano su izazvale nestandardne reakcije kod različitih osoba. Aktivnost enzima metabolizma može biti dva (ponekad tri) glavna tipa: intenzivna i slaba (ponekad srednja), odnosno metabolizam lijekova može se odvijati brzo i sporo.

Utjecaj genetskog polimorfizma na antisekretorni učinak lansoprazola i raboprazola RM = brzi metabolizatori MM = spori metabolizatori *P

Esomeprazol (S-enantiomer omeprazola) progresivno inhibira CYP2C19 Andersson T et al. gastroenterologija. 2000;118:A .0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 Dan1Day5Day1Day5Day1Day5 AUC R-enantiomer (100% R) omeprazol (50% S; 50% R) esomeprazol) (100%)

Monoklonska antitijela u medicini Monoklonska antitijela su antitijela proizvedena od strane imunoloških ćelija koje pripadaju istom ćelijskom klonu, odnosno izvedena su iz iste ćelije progenitor plazme. Mogu se koristiti za otkrivanje odgovarajućeg antigena ili za njegovo pročišćavanje. Nedavno su se počeli koristiti za nabavku lijekova. U slučaju njihove upotrebe kao lijeka, njen naziv završava na -mab (od engleskog "monoklonsko antitijelo"). klonska antitijela klonska antitijela

Monoklonalna antitela Proces stvaranja monoklonskih antitela izmislili su Georges Köhler i César Milstein 1970-ih, za šta su nagrađeni 1984. nobelova nagrada u fiziologiji. Ideja je bila da se uzme linija ćelija mijeloma koje nemaju sposobnost sintetiziranja vlastitih antitijela i spoje takvu ćeliju sa normalnim B-limfocitom koji proizvodi antitijela. Nakon fuzije dobijaju se besmrtne ćelije koje proizvode antitijela, potrebno je samo odabrati hibridne stanice koje sintetiziraju željeno antitijelo. Ideja je uspješno implementirana, a početkom 1980-ih počela je komercijalna proizvodnja različitih hibridoma i pročišćavanje antitijela na date antigene. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein Pošto su limfociti bili mišji i sintetizirali mišji imunoglobulin, primjena takvih monoklonskih antitijela ljudima izaziva reakciju imunološkog odbacivanja. Godine 1988. razvio se Greg Winter specijalna tehnika"humanizacija" (humanizacija) monoklonskih antitijela, čime se u osnovi otklanja problem imunološkog odgovora na unošenje antitijela pacijentu u terapijske ili dijagnostičke svrhe.

Ciljana antitijela Monoklonska humanizirana antitijela protiv CD56, CD33, CD44 konjugirana sa metotreksatom, daunorubicinom, doksorubicinom, vinkristinom, vinblastinom, melfalanom, mitomicinom C i klorambucilom koriste se u liječenju raka dojke i raka grlića materice, ali su bila infektivna protiv karcinoma pankreasa.

Terapeutska monoklonska antitijela Daclizumab je imunosupresivno humanizirano monoklonsko antitijelo (imunoglobulin IgG1) proizvedeno korištenjem tehnologije rekombinantne DNK. Daclizumab se specifično vezuje sa visokim afinitetom za alfa podjedinicu (p55, CD25 ili Tac podjedinicu) ljudskog receptora za IL-2, koji je eksprimiran na površini aktiviranih limfocita.

Monoklonalna antitijela Proces stvaranja monoklonskih antitijela izumili su Georges Köhler i César Milstein 1975. godine. Za ovaj izum dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju 1984. Ideja je bila da se uzme linija ćelija mijeloma koje su izgubile sposobnost sintetiziranja vlastitih antitijela i spoje takvu ćeliju s normalnim B-limfocitom koji proizvodi antitijela kako bi se nakon fuzije odabrale nastale hibridne ćelije, sintetizirajući željeno antitijelo. . Ova ideja je uspješno implementirana, a početkom osamdesetih godina 20. stoljeća komercijalno su se dobivali različiti hibridomi i pročišćavala antitijela protiv datih antigena. Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Nobelova nagrada za fiziologiju B-limfociti hibridne ćelije Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Nobelova nagrada za fiziologiju B-limfociti hibridne ćelije Međutim, budući da su limfociti bili reakcionisani mišji i imunoglobulinski imunoglobulinske reakcije na imunoglobulinsku reakciju mišjih i imunoglobulina Greg Winter je 1988. razvio specijalnu tehniku ​​za "humaniziranje" monoklonskih antitijela, koja je u osnovi otklonila problem imunološkog odgovora na unošenje antitijela pacijentu u terapijske ili dijagnostičke svrhe. imunoglobulin 1988imunoglobulin 1988

Metode za dijagnosticiranje poligenskih bolesti: rak Na osnovu studije uočenih imunoloških odgovora na ljudske tumore, sugerirano je da serumska autoantitijela ("aABs") mogu biti korisna u dijagnozi raka. antitijela, za otkrivanje razlika u fiziološkim stanjima ili fenotipovima (definisane kao klase) za dobijanje prognostičkih informacija Da bi se odredila mera aktivnosti vezivanja u uzorcima pacijenata sa obolelim od raka i nekancerom, koristi se skup sintetičkih peptida, pored toga, identifikuju se setovi informativnih epitopa koji se koriste za karakterizaciju imunološki status povezan s rakom

AUTOIMUNE I IMUNOKOMPLEKSNE BOLESTI

AUTOIMUNE BOLESTI

Autoimune bolesti su prilično raširene u ljudskoj populaciji: do 5% svjetske populacije pati od njih. Na primjer, 6,5 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama pati od reumatoidnog artritisa, do 1% odraslih u velikim gradovima u Engleskoj je invalidno od multiple skleroze, a juvenilni dijabetes pogađa do 0,5% svjetske populacije. Tužni primjeri se mogu nastaviti.

Prije svega, treba napomenuti razliku između autoimune reakcije ili autoimuni sindrom i autoimune bolesti, koji se zasnivaju na interakciji između komponenti imunog sistema i sopstvenih zdravih ćelija i tkiva. Prvi se razvijaju u zdravom tijelu, nastavljaju kontinuirano i provode eliminaciju umirućih, starenje, oboljelih stanica, a također se javljaju u bilo kojoj patologiji, gdje djeluju ne kao uzrok, već kao posljedica. autoimune bolesti, kojih trenutno ima oko 80, karakteriziraju samoodrživi imunološki odgovor na vlastite antigene tijela, koji oštećuje stanice koje sadrže autoantigene. Često se razvoj autoimunog sindroma dalje pretvara u autoimunu bolest.

Klasifikacija autoimunih bolesti

Autoimune bolesti se konvencionalno dijele na tri glavna tipa.

1. bolesti specifičnih za organ koje izazivaju autoantitijela i senzibilizirani limfociti protiv jednog ili grupe autoantigena određenog organa. Najčešće su to trans-barijerni antigeni, na koje ne postoji prirodna (urođena) tolerancija. To uključuje Hoshimotov tiroiditis, mijasteniju gravis, primarni miksedem (tireotoksikozu), pernicioznu anemiju, autoimuni atrofični gastritis, Addisonovu bolest, ranu menopauzu, muška neplodnost, pemphigus vulgaris, simpatička oftalmija, autoimuni miokarditis i uveitis.

2. Sa nespecifičnim za organ autoantitijela na autoantigene ćelijskih jezgara, citoplazmatskih enzima, mitohondrija itd. interakciju s različitim tkivima datog ili čak drugog

vrsta organizma. U ovom slučaju, autoantigeni nisu izolirani (nisu "barijera") od kontakta sa limfoidnim stanicama. Autoimunizacija se razvija u pozadini već postojeće tolerancije. Takvi patološki procesi uključuju sistemski eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, reumatoidni artritis, dermatomiozitis (sklerodermu).

3. Miješano bolesti uključuju oba ova mehanizma. Ako se dokaže uloga autoantitijela, ona bi trebala biti citotoksična prema stanicama zahvaćenih organa (ili djelovati direktno preko AG-AT kompleksa), koja, taložena u tijelu, uzrokuju njegovu patologiju. Ove bolesti uključuju primarnu bilijarnu cirozu, Sjogrenov sindrom, ulcerozni kolitis, celijakiju, Goodpastureov sindrom, dijabetes Tip 1, autoimuni oblik bronhijalne astme.

Mehanizmi razvoja autoimunih reakcija

Jedan od glavnih mehanizama koji sprečavaju razvoj autoimune agresije u organizmu na vlastita tkiva je formiranje neodgovora na njih, tzv. imunološka tolerancija. Nije urođena, formira se u embrionalnom periodu i sastoji se u negativna selekcija, one. eliminacija autoreaktivnih klonova ćelija koji nose autoantigene na svojoj površini. Upravo je kršenje takve tolerancije praćeno razvojem autoimune agresije i, kao rezultat, stvaranjem autoimunosti. Kao što je Burnet primetio u svojoj teoriji, u embrionalnom periodu, kontakt takvih autoreaktivnih klonova sa "njihovim" antigenom izaziva ne aktivaciju, već smrt ćelije.

Međutim, nije sve tako jednostavno.

Prvo, važno je reći da repertoar za prepoznavanje antigena koji se nalazi na T-limfocitima čuva sve klonove ćelija koje nose sve vrste receptora za sve moguće antigene, uključujući i autoantigene, na kojima su kompleksirani zajedno sa sopstvenim HLA molekulima. , što omogućava razlikovanje “sopstvenih” i “stranih” ćelija. Ovo je faza "pozitivne selekcije", koju slijedi negativnu selekciju autoreaktivni klonovi. Počinju da komuniciraju sa dendritske ćelije noseći iste komplekse HLA molekula sa autoantigenima timusa. Ova interakcija je praćena prijenosom signala do autoreaktivnih timocita, a oni podliježu smrti apoptozom. Međutim, nisu svi autoantigeni prisutni u timusu, pa neki od njih

autoreaktivne T ćelije još uvijek nisu eliminirane i dolaze iz timusa na periferiju. Oni su ti koji stvaraju autoimunu "buku". Međutim, ove ćelije u pravilu imaju smanjenu funkcionalnu aktivnost i ne izazivaju patološke reakcije, kao ni autoreaktivni B-limfociti, koji su podvrgnuti negativnoj selekciji i izbjegnute eliminacije, također ne mogu izazvati potpuni autoimuni odgovor, jer to čine. ne primaju kostimulatorni signal od T-pomagača, a osim toga mogu biti potisnuti posebnim supresorom veto -ćelije.

Drugo, uprkos negativnoj selekciji u timusu, neki od autoreaktivnih klonova limfocita i dalje opstaju zbog neapsolutnog savršenstva eliminacionog sistema i prisustva ćelija dugotrajnog pamćenja, dugo cirkulišu u telu i izazivaju naknadne autoimuna agresija.

Nakon stvaranja nove teorije od strane Jernea 70-ih godina prošlog stoljeća, mehanizmi razvoja autoimune agresije postali su još jasniji. Pretpostavljalo se da sistem stalno radi u organizmu Samokontrola, uključujući prisustvo na limfocitima receptora za antigene i specifičnih receptora za te receptore. Takvi receptori za prepoznavanje antigena i antitela na antigene (također zapravo njihovi rastvorljivi receptori) nazivaju se idioti i odgovarajuće anti-receptore, ili anti-antitijela -antiidiotipi.

Trenutno je ravnoteža između idiotip-anti-idiotip interakcije smatra se najvažnijim sistemom samoprepoznavanja, koji je ključni proces za održavanje stanične homeostaze u tijelu. Naravno, kršenje ove ravnoteže je praćeno razvojem autoimune patologije.

Ovakvo kršenje može biti uzrokovano: (1) smanjenjem supresorske aktivnosti stanica, (2) pojavom u krvotoku trans-barijere („sekvestriranih“ antigena oka, spolnih žlijezda, mozga, kranijalnih nerava, s kojima imuni sistem inače nema kontakt čak ni kada se pojavi, reaguje na njih kao strano, (3) antigenska mimikrija zbog mikrobnih antigena koji imaju zajedničke determinante sa normalnim antigenima, (4) mutacija autoantigena, praćena modifikacijom njihove specifičnosti, (5) povećanje broja autoantigena u cirkulaciji, (6) modifikacija autoantigena hemijskim agensima, virusima itd. sa stvaranjem biološki visoko aktivnih superantigena.

Ključna ćelija imunog sistema u nastanku autoimunih bolesti je autoreaktivni T-limfocit, koji reaguje na specifični autoantigen kod bolesti specifičnih za organ, a zatim kroz imunološku kaskadu i uključivanje B-limfocita izaziva stvaranje organ-specifična autoantitijela. U slučaju bolesti nespecifičnih za organe, autoreaktivni T-limfociti najvjerovatnije ne stupaju u interakciju s epitopom autoantigena, već s antigenskom determinantom antiidiotipskih autoantitijela na njega, kao što je gore navedeno. Štaviše, autoreaktivni B-limfociti, koji se ne mogu aktivirati u odsustvu koštanog faktora T-ćelija i sintetizirati autoantitijela, sami po sebi imaju sposobnost da prezentuju mimički antigen bez AG-prezentirajuće stanice i prezentiraju ga neautoreaktivnim T-limfocitima, koji se pretvaraju u u T-pomoćne ćelije i aktiviraju B ćelije za sintezu autoantitijela.

Među autoantitijelima formiranim od B-limfocita posebno su zanimljiva prirodno autoantitijela na autologne antigene, koja se u značajnom procentu slučajeva otkrivaju i čuvaju duže vrijeme kod zdravih ljudi. U pravilu, to su autoantitijela klase IgM, koja se, po svemu sudeći, još uvijek trebaju smatrati prekursorima autoimune patologije. Iz tog razloga, kako bi se razumjela detaljna situacija i utvrdila patogena uloga autoantitijela, predlažu se sljedeći kriteriji za dijagnosticiranje autoagresije:

1. Direktni dokazi cirkulirajućih ili povezanih auto-Abs ili senzibiliziranih LF usmjerenih protiv auto-AG povezane s ovom bolešću.

2. Identifikacija uzročnog autoAG-a protiv kojeg je imunološki odgovor usmjeren.

3. Adoptivni prijenos autoimunog procesa serumom ili senzibiliziranim LF.

4. Mogućnost izrade eksperimentalnog modela bolesti sa morfološkim promjenama i sintezom antitijela ili senzibilizirane LF pri modeliranju bolesti.

Kako god bilo, specifična autoantitijela služe kao markeri autoimunih bolesti i koriste se u njihovoj dijagnozi.

Treba napomenuti da je prisustvo specifičnih autoantitijela i senzibiliziranih stanica još uvijek nedovoljno za razvoj autoimune bolesti. Patogeni faktori životne sredine (zračenje, polja sila, zagađenje

proizvodi, mikroorganizmi i virusi itd.), genetska predispozicija organizma, uključujući i one vezane za HLA gene (multipla skleroza, dijabetes, itd.), hormonska pozadina, upotreba raznih lijekova, poremećaji imuniteta, uključujući ravnotežu citokina.

Trenutno se može predložiti niz hipoteza za mehanizam indukcije autoimunih reakcija (informacije u nastavku su djelimično posuđene od R.V. Petrova).

1. Uprkos sistemu samokontrole, u organizmu postoje autoreaktivni T- i B-limfociti, koji pod određenim uslovima stupaju u interakciju sa antigenima normalnih tkiva, uništavaju ih, doprinoseći oslobađanju latentnih autoantigena, stimulansa, mitogena. koje aktiviraju ćelije, uključujući B-limfocite.

2. U slučaju povreda, infekcija, degeneracija, upala itd. Izoluju se „sekvestrirani“ (izvan barijere) autoantigeni protiv kojih se proizvode autoantitela koja uništavaju organe i tkiva.

3. Unakrsna reaktivna "imitirajuća" AG mikroorganizama, uobičajena sa autoantigenima normalnih tkiva. Budući da su dugo u tijelu, eliminiraju toleranciju, aktiviraju B-ćelije za sintezu agresivnih autoantitijela: na primjer, hemolitički streptokok grupe A i reumatska oštećenja srčanih zalistaka i zglobova.

4. "Superantigeni" - toksični proteini formirani od koka i retrovirusa, uzrokujući najjaču aktivaciju limfocita. Na primjer, normalni antigeni aktiviraju samo 1 od 10 000 T ćelija, dok superantigeni aktiviraju 4 od 5! Autoreaktivni limfociti prisutni u tijelu odmah će pokrenuti autoimune reakcije.

5. Prisustvo kod pacijenata genetski programirane slabosti imunološkog odgovora na imunodeficijencije specifičnog antigena. Ako ga mikroorganizam sadrži, dolazi do kronične infekcije koja uništava tkiva i oslobađa različite autoAG, na koje se razvija autoimuni odgovor.

6. Kongenitalni nedostatak T-supresora, koji ukida kontrolu funkcije B-ćelija i izaziva njihov odgovor na normalne antigene sa svim posljedicama.

7. Pod određenim uslovima, autoantitela "slepe" LF blokirajući svoje receptore koji prepoznaju "sopstveno" i "strano". Kao rezultat, poništava se prirodna tolerancija i formira se autoimuni proces.

Pored navedenih mehanizama izazivanja autoimunih reakcija, treba napomenuti i:

1. Indukcija ekspresije HLA-DR antigena na ćelijama koje ih ranije nisu imale.

2. Indukcija virusima i drugim agensima modifikacije aktivnosti autoantigena-onkogena, regulatora proizvodnje citokina i njihovih receptora.

3. Smanjena apoptoza T-pomagača koji aktiviraju B-limfocite. Štaviše, u nedostatku proliferativnog stimulusa, B-limfociti umiru od apoptoze, dok je kod autoimunih bolesti ona potisnuta i, naprotiv, takve ćelije se akumuliraju u tijelu.

4. Mutacija Fas liganda, što dovodi do toga da njegova interakcija sa Fas receptorom ne inducira apoptozu u autoreaktivnim T ćelijama, već potiskuje vezivanje receptora za rastvorljivi Fas ligand i time odlaže ćelijsku apoptozu izazvanu njim .

5. Nedostatak specifičnih T-regulatornih CD4+CD25+ T-limfocita sa ekspresijom FoxP3 gena, koji blokiraju proliferaciju autoreaktivnih T-limfocita, što je značajno pojačava.

6. Kršenje mjesta vezivanja na hromozomima 2 i 17 specifičnog regulatornog proteina Runx-1 (RA, SLE, psorijaza).

7. Formiranje u fetusu autoantitijela klase IgM na mnoge komponente autoćelija, koje se ne eliminišu iz organizma, akumuliraju se sa godinama i uzrokuju autoimune bolesti kod odraslih.

8. Imunološki lijekovi, vakcine, imunoglobulini mogu uzrokovati autoimune poremećaje (dopegit - hemolitička anemija, apresin - SLE, sulfonamidi - periarteritis nodosa, pirazolon i njegovi derivati ​​- agranulocitoza).

Brojni lijekovi mogu, ako ne inducirati, onda pojačati nastanak imunopatologije.

Veoma je važno da lekari znaju da sledeći lekovi imaju imunostimulacionu moć: antibiotici(Eric, amfotericin B, levorin, nistatin)nitrofurani(furazolidon),antiseptici(klorofilipt),stimulansi metabolizma(orotat K, riboksin),psihotropne droge(nootropil, piracetam, fenamin, sidnokarb),otopine za zamjenu plazme(hemodez, reopoligljukin, želatinol).

Povezanost autoimunih bolesti sa drugim bolestima

Autoimune bolesti (reumatske bolesti) mogu biti praćene tumorskom lezijom limfoidnog tkiva i

plazme drugih lokalizacija, ali pacijenti sa limfoproliferativnim oboljenjima često ispoljavaju simptome autoimunih stanja (tabela 1).

Tabela 1. Reumatska autoimuna patologija u malignim neoplazmama

Dakle, kod hipertrofične osteoartropatije otkriva se rak pluća, pleure, dijafragme, rjeđe gastrointestinalnog trakta, sa sekundarnim gihtom - limfoproliferativnim tumorima i metastazama, s pirofosfatnom artropatijom i monoartritisom - metastazama u kostima. Često su poliartritis i lupusoliki i sklerotični sindromi praćeni malignim tumorima različite lokalizacije, a reumatska polimijalgija i krioglobulinemija, respektivno, karcinomom pluća, bronha i sindromom povećane viskoznosti krvi.

Često se maligne neoplazme manifestuju reumatskim oboljenjima (Tabela 2).

Kod reumatoidnog artritisa povećava se rizik od razvoja limfogranulomatoze, kronične mijeloične leukemije i mijeloma. Tumori se često javljaju u hroničnom toku bolesti. Indukcija neoplazmi se povećava sa trajanjem bolesti, na primjer, kod Sjögrenovog sindroma rizik od raka se povećava 40 puta.

Ovi procesi se zasnivaju na sledećim mehanizmima: ekspresija CD5 antigena na B-ćelijama koje sintetišu organ-specifična antitela (normalno, ovaj antigen je prisutan na T-limfocitima); prekomjerna proliferacija velikih zrnastih limfocita

Tabela 2. Maligni tumori i reumatske bolesti

sa aktivnošću prirodnih ubica (fenotipski pripadaju CD8 + limfocitima); infekcija HTLV-1 retrovirusima i Epstein-Barr virusima; poliklonska aktivacija B ćelija sa izlaskom iz regulacije ovog procesa; hiperprodukcija IL-6; dugotrajno liječenje citostaticima; kršenje aktivnosti prirodnih ubica; nedostatak CD4+ limfocita.

Kod primarnih imunodeficijencija često se nalaze znaci autoimunih procesa. Visoka učestalost autoimunih poremećaja utvrđena je kod spolno vezanih hipogamaglobulinemija, IgA deficita, imunodeficijencije sa hiperprodukcijom IgA, ataksije-telangiektazije, timoma i Wiskott-Aldrichovog sindroma.

S druge strane, postoji niz autoimunih bolesti kod kojih su utvrđene imunodeficijencije (prvenstveno vezane za funkciju T-ćelija). Kod osoba sa sistemskim oboljenjima ova pojava je izraženija (sa SLE u 50-90% slučajeva) nego kod bolesti specifičnih za organ (sa tiroiditisom u 20-40% slučajeva).

Autoantitijela su češća kod starijih osoba. Ovo se odnosi na određivanje reumatoidnih i antinuklearnih faktora, kao i antitijela otkrivenih u Wassermanovoj reakciji. Kod osoba od 70 godina bez odgovarajućih kliničkih manifestacija, autoantitijela na različita tkiva i ćelije nalaze se u najmanje 60% slučajeva.

Uobičajeno u klinici autoimunih bolesti je njihovo trajanje. Postoje hronični progresivni ili hronično relapsirajući tijek patoloških procesa. Informacije o karakteristikama kliničke ekspresije pojedinačnih autoimunih bolesti prikazane su u nastavku (djelimično, navedene informacije su posuđene od S.V. Suchkova).

Karakteristike nekih autoimunih bolesti

Sistemski eritematozni lupus

Autoimuna bolest sa sistemskim oštećenjem vezivnog tkiva, sa taloženjem kolagena i stvaranjem vaskulitisa. Odlikuje se polisimptomaticnošću, u pravilu se razvija kod mladih ljudi. U proces su uključeni gotovo svi organi i mnogi zglobovi, oštećenje bubrega je fatalno.

Uz ovu patologiju, na DNK se formiraju antinuklearna autoantitijela, uključujući nativne, nukleoproteine, antigene citoplazme i citoskeleta, mikrobne proteine. Vjeruje se da se auto-AT na DNK pojavljuju kao rezultat formiranja njenog imunogenog oblika u kompleksu s proteinom, ili IgM autoantitijela anti-DNK specifičnosti koje je nastalo u embrionalnom periodu, ili interakcije idiotipa- antiidiotip i ćelijske komponente tokom mikrobne ili virusne infekcije. Moguće je da određenu ulogu ima i apoptoza ćelija, koja u SLE, pod uticajem kaspaze 3, izaziva cepanje nukleoproteosomskog kompleksa jezgra sa formiranjem niza produkata koji reaguju sa odgovarajućim autoantitelima. Zaista, sadržaj nukleozoma je naglo povećan u krvi pacijenata sa SLE. Štaviše, autoantitijela na nativnu DNK su dijagnostički najznačajnija.

Izuzetno zanimljivo zapažanje je otkriće u autoantitijelima koja se vezuju za DNK također enzimske sposobnosti da hidroliziraju molekul DNK bez komplementa. Takvo antitijelo nazvano je DNK abzim. Nema sumnje da je ova fundamentalna pravilnost, koja se, kako se pokazalo, realizuje ne samo kod SLE, od velikog značaja u patogenezi autoimunih bolesti. Sa ovim modelom anti-DNK, autoantitijelo ima citotoksičnu aktivnost prema ćeliji, koja se ostvaruje pomoću dva mehanizma: receptorom posredovane apoptoze i DNK abzimske katalize.

Reumatoidni artritis

Autoantitijela se stvaraju protiv ekstracelularnih komponenti koje uzrokuju kroničnu upalu zglobova. Autoantitijela uglavnom pripadaju klasi IgM, iako se nalaze i IgG, IgA i IgE, formiraju se protiv Fc fragmenata imunoglobulina G i nazivaju se reumatoidnim faktorom (RF). Osim njih, sintetiziraju se i autoantitijela na keratohijalinska zrna (antiperinuklearni faktor), keratin (antikeratinska antitijela) i kolagen. Značajno je da su autoantitijela na kolagen nespecifična, dok antiperinuklearni faktor može biti prekursor za nastanak RA. Takođe treba napomenuti da detekcija IgM-RF omogućava klasifikaciju seropozitivnog ili seronegativnog RA, a IgA-RF je kriterijum za visoko aktivan proces.

U sinovijalnoj tekućini zglobova pronađeni su autoreaktivni T-limfociti koji izazivaju upalu, u koju su uključeni makrofagi, pojačavajući je izlučenim proinflamatornim citokinima, nakon čega dolazi do stvaranja sinovijalne hiperplazije i oštećenja hrskavice. Ove činjenice dovele su do pojave hipoteze koja omogućava pokretanje autoimunog procesa od strane T-pomoćnih ćelija tipa 1 aktiviranih nepoznatim epitopom sa kostimulativnim molekulom, koji uništavaju zglob.

Autoimuni tiroiditis Hoshimoto

Bolest štitne žlijezde, praćena njenom funkcionalnom inferiornošću sa aseptičnom upalom parenhima, koja je često infiltrirana limfocitima i naknadno zamijenjena vezivnim tkivom koje stvara brtve u žlijezdi. Ova bolest se manifestuje u tri oblika - Hoshimotov tireoiditis, primarni miksedem i tireotoksikoza ili Gravesova bolest. Prva dva oblika karakterizira hipotireoza, autoantigen u prvom slučaju je tireoglobulin, a kod miksedema - površinski i citoplazmatski proteini. Općenito, autoantitijela na tireoglobulin, receptor tireostimulirajućeg hormona i tireoperoksidazu imaju ključni učinak na funkciju štitnjače, a koriste se i u dijagnostici patologije. Autoantitijela potiskuju sintezu hormona štitnjače, što utiče na njenu funkciju. Istovremeno, B-limfociti se mogu vezati za autoantigene (epitope), čime utiču na proliferaciju oba tipa T-pomagača, što je praćeno razvojem autoimune bolesti.

Autoimuni miokarditis

U ovoj bolesti ključna uloga pripada virusna infekcija, što je najvjerovatnije njegov okidač. Kod njega se najjasnije prati uloga oponašanja antigena.

Pacijenti s ovom patologijom imaju autoantitijela na kardiomiozin, receptore vanjske membrane miocita i, što je najvažnije, na proteine ​​Coxsackie virusa i citomegaloviruse. Bitno je da se tokom ovih infekcija u krvi otkrije vrlo visoka viremija, virusni antigeni u procesuiranom obliku se akumuliraju na profesionalnim antigen-prezentirajućim ćelijama, koje mogu aktivirati neprimirane klonove autoreaktivnih T-limfocita. Potonji počinju komunicirati s neprofesionalnim stanicama koje predstavljaju antigen, tk. ne trebaju kostimulatorni signal i stupaju u interakciju sa ćelijama miokarda, na kojima se, zbog aktivacije antigenima, naglo povećava ekspresija adhezionih molekula (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin). Proces interakcije autoreaktivnih T-limfocita je takođe naglo pojačan i olakšan povećanjem ekspresije molekula HLA klase II na kardiomiocitima. One. autoantigene miokardiocita prepoznaju T-pomagači. Vrlo je tipičan razvoj autoimunog procesa i virusne infekcije: najprije snažna viremija i visoki titri antivirusnih autoantitijela, zatim smanjenje viremije do negativnosti virusa i antivirusnih antitijela, porast antimiokardnih autoantitijela s razvojem autoimunih bolesti. srčana bolest. Eksperimenti su jasno pokazali autoimuni mehanizam procesa u kojem je prijenos T-limfocita sa inficiranih miševa s miokarditisom izazvao bolest kod zdravih životinja. S druge strane, supresija T-ćelija je bila praćena oštrim pozitivnim terapijskim efektom.

Myasthenia gravis

U ovoj bolesti ključnu ulogu imaju autoantitijela na acetilkolinske receptore, koja blokiraju njihovu interakciju s acetilkolinom, potpuno potiskujući funkciju receptora ili je naglo pojačavajući. Posljedica takvih procesa je kršenje translacije nervnog impulsa do oštre slabosti mišića, pa čak i zastoja disanja.

Značajnu ulogu u patologiji imaju T-limfociti i poremećaj u idiotipskoj mreži, postoji i oštra hipertrofija timusa s razvojem timoma.

Autoimuni uveitis

Kao iu slučaju mijastenije gravis, infekcija protozoama ima značajnu ulogu u nastanku autoimunog uveitisa, u kojem se razvija autoimuna kronična upala uvearetinalnog trakta. Toxoplasma gondii te citomegalija i virus herpes simpleksa. U ovom slučaju ključnu ulogu imaju mimički antigeni patogena koji imaju zajedničke determinante sa očnim tkivima. Kod ove bolesti pojavljuju se autoantitijela na autoantigene tkiva oka i mikrobne proteine. Ova patologija je uistinu autoimuna, budući da unošenje pet pročišćenih očnih antigena u eksperimentalne životinje uzrokuje razvoj klasičnog autoimunog uveitisa kod njih zbog stvaranja odgovarajućih autoantitijela i njihovog oštećenja uvealne membrane.

dijabetes melitus ovisan o inzulinu

Rasprostranjena autoimuna bolest u kojoj je imunološka autoagresija usmjerena protiv autoantigena stanica Langerhansovih otočića, oni se uništavaju, što je praćeno supresijom sinteze inzulina i naknadnim dubokim metaboličkim promjenama u tijelu. Ova bolest je uglavnom posredovana radom citotoksičnih T-limfocita, za koje se čini da su osjetljivi na intracelularnu dekarboksilazu glutaminske kiseline i protein p40. U ovoj patologiji otkrivaju se i autoantitijela na inzulin, ali njihova patogenetska uloga još nije jasna.

Neki istraživači predlažu da se autoimune reakcije kod dijabetesa razmotre iz tri perspektive: (1) dijabetes je tipična autoimuna bolest sa autoagresijom protiv autoantigena beta ćelija; (2) kod dijabetesa, formiranje anti-insulinskih autoantitijela je sekundarno, formirajući sindrom autoimune inzulinske rezistencije; (3) kod dijabetesa se razvijaju i drugi imunopatološki procesi, kao što je pojava autoantitijela na tkiva oka, bubrega itd. i njihove odgovarajuće lezije.

kronova bolest

Inače granulomatozni kolitis je teška relapsirajuća autoimuna upalna bolest prvenstveno debelog crijeva

sa segmentnim lezijama cijelog crijevnog zida s limfocitnim granulomima, praćenim stvaranjem penetrirajućih ulkusa u obliku proreza. Bolest se javlja sa učestalošću od 1:4000, češće pate mlade žene. Povezuje se s HLA-B27 antigenom i nastaje zbog stvaranja autoantitijela na tkiva crijevne sluznice sa smanjenjem broja i funkcionalne aktivnosti supresorskih T-limfocita i oponašanja mikrobnih antigena. U debelom crijevu pronađen je povećan broj limfocita koji sadrže IgG specifičnih za tuberkulozu. Posljednjih godina bilo je ohrabrujućih izvještaja o uspješno liječenje ovu bolest sa antitijelima na β-TNF, koja potiskuju aktivnost autoreaktivnih T-limfocita.

Multipla skleroza

U ovoj patologiji ključnu ulogu imaju i autoreaktivne T stanice uz sudjelovanje T pomagača tipa 1, koje uzrokuju destrukciju mijelinske ovojnice živaca s kasnijim razvojem teških simptoma. Ciljni autoantigen je najvjerovatnije osnovni protein mijelina, na koji se formiraju senzibilizirane T stanice. Značajnu ulogu u patologiji ima apoptoza, čije manifestacije mogu uzrokovati različite vrste toka procesa - progresivne ili remitentne. U eksperimentalnom modelu (eksperimentalni encefalomijelitis) se razmnožava kada su životinje imunizirane osnovnim proteinom mijelina. Ne isključujte određenu ulogu u etiologiji multiple skleroze virusne infekcije.

Autoimune bolesti su bolesti organizma zbog previsoke aktivnosti sopstvenog imunog sistema. Njihovi sopstveni sistemi i ćelije se uzimaju kao strani i oni su oštećeni. Funkcionalni poremećaj imunološkog sistema u ljudskom tijelu izaziva niz ozbiljnih bolesti. Kada odbrambeni mehanizam organizma radi nenormalno, stimulirajući velike količine antitijela, čije djelovanje je usmjereno na eliminaciju vlastitih tkiva, nastaje autoimuna bolest u određenom organu ili sistemu. Lokalizacija patogeneze bit će koncentrirana u dijelu tijela koji je izabrao imunološki sistem, čije se strukturne jedinice tkiva percipiraju kao strano tijelo.

Proces imunološke geneze

Svi znaju da je imunitet “štit” i “mač” protiv raznih patogena. Upravo ova dva oružja stvaraju prepreku prodiranju infekcija unutrašnje okruženje biološki sistem, a ako napadnu, zaštitna antitijela pomažu u brzom uništavanju destruktivnih antigena. Koštana srž, u kojoj se javlja proizvodnja leukocita, prvenstveno je odgovorna za proces imunogeneze. Dalje, bela krvna zrnca se distribuiraju u dva glavna odjela, gdje će se odvijati njihovo konačno sazrijevanje: timus (timusna žlijezda) i limfni čvorovi. Dakle, formiraju se dvije vrste imunoloških ćelija - T- i B-limfociti.

U složenoj kombinaciji, ove dvije vrste ćelija, kada molekularne strukture stranih tijela napadnu tijelo, proizvode antitijela neophodna za njih. Kada se aktiviraju, limfocitna antitijela uništavaju antigene, dok glavne ćelije imunološkog sistema razvijaju imunitet na patogeni agens, pamteći neprijatelja opasnog za tijelo. Na tom principu (sećanje) se gradi otpornost organizma na određene viruse ili bakterije, sa kojima se imunitet već „upoznao“ u prošlosti. Na primjer, bolest kao što su vodene kozice, kada se jednom prenesu, više neće mučiti osobu, jer je tijelo otpornije na nju. Ili unošenje antigena u malim dozama u organizam putem vakcinacije, uz pomoć koje imunološki sistem formira antitela na ovu vrstu virusa, a isti efekat se proizvodi.

Ali, nažalost, ne mogu svi patogeni razviti imunitet. Na primjer, uzmimo respiratorne tegobe od kojih vrlo često patimo, a tijelo, kako je reagovalo na prehladu, i dalje ostaje osjetljivo na nju. Zašto imune ćelije još nisu fiksirale respiratorni antigen u svojoj „memoriji“? Odgovor je jednostavan, virusi, infekcije, bakterije i drugi patogeni mikroorganizmi su u stanju da mutiraju – da promene strukturu i molekularni sastav genetskog materijala. I što je najstrašnije, imunoglobulini, koji su dizajnirani da štite tijelo od bolesti, često mijenjaju svoja svojstva predviđene namjene i počinju djelovati protivno "zakonima" zdravog razuma. Takva dezorijentacija već doprinosi aktivnom "čišćenju" tijela od zdravih stanica koje čine tkiva određenog organa.

Uzroci razvoja autoimune bolesti

Autoimuni poremećaji štetno djeluju na odabrane organe, uslijed čega dolazi do njihovog patološkog uništenja. Čudne, ali istinite, bolesti nastaju zbog agresije vlastitog imuniteta. Zašto tijelo "programira" odbrambeni mehanizam da se bavi eliminacijom vlastitih elemenata - tkiva koja formiraju unutrašnje organe? Da li je moguće obnoviti "slomljeni" imuni sistem? Ova pitanja već decenijama zabrinjavaju domaće i strane specijaliste imunologije. Savremeni naučnici su još uvek u potrazi za pravim uzrocima pojave autoimune reakcije i u procesu otkrivanja dragocenog leka za patološki poremećaj u odbrambenom mehanizmu.

Prema najnovijim istraživanjima, imunološki poremećaj nastaje iz sljedećih razloga:

• nasljedne mutacije gena, koje karakterizira transformacija proteina kodiranog genom i formiranje određene vrste nasljedne bolesti;
• somatske promjene u ćelijama koje su izazvane egzogenih faktora, na primjer, prodiranje u tijelo štetnih tvari iz atmosferskog okruženja - zračenja, ultraljubičastog zračenja, toksina itd.;
• produžene teške zarazne bolesti, zbog kojih su funkcije imuniteta izrazito narušene, a imunoglobulini su lišeni ispravne orijentacije;
• infekcija virusima koji se mogu kemijski prilagoditi strukturnim jedinicama zdravih tkiva, što rezultira aktivacijom antitijela protiv stranih i vlastitih stanica istovremeno.

Autoimune bolesti i njihovi simptomi

Autoimune patologije su bolesti uzrokovane kvarom imunološkog sistema uz aktivaciju snažne proizvodnje antitijela koja su agresivno podešena na ćelije vlastitih organa. Trenutno, medicinski izvori opisuju veliki broj sličnih bolesti različite lokalizacije, kao i apsolutno različite karakteristike ozbiljnost bolesti i opis simptoma. Stoga jednostavno ne postoji jedinstvena lista manifestacija karakterističnih za sve autoimune poremećaje. Dakle, svaka patologija ima svoje kliničke znakove. Razmotrite najčešće autoimune bolesti zajedno s glavnim simptomima.

• Reumatoidni artritis (Stillova bolest) . Fokus je koncentrisan u tkiva hrskavice uglavnom mali zglobovi gornji udovi. Simptomi: prisustvo slabosti u mišićima, osjećaj ukočenosti u oboljelom području, pojava edema u sinovijalnim vrećicama, bolni sindrom i ukočenost pokreta na mjestu upale, povišena temperatura.

• Insulin ovisan dijabetes melitus . Neizlječiva bolest uzrokovana neuspjehom pankreasa da proizvodi inzulin. Znakovi razvoja bolesti: velika slabost, neukrotiva žeđ, snažno povećanje apetita, čest nagon za mokrenjem, oštar gubitak tjelesne težine.

• Multipla skleroza . Bolest se karakterizira uništavanjem određenih dijelova kičmene moždine i mozga, gdje su koncentrirani živčani snopovi, prekriveni mijelinskom ovojnicom. Mijelin se zamjenjuje ožiljnim tkivom, zbog čega se gubi impulsni odnos između glavnih nervnih struktura. Simptomi u patologiji: gubitak snage, oštećenje oka (smanjenje vidne oštrine), gubitak osjetljivosti u bilo kojem dijelu tijela, pojava mijalgije i neuralgije, intelektualna retardacija, nekoordinirani pokreti, gubitak pamćenja.

• Schonlein-Henochova bolest . Opasna patologija koja utječe na žile cirkulacijskog sistema uključene u opskrbu krvlju važna odeljenja tijelo - koža, bubrezi, crijeva, pluća, koštanog tkiva itd. Dakle, dolazi do teškog poraza vaskularnih formacija sa pojavom unutrašnjih krvarenja. Za ovu bolest karakteriše jak umor, glavobolja, oticanje mekih tkiva, pojava malih i velikih krvarenja na koži i sluzokožama, hiperpigmentacija, prisustvo sindrom bola u zapaljenom organu.

• Sistemski eritematozni lupus . Autoimuna bolest uzrokovana poremećajem zaštitnog mehanizma u ljudskom tijelu. Budući da su imunološke ćelije prisutne u apsolutno svakom odjelu, njihovo agresivno djelovanje može se koncentrirati u bilo kojem organu. Simptomi su sljedeći: bol u mišićima, groznica, smanjena učinkovitost, kožni osip istovremeno na nosu, obrazima i mostu nosa, ulceracije usne duplje i nosne sluzokože, u težim oblicima trofični ulkusi na koži ruku i stopala.

• Akantolitički pemfigus . Zbog pojave autoimunih agresivnih procesa, trpe ozbiljne lezije kože i sluzokože dermisa koje se ljušte i stvaraju mjehuriće sa seroznim eksudatom. Na mjestu lezije s mjehurićima pojavljuju se jako bolna erozivna žarišta. Patogeneza je uglavnom lokalizirana u ustima i na ždrijelu, u pupčanom otvoru, preponama, ispod mliječnih žlijezda, pazuha, između stražnjice, u vanjskim genitalijama.

• Autoimuni tiroiditis . U ovoj patologiji, autoimuna antitijela su nesposobna štitaste žlezde, što dovodi do nedovoljne proizvodnje njegovih hormona. Bolest se manifestuje povećan umor, dehidracija i hrapavost kože, hladne ruke i stopala, zimica i jaka osjetljivost na hladnoću, neurotični poremećaji, debljanje, problemi s pamćenjem, gubitak kose itd.

• Anemija hemolitičkog tipa . Patogenezu na autoimunom nivou karakteriše napad leukocita na eritrocite. Gubitak crvenih krvnih zrnaca dovodi do oboljenja kao što su jak umor, letargija, vrtoglavica, nesvjestica, bljedilo kože i njeno žutilo, pojava tahikardije. Uz ovu bolest, prirodna boja urina se mijenja - urin postaje tamno-zasićene boje, uočava se povećanje slezene.

• Difuzna toksična struma . I opet, autoimuni mehanizam usmjeren je na poraz funkcija štitne žlijezde. Dakle, na oboljelom organu nastaju nodularne formacije, dok se disfunkcija štitne žlijezde sastoji u prekomjernoj sintezi hormona. Simptomi su potpuno suprotni tireoiditisu: javlja se netolerancija na toplotu, javljaju se prekidi u srčanom ritmu, gubitak težine, tremor udova, povećana nervna nestabilnost, valungi.

Dijagnoza autoimune patologije

Kada se pojave autoimuni poremećaji, tijelo signalizira patološko stanje kliničkim simptomima. Osoba može shvatiti da su pojava neshvatljivih bolesti i razvoj patogeneze u određenom organu povezani upravo s abnormalnim odstupanjima u funkcionisanju imunološkog sistema, prema posebnom testu krvi na prisustvo agresivnih antitijela usmjerenih na uništavanje zdravog tijela. ćelije.

Glavna dijagnostička metoda koja se koristi u ove svrhe naziva se ELISA - enzimski imunotest. Uključuje nekoliko vrsta laboratorijskih testova, na primjer, otkrivanje antitijela na kardiolipine, DNK, ćelije štitne žlijezde, beta-glikoprotein itd. Specijalista propisuje određenu vrstu analize na osnovu anamneze pacijenta.

Dalje, imajući pri ruci zaključak autoimune dijagnostike, što potvrđuje povišen nivo"ubica" imunoglobulina, osoba je registrovana pod nadzorom lekara specijalizovanog za lečenje utvrđene bolesti, može biti jedan od specijalista u oblastima kao što su:

• gastroenterologija;
• reumatologija;
• dermatologija;
• nefrologija;
• kardiologija;
• endokrinologija;
• urologija;
• pulmologija;
• hematologija;
• neurologija.

Odgovarajući ljekar razvija režim liječenja autoimune bolesti uz imenovanje lijekova koji inhibiraju proizvodnju antitijela, hormonalni lekovi ili imunomodulatornih lijekova. Koja vrsta leka će biti prikladna za upotrebu zavisi od pojedinačnog slučaja - karakteristika nastalog disonance u imunološkom sistemu.

Autoimune bolesti i dalje su jedan od najizazovnijih problema u kliničkoj imunologiji. Gotovo stotinu godina, jedna od glavnih dogmi imunologije, koju je formulirao Paul Ehrlich, je ideja da imuni sistem normalno ne bi trebao razviti imuni odgovor protiv vlastitih tkiva, jer to može dovesti do smrti tijela. P. Ehrlich je to nazvao "užasom samotrovanja" ("horror autotoxicus"). Trenutno je ovaj fenomen poznat kao „imunološka tolerancija“, koja se razvija u embrionalnom i ranom postnatalnom periodu i sastoji se u tome da se u organizmu stvaraju uslovi pod kojima imuni sistem ne reaguje sa autoantigenima (autoantigenima) (ovo je već spomenuto u relevantnom poglavlju).

Dakle, autoimunost je karakterizirana gubitkom (kršenjem, nestankom) tolerancije, odnosno prirodnim neodgovorom u odnosu na vlastite antigene. Kao posljedica toga, proizvedena autoantitijela i/ili citotoksične stanice dovode do razvoja bolesti.

Međutim, sposobnost imunog sistema da prepozna vlastiti antigen ne nosi uvijek patološki potencijal. Na primjer, prepoznavanje vlastitih molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti u realizaciji imunog odgovora, antiidiotipskog odgovora protiv samoidiotipa itd.; sve ovo omogućava imunološkom sistemu da obavlja svoju glavnu funkciju imunološkog nadzora.

Trenutno je opisan veoma veliki broj autoimunih bolesti. Pretpostavlja se da imuni sistem, pod odgovarajućim uslovima, može razviti imuni odgovor na bilo koji autoantigen.

Autoimune bolesti se dijele u dvije grupe:

• specifični za organe - na primjer, teška mijastenija gravis, Hashimotov tiroiditis, Gravesova bolest (tireotoksikoza s difuznom strumom) itd .;
• sistemski (nespecifični za organe) - na primjer, sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, itd.

Autoimune bolesti (nepotpuna lista, osmišljena da pokaže pojavu ove patologije u gotovo svim medicinskim specijalnostima)

• Sistemski eritematozni lupus
• Reumatoidni artritis
• skleroderma
• Dermatopolimiozitis
• Mješovite bolesti vezivnog tkiva
• Sjogrenov sindrom (suhi sindrom)
• Psorijaza
• Vitiligo
• Dermatitis herpetiformis
• Pemphigus vulgaris
• bulozni pemfigoid
• Bolest (Reiterov sindrom)
• Bechterewova bolest
• Multipla multipla skleroza
• Akutni (post-)infektivni polineuritis (Guillain-Barréov sindrom)
• teška mijastenija gravis
• Hashimoto tireoiditis (autoimuni)
• Gravesova bolest (tireotoksikoza sa difuznom strumom)
• Dijabetes melitus ovisan o insulinu (tip I)
• Autoimuna bolest nadbubrežnih žlijezda (Addisonova bolest)
• Autoimuna poliendokrinopatija
• Sarkoidoza
• Idiopatska plućna fibroza
• Nespecifični ulcerozni kolitis
• Crohnova bolest (regionalni enteritis)
• Autoimuni gastritis, tip A
• Primarna bilijarna ciroza
• Hronični aktivni hepatitis
• Autoimuna enteropatija
• celijakija (enteropatija osetljiva na gluten)
• Glomerulonefritis
• Goodpastureov sindrom
• Autoimuni orhitis
• autoimuna neplodnost
• Sindrom primarnog antifosfolipidnog antitijela
• Autoimuni uveitis
• Simpatična oftalmija
• Autoimuni konjuktivitis
• Poliarteritis nodosum
• granulomatozni arteritis velikih ćelija (reumatska polimijalgija)
• perniciozna anemija
• Autoimuna hemolitička anemija
• Autoimuna trombocitopenija
• Autoimuna neutropenija itd.

Iako je većina od oko 80 identificiranih autoimunih bolesti rijetka, milioni ljudi i dalje pate širom svijeta. Na primjer, u Sjedinjenim Državama je pogođeno 5% stanovništva - otprilike 14 miliona ljudi. U Ukrajini je, prema teorijskim proračunima, pogođeno oko 2,3 miliona ljudi.

U nekim slučajevima razvoj autoimunosti (narušavanje tolerancije) može biti primarni i uzrokovati razvoj bolesti, u drugim, posebno kod produženog hronične bolesti(na primjer, kronični pijelonefritis, kronični prostatitis itd.), sekundarna je i posljedica je bolesti, zatvarajući „začarani krug“ patogeneze.

Često se kod istog pacijenta razvije nekoliko autoimunih bolesti, a to se posebno odnosi na autoimune endokrinopatije.

Autoimune bolesti su često udružene sa limfoidnom hiperplazijom, malignom proliferacijom limfoidnih i plazma ćelija, stanjima imunodeficijencije - hipogamaglobulinemija, selektivnim nedostatkom IgA, nedostatkom komponente komplementa itd. Sistemske autoimune bolesti se često razvijaju u odrasloj dobi.

Trenutno je predloženo oko dvadesetak teorija koje objašnjavaju razloge sloma tolerancije i, kao rezultat, razvoja autoimunosti. Predstavljamo glavne.

1.Teorija "zabranjenih" klonova. Poznato je da tokom indukcije tolerancije u određenim fazama razvoja (sazrevanja) imunog sistema dolazi do eliminacije (uništavanja) onih T- i B-limfocita koji imaju autoreaktivnost - sposobnost da reaguju sa auto (samo) - antigenima. javlja. Prema teoriji „zabranjenih“ klonova, iz ovog ili onog razloga, u timusu i koštana srž nema potpune eliminacije autoreaktivnih T- i B-limfocita, što u budućnosti, pod određenim okolnostima, može dovesti do sloma tolerancije.

2. Teorija sekvestriranih (izvan barijere) antigena. Poznato je da su određena tkiva zaštićena histohematskim barijerama (polne žlijezde, tkiva oka, mozga, štitne žlijezde itd.). S tim u vezi, tokom sazrevanja imunog sistema, antigeni takvih tkiva ne dolaze u kontakt sa limfocitima i ne dolazi do eliminacije odgovarajućih ćelijskih klonova. Kada se histohematska barijera naruši i antigeni uđu u krvotok, njihove vlastite imunokompetentne stanice prepoznaju ih kao strane i pokreću cijeli mehanizam imunološkog odgovora.

3. Teorija poremećaja imunološke regulacije (održavanje tolerancije na periferiji).

• Smanjena funkcija supresora T-limfocita. Vjeruje se da supresorski T-limfociti potiskuju sposobnost B-limfocita da proizvode antitijela protiv vlastitih tkiva, održavajući tako stanje tolerancije. Sa smanjenjem broja ili funkcije T-supresora, potencijalno autoreaktivne B stanice počinju reagirati na vlastite tkivne antigene, a autoantitijela koja se pojavljuju dovode do razvoja autoimune bolesti.
• Povreda funkcije T-limfocita-pomoćnika. Konkretno, njegovim povećanjem mogu se stvoriti uslovi povoljni za pokretanje odgovora autoreaktivnih B-limfocita na autoantigene, čak i uz normalnu funkciju T-supresora. Dakle, potencijal za razvoj autoimunosti, dostupan u organizmu, ostvaruje se kroz normalno funkcionalne imunološke regulatorne mehanizme, uključujući, prije svega. T-limfociti su supresori i pomagači.
• Posljednjih godina sve je popularnija hipoteza da se autoimuna patologija temelji na poremećajima imunološke regulacije uzrokovane poremećenom proizvodnjom odgovarajućih citokina od strane T-pomoćnih limfocita tipa I i II, kao i T-regulatornih stanica.
• Ignorisanje – zbog odsustva (ili insuficijencije) prezentacije antigena, ili odsustva T-ćelija sa receptorom za odgovarajući antigenski peptid koji se nalazi u žlijebu MHC molekula. Ove takozvane "rupe" u repertoaru T-ćelija, koje se objašnjavaju činjenicom da u rani period Sazrijevanje tolerancije odgovarajućih klonova autoreaktivnih T-ćelija podvrgnuti su klonskoj deleciji u timusu.
• Anergija - zbog nedostatka kostimulacijskih signala. U ovom slučaju, T-ćelija prepoznaje antigen u žlijebu molekule MHC svojim signalom za prepoznavanje antigena, ali budući da nema dodatnog kostimulacijskog signala, takva T-ćelija prolazi kroz apoptozu.
• Regulacija se objašnjava postojanjem posebnih regulatornih T-ćelija (T-reg), koje su sposobne da potisnu funkciju T-pomoćnika 1 i T-pomoćnika 2 tipa zahvaljujući citokini TGF i IL-10. Osim toga, na površini T-reg postoji molekula CTLA4, koja, vezujući se za molekulu CD80/86 na površini APC, sprječava da se potonji veže za molekulu CD28 na površini T-limfocita, čime se blokira kostimulacija signal. Zauzvrat, molekula CTLA4, preko molekule CD80/86, prenosi reverzni signal ćeliji koja predstavlja antigen, povećavajući ekspresiju enzima indolamin-2,3-dioksigenaze u njoj, što smanjuje količinu triptofana u T -limfocita, čime se potiskuje njegova aktivnost.

4. Teorija kršenja idiotip-antiidiotipskih interakcija.

Trenutni modeli imunološkog odgovora sugeriraju da je imunološki sistem samoregulirajući i da može reagirati na vlastite proizvode, a zatim potisnuti ili stimulirati ovaj odgovor. Poznato je da se antitijela na samo-Ig mogu otkriti u krvnom serumu bolesnih i zdravih osoba (reumatoidni faktor je bio prvo antitijelo ove vrste pronađeno kod ljudi). Idiotipska determinanta (idiotip) usko je povezana sa individualnom strukturom aktivnog centra Ig molekula. U početku se vjerovalo da je proizvodnja autoantitijela protiv vlastitog Ig-a rezultat kršenja procesa prepoznavanja "svog", a to je ili uzrok ili simptom bolesti. Međutim, naknadno su mnogi istraživači pronašli antiimunoglobuline u krvnom serumu zdrave limete, na osnovu čega su sugerirali da je proizvodnja antiimunoglobulina fiziološka, ​​a ne patološki proces. Na osnovu toga razvijen je model imunog sistema, u kojem kontrolno-regulatorni uticaji zavise od mnogih komponenti koje međusobno deluju, a vodeću ulogu imaju antiimunoglobulini usmereni protiv aktivnog centra molekula specifičnog antitela (antiidiotipska antitela). Predloženo je (N. K. Erne, 1974) da je prepoznavanje idiotipskih determinanti i razvoj antiidiotipskog imunog odgovora centralni mehanizam za kontrolu i regulaciju biosinteze antitijela. Ova teorija se naziva mrežna teorija regulacije imunološkog odgovora.

U Jerneovoj teoriji mogu se razlikovati dvije glavne odredbe:

• Imunoglobulini, kao i imunoglobulinski receptori na površini antigen-reaktivnih T- i B-limfocita, imaju determinante koje imaju (auto-) antigena svojstva, a nazivaju se "idiotip" (idiotipske determinante);
• Limfociti već postoje u tijelu, sposobni da prepoznaju idiotipske determinante svojim receptorima i realizuju antiidiotipski odgovor. Anti-idiotipska antitijela se također mogu prepoznati i protiv njih se stvaraju anti-idiotipska antitijela sve dok se imunološki odgovor ne smiri. Vjerujem da su idiotip i anti-antiidiotip identične strukture.

Nedavne studije potvrđuju važnu ulogu idiotip-anti-idiotipskih interakcija u regulaciji imunološkog odgovora. Potrebno je istaknuti sljedeće glavne tačke:

• Antiidiotipski odgovor se razvija istovremeno sa uobičajenim imunološkim odgovorom na strana antitijela;
• idiotip-antiidiotipske interakcije određuju mogućnost i stimulacije i supresije limfocita pod uticajem antiidiotipskih antitela. Uzimajući u obzir ove podatke, postaje jasno da antiidiotipski odgovor koji se razvija istovremeno s uobičajenim imunološkim odgovorom, stimulirajući ili inhibirajući prvi, ovisno o određenim okolnostima, osigurava njegovu samoregulaciju u obliku povratne sprege.

Dakle, kada dođe do imunološkog odgovora, razvijaju se antitijela, imuni kompleksi i/ili imuni odgovor posredovan ćelijama. Kako bi se uravnotežili ovi imunopatološki medijatori i spriječili da “rade” protiv vlastitih tkiva, istovremeno se aktivira regulatorni mehanizam, a to je složena mreža T-, B-ćelija i antitijela, koordinirana kao antiidiotipski imunološki odgovor. . Ovaj mehanizam pruža kontrolu neophodnu za sprečavanje oštećenja ciljnih organa tokom bezbrojnih imunoloških odgovora koje generiše domaćin u sopstvenom telu.

Iz navedenog je jasno da će narušavanje idiotip-antiidiotipskih interakcija doprinijeti razvoju autoimunih bolesti.

5. Teorija poliklonske aktivacije B-limfocita. Utvrđeno je da mnoge supstance hemijske ili biološke prirode imaju sposobnost da induciraju aktivaciju B-limfocita, što dovodi do njihove proliferacije i proizvodnje antitijela. Takva antitijela po pravilu pripadaju imunoglobulinima klase M. U slučaju da su autoreaktivni B-limfociti koji proizvode autoantitijela podvrgnuti poliklonskoj aktivaciji, može se razviti autoimuna bolest.

Poliklonalni aktivatori B-limfocita lipopolisaharid Pročišćeni protein tuberkulina Staphylococcus aureus protein A protein povezan s lipid-om A T-ćelija i limfokini makrofaga Ig Fc fragment

Proteolitički enzimi (npr. tripsin) Polianioni (npr. dekstran sulfat) Antibiotici (npr. nistatin, amfotericin B) Mikoplazma

6. Teorija razvoja autoimunosti pod uticajem superantigena.

Bakterijski superantigeni su dobili ime zbog sposobnosti da aktiviraju veliki broj T- i B-limfocita, bez obzira na antigensku specifičnost ovih ćelija. Gore je spomenuto da se u klasičnoj varijanti prepoznavanja antigena T-pomoćnik aktivira pod utjecajem interakcije T-ćelijskog antigen-recognising receptora (TAGRR) i peptida koji predstavlja stanica koja predstavlja antigen ( APC) u vezi sa glavnim kompleksom histokompatibilnosti klase II molekulom. U ovom slučaju može se aktivirati samo jedan (ili više) T-limfocita-pomoćnika. Aktivacija T-limfocita-pomagača pod utjecajem superantigena događa se na potpuno drugačiji način. U ovom slučaju, superantigen ne preuzima ćelija koja predstavlja antigen i ne prolazi kroz normalnu probavu (obradu) da bi se formirao peptid. U ovom slučaju, superantigen nekako zaobilazi ovu fazu neophodnu za specifično prepoznavanje i nespecifično se vezuje za varijabilni dio beta lanca receptora za prepoznavanje T-ćelija izvan svoje antigen-specifične zone (mjesta). Postoji neka vrsta unakrsnog povezivanja molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti ćelije koja predstavlja antigen sa receptorom za prepoznavanje T-ćelija. U slučaju ovakvog mehanizma aktivacije T-limfocita-pomagača, moguća je istovremena aktivacija većeg broja njih.

Dakle, karakteristične karakteristike stimulacije T-limfocita pod utjecajem superantigena su sljedeće:

1. Za ovo, nema potrebe za varenjem (obradom) antigena u ćeliji koja predstavlja antigen;
2. Takva stimulacija ne zavisi od antigenske specifičnosti molekula HLA kompleksa i receptora za prepoznavanje T-ćelija;
3. Superantigen je u stanju da stimuliše 103-104 puta više limfocita od obrađenog antigena;
4. Alogeni (strani) superantigen može stimulirati i pomoćne (CD4+) i ubice (CD8+) T-limfocite;
5. Autologni (samo)superantigen može samo stimulirati T-limfocite-pomoćnike (CD4);
6. Za potpunu stimulaciju T-limfocita stranim superantigenom potreban je dodatni kostimulacijski signal.

Strani superantigeni su opisani za Staphylococcus aureus (enterotoksin A, B, C, itd., toksin koji uzrokuje sindrom toksičnog šoka, eksfolijativni toksini). Streptococcus pyogenes (eritrogeni toksin, toksini A, B, C, D); za Mycoplasma arthritidis. Pod uticajem ovih superantigena mogu se razviti sledeće bolesti (stanja): trovanje hranom, sindrom toksičnog šoka, sindrom ljuskave kože, reumatska groznica, artritis itd.

Također je utvrđeno da neki tumorski virusi koji se nalaze u ćelijskom genomu u obliku provirusa mogu kodirati proizvodnju proteina koji stimulira T-limfocite, djelujući kao superantigen.

Razmatrana su tri moguća mehanizma učešća superantigena u nastanku autoimunih poremećaja.

A. Aktivacija autoreaktivnih T-limfocita. Dokazano je da superantigeni mogu direktno aktivirati autoreaktivne T-limfocite, koji zatim migriraju u odgovarajuća tkiva i uzrokuju autoimune poremećaje, proizvodeći citokine i/ili ostvarujući svoju ubijajuću funkciju.

B. Aktivacija autoreaktivnih B-limfocita. Izvodi se zbog činjenice da superantigen veže molekule HLA kompleksa klase II prisutne na B-limfocitima za molekul receptora koji prepoznaje antigen T-ćelija. U ovom slučaju, aktivacija T-limfocita se dešava bez specifičnog prepoznavanja antigena, ali nespecifično pod uticajem superantigena. Međutim, takav T-limfocit proizvodi odgovarajuće citokine, koji uzrokuju da aktivirani autoreaktivni B-limfocit počne proizvoditi autoantitijela. Potonji formiraju imunološke komplekse i, naseljavajući se u tkivima, uzrokuju njihovo oštećenje. Nije isključeno da se B-limfociti mogu aktivirati i putem vlastitog imunoglobulinskog receptora koji prepoznaje antigen.

B. Aktivacija ćelija koje predstavljaju antigen. Superantigeni mogu aktivirati ćelije koje predstavljaju antigen kao što su makrofagi. To dovodi do oslobađanja citokina, superoksidnih aniona i drugih inflamatornih medijatora iz njih. Aktivacija makrofaga također može dovesti do poremećene probave (procesiranja) antigena sa naknadnom prezentacijom auto-antigena autoreaktivnim T-limfocitima.

7.Teorija genetske predispozicije. Prema savremenim podacima, postoji genetski uslovljena predispozicija za razvoj autoimunih bolesti. Ovu predispoziciju kontroliše najmanje šest gena koji se nalaze na različitim hromozomima. Neki od njih se nalaze u ljudskom glavnom kompleksu histokompatibilnosti (HLA), čija je uloga u implementaciji imunološkog odgovora najvažnija.

Utvrđeno je da je većina autoimunih bolesti povezana sa prisustvom sljedećih antigena u humanom HLA fenotipu: DR2, DR3, DR4 i DR5. Na primjer, reumatoidni artritis je povezan sa HLA-DR4, Hashimotov tiroiditis povezan je sa HLA-DR5, multipla skleroza je povezana sa HLA-DR2, a sistemski eritematozni lupus povezan je sa HLA-DR3.

Takođe je dokazano da se autoimune bolesti mnogo češće razvijaju kod žena nego kod muškaraca. Na primjer, incidencija sistemskog eritematoznog lupusa kod žena je 6-9 puta veća nego kod muškaraca. Smatra se da polni hormoni igraju važnu ulogu u ovom slučaju.

U okviru teorije genetske predispozicije postavljeno je nekoliko hipoteza koje objašnjavaju uključivanje produkata HLA-kompleksa u patogenezu bolesti općenito, a posebno autoimunih bolesti.

A. Prema hipotezi o receptoru, jedan od najranijih, određeni HLA antigeni su receptori za viruse, što olakšava njihovu fiksaciju i prodiranje u ćeliju. Ova hipoteza ima mnogo argumenata i za i protiv. Na primjer, kod bolesti jasno virusne etiologije, kao što je poliomijelitis, kao i kod infektivna mononukleoza nije pronađena značajna korelacija sa HLA antigenima.

B. Hipoteza o modifikaciji (promjeni) autolognog, selfa, antigena (promijenjenog sopstva). Prema ovoj hipotezi, modifikovani autologni antigen imuni sistem prepoznaje kao stran (nesam), što dovodi do sloma tolerancije.

B. Hipoteza o uticaju hipotetičkog Ir-gena na predispoziciju za bolesti (poremećena selekcija antigenskih determinanti, prisustvo "rupa" u repertoaru T-limfocita, poremećena supresija posredovana T-limfocitima).

D. Hipoteza o uticaju neklasičnog mapiranja gena unutar HLA sistema. Na primjer, nedostatak gena HSP-70, TNF, C4A, C2 je povezan sa sistemskim eritematoznim lupusom i piogenom infekcijom.

8.Teorija molekularne mimikrije. Pojam “mimikrija” svojevremeno je predložen da se objasni sličnost, identitet antigenskih determinanti nekih mikroorganizama sa antigenskim determinantama domaćina, te stoga ne dolazi do njihovog prepoznavanja od strane imunološkog sistema, što uzrokuje razvoj infekciona zaraza. Trenutno se teorija molekularne mimikrije promijenila i predstavljena je u dvije verzije.

O. Prema prvoj verziji teorije, neki mikroorganizmi zaista imaju unakrsnu reaktivnost sa antigenskim determinantama domaćina, možda ne zbog identiteta, već zbog prilično izražene sličnosti (homologije). Ova okolnost ima svoje objašnjenje. Zaista, najvažnija (i, očigledno, inicijalna) uloga imunog sistema je da zaštiti organizam od infekcija. U tu svrhu, glavne ćelije imunološkog sistema - T- i B-limfociti - opremljene su receptorima za prepoznavanje antigena vrlo različite specifičnosti, što im omogućava da prepoznaju bilo koji infektivni agens koji je ušao u tijelo.

Nakon prepoznavanja stranog agensa, imuni sistem je zaštićen pomoću dva glavna mehanizma: 1) stvaranje humoralnih antitela; 2) stvaranje citotoksičnih T-limfocita. U prvom odbrambenom mehanizmu, antitijela napadaju ekstracelularne infektivne agense i njihove toksine, formirajući imune komplekse; u drugom mehanizmu, da bi spasili cijeli organizam, citotoksični T-limfociti moraju uništiti vlastite stanice, u kojima se kriju intracelularni patogeni.

Dakle, imunitet na infektivne agense često ima imunološku komponentu, bilo u obliku imunoloških kompleksa ili citotoksičnih T-limfocita. Iz toga slijedi da, razvijajući antiinfektivnu reakciju, imunološki sistem mora "odabrati" snagu kojom se brani: odgovor mora biti dovoljan da eliminira patogen, ali bezopasan za tijelo. Ova ravnoteža zavisi od mnogih uslova: a) težine i trajanja infekcije; b) štetno dejstvo patogena i stepen imunog odgovora; c) broj i značaj onih ćelija domaćina koje su uništene u pokušaju eliminacije intracelularnog patogena.

Mikroorganizmi izražavaju različite antigene koji su slični, ako ne i identični, antigenima domaćina. Kada bi se u periodu stvaranja tolerancije eliminisali svi T- i B-limfociti sposobni da reaguju sa ovim antigenima, tada bi postojale velike praznine u zaštitnim sposobnostima imunog sistema, što bi omogućilo ovim mikroorganizmima da nesmetano upadaju u organizam. Međutim, to nije slučaj, stoga oni T- i B-limfociti koji prepoznaju infektivne agense koji imaju antigene slične antigenima domaćina (antigeni unakrsne reakcije) mogu reagirati sa svojim vlastitim stanicama, odnosno imati autoreaktivnost.

Dakle, prilikom stvaranja tolerancije u embrionalnom i ranom postnatalnom periodu ne dolazi do potpunog uništenja autoreaktivnih T- i B-limfocita. Zadržavanjem autoreaktivnih T- i B-limfocita, tijelo povećava sposobnost imunog sistema da se odupre infektivnim agensima koji imaju slične antigene strukture. I kao posljedica toga, razvoj zaštitnog antiinfektivnog imunološkog odgovora pod određenim uvjetima može dovesti do razvoja autoimunog odgovora.

Međutim, treba imati na umu da autoimuni odgovor (posebno u obliku proizvodnje humoralnih autoantitijela nakon zaraznih bolesti) ne završava uvijek razvojem autoimune bolesti.

B. Prema drugoj verziji teorije molekularne mimikrije, sopstveni (auto-, auto-) antigeni domaćina mogu biti modifikovani pod uticajem različitih faktora: produženo izlaganje infektivnim agensima, uticaj slobodnih radikala. NO, ksenobiotici, lijekovi, izloženost faktorima okoline (jonizujuće i ultraljubičasto zračenje, izlaganje niskim temperaturama itd.). Kao rezultat ovakvih uticaja, autoantigeni se menjaju i imuni sistem ih prepoznaje kao strane (ne-sebe). Proizvedena autoantitijela i citotoksični limfociti vezuju se ne samo za modificirane autoantigene, već i za prave autoantigene zbog iste unakrsne reaktivnosti (mimikrija, sličnost).

Imunološki mehanizmi oštećenja tkiva kod autoimunih bolesti uključuju sve one efektorske mehanizme kojima imuni sistem štiti organizam od egzogenih intervencija - humoralna antitijela, imunološki kompleksi, citotoksični T-limfociti i citokini. U razvoju patološkog procesa ovi faktori mogu djelovati i odvojeno i zajedno.

Direktnim djelovanjem autoantitijela na ćelije i tkiva tijela, u pravilu se aktivira sistem komplementa, što doprinosi njihovom uništenju. Moguća je varijanta “uključenja” mehanizma ćelijske lize zavisne od antitijela, tj. koji uključuju K ćelije. U nekim slučajevima, autoantitijela usmjerena protiv funkcionalno relevantnih ćelijskih receptora stimuliraju ili inhibiraju specijaliziranu ćelijsku funkciju bez njenog uništavanja.

U slučaju da se formiraju cirkulirajući imuni kompleksi koji se sastoje od auto-antigena i autoantitijela, različitih razloga može uzrokovati njihovo naseljavanje u mikrovaskulaturi različitih organa (bubrezi, zglobovi, koža i dr.) ili na mjestima hemodinamskog stresa, sa izraženim turbulentnim tokom (bifurkacije, pražnjenje velikih žila i sl.). Na mjestima gdje se talože imuni kompleksi aktivira se komplement, nakupljaju se granulociti i monociti koji luče različite enzime. Sve to dovodi do smrti ćelija "šok" organa i razvoja upale.

Sazrijevanje citotoksičnih T-limfocita dovodi do njihove akumulacije u zahvaćenom tkivu (perivaskularna infiltracija) sa naknadnim razvojem ubijajućeg efekta, koji uključuje veliki broj inflamatornih stanica.

Po pravilu, razvoj autoimunih bolesti uključuje imunološke mehanizme koji odgovaraju I, III i IV tipu imunoloških odgovora prema klasifikaciji Gel i Coombs.

Auto (samo) antigeni (peptidi) se formiraju od ćelija koje predstavljaju antigen tokom obrade apsorbovanih ćelijskih fragmenata (npr. apoptotičkih tela) i mogu biti predstavljeni molekulima HLA klase I ili klase II. Prezentacija intracelularnih autopeptida molekulima HLA klase I promoviše sazrevanje autocitotoksičnih T-limfocita; zauzvrat, prezentacija ekstracelularnih autopeptida molekulima HLA klase II promoviše sazrijevanje autoantitijela.

Poslednjih godina, u razvoju autoimunih oštećenja ćelija i tkiva, velika pažnja se poklanja proinflamatornim citokinima - IL-1, alfa-ONF, gama-IFN, IL-2, kao i aktivaciji apoptoze. mehanizama. Danas postoje dokazi da se oštećenje autoimunog tkiva može ostvariti kroz mehanizam nespecifičnog vezivanja Fas + FasL i aktivacije apoptoze. To je zbog činjenice da se Fas receptor pojavljuje na površini ćelija, na primjer, B ćelija pankreasa i oligodendrocita, pod utjecajem različitih stimulansa (prvenstveno citokina). Autoreaktivni T limfociti koji eksprimiraju FasL mogu se vezati za Fas receptor i izazvati apoptotičku smrt ciljnih ćelija.

Zanimljiva su i sljedeća zapažanja. Vjeruje se da je konstitutivna (početna) ekspresija FasL-a na površini ćelije privilegiranih organa (npr. oči, testisi) zaštitna, omogućavajući induciranje apoptoze u Fas-pozitivnim limfocitima kada uđu u odgovarajuća tkiva. Međutim, prisustvo Fas receptora i Fas liganda na površini iste ćelije može izazvati autokrino samoubistvo takve ćelije. Sličan mehanizam se smatra jednim od razloga za nastanak Hashimoto tireoiditisa (na tireocitima postoje FasL, a pod određenim uticajima Fas receptori počinju da se snažno eksprimiraju na membrani tireocita).

Prisustvo autoantitijela samo po sebi ne ukazuje na razvoj bolesti. U niskim titrima, autoantitijela se stalno nalaze u krvnom serumu zdravih osoba i učestvuju u održavanju homeostaze, osiguravaju izlučivanje metaboličkih produkata, idiotipsku kontrolu i druge fiziološke procese.

Na osnovu navedenih podataka moguće je definisati pojmove „autoimuni proces“ i „autoimuna bolest“.

Autoimuni proces (autoimunost) je oblik imunog odgovora izazvanog autoantigenim determinantama u normalnim i patološkim stanjima; jedan je od mehanizama za održavanje homeostaze. Ozbiljnost autoimunih procesa u normalnim uslovima je beznačajna.

autoimuna bolest je patološki proces u čijoj patogenezi autoantitijela i/ili ćelijski autoimuni odgovor igraju važnu ulogu.

Znakove po kojima se ova ili ona bolest može klasifikovati kao autoimuna formulisao je L. Vitebsky (1961).

1. Prisustvo autoantitijela ili citotoksičnih T-limfocita usmjerenih protiv antigena povezanog s ovom bolešću.
2. Identifikacija autoantigena protiv kojeg je imunološki odgovor usmjeren.
3. Prijenos autoimunog procesa korištenjem seruma koji sadrži antitijela ili citotoksične T-limfocite.
4. Mogućnost kreiranja eksperimentalnog modela bolesti sa razvojem odgovarajućih morfoloških poremećaja karakterističnih za bolest uvođenjem autoantigena.

Opći principi imuno-laboratorijske dijagnoze autoimunih bolesti zasnivaju se na sljedećim karakteristikama:

• Prisustvo specifičnih autoantitijela;
• Prisustvo specifične ćelijske senzibilizacije (otkriveno reakcijom blast transformacije - RBT i testom inhibicije migracije leukocita u prisustvu odgovarajućeg autoantigena);
• Povećani nivoi gama globulina i/ili IgG;
• Promjena broja T-pomagača, T-supresora i T-regulatornih ćelija, što dovodi do sloma u toleranciji;
• Smanjeni nivoi komponenti C3 i C4 komplementa;
• Depoziti imunoloških kompleksa u zahvaćenim tkivima (IgG, IgM, C3, C4 i fibrin);
• Infiltracija limfoidnih ćelija zahvaćenih tkiva;
• Određivanje HLA fenotipa.