În tratamentul astmului bronșic, se utilizează un glucocorticosteroid inhalator. Glucocorticosteroizii inhalatori sunt cele mai eficiente și mai sigure medicamente antiinflamatoare pentru tratamentul astmului.

Potrivit datelor sondajului, medicii estimează că aproximativ 7% dintre americani suferă de astm bronșic, boala afectând oameni de toate rasele și etnii din întreaga lume, de la copilărie până la bătrânețe, cu o uşoară predominanță în rândul băieților și, după pubertate, în rândul femei . Creșterea tragică a prevalenței atopiei și a astmului bronșic care a avut loc în ultimele decenii în țările occidentale, și mai târziu în țările în curs de dezvoltare, sugerează că aproximativ 300 de milioane de oameni din întreaga lume suferă de astm.

În anii 1970 și 1980, a existat o creștere bruscă a exacerbărilor severe de astm bronșic (reflectată prin creșterea frecvenței la urgențe și a spitalizărilor pentru astm bronșic) și a mortalității asociate astmului în Statele Unite. Cu toate acestea, în ciuda prevalenței persistente ridicate a bolii, cele mai recente date disponibile indică o îmbunătățire a ratelor și o scădere a internărilor anuale la spital pentru atacuri de astm și decese legate de astm. O posibilă explicație pentru aceste tendințe favorabile este utilizarea profilactică crescută a corticosteroizilor inhalatori și introducerea în ultimii 10 până la 15 ani de medicamente noi, foarte eficiente și protocoale îmbunătățite de gestionare a astmului.

Obstrucția căilor respiratorii în astm și simptomele ulterioare de tuse, dificultăți de respirație, constricție în piept și respirație șuierătoare sunt cauzate de mai mulți factori: spasmul mușchilor netezi a căilor respiratorii și inflamația bronșică. Spasmul poate fi sever și poate duce la îngustarea și închiderea căilor respiratorii care pun viața în pericol, chiar și în absența unei componente de mucus. Atât contracția anormală a mușchilor netezi, cât și o creștere a masei musculare netede pot contribui la acest lucru. Inflamația căilor respiratorii în astm include edem mucoase, submucoase și interstițiale; infiltrarea celulară, în special de către eozinofile (și în unele cazuri, neutrofile) și limfocite T-helper activate, precum și mastocite, care (spre deosebire de mastocitele din alte boli eozinofile ale căilor respiratorii) infiltrează fasciculele musculare netede; secreție crescută în tractul respirator, inclusiv spută secretată, epiteliu descuamat și eozinofile intraluminale; stagnare în capilare; hiperplazie a mușchilor netezi; și depunerea de colagen în exces, în special direct sub membrana bazală a epiteliului,

În mod tradițional, medicamentele utilizate pentru tratarea astmului au fost clasificate în funcție de efectul lor predominant de relaxare a mușchilor netezi ai căilor respiratorii (bronhodilatatoare) și de suprimare a inflamației căilor respiratorii (medicamente antiinflamatoare). Medicamentele mai noi (de exemplu, modificatorii de leucotriene) și combinațiile de medicamente (de exemplu, corticosteroizii inhalatori combinați cu β-agoniști cu acțiune prelungită) au un efect dublu, spre deosebire de această dihotomie tradițională. Acum, că medicamentele pentru astm bronșic sunt clasificate în funcție de rolul lor în controlul holistic al astmului bronșic (acțiune scurtă și lungă), acest model este util în special atunci când discutăm cu pacienții despre medicamentele lor pentru astm.

Toți pacienții cu astm bronșic trebuie să aibă la dispoziție un bronhodilatator cu durată scurtă de acțiune, pentru utilizare, după cum este necesar. În general, este acceptat că atunci când sunt necesare bronhodilatatoare cu acțiune rapidă pentru ameliorarea simptomelor de mai mult de două ori pe săptămână (sau mai mult de două ori pe lună pentru trezirile nocturne cauzate de simptome astmatice), trebuie prescrise medicamente de control. ,

Medicamente cu acțiune scurtă.

Beta-agoniştii inhalatori cu acţiune scurtă sunt cea mai eficientă terapie pentru inversarea rapidă a obstrucţiei căilor respiratorii şi ameliorarea manifestărilor astmatice. Cele mai utilizate medicamente cu acțiune scurtă sunt agoniştii selectivi b2: albuterol (cunoscut în mod obișnuit în afara Statelor Unite), levalbuterol și pirbuterol). Metaproterenolul, furnizat de MDI (inhalator cu doză măsurată (MDI)), a fost întrerupt recent.

Tab. unu. b - Adrenomimetica acţiunii scurte.

Toți b-agoniștii cu acțiune rapidă încep să acționeze în 5 minute sau mai puțin, cu un efect maxim în 30 până la 60 de minute, durata de acțiune 4 până la 6 ore. Cu utilizarea regulată a bronhodilatatoarelor (de patru sau mai multe ori pe zi), eficacitatea potențială (măsurată printr-o creștere a debitului expirator maxim) nu scade, dar durata de acțiune este oarecum redusă. Deoarece un program regulat de patru ori pe zi nu îmbunătățește rezultatele în comparație cu dozarea la cerere (și la pacienții cu o anumită variantă genotipică a receptorului β, poate fi dăunătoare), β-agoniștii cu acțiune scurtă sunt recomandați pentru utilizare numai atunci când este necesar pentru ameliorarea simptomelor (sau înainte de expunerea anticipată la factori astmatici cunoscuți). Practica administrării de β-agonişti cu acţiune scurtă înainte de utilizarea corticosteroizilor inhalatori pentru a îmbunătăţi administrarea de corticosteroizi în căile respiratorii inferioare a fost respinsă ca fiind insuportabilă. În mod similar, nu este nevoie ca pacientul să aștepte mai mult de 10 până la 15 secunde între inhalări atunci când este necesară o doză de două sau mai multe inhalări.

La pacienții cu obstrucție moderată până la severă a căilor respiratorii, o curbă log-liniară doză-răspuns poate demonstra necesitatea unor doze mari pentru bronhodilatație cu β-agonişti cu acţiune scurtă (până la 4000 µg albuterol din PDI). Reacții adverse dependente de doză ale simpatomimeticelor, cum ar fi tremor, neliniște, palpitații și tahicardie (fără hipertensiune arterială) sunt adesea întâlnite și o scădere ușoară dependentă de doză a nivelurilor serice de potasiu și magneziu poate fi de asemenea detectată. Cu toate acestea, la doza obișnuită (două inhalări o dată), reacțiile adverse neplăcute sunt rare. Cu toate acestea, eficacitatea lor poate fi redusă atunci când pacienții iau beta-blocante în același timp. ,

Decizia cu privire la care dintre β-agoniştii cu acţiune scurtă să fie utilizat se bazează în mare măsură pe cost şi pe preferinţa pacientului şi a clinicianului. Pirbuterolul este disponibil într-un inhalator cu doză măsurată activat prin respirație (MAI-AV), un dispozitiv conceput pentru a optimiza administrarea medicamentului prin injectarea medicamentului numai în momentul inspirației. Levalbuterol, un izomer D-rotațional purificat al albuterolului, a fost creat pentru a elimina efecte secundare, care, conform unor date, sunt caracteristice doar izomerilor care se rotesc în S. Cu toate acestea, atunci când se utilizează levalbuterol în PDI, eficacitatea și profilul efectelor secundare nu se pot distinge de cel al amestecului racemic de molecule din albuterol. Albuterolul este acum disponibil pe PDI și nu conține clorofluorocarburi (CFC), iar inhalatoarele de albuterol care conțin CFC au fost întrerupte la 31 decembrie 2008. Ca și CFC, propilena alternativă, hidrofluoroalcanul (HFA), este inertă în tractul respirator uman, dar spre deosebire de CFC nu contribuie la epuizarea stratului de ozon stratosferic. Inhalatoarele HFA sunt echivalente cu inhalatoarele CFC și pot fi utilizate cu distanțiere la pacienții cu tehnică de inhalare slabă. Ele asigură o bronhodilatație comparabilă cu albuterolul dintr-un nebulizator dacă numărul necesar de respirații este reglat și tehnica de inhalare este destul de bună.

Beta-agoniştii orali cu acţiune scurtă sub formă de tablete sau lichide sunt nedoriţi, în ciuda convenabilităţii lor aparente (în special pentru copiii mici). Acestea intră în vigoare mai târziu, sunt mai slabe și sunt mai susceptibile de a provoca reacții adverse decât formele inhalate. În mod similar, bronhodilatatoarele anticolinergice, cum ar fi ipratropiul, nu sunt recomandate (și nu sunt aprobate de Food and Drug Administration) pentru ameliorarea rapidă a simptomelor de astm. Ele apar mai târziu (după 20 până la 30 de minute) și provoacă o bronhodilatație mai slabă decât bronhodilatatoarele β inhalatorii Bronhodilatatoarele anticolinergice trebuie utilizate numai în cazuri rare la pacienții cu intoleranță la toți agenții β-mimetici sau pentru a trata un atac de astm sever sau crize de astm. cauzate de beta-blocante.

O nouă abordare a tratamentului astmului, care nu a fost încă adoptată în Statele Unite, este de a combina b-agonişti cu corticosteroizi inhalatori în acelaşi flacon pentru a gestiona simptomele după cum este necesar. Utilizarea acestei combinații a dus la rezultate mai favorabile la pacienții cu astm bronșic moderat, în comparație cu utilizarea albuterolului în monoterapie la cerere. În mod similar, un b-agonist cu acțiune prelungită cu pornire rapidă action () este utilizat în combinație cu un corticosteroid inhalat într-un singur inhalator pentru terapie de întreținere și de salvare simultană, siguranța acestei abordări într-o populație largă și eterogenă urmează să fie dovedită.

Control pe termen lung.

Obținerea unui control bun pe termen lung a astmului bronșic (simptome astmatice rare, niveluri de activitate nerestricționate, funcție pulmonară normală sau aproape normală și atacuri de astm rare care necesită îngrijiri de urgență) necesită o abordare cu mai multe fațete: limitarea factorilor de mediu care pot provoca bronhoconstricție și inflamație respiratorie acută sau cronică. tract; monitorizarea schimbărilor în activitatea bolii; în unele cazuri, imunoterapie; si tratament medical. Utilizarea medicamentelor de control ar trebui extinsă până la un control bun al astmului bronșic, inclusiv reducerea numărului de crize de astm care necesită corticosteroizi sistemici la maximum unul pe an. Corticosteroizii inhalatori constituie clasa celor mai eficiente medicamente care permit pacientilor sa atinga un nivel bun de control al astmului.

corticosteroizi inhalatori.

Corticosteroizii s-au dovedit a fi eficienți în tratamentul astmului, deoarece sunt eficienți în multe alte boli inflamatorii datorită unei varietăți de acțiuni antiinflamatorii, inclusiv efecte multiple asupra transcripției (atât în ​​sus, cât și în jos) a multor gene. În biopsiile căilor respiratorii ale pacienților astmatici tratați cu corticosteroizi inhalatori pe termen lung, anomaliile histologice tipice astmului au fost mai puțin pronunțate. Modificările includ o scădere a numărului de mastocite, eozinofile, limfocite T și celule dendritice în straturile mucoase și submucoase; reducerea hiperplaziei celulelor caliciforme și deteriorarea celulelor epiteliale; scaderea vascularizatiei.

Odată cu suprimarea inflamației căilor respiratorii, hiperreactivitatea bronșică nespecifică scade de obicei. Rezultatele clinice benefice includ o reducere a simptomelor astmatice, o creștere a funcției pulmonare, o îmbunătățire a calității vieții specifice astmului bronșic și o reducere a atacurilor de astm bronșic, inclusiv a celor severe care duc la spitalizare sau deces. Alături de previziuni optimiste, dovezi solide pentru a preveni, cu utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor inhalatori, declinul progresiv al funcției pulmonare observată la unii pacienți cu astm bronșic lipsește în mare măsură. Steroizii inhalatori suprimă, dar nu vindecă inflamația astmatică: în faza de stabilizare a bolii, markerii inflamației căilor respiratorii (de exemplu, oxid nitric expirat și eozinofile din spută) și hiperreactivitatea bronșică revin la valoarea inițială la aproximativ 2 săptămâni după ce utilizarea corticosteroizilor inhalatori a fost întreruptă. ,

Nu toți pacienții beneficiază în mod egal de corticosteroizi inhalatori. De exemplu, fumătorii sunt mai puțin probabil să obțină același efect anti-astm ca și nefumătorii. Inflamația neutrofilă a căilor respiratorii este mai puțin probabil să răspundă la tratament în același mod ca și inflamația eozinofilă. Diferențele genetice la persoanele cu astm bronșic pot provoca, de asemenea, rezistență la corticosteroizi.

Cei mai mulți corticosteroizi inhalatori disponibili în prezent, după ingerare și absorbție sistemică în tractul gastrointestinal, suferă o inactivare metabolică primară extinsă în ficat înainte de a ajunge în circulația sistemică. În plus, datorită faptului că mai puțin de 20% din doza primită este stocată în tractul respirator, doar o cantitate mică poate fi absorbită prin membrana mucoasă a tractului respirator. Folosind modificări ale funcției hipotalamo-hipofizo-suprarenale ca test, un efect sistemic poate fi observat cu un corticosteroid inhalat la doze precum 88 µg de fluticozonă pe zi. Cu toate acestea, practic nu au fost observate efecte sistemice adverse pe termen lung, importante din punct de vedere clinic, în rândul adulților care au luat doze mici până la moderate ale acestor medicamente. La doze mai mari (de obicei > 1000 µg de beclometazonă sau echivalentul său pe zi), riscul de leziuni ale pielii, cataracte, creșterea presiunii intraoculare și pierderea osoasă accelerată este crescut. Copiii au retard de creștere. Întârzierea creșterii este de așteptat să fie de aproximativ 1 cm în medie în primul an după ce unui copil i se administrează corticosteroizi inhalatori, dar dovezile din studiile efectuate la copiii prepubertali și de vârstă școlară sugerează că, chiar și atunci când acești copii continuă să primească corticosteroizi inhalatori pe termen lung, ei în cele din urmă își ating obiectivele. creștere normală așteptată, .

Efectele secundare faringiene și laringiene ale corticosteroizilor inhalatori includ ulcerația laringiană, tusea inhalată, vocea slabă sau răgușită și candidoza. Clătirea gurii după fiecare utilizare a medicamentului și utilizarea unui distanțier ppm sunt metode care ajută la minimizarea riscului de apariție a candidozei orale. (Folosirea unui distanțier cu un IPP reduce, de asemenea, cantitatea de medicament care poate fi absorbită în orofaringe.) Tusea poate fi de obicei depășită prin schimbarea corticosteroizilor sau a sistemului de inhalare. Se crede că disfonia, în general un simptom intermitent, se datorează edemului laringelui și îngroșării mucoasei sau, eventual, miopatiei 57 . Acest lucru se rezolvă, de obicei, cu o oprire temporară a tratamentului sau după o schimbare în generarea de aerosoli și modelul de eliberare (de exemplu, trecerea de la inhalatorul de pulbere uscată la ppm cu distanțier).

Când corticosteroidul inhalat a fost introdus pentru prima dată pentru tratamentul astmului la mijlocul anilor 1970, acesta a fost administrat de patru ori pe zi, iar fiecare puf de PDI vândut în Statele Unite conținea doar 42 µg de hormon. De atunci, au devenit disponibili alți corticosteroizi, inclusiv alții mai puternici care furnizează o doză mai mare per inhalare și sunt administrați o dată sau de două ori pe zi, ceea ce a contribuit la îmbunătățirea eficacității și a confortului.)

Tab. 2. corticosteroizi inhalatori.

Fiecare dintre corticosteroizii inhalatori are propriile sale caracteristici. În cea mai mare parte, selecția se bazează pe ușurința de administrare (o dată până la două ori pe zi) și metoda de administrare (PMI, inhalator de pulbere uscată sau soluție de nebulizator), doza inițială și flexibilitatea în controlul dozei, costul medicamentului și efectele secundare întâlnite. Cu toate acestea, au fost găsite doar diferențe minore în acțiunea terapeutică.

Utilizarea de corticosteroizi inhalatori în doze mari sa dovedit eficientă în tratamentul astmului bronșic sever persistent. Cu toate acestea, curba doză-răspuns (bazată pe fluxul expirator) pentru corticosteroizii inhalatori este relativ plată, în timp ce curba sistemică de absorbție a dozei pare a fi mai liniară. Ca urmare, s-au dovedit a fi mai acceptabile strategiile în care controlul astmului poate fi realizat fără utilizarea de doze mari de corticosteroizi inhalatori, iar reducerea dozelor acestora la pacienții cu astm bronșic bine controlat (așa-numita terapie „de reducere a dimensiunilor”) poate deseori se realizează fără reducerea controlului.astm.

Inhalare b-agonişti cu acţiune prelungită.

Agoniştii β-adrenergici inhalatori cu acţiune prelungită, salmeterolul şi formoterolul ( şi ), au înlocuit în mare măsură bronhodilatatoarele cu acţiune prelungită, orale, albuterolul cu eliberare lentă şi teofilina. Agoniştii b-adrenergici cu acţiune prelungită sunt bronhodilatatoare puternice (cu efect bronhodilatator similar cu agoniştii b-adrenergici cu acţiune scurtă), rămân activi mai mult de 12 ore şi, datorită adrenoselectivităţii lor ridicate, au un număr mic de reacţii adverse. (mai ales efecte simpatomimetice ușoare, cum ar fi mioclonia sporadă și tahicardia). . Ele nu interacționează cu alimentele și alte medicamente, spre deosebire de teofilina, ceea ce face dificilă utilizarea, iar toxicitatea prin supradozaj este extrem de rară, spre deosebire de cea a teofilinei.

Tab. 3. Inhalare b-agonişti cu acţiune prelungită.

Ca și în cazul β-agoniștilor cu acțiune scurtă, utilizarea regulată a agoniștilor β-adrenergici cu acțiune prelungită - se manifestă numai prin tahifilaxie moderată și efect bronhodilatator maxim cu o reținere mai lungă a activității acestor medicamente. În schimb, efectul bronhoprotector al β-agoniştilor cu acţiune prelungită (adică prevenirea bronhoconstricţiei induse de efort) scade rapid cu utilizarea regulată, un efect farmacologic opus care nu a fost pe deplin explicat. Cu rare excepții, ameliorarea rapidă a convulsiilor furnizată de agoniştii β-adrenergici cu acţiune scurtă nu este inhibată de agoniştii β-adrenergici cu acţiune prelungită prin utilizarea lor regulată. Variațiile în structura receptorilor b-adrenergici din cauza polimorfismului genetic, care sunt frecvente în populația americană (15-20%), pot reduce eficacitatea b-agoniștilor cu acțiune prelungită la unii pacienți.

Faptul că agoniştii β-adrenergici cu acţiune prelungită pot asigura îmbunătăţirea funcţiei pulmonare poate determina clinicienii să-i folosească ca tratament pe termen lung fără administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhalator cu acţiune antiinflamatoare. Cu toate acestea, această strategie are ca rezultat inflamația persistentă a căilor respiratorii și o incidență inacceptabil de mare a crizelor de astm. Beta-agoniştii inhalatori cu acţiune prelungită nu trebuie utilizaţi fără terapie antiinflamatoare adecvată pentru tratamentul astmului.

Ca terapie adjuvantă sau combinată cu corticosteroizi inhalatori, beta-agoniştii cu acţiune prelungită s-au dovedit a fi eficienţi în reducerea simptomelor de zi şi în special nocturne, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare, reducerea riscului de convulsii şi reducerea dozei necesare de corticosteroizi inhalatori. Comparația dintre utilizarea corticosteroizilor inhalatori în combinație cu beta-agoniști cu acțiune prelungită și utilizarea dozelor mai mari de corticosteroizi inhalatori în monoterapie arată că terapia combinată dă rezultate mai favorabile (pe fondul unei doze mai mici de corticosteroizi). Datele farmacologice incită baza teoretica pentru o interacțiune favorabilă între aceste două clase de medicamente: studiile de laborator au arătat că corticosteroizii îmbunătățesc semnalizarea mediată de receptorul b în plămâni, iar agoniștii b cresc transcripția genelor sub influența corticosteroizilor. Terapia combinată (agoniști β-adrenergici cu acțiune prelungită combinați cu un corticosteroid într-un singur inhalator) () garantează utilizarea combinată a unui medicament antiinflamator și optimizează complianța datorită confortului sporit. Principalul său dezavantaj este că ajustarea dozei de corticosteroizi inhalatori fără modificarea dozei de agenți b-mimetici (de exemplu, creșterea dozei de corticosteroizi în timpul unui atac de astm) necesită schimbarea dispozitivului sau deținerea unui corticosteroid inhalator separat.

Beneficiul salvator de vieți pe care l-au experimentat mulți pacienți cu astm bronșic persistent moderat până la sever atunci când folosesc un agonist β-adrenergic cu acțiune prelungită împreună cu un corticosteroid inhalator trebuie să fie comparat cu rezultatele studiului Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), care a descoperit adăugarea de beta-adrenomimetice cu acțiune prelungită la „terapia convențională” poate determina un risc crescut de atacuri astmatice fatale sau aproape fatale, în comparație cu „terapia convențională”. S-a demonstrat că corticosteroizii inhalatori nu au fost utilizați în majoritatea cazurilor în SMART și, în rândul pacienților care au luat β-agonişti cu acţiune prelungită şi corticosteroizi inhalatori, nu a fost raportată vreodată o creştere a mortalităţii cauzate de astm. Cu toate acestea, mecanismul prin care salmeterolul a provocat creșterea deceselor legate de astm, atât la subiecții albi, cât și la negri, rămâne neclar și, prin urmare, avertizarea apare peste tot în prospectele și pe cutiile tuturor preparatelor care conțin salmeterol sau formoterol. În plus, grupurile naționale și internaționale de experți au recomandat utilizarea agoniștilor β-adrenergici cu acțiune prelungită numai la pacienții la care corticosteroizii inhalatori singuri fie nu realizează un control bun al astmului bronșic, fie pentru terapia inițială dacă nu se așteaptă să dea un rezultat bun. . Ghidurile viitoare în managementul astmului bronșic ar trebui să țină cont de observația recentă conform căreia agoniştii beta-adrenergici cu acțiune prelungită în combinație cu un corticosteroid inhalator o dată pe zi oferă un control bun la pacienții cu astm bronșic ușor persistent.

Ambii β-agonişti cu acţiune prelungită diferă ca proprietăţi, atât din punct de vedere practic, cât şi teoretic, debutul acţiunii formoterolului după 5 minute, la fel ca cel al β-agoniştilor cu acţiune scurtă, în timp ce salmeterolul are un debut mai lent de acţiune (15). - 20 de minute). Prin urmare, în unele țări, altele decât Statele Unite, o combinație de formoterol și un corticosteroid inhalat într-un singur inhalator este recomandată atât pentru ameliorarea rapidă a unui atac, cât și, pentru utilizare regulată, pentru control pe termen lung. Formoterolul este un agonist β-adrenergic complet, în timp ce salmeterolul este un agonist parțial (și antagonist parțial). Semnificația acestei diferențe farmacologice, în special în ceea ce privește riscul de crize de astm letale, este discutabilă.

Modificatori de leucotriene.

Antagoniștii receptorilor de cisteinil leucotrienă și pranlukastul (cel din urmă, nedisponibil în Statele Unite) blochează acțiunea leucotrienelor C4, D4 și E4 la receptorii de cisteinil leucotrienă de tip 1. Bronhodilatația apare în câteva ore de la prima doză, iar efectul maxim se manifestă în primele zile de la începerea utilizării. Nivelul eozinofilelor circulante în sânge în timpul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de leucotriene scade. . Cu toate acestea, atunci când au fost utilizate proxy pentru inflamația căilor respiratorii (de exemplu, numărul de eozinofile din spută și oxidul de azot expirat) pentru a determina rezultatele, efectul antagoniștilor receptorilor de leucotriene asupra inflamației căilor respiratorii, comparativ cu placebo, s-a dovedit a fi variabil , , .

Tab. 4. Modificatori de leucotriene.

Antagoniştii receptorilor de leucotriene pot fi luaţi sub formă de comprimate o dată (pentru montelukast) sau de două ori (pentru zafirlukast) pe zi. Montelukast este disponibil sub formă de tablete masticabile și granule orale (pentru a se amesteca cu alimente) pentru copiii mici. Recomandarea de a lua montelukast o dată pe zi, seara, s-a bazat pe momentul utilizării acestuia în studiile originale prezentate de FDA la momentul cererii de aprobare a medicamentului. Cu toate acestea, nicio dovadă nu indică un beneficiu mai mare atunci când este luat seara decât atunci când este luat în orice alt moment al zilei.

Zileutonul inhibă producția de cisteinil leucotriene (și leucotrienă B4, o chemokină puternică a neutrofilelor), deoarece este un antagonist al 5-lipoxigenazei. Acum se crede că ar trebui să fie luat de două ori pe zi. Nu au existat studii clinice care să compare direct eficacitatea zileutonului față de antagoniștii receptorilor de leucotrienă sau eficacitatea utilizării lor combinate. Unii clinicieni consideră zileutonul superior antagoniştilor receptorilor de leucotriene din triada astmatică (astm, intoleranţă la aspirină şi polipoză nazală), atât pentru controlul astmului, cât şi pentru reducerea polipilor nazali.

Zileuton provoacă hepatită toxică reversibilă în 2-4% din cazuri. Funcția hepatică trebuie monitorizată lunar în primele 3 luni de tratament, la fiecare 3 luni până la sfârșitul primului an și periodic ulterior. Rapoartele de sindrom Churg-Strauss (vasculită eozinofilă și granulomatoză care complică astmul) la pacienții care au început recent tratamentul cu antagonişti ai receptorilor leucotriene (adesea cu reducerea concomitentă a corticosteroizilor orali), pot reflecta o exacerbare a unui sindrom Churg-Strauss preexistent, deși posibilitatea ca o relație cauzală rămâne controversată. În general, antagoniştii receptorilor de leucotriene au fost consideraţi practic lipsiţi de efecte secundare, iar unul (montelukast) a fost chiar aprobat pentru utilizare în astm la copiii sub un an. Rapoarte recente după punerea pe piață descriu mai multe cazuri de montelukast care provoacă depresie și tendințe suicidare la copii. Dar nu a fost stabilită nicio dovadă în acest sens, iar la revizuirea tuturor datelor disponibile din studiile clinice controlate cu placebo, FDA nu a găsit nicio creștere a riscului de tendințe suicidare sau de sinucidere cu oricare dintre modificatorii leucotrienelor. Se studiază posibilitatea unor modificări ale dispoziției și comportamentului sub influența acestor medicamente.

Datorită siguranței și confortului lor percepute, antagoniștii receptorilor de leucotriene au înlocuit în mare măsură cromoglicații (cromolin și nedocromil) ca medicamente necorticosteroizi de elecție, în special la copiii mici, la care tratamentul cu aerosoli este adesea dificil. Cromolyn cere patru de unică folosință zilnic cu un IPP sau un nebulizator, oferind un control limitat al astmului bronșic pe termen lung și, spre deosebire de antagoniștii receptorilor de leucotriene, nu s-a observat niciun beneficiu suplimentar din utilizarea acestuia în combinație cu corticosteroizi inhalatori.

Studiile pe termen scurt, dublu-orb, controlate cu placebo au arătat îmbunătățirea funcției pulmonare, îmbunătățirea calității vieții legate de astm și reducerea atacurilor de astm la pacienții care iau modificatori de leucotriene. . În viitor, identificarea anumitor caracteristici individuale ale genelor care codifică enzimele căii metabolice ale leucotrienelor se poate dovedi utilă clinic în prezicerea eficacității tratamentului la un anumit pacient. În prezent, este adesea folosit un studiu terapeutic; dacă există o îmbunătățire a simptomelor și a datelor obiective, atunci aceasta se observă de obicei în prima lună după începerea terapiei.

În general, corticosteroizii inhalatori asigură un control mai bun al astmului bronșic decât modificatorii leucotrienelor. Ca urmare, corticosteroizii inhalatori sunt recomandați ca primă alegere în tratamentul pacienților cu astm bronșic persistent, inclusiv copiilor de toate vârstele. Antagoniştii receptorilor de leucotriene sunt o alternativă în tratamentul astmului bronşic uşor persistent. Pacienții de orice vârstă care nu realizează un control bun al astmului prin utilizarea modificatorilor de leucotriene trebuie să treacă la corticosteroizi inhalatori. La pacienții cu astm bronșic mai sever, adăugarea unui antagonist al receptorilor de leucotriene la o doză mică de corticosteroid inhalator poate îmbunătăți controlul astmului bronșic, dar alte combinații terapeutice (și anume, corticosteroizi inhalatori plus b-agoniști cu acțiune prelungită) sunt mai eficiente.

Terapia anti-IgE.

Anticorpul monoclonal anti-IgE, omalizumab, este primul agent imunoregulator biologic disponibil pentru tratamentul astmului. Ei se leagă la acea parte a IgE pentru care receptorii (Fc R1) de pe suprafața mastocitelor și bazofilelor au o afinitate mare. La administrare intravenoasă omalizumab reduce nivelul IgE circulant cu 95%, iar nivelul IgE liber poate avea ca rezultat 10 UI pe mililitru sau mai putin, scopul fiind inhibarea semnificativa clinic a reactiilor alergice la nivelul cailor respiratorii. Utilizarea sa duce, de asemenea, la o scădere a expresiei receptorilor (Fc R1) pe suprafața mastocitelor și a altor celule imunoreglatoare (bazofile, monocite și celule dendritice). Spre deosebire de imunoterapia hiposensibilizantă, tratamentul cu omalizumab nu se limitează la acțiunea asupra unui anumit alergen sau grup de alergeni.

Omalizumab se administrează subcutanat la fiecare 2 sau 4 săptămâni, în funcție de doză. Doza se calculează în funcție de greutatea pacientului și de nivelul de IgE din sânge. Local reactii alergice(cum ar fi urticaria) sunt rare, iar reacțiile alergice sistemice (adică, anafilaxia) sunt posibile la 1 până la 2 pacienți din 1000. Cele mai multe, dar nu toate, reacțiile sistemice apar în decurs de 2 ore după primele câteva doze. Pacienții sunt rugați să rămână sub supraveghere medicală timp de 2 ore după fiecare dintre primele trei injecții și timp de 30 de minute după fiecare injecție ulterioară și pentru următoarele 24 de ore, să aibă în mână un auto-injector preumplut care conține epinefrină pentru autoadministrare, dacă Necesar.

Omalizumab este indicat pentru tratamentul astmului bronsic persistent moderat până la sever atunci când corticosteroizii inhalatori, β-agoniştii cu acţiune prelungită şi modificatorii leucotrienilor nu au asigurat un control adecvat sau nu pot fi utilizaţi din cauza reacţiilor adverse intolerabile. În prezent, intervalul de dozare aprobat pentru omalizumab este limitat la utilizarea la pacienții cu niveluri de IgE din sânge între 30 și 700 UI pe mililitru; o sensibilizare înregistrată la un aeroalergen persistent (de exemplu, praf, păr de animale, mucegai, gândaci) este un criteriu suplimentar de selecție.

Omalizumab a fost aprobat pentru utilizare la adulți și copii cu vârsta peste 12 ani. Pentru pacienții din această categorie de vârstă, medicamentul nu pare să modifice boala, în sensul că nu previne modificările pe termen lung ale funcției pulmonare și nu duce la remisiunea bolii (ceea ce înseamnă suspendarea fără reapariția simptomelor astmatice). ). S-a descoperit că tratamentul cu omalizumab reduce frecvența atacurilor de astm, chiar și în rândul pacienților care iau deja multe alte medicamente. La pacienții care au luat singur un corticosteroid inhalator, adăugarea de omalizumab, în ​​comparație cu placebo, a permis o reducere semnificativă a dozei de corticosteroid, cu păstrarea sau o oarecare îmbunătățire a funcției pulmonare și o scădere a necesității unui bronhodilatator de salvare.

Unul dintre cele mai mari dezavantaje ale utilizării pe scară largă a omalizumab este costul, de aproximativ 10.000 USD până la 30.000 USD anual, pentru un singur medicament. Markerii farmacogenetici care prezic efectele benefice ale unui medicament ar fi foarte de dorit, având în vedere costul ridicat al unui studiu terapeutic care durează 4 până la 6 luni. Observațiile până în prezent indică faptul că datele clinice convenționale la momentul inițial nu pot prezice în mod fiabil care pacienți vor răspunde la terapia anti-IgE.

Concluzie.

În cazul în care un astm bronsic prezintă simptome rare, pe termen scurt și ușoare, utilizarea episodică a unui bronhodilatator cu acțiune rapidă pentru ameliorarea spasmului mușchilor netezi a căilor respiratorii este o abordare acceptabilă. Cu toate acestea, pe măsură ce simptomele devin mai frecvente și mai severe, se pune accent pe prevenirea simptomelor (și a atacurilor de astm). Corticosteroizii inhalatori, utilizați o dată sau de două ori pe zi, sunt administrați pentru a suprima inflamația căilor respiratorii și pentru a reduce frecvența episoadelor de bronhoconstricție și riscul de crize de astm. Corticosteroizii inhalatori în doze mici până la moderate sunt siguri pentru utilizare pe termen lung, chiar și la copiii mici. O alternativă la corticosteroizi pentru astmul bronșic ușor sunt antagoniștii receptorilor de leucotriene, care urmăresc să blocheze un mediator inflamator specific astmului. Vaccinurile antigripale și posibil pneumococice sunt indicate la pacienții care urmează tratament regulat anti-astm. ,

Poza 1. Abordarea treptată a terapiei astmului.

Această abordare simplificată în trepte a managementului astmului este concepută în jurul rolului central al corticosteroizilor inhalatori. Pentru fiecare dintre etapele suprapuse, doza de corticosteroid inhalator poate fi ajustată la ceea ce este necesar pentru a obține un control bun al astmului, minimizând în același timp riscurile pe termen lung asociate cu dozele mari. LABA înseamnă b-agonist cu acțiune lungă, LTM înseamnă modificator de leucotrienă, LTRA reprezintă antagonist al receptorului de leucotrienă și SABA reprezintă b-agonist cu acțiune scurtă.

Atunci când simptomele persistă în ciuda tratamentului, complianței și tehnicii bune de inhalare, utilizarea β-agoniștilor cu acțiune prelungită în combinație cu corticosteroizi inhalatori s-a dovedit a fi cel mai eficient pas următor, deoarece abordează ambele aspecte ale constricției căilor respiratorii astmului: bronhoconstricția și inflamația căilor respiratorii. . O nouă opțiune pentru pacienții cu astm alergic refractar este terapia cu anticorpi monoclonali anti-IgE.

Controlul astmului se poate realiza adesea prin creșterea dozei de corticosteroizi inhalatori. Cu toate acestea, la doze mai mari și expunere pe termen lung, riscul potențial de reacții adverse crește. Astfel, odată ce s-a realizat controlul astmului pe o perioadă de 3 până la 6 luni, trebuie depuse eforturi pentru a reduce doza de corticosteroizi inhalatori la mediu sau scăzut. Utilizarea β-agoniştilor cu acţiune prelungită, modificatorii leucotrienelor şi terapia anti-IgE poate facilita reducerea dozei de corticosteroizi inhalatori, controlând în acelaşi timp în mod adecvat astmul.

Referințe

1. Starea astmului în America: Sondajul astmului în America. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Raportul grupului de experți 3: linii directoare pentru diagnosticul și managementul astmului. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, august 2007. (publicația NIH nr. 07-4051.) (Accesat 9 februarie 2009)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Tendințe în prevalența astmului și schimbările populației în Australia de Sud, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Tendințe la nivel mondial în prevalența simptomelor astmului bronșic: faza a III-a a Studiului Internațional al Astmului și Alergiilor în Copilărie (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Raportul Povara globală a astmului. În: Inițiativa globală pentru astm (GINA). 2004. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Unitatea de Epidemiologie și Statistică. Tendințe în morbiditatea și mortalitatea astmului. New York: American Lung Association, august 2007. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Shore S.A. Mușchiul neted al căilor respiratorii în astm -- nu doar mai mult la fel. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Proliferarea celulelor musculare netede a căilor respiratorii este crescută în astm. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK și colab. Identificarea limfocitelor T activate și a eozinofilelor în biopsiile bronșice în astmul atopic stabil. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Infiltrarea mastocitelor a mușchiului neted al căilor respiratorii în astm. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Remodelarea căilor respiratorii în astm. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Relevanța clinică a remodelării căilor respiratorii în bolile căilor respiratorii. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Strategia globală pentru managementul și prevenirea astmului. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Nelson H.S. b-bronhodilatatoare adrenergice. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tahifilaxia la răspunsurile sistemice, dar nu la răspunsurile căilor respiratorii în timpul continuării terapiei cu doze mari de salbutamol inhalat la astmatici. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK și colab. Evaluarea tahifilaxiei după continuarea terapiei astmului cu aerosoli de albuterol inhalat. Chest 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparație între utilizarea regulată a albuterolului cu cea necesară în astmul ușor. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. Efectul polimorfismelor receptorului beta(2)-adrenergic asupra răspunsului la utilizarea regulată a albuterolului în astm. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG și colab. Utilizarea tratamentului cu albuterol programat în mod regulat în astm bronșic: studiu încrucișat, stratificat în funcție de genotip, randomizat, controlat cu placebo. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Cât de importantă este secvența de administrare a dipropionatului de beclometazonă inhalator și a salbutamolului în astm? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Tehnica de inhalare cu aerosoli presurizat: cât de importantă sunt inhalarea din volumul rezidual, debitul inspirator și intervalul de timp dintre pufături? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Beta-blocante cardioselective la pacienții cu boală reactivă a căilor respiratorii: o meta-analiză. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol și propranolol: o comparație a efectelor pulmonare la pacienții astmatici. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Efecte diferențiate ale (S)- și (R)-enantiomerii albuterolului într-un model de astm la șoarece. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP și colab. Evaluarea inhalatorului cu doză măsurată de levalbuterol la pacienții pediatrici cu astm bronșic: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo și activ. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Retragerea inhalatoarelor de albuterol care conțin propulsori clorofluorocarbon. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Studiu de răspuns la doza cumulativă care compară sulfatul de albuterol HFA-134a și albuterolul CFC convențional la pacienții cu astm bronșic. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Dispozitive distanțiere pentru inhalatoare cu doză măsurată. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Camere de reținere (distanțiere) față de nebulizatoare pentru tratamentul beta-agonist al astmului acut. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan R.A. Terapia cu agonişti beta 2: administrare orală versus inhalare. J Asthma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Tratamentul anticolinergic și simpatomimetic nebulizat al astmului și al bolii obstructive cronice a căilor respiratorii în camera de urgență. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticolinergice în tratamentul copiilor și adulților cu astm bronșic acut: o revizuire sistematică cu meta-analiză. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Utilizarea de salvare a beclometazonei și albuterolului într-un singur inhalator pentru astmul ușor. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O „Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP și colab. Terapia combinată cu Budesonide/formoterol ca medicamente de întreținere și de ameliorare în astm. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Efectul budesonidei în combinație cu formoterol pentru terapia de ameliorare în exacerbările astmului: un studiu randomizat, controlat, dublu-orb. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Cum corticosteroizii controlează inflamația: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glucocorticoizi: mecanisme de acțiune și potențial antiinflamator în astm. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Efectele corticosteroizilor inhalatori asupra patologiei în astm și boala pulmonară obstructivă cronică. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Studii morfologice ale biopsiilor mucoasei bronșice de la astmatici înainte și după zece ani de tratament cu steroizi inhalatori. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Efectele fluticazonei inhalate asupra angiogenezei și factorului de creștere a endoteliului vascular în astm. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparația unui b 2 -agonist, terbutalină, cu un corticosteroid inhalator, budesonida, în astmul nou depistat. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Steroizi inhalatori și riscul de spitalizare pentru astm. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Doze mici de corticosteroizi inhalatori și prevenirea decesului prin astm. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O „Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in pulmonar function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Grupul de cercetare Programul de management al astmului în copilărie. Efectele pe termen lung ale budesonidei sau nedocromilului la copiii cu astm bronșic. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ și colab. Reducerea susținută a hiperreactivității bronșice cu propionat de fluticazonă inhalat în decurs de trei zile în astmul bronșic ușor: curs de timp după debut și întreruperea tratamentului. Thorax 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Monoterapia cu beta2-agonist cu acțiune prelungită vs terapia continuată cu corticosteroizi inhalatori la pacienții cu astm bronșic persistent: un studiu controlat randomizat. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Fumatul afectează răspunsul la corticosteroizii inhalatori sau la antagoniştii receptorilor de leucotriene în astm. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Farmacogenetica corticosteroizilor: asocierea variantelor de secvență în CRHR1 cu funcție pulmonară îmbunătățită la astmaticii tratați cu corticosteroizi inhalatori. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS și colab. Variabilitate semnificativă a răspunsului la corticosteroizii inhalatori pentru astmul persistent. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Utilizarea corticosteroizilor inhalatori și riscurile cataractei. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Glucocorticoizi inhalatori și nazali și riscul de hipertensiune oculară sau glaucom cu unghi deschis. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Efectele glucocorticoizilor inhalatori asupra densității osoase la femeile aflate în premenopauză. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Efectul steroizilor inhalatori asupra creșterii liniare a copiilor cu astm: o meta-analiză. Pediatrie 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Efectul tratamentului pe termen lung cu budesonid inhalat asupra înălțimii adulților la copiii cu astm bronșic. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Laringită cu inhalatori de steroizi: disfonie cauzată de terapia inhalată cu fluticazonă. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Un studiu randomizat care compară ciclesonida și propionatul de fluticazonă la pacienții cu astm bronșic moderat persistent. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Evaluarea siguranței pe termen lung a ciclesonidei inhalatorii asupra creșterii la copiii cu astm bronșic. Pediatrie 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Propionatul de fluticazonă administrat o dată pe zi este la fel de eficient ca tratamentul de două ori pe zi în astmul bronșic din copilărie stabil, ușor până la moderat. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Budesonid inhalat în doză mică o dată sau de două ori pe zi timp de 27 de luni la copiii cu astm bronșic ușor. Alergie 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Proprietățile corticosteroizilor inhalatori: asemănări și diferențe. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevanța farmacocineticii și farmacodinamicii corticosteroizilor inhalatori pentru astm. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonid în doze diferite pentru astmul cronic. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Reducerea și eliminarea corticosteroizilor inhalatori la pacienții cu astm bronșic persistent care primesc salmeterol: un studiu controlat randomizat. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C și colab. O comparație a salmeterolului cu albuterolul în tratamentul astmului bronșic ușor până la moderat. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Toleranța la efectul bronhoprotector al salmeterolului la adolescenții cu astm bronșic indus de efort folosind tratament concomitent cu glucocorticoizi inhalatori. Pediatrie 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Efectul tratamentului pe termen lung cu salmeterol asupra astmului indus de efort. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Astm care pune viața în pericol în timpul tratamentului cu salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interacțiunea și echivalența dozei de salbutamol și salmeterol la pacienții cu astm bronșic. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Polimorfismul receptorului b-adrenergic și răspunsul la salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Efecte diferențiate ale beta-agonistului cu acțiune prelungită de întreținere și corticosteroizilor inhalatori asupra controlului astmului și exacerbărilor astmului. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparație între adăugarea de salmeterol la steroizi inhalatori cu dublarea dozei de steroizi inhalatori. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului bronșic. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Un Sfânt Graal al managementului astmului: spre înțelegerea modului în care agoniștii b 2 -adrenoceptor cu acțiune prelungită sporesc eficacitatea clinică a corticosteroizilor inhalatori. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Studiul de cercetare multicentric pentru astm cu Salmeterol: o comparație a farmacoterapiei obișnuite pentru astm sau a farmacoterapiei obișnuite plus salmeterol. Piept 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Există o problemă cu agoniştii beta-adrenergici cu acţiune prelungită inhalatori? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analiză: efectele adăugării de salmeterol la corticosteroizii inhalatori asupra evenimentelor grave legate de astm. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Centrele de cercetare clinică privind astmul bronșic al Asociației Americane de Plămân. Comparație randomizată a strategiilor pentru reducerea tratamentului în astmul bronșic ușor persistent. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Asemănări și diferențe farmacologice între beta2-agonişti. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O "Byrne PM. Tratamentul astmului cu medicamente care modifică calea leucotrienelor. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, un antagonist al receptorilor de leucotriene administrat o dată pe zi, în tratamentul astmului cronic: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast pentru astmul cronic la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani: un studiu randomizat, dublu-orb. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduce inflamația eozinofilă a căilor respiratorii în astm: un studiu randomizat, controlat. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Glucocorticoizii sunt hormoni steroizi sintetizați de cortexul suprarenal. Glucocorticoizii naturali și analogii lor sintetici sunt utilizați în medicină pentru insuficiența suprarenală. În plus, în unele boli, se folosesc proprietăți antiinflamatoare, imunosupresoare, antialergice, antișoc și alte proprietăți ale acestor medicamente.

Începutul utilizării glucocorticoizilor ca medicamente (medicamente) se referă la anii 40. secolul XX. Înapoi la sfârșitul anilor 30. al secolului trecut, s-a demonstrat că în cortexul suprarenal se formează compuși hormonali de natură steroizică. În 1937, mineralocorticoidul deoxicorticosteron a fost izolat din cortexul suprarenal, în anii 40. - glucocorticoizi cortizon si hidrocortizon. O gamă largă de efecte farmacologice ale hidrocortizonului și cortizonului au predeterminat posibilitatea utilizării lor ca medicamente. Sinteza lor a fost în curând realizată.

Principalul și cel mai activ glucocorticoid format în organismul uman este hidrocortizonul (cortizolul), alții, mai puțin activi, sunt cortizonul, corticosteronul, 11-deoxicortizolul, 11-dehidrocorticosteronul.

Producția de hormoni suprarenalii este sub controlul sistemului nervos central și este strâns legată de funcția glandei pituitare. Hormonul hipofizar adrenocorticotrop (ACTH, corticotropina) este un stimulent fiziologic al cortexului suprarenal. Corticotropina îmbunătățește formarea și eliberarea de glucocorticoizi. Acestea din urmă, la rândul lor, afectează glanda pituitară, inhibând producția de corticotropină și reducând astfel stimularea în continuare a glandelor suprarenale (prin principiul feedback-ului negativ). Administrarea pe termen lung a glucocorticoizilor (cortizon și analogii săi) în organism poate duce la inhibarea și atrofia cortexului suprarenal, precum și la inhibarea formării nu numai a ACTH, ci și a hormonilor gonadotropi și de stimulare a tiroidei ai hipofizarului. glandă.

Cortizonul și hidrocortizonul au găsit o utilizare practică ca medicamente din glucocorticoizi naturali. Cortizonul, cu toate acestea, este mai probabil decât alți glucocorticoizi să provoace efecte secundare și, datorită apariției unor medicamente mai eficiente și mai sigure, este în prezent de utilizare limitată. LA practică medicală utilizați hidrocortizon natural sau esterii săi (acetat de hidrocortizon și hemisuccinat de hidrocortizon).

Au fost sintetizați o serie de glucocorticoizi sintetici, printre care se numără glucocorticoizii nefluorurați (prednison, prednisolon, metilprednisolon) și fluorurati (dexametazonă, betametazonă, triamcinolonă, flumetazonă etc.). Acești compuși tind să fie mai activi decât glucocorticoizii naturali și acționează la doze mai mici. Acțiunea steroizilor sintetici este similară cu acțiunea corticosteroizilor naturali, dar aceștia au un raport diferit între activitatea glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor. Derivații fluorurati au un raport mai favorabil între activitatea glucocorticoid/antiinflamatoare și cea mineralocorticoidă. Astfel, activitatea antiinflamatoare a dexametazonei (comparativ cu cea a hidrocortizonului) este de 30 de ori mai mare, betametazona - de 25-40 de ori, triamcinolona - de 5 ori, in timp ce efectul asupra metabolismului apa-sare este minim. Derivații fluorurati se disting nu numai prin eficiență ridicată, ci și prin absorbție scăzută atunci când sunt aplicați local, de exemplu. mai puțin probabil să dezvolte reacții adverse sistemice.

Mecanismul de acțiune al glucocorticoizilor la nivel molecular nu este pe deplin înțeles. Se crede că efectul glucocorticoizilor asupra celulelor țintă se realizează în principal la nivelul de reglare a transcripției genelor. Este mediată de interacțiunea glucocorticoizilor cu receptorii specifici de glucocorticoizi intracelulari (izoforma alfa). Acești receptori nucleari sunt capabili să se lege de ADN și aparțin familiei de regulatori transcripționali sensibili la liganzi. Receptorii glucocorticoizi se găsesc în aproape toate celulele. În diferite celule, cu toate acestea, numărul de receptori variază, ei pot diferi și în greutate moleculară, afinitate hormonală și alte caracteristici fizico-chimice. În absența hormonului, receptorii intracelulari, care sunt proteine ​​​​citosolice, sunt inactivi și fac parte din heterocomplexe, care includ și proteine ​​de șoc termic (proteina de șoc termic, Hsp90 și Hsp70), imunofiline cu o greutate moleculară de 56000 etc. Căldura proteinele de șoc ajută la menținerea conformației optime a domeniului receptorului de legare a hormonilor și asigură o afinitate ridicată a receptorului pentru hormon.

După pătrunderea prin membrană în celulă, glucocorticoizii se leagă de receptori, ceea ce duce la activarea complexului. În acest caz, complexul proteic oligomer se disociază - proteinele de șoc termic (Hsp90 și Hsp70) și imunofilina sunt detașate. Ca rezultat, proteina receptor inclusă în complex ca monomer dobândește capacitatea de a dimeriza. După aceasta, complexele „glucocorticoid + receptor” rezultate sunt transportate la nucleu, unde interacționează cu regiunile ADN situate în fragmentul promotor al genei care răspunde la steroizi - așa-numita. elementele de răspuns la glucocorticoizi (GRE) și reglează (activează sau suprimă) procesul de transcriere a anumitor gene (efect genomic). Aceasta conduce la stimularea sau suprimarea formării ARNm și la modificări în sinteza diferitelor proteine ​​și enzime reglatoare care mediază efectele celulare.

Studii recente arată că receptorii GC interacționează, pe lângă GRE, cu diverși factori de transcripție, precum proteina activatoare a transcripției (AP-1), factorul nuclear kappa B (NF-kB), etc. S-a demonstrat că factorii nucleari AP- 1 și NF-kB sunt regulatori ai mai multor gene implicate în răspunsul imun și inflamație, inclusiv gene pentru citokine, molecule de adeziune, proteinaze și altele.

În plus, a fost descoperit recent un alt mecanism de acțiune al glucocorticoizilor, asociat cu efectul asupra activării transcripționale a inhibitorului citoplasmatic al NF-kB, IkBa.

Cu toate acestea, o serie de efecte ale glucocorticoizilor (de exemplu, inhibarea rapidă a secreției de ACTH de către glucocorticoizi) se dezvoltă foarte rapid și nu pot fi explicate prin expresia genelor (așa-numitele efecte extragenomice ale glucocorticoizilor). Astfel de proprietăți pot fi mediate de mecanisme non-transcriptoare sau de interacțiunea cu receptorii de glucocorticoizi de pe membrana plasmatică găsiți în unele celule. De asemenea, se crede că efectele glucocorticoizilor pot fi realizate la diferite niveluri în funcție de doză. De exemplu, când concentrații scăzute glucocorticoizii (>10 -12 mol/l) se manifestă efecte genomice (pentru dezvoltarea lor durează mai mult de 30 de minute), la niveluri ridicate – extragenomice.

Glucorticoizii provoacă multe efecte, tk. afectează majoritatea celulelor din organism.

Au efecte antiinflamatoare, desensibilizante, antialergice si imunosupresoare, anti-soc si antitoxice.

Efectul antiinflamator al glucocorticoizilor se datorează multor factori, principalul dintre care este suprimarea activității fosfolipazei A 2 . În același timp, glucocorticoizii acționează indirect: cresc expresia genelor care codifică sinteza lipocortinelor (anexine), induc producerea acestor proteine, dintre care una, lipomodulina, inhibă activitatea fosfolipazei A 2 . Inhibarea acestei enzime duce la suprimarea eliberării acidului arahidonic și la inhibarea formării unui număr de mediatori inflamatori - prostaglandine, leucotriene, tromboxan, factor de activare a trombocitelor etc. În plus, glucocorticoizii reduc expresia genei care codifică sinteza COX-2, blocând în continuare formarea de prostaglandine proinflamatorii.

În plus, glucocorticoizii îmbunătățesc microcirculația în focarul inflamației, provoacă vasoconstricție capilară și reduc exsudația lichidă. Glucocorticoizii stabilizează membranele celulare, inclusiv. membranele lizozomilor, împiedicând eliberarea enzimelor lizozomale și reducând astfel concentrația acestora la locul inflamației.

Astfel, glucocorticoizii afectează fazele alterative și exsudative ale inflamației și împiedică răspândirea procesului inflamator.

Limitarea migrării monocitelor la focarul de inflamație și inhibarea proliferării fibroblastelor determină efectul antiproliferativ. Glucocorticoizii inhibă formarea mucopolizaharidelor, limitând astfel legarea apei și a proteinelor plasmatice în focarul inflamației reumatice. Ele inhibă activitatea colagenazei, prevenind distrugerea cartilajelor și oaselor în artrita reumatoidă.

Efectul antialergic se dezvoltă ca urmare a scăderii sintezei și secreției de mediatori alergici, inhibarea eliberării histaminei și a altor substanțe biologic active din mastocitele și bazofilele sensibilizate, scăderea numărului de bazofile circulante, suprimarea proliferării. a țesuturilor limfoide și conjunctive, scăderea numărului de limfocite T și B, mastocite, reducerea sensibilității celulelor efectoare la mediatorii alergici, inhibarea formării anticorpilor, modificări ale răspunsului imun al organismului.

O trăsătură caracteristică a glucocorticoizilor este activitatea lor imunosupresoare. Spre deosebire de citostatice, proprietățile imunosupresoare ale glucocorticoizilor nu sunt asociate cu un efect mitostatic, ci sunt rezultatul suprimării diferitelor etape ale răspunsului imun: inhibarea migrării celulelor stem din măduva osoasă și a limfocitelor B, suprimarea activității T. - și limfocitele B și inhibarea eliberării de citokine (IL-1, IL-2, interferon-gamma) din leucocite și macrofage. În plus, glucocorticoizii reduc formarea și măresc descompunerea componentelor sistemului complement, blochează receptorii Fc ai imunoglobulinelor și suprimă funcțiile leucocitelor și macrofagelor.

Efectul anti-șoc și antitoxic al glucocorticoizilor este asociat cu creșterea tensiunii arteriale (datorită creșterii cantității de catecolamine circulante, restabilirea sensibilității adrenoreceptorilor la catecolamine și vasoconstricție), activarea enzimelor hepatice implicate în metabolismul endo- și xenobiotice.

Glucocorticoizii au un efect pronunțat asupra tuturor tipurilor de metabolism: carbohidrați, proteine, grăsimi și minerale. În ceea ce privește metabolismul carbohidraților, acest lucru se manifestă prin faptul că stimulează gluconeogeneza în ficat, cresc conținutul de glucoză în sânge (glucozuria este posibilă) și contribuie la acumularea de glicogen în ficat. Efectul asupra metabolismului proteinelor se exprimă prin inhibarea sintezei proteinelor și accelerarea catabolismului proteic, în special în piele, mușchi și țesut osos. Acest lucru se manifestă prin slăbiciune musculară, atrofie a pielii și a mușchilor și vindecarea mai lentă a rănilor. Aceste medicamente provoacă o redistribuire a grăsimii: cresc lipoliza în țesuturile extremităților, contribuie la acumularea de grăsime în principal la nivelul feței (fața în formă de lună), brâului scapular și abdomen.

Glucocorticoizii au activitate mineralocorticoidă: rețin sodiul și apa în organism prin creșterea reabsorbției în tubii renali și stimulează excreția de potasiu. Aceste efecte sunt mai tipice pentru glucocorticoizii naturali (cortizon, hidrocortizon), într-o măsură mai mică - pentru cei semisintetici (prednison, prednisolon, metilprednisolon). Predomină activitatea mineralocorticoidă a fludrocortizonului. Glucocorticoizii fluorurati (triamcinolona, ​​dexametazona, betametazona) practic nu au activitate mineralocorticoida.

Glucocorticoizii reduc absorbția calciului în intestin, favorizează eliberarea acestuia din oase și măresc excreția de calciu de către rinichi, ducând la dezvoltarea hipocalcemiei, hipercalciuriei, osteoporozei glucocorticoide.

După administrarea chiar și a unei singure doze de glucocorticoizi, se observă modificări în sânge: o scădere a numărului de limfocite, monocite, eozinofile, bazofile în sângele periferic, cu dezvoltarea simultană a leucocitozei neutrofile, o creștere a conținutului de eritrocite.

Cu utilizarea prelungită, glucocorticoizii suprimă funcția glandelor hipotalamus-hipofizo-suprarenale.

Glucocorticoizii diferă ca activitate, parametri farmacocinetici (grad de absorbție, T 1/2 etc.), metode de aplicare.

Glucocorticoizii sistemici pot fi împărțiți în mai multe grupuri.

După originea lor, ele sunt împărțite în:

Naturale (hidrocortizon, cortizon);

Sintetice (prednisolon, metilprednisolon, prednison, triamcinolon, dexametazonă, betametazonă).

În funcție de durata de acțiune, glucocorticoizii pentru uz sistemic pot fi împărțiți în trei grupe (în paranteze - timp de înjumătățire biologic (din țesuturi) (T 1/2 biol.):

Glucocorticoizi cu acţiune scurtă (T 1/2 biol. - 8-12 ore): hidrocortizon, cortizon;

Glucocorticoizi cu durata medie de actiune (T 1/2 biol. - 18-36 ore): prednisolon, prednison, metilprednisolon;

Glucocorticoizi cu acțiune prelungită (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolonă, dexametazonă, betametazonă.

Durata de acțiune a glucocorticoizilor depinde de calea/locul de administrare, de solubilitatea formei de dozare (mazipredona este o formă solubilă în apă a prednisolonului) și de doza administrată. După administrare orală sau intravenoasă, durata de acțiune depinde de T 1/2 biol., Cu administrare intramusculară - de solubilitatea formei de dozare și T 1/2 biol., După injecții locale - de solubilitatea formei de dozare și traseul specific / introducerea locului.

Atunci când sunt administrați pe cale orală, glucocorticoizii sunt absorbiți rapid și aproape complet din tractul gastrointestinal. Cmax în sânge se observă după 0,5-1,5 ore Glucocorticoizii se leagă în sânge de transcortină (alfa 1-globulină care leagă corticosteroizii) și albumină, iar glucocorticoizii naturali se leagă de proteine ​​cu 90-97%, cei sintetici cu 40-60 % . Glucocorticoizii pătrund bine prin barierele histohematice, inclusiv. prin BBB, trece prin placentă. Derivații fluorurati (inclusiv dexametazonă, betametazonă, triamcinolonă) trec mai rău prin barierele histohematice. Glucocorticoizii suferă biotransformare în ficat cu formarea de metaboliți inactivi (glucuronide sau sulfați), care sunt excretați în principal de rinichi. Medicamentele naturale sunt metabolizate mai repede decât medicamentele sintetice și au un timp de înjumătățire mai scurt.

Glucocorticoizii moderni sunt un grup de medicamente utilizate pe scară largă în practica clinică, inclusiv. în reumatologie, pneumologie, endocrinologie, dermatologie, oftalmologie, otorinolaringologie.

Principalele indicații pentru utilizarea glucocorticoizilor sunt colagenoza, reumatismul, artrita reumatoidă, astmul bronșic, leucemia acută limfoblastică și mieloblastică, mononucleoza infecțioasă, eczema și alte boli ale pielii, diverse boli alergice. Pentru tratamentul bolilor atopice, autoimune, glucocorticoizii sunt agenții patogenetici de bază. Glucocorticoizii sunt utilizați și pentru anemie hemolitică, glomerulonefrită, pancreatită acută, hepatită virală și boli respiratorii (BPOC în faza acută, sindromul de detresă respiratorie acută etc.). În legătură cu efectul anti-șoc, glucocorticoizii sunt prescriși pentru prevenirea și tratamentul șocului (posttraumatic, chirurgical, toxic, anafilactic, ars, cardiogen etc.).

Efectul imunosupresor al glucocorticoizilor face posibilă utilizarea lor în transplantul de organe și țesuturi pentru a suprima reacția de respingere, precum și în diferite boli autoimune.

Principiul principal al terapiei cu glucocorticoizi este de a obține efectul terapeutic maxim cu doze minime. Regimul de dozare este selectat strict individual, în Mai multîn funcție de natura bolii, de starea pacientului și de răspunsul la tratament, decât de vârstă sau greutatea corporală.

La prescrierea glucocorticoizilor, este necesar să se țină cont de dozele echivalente ale acestora: în funcție de efectul antiinflamator, 5 mg de prednisolon corespund la 25 mg de cortizon, 20 mg de hidrocortizon, 4 mg de metilprednisolon, 4 mg de triamcinolon, 0,75. mg dexametazonă, 0,75 mg betametazonă.

Există 3 tipuri de terapie cu glucocorticoizi: de substituție, supresoare, farmacodinamică.

Terapia de substituție glucocorticoizii este necesar pentru insuficiența suprarenală. În acest tip de terapie se folosesc doze fiziologice de glucocorticoizi, în situații stresante (de exemplu, intervenții chirurgicale, traumatisme, boala acuta) se măresc dozele de 2-5 ori. Atunci când se prescrie, trebuie luat în considerare ritmul circadian zilnic al secreției endogene de glucocorticoizi: la orele 6-8 dimineața, se prescrie cea mai mare parte (sau toată) doza. În insuficiența suprarenală cronică (boala Addison), glucocorticoizii pot fi utilizați pe tot parcursul vieții.

Terapie supresivă glucocorticoizii este utilizat pentru sindromul adrenogenital - disfuncția congenitală a cortexului suprarenal la copii. În același timp, glucocorticoizii sunt utilizați în doze farmacologice (suprafiziologice), ceea ce duce la suprimarea secreției de ACTH de către glanda pituitară și la o scădere ulterioară a secreției crescute de androgeni de către glandele suprarenale. Majoritatea (2/3) din doză se administrează noaptea pentru a preveni vârful eliberării ACTH, conform principiului feedback-ului negativ.

Terapia farmacodinamică folosit cel mai des, incl. în tratamentul bolilor inflamatorii și alergice.

Există mai multe tipuri de terapie farmacodinamică: intensivă, limitativă, pe termen lung.

Terapie farmacodinamică intensivă: utilizați în condiții acute, care pun viața în pericol, glucocorticoizii se administrează intravenos, începând cu doze mari (5 mg/kg - zi); după ce pacientul iese din starea acută (1-2 zile), glucocorticoizii sunt anulați imediat, simultan.

Limitarea terapiei farmacodinamice: prescris pentru procese subacute și cronice, incl. inflamatorii (lupus eritematos sistemic, sclerodermie sistemică, polimialgie reumatică, astm bronșic sever, anemie hemolitică, leucemie acută si etc.). Durata terapiei este de obicei de câteva luni, glucocorticoizii sunt utilizați în doze care depășesc fiziologice (2-5 mg/kg/zi), ținând cont de ritmul circadian.

Pentru a reduce efectul inhibitor al glucocorticoizilor asupra sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal, au fost propuse diferite scheme de administrare intermitentă a glucocorticoizilor:

- terapie alternativă- utilizați glucocorticoizi cu durată scurtă/medie de acțiune (prednisolon, metilprednisolon), o dată, dimineața (circa 8 ore), la fiecare 48 de ore;

- circuit intermitent- glucocorticoizii se prescriu in cure scurte (3-4 zile) cu pauze de 4 zile intre cure;

-terapia cu puls- administrarea intravenoasă rapidă a unei doze mari de medicament (cel puțin 1 g) - pentru terapie de urgență. Medicamentul de alegere pentru terapia cu puls este metilprednisolonul (intră în țesuturile inflamate mai bine decât altele și provoacă mai puține efecte secundare).

Terapie farmacodinamică pe termen lung: utilizat în tratamentul bolilor cronice. Glucocorticoizii sunt prescriși pe cale orală, dozele le depășesc pe cele fiziologice (2,5-10 mg / zi), terapia este prescrisă timp de câțiva ani, eliminarea glucocorticoizilor cu acest tip de terapie se efectuează foarte lent.

Dexametazona și betametazona nu sunt utilizate pentru terapia pe termen lung, deoarece cu cea mai puternică și mai lungă acțiune antiinflamatoare, în comparație cu alți glucocorticoizi, provoacă și cele mai pronunțate efecte secundare, inclusiv. efect inhibitor asupra țesutului limfoid și a funcției corticotrope a glandei pituitare.

În timpul tratamentului, este posibilă trecerea de la un tip de terapie la altul.

Glucocorticoizii sunt utilizați oral, parenteral, intra și periarticular, inhalator, intranazal, retro și parabulbarno, sub formă de picături pentru ochi și urechi, extern sub formă de unguente, creme, loțiuni etc.

De exemplu, în bolile reumatice, glucocorticoizii sunt utilizați pentru terapie sistemică, locală sau locală (intraarticulară, periarticulară, externă). În bolile obstructive bronșice, glucocorticoizii inhalatori au o importanță deosebită.

Glucocorticoizii sunt agenți terapeutici eficienți în multe cazuri. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că acestea pot provoca o serie de reacții adverse, inclusiv complexul de simptome Itsenko-Cushing (retenție de sodiu și apă în organism cu posibilă apariție a edemului, pierderea potasiului, creșterea tensiunii arteriale), hiperglicemie în sus. la diabet zaharat (steroizi), încetinirea proceselor de regenerare a țesuturilor, exacerbarea ulcerului peptic al stomacului și duodenului, ulcerația tractului digestiv, perforarea unui ulcer nerecunoscut, pancreatita hemoragică, scăderea rezistenței organismului la infecții, hipercoagulabilitate cu risc de tromboză, apariția de acnee, fața în formă de lună, obezitate, neregularități menstruale etc. la administrarea de glucocorticoizi, există o excreție crescută de calciu și osteoporoză (cu utilizarea prelungită a glucocorticoizilor în doze mai mari de 7,5). mg/zi - în echivalentul prednisolonului - se poate dezvolta osteoporoza oaselor lungi). Prevenirea osteoporozei cu steroizi se realizează cu preparate de calciu și vitamina D din momentul în care începeți să luați glucocorticoizi. Cele mai pronunțate modificări ale sistemului musculo-scheletic se observă în primele 6 luni de tratament. Una dintre complicațiile periculoase este necroza osoasă aseptică, așa că este necesar să se avertizeze pacienții cu privire la posibilitatea dezvoltării acesteia, iar atunci când apar dureri „noi”, în special în articulațiile umărului, șoldului și genunchiului, este necesar să se excludă necroza osoasă aseptică. . Glucocorticoizii provoacă modificări în sânge: limfopenie, monocitopenie, eozinopenie, scăderea numărului de bazofile în sângele periferic, dezvoltarea leucocitozei neutrofile, creșterea conținutului de globule roșii. Poate fi, de asemenea, nervos și probleme mentale: insomnie, agitație (cu dezvoltarea psihozei în unele cazuri), convulsii epileptiforme, euforie.

În cazul utilizării prelungite a glucocorticoizilor, ar trebui să se ia în considerare probabila inhibare a funcției cortexului suprarenal (atrofia nu este exclusă) cu suprimarea biosintezei hormonale. Introducerea corticotropinei concomitent cu glucocorticoizii previne atrofia glandelor suprarenale.

Frecvența și intensitatea efectelor secundare cauzate de glucocorticoizi pot fi exprimate în grade diferite. Efectele secundare, de regulă, sunt o manifestare a acțiunii glucocorticoide reale a acestor medicamente, dar într-o măsură care depășește norma fiziologică. Prin selectarea corectă a dozei, respectarea măsurilor de precauție necesare, monitorizarea constantă a cursului tratamentului, incidența reacțiilor adverse poate fi redusă semnificativ.

Pentru a preveni efectele nedorite asociate cu utilizarea glucocorticoizilor, este necesar, în special în cazul tratamentului pe termen lung, să se monitorizeze cu atenție dinamica de creștere și dezvoltare la copii, să se efectueze periodic un examen oftalmologic (pentru a detecta glaucom, cataractă etc.), monitorizați în mod regulat funcția sistemelor hipotalamo-hipofizo-suprarenale, nivelul glucozei din sânge și urină (în special la pacienții cu diabet zaharat), monitorizarea tensiunii arteriale, ECG, compoziția electrolitică a sângelui, monitorizarea stării tractului gastrointestinal, a sistemului musculo-scheletic sistem, monitorizarea dezvoltării complicatii infectioase si etc.

Majoritatea complicațiilor în tratamentul glucocorticoizilor sunt tratabile și dispar după retragerea medicamentului. Efectele secundare ireversibile ale glucocorticoizilor includ întârzierea creșterii la copii (apare atunci când sunt tratați cu glucocorticoizi mai mult de 1,5 ani), cataracta subcapsulară (se dezvoltă în prezența unei predispoziții familiale), diabetul cu steroizi.

Retragerea bruscă a glucocorticoizilor poate provoca o exacerbare a procesului - un sindrom de sevraj, mai ales atunci când terapia pe termen lung este oprită. În acest sens, tratamentul ar trebui să se încheie cu o scădere treptată a dozei. Severitatea sindromului de sevraj depinde de gradul de conservare a funcției cortexului suprarenal. În cazurile ușoare, sindromul de sevraj se manifestă prin febră, mialgie, artralgie și stare de rău. În cazuri severe, mai ales stres sever, se poate dezvolta o criză Addisoniană (însoțită de vărsături, colaps, convulsii).

În legătură cu reacțiile adverse, glucocorticoizii sunt utilizați numai dacă există indicații clare și sub supraveghere medicală atentă. Contraindicațiile pentru numirea glucocorticoizilor sunt relative. În situații de urgență, singura contraindicație pentru utilizarea sistemică pe termen scurt a glucocorticoizilor este hipersensibilitatea. În alte cazuri, la planificarea terapiei pe termen lung, trebuie luate în considerare contraindicațiile.

Efectele terapeutice și toxice ale glucocorticoizilor sunt reduse de inductori ai enzimelor hepatice microzomale, intensificați de estrogeni și contraceptive orale. Glicozidele digitalice, diureticele (care cauzează deficit de potasiu), amfotericina B, inhibitorii anhidrazei carbonice cresc probabilitatea de apariție a aritmiilor și hipokaliemiei. Alcoolul și AINS cresc riscul de leziuni erozive și ulcerative sau de sângerare în tractul gastrointestinal. Imunosupresoarele cresc șansa de a dezvolta infecții. Glucocorticoizii slăbesc activitatea hipoglicemiantă a medicamentelor antidiabetice și a insulinei, natriuretic și diuretic - diuretice, anticoagulant și fibrinolitic - derivați ai cumarinei și indandionei, heparină, streptokinazei și urokinazei, activitatea vaccinurilor (datorită scăderii producției de anticorpi), reduc concentrația de salicilati, mexiletina in sange. Când se utilizează prednisolon și paracetamol, riscul de hepatotoxicitate crește.

Există cinci medicamente cunoscute care suprimă secreția de corticosteroizi de către cortexul suprarenal. (inhibitori ai sintezei și ai acțiunii corticosteroizilor): mitotan, metiraponă, aminoglutetimidă, ketoconazol, trilostan. Aminoglutetimida, metiraponul și ketoconazolul inhibă sinteza hormonilor steroizi datorită inhibării hidroxilazelor (izoenzime citocromului P450) implicate în biosinteză. Toate cele trei medicamente au specificitate, tk. acţionează asupra diferitelor hidroxilaze. Aceste medicamente pot provoca insuficiență suprarenală acută, de aceea trebuie utilizate în doze strict definite și cu o monitorizare atentă a stării sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal al pacientului.

Aminoglutetimida inhibă 20,22-desmolaza, care catalizează stadiul inițial (limitator) al steroidogenezei - conversia colesterolului în pregnenolonă. Ca urmare, producția tuturor hormonilor steroizi este perturbată. În plus, aminoglutetimida inhibă 11-beta-hidroxilaza, precum și aromataza. Aminoglutetimida este utilizată pentru a trata sindromul Cushing cauzat de excesul de secreție nereglat de cortizol de către tumorile corticale suprarenale sau producția ectopică de ACTH. Capacitatea aminoglutetimidei de a inhiba aromataza este utilizată în tratamentul tumorilor dependente de hormoni, cum ar fi cancerul de prostată, cancerul de sân.

Ketoconazolul este utilizat în principal ca agent antifungic. Cu toate acestea, la doze mai mari, inhibă mai multe enzime ale citocromului P450 implicate în steroidogeneză, inclusiv. 17-alfa-hidroxilaza, precum și 20,22-desmolaza și astfel blochează steroidogeneza în toate țesuturile. Potrivit unor date, ketoconazolul este cel mai eficient inhibitor al steroidogenezei în boala Cushing. Cu toate acestea, fezabilitatea utilizării ketoconazolului în cazul producției excesive de hormoni steroizi necesită studii suplimentare.

Aminoglutetimida, ketoconazolul și metiraponul sunt utilizate pentru a diagnostica și trata hiperplazia suprarenală.

La antagonişti ai receptorilor de glucocorticoizi se referă la mifepristonă. Mifepristona este un antagonist al receptorilor de progesteron care blochează receptorii de glucocorticoizi în doze mari, previne inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (prin un mecanism de feedback negativ) și duce la o creștere secundară a secreției de ACTH și cortizol.

Una dintre cele mai importante domenii de aplicare clinică a glucocorticoizilor este patologia diferitelor părți ale tractului respirator.

Indicații pentru programare glucocorticoizi sistemiciîn bolile respiratorii sunt astmul bronșic, BPOC în faza acută, pneumonia severă, boala pulmonară interstițială, sindromul de detresă respiratorie acută.

După ce glucocorticoizii sistemici (forme orale și injectabile) au fost sintetizați la sfârșitul anilor 1940, aceștia au început imediat să fie utilizați pentru a trata astmul bronșic sever. În ciuda binelui efect terapeutic, utilizarea glucocorticoizilor în astmul bronșic a fost limitată la dezvoltarea complicațiilor - vasculită cu steroizi, osteoporoză sistemică, diabet zaharat (steroizi). Formele locale de glucocorticoizi au început să fie utilizate în practica clinică doar ceva timp mai târziu - în anii 70. secolul XX. Publicarea utilizării cu succes a primului glucocorticoid local, beclometazona (dipropionat de beclometazonă), pentru tratamentul rinitei alergice datează din 1971. În 1972, a apărut un raport privind utilizarea unei forme topice de beclometazonă pentru tratamentul astmului bronșic. .

Glucocorticoizi inhalatori sunt medicamente de bază în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic persistent, sunt utilizate în BPOC moderată și severă (cu răspuns la tratament confirmat spirografic).

Glucocorticoizii inhalatori includ beclometazona, budesonida, fluticazona, mometazona, triamcinolona. Glucocorticoizii inhalatori diferă de glucocorticoizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: afinitate mare pentru receptorii GC (acționează în doze minime), efect antiinflamator local puternic, biodisponibilitate sistemică scăzută (oral, pulmonar), inactivare rapidă, T 1/2 scurt din sânge . Glucocorticoizii inhalatori inhibă toate fazele de inflamație în bronhii și reduc reactivitatea crescută a acestora. Foarte importantă este capacitatea lor de a scădea secreția bronșică (reduce volumul secreției traheobronșice) și de a potența acțiunea agoniştilor beta 2-adrenergici. Utilizarea formelor de glucocorticoizi inhalatori poate reduce nevoia de glucocorticoizi sub formă de tablete. O caracteristică importantă a glucocorticoizilor inhalatori este indicele terapeutic - raportul dintre activitatea antiinflamatoare locală și acțiunea sistemică. Dintre glucocorticoizii inhalatori, budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic.

Unul dintre factorii care determină eficacitatea și siguranța glucocorticoizilor inhalatori sunt sistemele de livrare a acestora către tractul respirator. În prezent, în acest scop sunt utilizate inhalatoare cu doză măsurată și pulbere (turbuhaler etc.), nebulizatoare.

Cu alegerea corectă a sistemului și tehnicii de inhalare, efectele secundare sistemice ale glucocorticoizilor inhalatori sunt nesemnificative din cauza biodisponibilității scăzute și a activării metabolice rapide a acestor medicamente în ficat. Trebuie avut în vedere faptul că toți glucocorticoizii inhalați existenți sunt absorbiți într-o oarecare măsură în plămâni. Efectele secundare locale ale glucocorticoizilor inhalatori, în special cu utilizarea prelungită, sunt apariția candidozei orofaringiene (la 5-25% dintre pacienți), mai rar - candidoză esofagiană, disfonie (la 30-58% dintre pacienți), tuse.

S-a demonstrat că glucocorticoizii inhalatori și beta-agoniștii cu acțiune prelungită (salmeterol, formoterol) au un efect sinergic. Acest lucru se datorează stimulării biosintezei receptorilor beta 2 -adrenergici și creșterii sensibilității acestora la agoniști sub influența glucocorticoizilor. În acest sens, medicamentele combinate destinate terapiei pe termen lung, dar nu pentru ameliorarea atacurilor, sunt eficiente în tratamentul astmului bronșic, de exemplu, o combinație fixă ​​de salmeterol / fluticazonă sau formoterol / budesonid.

Inhalațiile cu glucocorticoizi sunt contraindicate în infecțiile fungice ale tractului respirator, tuberculoză și sarcină.

Momentan pentru intranazală aplicațiile în practica clinică folosesc dipropionatul de beclometazonă, budesonida, fluticazona, furoatul de mometazonă. În plus, există forme de dozare sub formă de aerosoli nazali pentru flunisolide și triamcinolonă, dar nu sunt utilizate în prezent în Rusia.

Formele nazale de glucocorticoizi sunt eficiente în tratamentul proceselor inflamatorii neinfecțioase în cavitatea nazală, rinită, inclusiv. rinite alergice medicale, profesionale, sezoniere (intermitente) și pe tot parcursul anului (persistente), pentru a preveni reapariția polipilor în cavitatea nazală după îndepărtarea acestora. Glucocorticoizii topici se caracterizează printr-un debut relativ tardiv al acțiunii (12-24 ore), dezvoltarea lentă a efectului - se manifestă în ziua a 3-a, atinge un maxim în ziua 5-7, uneori după câteva săptămâni. Mometazona începe să acționeze cel mai repede (12 ore).

Glucocorticoizii intranazali moderni sunt bine tolerați; atunci când sunt utilizați la dozele sistemice recomandate (o parte din doză este absorbită din mucoasa nazală și intră în circulația sistemică), efectele sunt minime. Printre reacțiile adverse locale la 2-10% dintre pacienți la începutul tratamentului se remarcă sângerări nazale, uscăciune și arsură la nivelul nasului, strănut și mâncărime. Poate că aceste efecte secundare se datorează efectului iritant al propulsorului. Au fost descrise cazuri izolate de perforare a septului nazal cu utilizarea glucocorticoizilor intranazale.

Utilizarea intranazală a glucocorticoizilor este contraindicată în diateza hemoragică, precum și în sângerările nazale repetate în istorie.

Astfel, glucocorticoizii (sistemici, inhalatori, nazali) sunt folosiți pe scară largă în pneumologie și otorinolaringologie. Acest lucru se datorează capacității glucocorticoizilor de a opri principalele simptome ale bolilor ORL și ale organelor respiratorii și, în cazul unui curs persistent al procesului, de a prelungi semnificativ perioada interictală. Avantajul evident al utilizării formelor de dozare topice de glucocorticoizi este capacitatea de a minimiza efectele secundare sistemice, crescând astfel eficacitatea și siguranța terapiei.

În 1952, Sulzberger și Witten au raportat pentru prima dată utilizarea cu succes a unguentului cu hidrocortizon 2,5% pentru tratamentul topic al dermatozei. Hidrocortizonul natural este istoric primul glucocorticoid folosit în practica dermatologică, ulterior a devenit standardul pentru compararea puterii diferiților glucocorticoizi. Hidrocortizonul, însă, nu este suficient de eficient, mai ales în dermatozele severe, datorită legării relativ slabe de receptorii steroizi ai celulelor pielii și penetrării lente prin epidermă.

Mai târziu, glucocorticoizii au fost utilizați pe scară largă în dermatologie pentru tratamentul diferitelor boli de piele de natură neinfecțioasă: dermatită atopică, psoriazis, eczeme, lichen plan și alte dermatoze. Au un efect local antiinflamator, antialergic, elimină mâncărimea (folosirea pentru mâncărime este justificată numai dacă este cauzată de un proces inflamator).

Glucocorticoizii topici diferă unul de altul în structura chimică, precum și în puterea acțiunii antiinflamatorii locale.

Crearea compușilor halogenați (includerea halogenilor - fluor sau clor în moleculă) a făcut posibilă creșterea efectului antiinflamator și reducerea efectelor secundare sistemice atunci când sunt aplicate local datorită absorbției mai mici a medicamentelor. Compușii care conțin doi atomi de fluor în structura lor se caracterizează prin cea mai scăzută absorbție atunci când sunt aplicați pe piele - flumetazonă, fluocinolon acetonid etc.

Conform clasificării europene (Niedner, Schopf, 1993), există 4 clase în funcție de activitatea potențială a steroizilor locali:

Slab (clasa I) - hidrocortizon 0,1-1%, prednisolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Rezistență medie (clasa II) - alclometazonă 0,05%, valerat de betametazonă 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% etc.;

Puternic (clasa III) - valerat de betametazonă 0,1%, dipropionat de betametazonă 0,025%, 0,05%, butirat de hidrocortizon 0,1%, aceponat de metilprednisolon 0,1%, furoat de mometazonă 0,1%, triamcinolonă acetonă 0,02%, fluorotonă 0,1% 0,1% 0,025% etc.

Foarte puternic (clasa III) - propionat de clobetasol 0,05% etc.

Odată cu creșterea efectului terapeutic la utilizarea glucocorticoizilor fluorurati, crește și incidența efectelor secundare. Cele mai frecvente efecte secundare locale atunci când se utilizează glucocorticoizi puternici sunt atrofia pielii, telangiectazia, acneea cu steroizi, striurile și infecțiile cutanate. Probabilitatea de a dezvolta efecte secundare atât locale, cât și sistemice crește atunci când se aplică pe suprafețe mari și se utilizează pe termen lung a glucocorticoizilor. Datorită dezvoltării efectelor secundare, utilizarea glucocorticoizilor care conțin fluor este limitată dacă este necesară utilizarea pe termen lung, precum și în practica pediatrică.

În ultimii ani, prin modificarea moleculei de steroizi s-au obținut glucocorticoizi locali de nouă generație, care nu conțin atomi de fluor, dar se caracterizează printr-o eficiență ridicată și un profil bun de siguranță (de exemplu, mometazona sub formă de furoat, un steroid sintetic care a început să fie produs în 1987 în SUA, metilprednisolon aceponat, care este utilizat în practică din 1994).

Efectul terapeutic al glucocorticoizilor topici depinde și de forma de dozare utilizată. Glucocorticoizii de uz local în dermatologie sunt disponibili sub formă de unguente, creme, geluri, emulsii, loțiuni etc. Capacitatea de a pătrunde în piele (adâncimea de penetrare) scade în următoarea ordine: unguent gras> unguent> cremă> loțiune ( emulsie). În pielea uscată cronică, pătrunderea glucocorticoizilor în epidermă și derm este dificilă; hidratarea stratului cornos al epidermei cu o bază de unguent crește de mai multe ori pătrunderea medicamentelor în piele. În procesele acute cu plâns pronunțat, este mai indicat să se prescrie loțiuni, emulsii.

Deoarece glucocorticoizii pentru utilizare locală reduc rezistența pielii și a membranelor mucoase, ceea ce poate duce la dezvoltarea suprainfecției, în caz de infecție secundară, este recomandabil să combinați un glucocorticoid cu un antibiotic într-o singură formă de dozare, de exemplu, crema Diprogent. și unguent (betametazonă + gentamicină), aerosoli Oxycort (hidrocortizon + oxitetraciclină) și Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciclină), etc., sau cu un agent antibacterian și antifungic, precum Akriderm GK (betametazonă + clotrimazol + gentamicina).

Glucocorticoizii topici sunt utilizați în tratamentul complicațiilor insuficienței venoase cronice (CVI), cum ar fi tulburările trofice ale pielii, eczemele varicoase, hemosideroza, dermatita de contact etc. Utilizarea lor se datorează suprimării reacțiilor inflamatorii și toxico-alergice în tesuturi moi care apar în forme severe de CVI. În unele cazuri, glucocorticoizii locali sunt utilizați pentru a suprima reacțiile vasculare care apar în timpul tratamentului flebosclerozant. Cel mai adesea, pentru aceasta se folosesc unguente și geluri care conțin hidrocortizon, prednisolon, betametazonă, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazonă furoat etc.

Utilizarea glucocorticoizilor în oftalmologie pe baza actiunii locale antiinflamatorii, antialergice, antipruriginoase. Indicațiile pentru numirea glucocorticoizilor sunt bolile inflamatorii ale ochiului de etiologie neinfecțioasă, inclusiv. dupa leziuni si operatii - irita, iridociclita, sclerita, keratita, uveita etc.In acest scop se folosesc hidrocortizon, betametazona, desonida, triamcinolon etc.. Cel mai de preferat este folosirea formelor locale (picaturi pentru ochi sau suspensie, unguente). ), în cazuri severe - injecții subconjunctivale. În cazul utilizării sistemice (parenterală, orală) a glucocorticoizilor în oftalmologie, trebuie să fim conștienți de probabilitatea ridicată (75%) de a dezvolta cataractă steroizică cu utilizarea zilnică timp de câteva luni de prednisolon la o doză mai mare de 15 mg (precum și echivalentul). doze de alte medicamente), în timp ce riscul crește odată cu creșterea duratei tratamentului.

Glucocorticoizii sunt contraindicați în bolile oculare infecțioase acute. Dacă este necesar, de exemplu, în cazul infecțiilor bacteriene, se folosesc preparate combinate care conțin antibiotice, precum picături pentru ochi/urechi Garazon (betametazonă + gentamicină) sau Sofradex (dexametazonă + framicetin + gramicidină) etc. Preparate combinate, care includ HA și antibioticele sunt utilizate pe scară largă în oftalmologie și otorinolaringologice practică. În oftalmologie - pentru tratamentul bolilor inflamatorii și alergice ale ochiului în prezența unei infecții bacteriene concomitente sau suspectate, de exemplu, cu anumite tipuri de conjunctivită, în perioada postoperatorie. In otorinolaringologie - cu otita externa; rinită complicată de o infecție secundară etc. Trebuie avut în vedere că aceeași fiolă de medicament nu este recomandată pentru tratamentul otitei, rinitei și bolilor oculare pentru a evita răspândirea infecției.

Pregătiri

Preparate - 2564 ; Denumiri comerciale - 209 ; Ingrediente active - 27

Pentru citare: Domnesc N.P. Glucocorticosteroizi în tratamentul astmului bronșic // RMJ. 2002. Nr. 5. S. 245

Secţia Pneumologie FUV RSMU

LAÎn ultimii ani s-au înregistrat progrese semnificative în tratament astm bronșic (BA). Aparent, acest lucru se datorează definiției astmului bronșic ca o boală inflamatorie cronică a tractului respirator și, în consecință, cu utilizarea pe scară largă a inhalării. glucocorticosteroizi (GCS) ca antiinflamatoare de bază. Cu toate acestea, în ciuda progreselor înregistrate, nivelul de control asupra evoluției bolii nu poate fi considerat satisfăcător. Deci, de exemplu, aproape fiecare al treilea pacient cu astm bronșic se trezește cel puțin o dată pe lună noaptea din cauza simptomelor bolii. Mai mult de jumătate dintre pacienți au limitări ale activității fizice, mai mult de o treime sunt forțați să lipsească de la școală sau să lipsească de la serviciu. Peste 40% dintre pacienți sunt forțați să solicite îngrijiri de urgență din cauza exacerbarii bolii. Motivele acestei situații sunt diverse, iar lipsa de conștientizare a medicului cu privire la patogeneza BA și, în consecință, alegerea tacticilor de tratament greșite joacă un rol important în acest sens.

Definiția și clasificarea astmului

Astmul bronșic este o boală cronică a căilor respiratorii, care implică multe celule: mastocite, eozinofile și limfocite T. La persoanele predispuse, această inflamație duce la episoade repetate de respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, constricție în piept și tuse, în special noaptea și/sau dimineața devreme. Aceste simptome sunt însoțite de obstrucția larg răspândită, dar variabilă a arborelui bronșic, care este cel puțin parțial reversibilă, spontan sau sub influența tratamentului. Inflamația determină și o creștere a răspunsului căilor respiratorii la diverși stimuli (hiperreactivitate).

Dispozițiile cheie ale definiției ar trebui luate în considerare după cum urmează:

1. BA - cronic persistent boala inflamatorie tractului respirator, indiferent de severitatea cursului.

2. Procesul inflamator duce la hiperreactivitate bronșică, obstrucție și simptome respiratorii.

3. Obstrucția căilor aeriene este reversibilă, cel puțin parțial.

4. Atopia - o predispoziție genetică la producerea de imunoglobuline de clasa E (poate să nu fie întotdeauna prezentă).

Astmul bronșic poate fi clasificat pe baza etiologiei, severității cursului și caracteristicilor manifestării obstrucției bronșice.

Cu toate acestea, în prezent, astmul bronșic trebuie în primul rând clasificat în funcție de severitate, deoarece acesta este ceea ce reflectă severitatea procesului inflamator în tractul respirator și determină tactica terapiei antiinflamatorii.

Severitate determinată de următorii indicatori:

• Numărul de simptome nocturne pe săptămână.
• Numărul de simptome în timpul zilei pe zi și pe săptămână.
• Multiplicitatea aplicării b 2 -agoniştilor de acţiune scurtă.
• Severitatea activității fizice și tulburările de somn.
• Valorile debitului expirator de vârf (PEF) și procentul acestuia cu valoarea corectă sau cea mai bună.
• Fluctuațiile zilnice ale PSV.
• Cantitatea de terapie.

Există 5 grade de severitate a cursului BA: intermitent ușor; ușoară persistentă; moderat persistent; persistentă severă; dependentă de steroizi persistentă severă (Tabelul 1).

astm bronșic ușor persistent. Simptome 1 dată pe săptămână sau mai des, dar mai puțin de 1 dată pe zi. Exacerbările bolii pot interfera cu activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai des de 2 ori pe lună. PSV mai mult de 80% din scadență; fluctuații în PSV 20-30%.

astm moderat. simptome zilnice. Exacerbările perturbă activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai mult de o dată pe săptămână. Doza zilnică de b 2 agonişti cu acţiune scurtă. PSV 60-80% din scadenta. Fluctuații ale PSV mai mult de 30%.

BA severă: simptome persistente, accese frecvente, simptome nocturne frecvente, activitate fizică limitată la simptome de astm. PSV mai puțin de 60% din scadență; fluctuații de peste 30%.

Trebuie remarcat faptul că determinarea severității astmului prin acești indicatori este posibilă numai înainte de începerea tratamentului. Dacă pacientul primește deja terapia necesară, atunci trebuie luat în considerare și volumul acestuia. Astfel, dacă un pacient are astm bronșic ușor persistent conform tabloului clinic, dar în același timp primește tratament medical corespunzător astmului bronșic persistent sever, atunci acest pacient este diagnosticat cu BA severă.

BA severă, dependentă de steroizi: Indiferent de prezentarea clinică, un pacient care primește tratament de lungă durată cu corticosteroizi sistemici trebuie considerat ca având AD severă.

Corticosteroizi inhalatori

Recomandat abordare treptată a terapiei astmuluiîn funcţie de severitatea cursului său (Tabelul 1). Toate medicamentele pentru tratamentul astmului bronșic sunt împărțite în două grupe principale: pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator și medicamente pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronșic. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator este glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS), care ar trebui să fie utilizați din a doua etapă (curs ușoară persistentă) până la a cincea (curs sever dependent de steroizi). Prin urmare, în prezent, ICS sunt considerați agenți de primă linie pentru tratamentul AD. Cu cât severitatea astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de ICS. O serie de studii au arătat că pacienții care au început tratamentul cu ICS în decurs de 2 ani de la debut au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului simptomelor de astm bronșic, comparativ cu cei care au început tratamentul cu ICS la mai mult de 5 ani de la debutul bolii.

Mecanisme de acțiune și farmacocinetică

IGCS sunt capabili să se lege de receptori specifici din citoplasmă, să îi activeze și să formeze un complex cu aceștia, care apoi se dimerizează și se deplasează la nucleul celulei, unde se leagă de ADN și interacționează cu mecanismele de transcripție ale enzimelor cheie, receptorilor și altora. proteine ​​complexe. Aceasta duce la manifestarea acțiunii farmacologice și terapeutice.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producerea de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor și prevenirea migrării și activării celulelor inflamatorii. . ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, corticosteroizii inhalatori conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor b atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.

ICS diferă de glucocorticosteroizii sistemici în ceea ce privește proprietăți farmacologice: lipofilitate, inactivare rapidă, timp scurt de înjumătățire plasmatică. Este important de luat în considerare că tratamentul ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator depinde de doza nominală a medicamentului, de tipul de inhalator, de prezența sau absența unui propulsor și de tehnica de inhalare. Până la 80% dintre pacienți au dificultăți în utilizarea aerosolilor cu doze măsurate.

Cea mai importantă caracteristică pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi este lipofilitate. Datorită lipofilității, ICS se acumulează în tractul respirator, eliberarea lor din țesuturi încetinește, iar afinitatea lor pentru receptorul de glucocorticoizi crește. Corticosteroizii inhalatori foarte lipofili sunt mai rapid și mai bine capturați din lumenul bronhiilor și sunt reținuți pentru o lungă perioadă de timp în țesuturile tractului respirator. IGCS diferă de medicamente sistemice acţiunea lor de actualitate (locală). Prin urmare, este inutil să prescrieți inhalații de corticosteroizi sistemici (hidrocortizon, prednisolon și dexametazonă): aceste medicamente, indiferent de metoda de aplicare, au doar un efect sistemic.

Numeroase studii randomizate controlate cu placebo la pacienții cu astm bronșic au arătat eficacitatea tuturor dozelor de ICS în comparație cu placebo.

Sistemică biodisponibilitate constă în oral și inhalare. De la 20 la 40% din doza inhalată de medicament intră în tractul respirator (această valoare variază semnificativ în funcție de mijloacele de administrare și de tehnica de inhalare a pacientului). Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament în plămâni, de prezența sau absența unui purtător (cei mai buni indicatori sunt inhalatoarele care nu conțin freon) și de absorbția medicamentului în tractul respirator. 60-80% din doza de inhalare este depusă în orofaringe și înghițită, fiind apoi metabolizată complet sau parțial în tract gastrointestinal si ficat. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții deja inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă). ). Dozele de ICS de până la 1000 mcg/zi (pentru fluticazonă până la 500 mcg/zi) au un efect sistemic redus.

Toate IGCS au un fast clearance-ul sistemic comparabil cu fluxul sanguin hepatic. Acesta este unul dintre factorii care reduc efectul sistemic al ICS.

Caracteristicile celor mai frecvent utilizate medicamente

ICS includ dipropionat de beclometazonă, budesonid, propionat de fluticazonă, flunisolide, acetonidă de triamcinolon, furoat de mometazonă. Sunt disponibile sub formă de aerosoli cu doză măsurată, inhalatoare de pulbere, precum și soluții pentru inhalare prin nebulizator (budesonid).

dipropionat de beclometazonă . Este folosit în practica clinică de mai bine de 20 de ani și rămâne unul dintre cele mai eficiente și frecvent utilizate medicamente. Este permisă utilizarea medicamentului la femeile însărcinate. Disponibil sub forma unui inhalator de aerosoli cu doză măsurată (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 și 250 mcg, Beclomet 50 și 250 mcg/doză), un inhalator cu doză măsurată activat de respirație (Beclazon Respirație ușoară 100 și 250 mcg/doză), pulbere inhalator (Bekodisk 100 și 250 mcg/doză inhalator Diskhaler; inhalator multidoză Easyhaler, Beclomet 200 mcg/doză). Pentru inhalatoarele Bekotid și Becloforte se produc distanțiere speciale - Volumatic (distanțiere de supapă de volum mare pentru adulți) și Babyhaler (distanțiere de volum mic cu 2 valve cu mască de față din silicon pentru copii mici).

Budesonida . Medicament modern foarte activ. Se utilizează ca inhalator de aerosoli cu doză măsurată (Budesonide-mite 50 mcg/doză; Budesonide-forte 200 mcg/doză), inhalator de pulbere (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doză; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doză suspensie) și nebulizator Pulmicort 0,5 și 0,25 mg/doză). Pulmicort Turbuhaler este singura formă de dozare IGCS care nu conține un purtător. Pentru inhalatoarele cu doză măsurată Budesonide Mite și Budesonide Forte, este produs un distanțier. Budesonida este parte integrantă combinație de medicamente Symbicort.

Budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic, datorită afinității sale mari pentru receptorii de glucocorticoizi și metabolismului accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Budesonida este singurul ICS pentru care s-a dovedit o singură utilizare. Factorul care asigură eficacitatea utilizării budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în tractul respirator sub formă de depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea de esteri ai acizilor grași). Odată cu scăderea concentrației de budesonidă liberă în celulă, lipazele intracelulare sunt activate, iar budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptor. Acest mecanism nu este caracteristic altor GCS și vă permite să prelungiți efectul antiinflamator. Mai multe studii au arătat că stocarea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorului.

Studii recente asupra medicamentului Pulmicort Turbuhaler au arătat că nu afectează creșterea finală cu utilizarea pe termen lung la copii, mineralizarea oaselor, nu provoacă angiopatie și cataractă. Pulmicort este recomandat și la femeile însărcinate: s-a constatat că utilizarea lui nu determină creșterea numărului de anomalii fetale. Pulmicort Turbuhaler este primul și singurul ICS care a fost evaluat „B” de către FDA (Organizația Federală pentru Controlul Drogurilor din SUA). Această categorie include medicamente care pot fi luate în siguranță în timpul sarcinii. Restul ICS sunt clasificate în categoria C (nu sunt recomandate în timpul sarcinii).

propionat de fluticazonă . Cel mai activ medicament până în prezent. Are biodisponibilitate orală minimă (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Se prezintă sub forma unui inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (Flixotide 50, 125 și 250 mcg/doză) și a unui inhalator cu pulbere (Flixotide Diskhaler - rotadisks 50, 100, 250 și 500 mcg/doză; Flixotide Multidisk/250 mcg/250 mcg ). Pentru inhalatoarele cu aerosoli se produc distanțiere speciale - Volumatic (distanțiere de supapă de volum mare pentru adulți) și Babyhaler (distanțiere de volum mic cu 2 valve cu mască de față din silicon pentru copii mici). Fluticazona este o parte integrantă a combinației de medicamente Seretide Multidisk.

Flunisolide . Un medicament cu activitate glucocorticoidă scăzută. Pe piata interna, este reprezentata de marca Ingacort (inhalator cu doza masurata 250 mcg/doza, cu distantier). În ciuda dozelor terapeutice mari, practic nu are efecte sistemice datorită faptului că deja în timpul primei treceri prin ficat, 95% este transformat într-o substanță inactivă. În prezent, este rar utilizat în practica clinică.

Triamcinolon acetonida . Un medicament cu activitate hormonală scăzută. Inhalator cu doză măsurată 100 mcg/doză. Marca Azmakort, nereprezentată pe piața rusă.

furoat de mometazonă . Un medicament cu activitate glucocorticoidă ridicată. Pe piața rusă se prezintă doar sub formă de spray nazal Nasonex.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS în ceea ce privește îmbunătățirea simptomelor și a măsurilor funcției respiratorii arată că:

• Budesonida și dipropionatul de beclometazonă în inhalatoarele cu aerosoli la aceleași doze practic nu diferă ca eficacitate.
• Propionatul de fluticazonă oferă același efect ca dublul dozei de beclometazonă sau budesonidă într-un aerosol cu ​​doză măsurată.
• Budesonida administrată prin Turbuhaler are același efect ca și dublarea dozei de budesonidă într-un aerosol cu ​​doză măsurată.

Efecte nedorite

Corticosteroizii inhalatori moderni sunt medicamente cu un indice terapeutic ridicat și au un profil de siguranță ridicat chiar și în cazul utilizării pe termen lung. Alocați efectele nedorite sistemice și locale. Efectele adverse sistemice pot deveni semnificative clinic numai atunci când sunt utilizate doze mari. Acestea depind de afinitatea medicamentelor pentru receptor, lipofilitate, volum de distribuție, timp de înjumătățire, biodisponibilitate și alți factori. Riscul de evenimente adverse sistemice pentru toți corticosteroizii inhalatori disponibili în prezent se corelează cu efectele dorite în tractul respirator. Utilizarea ICS în doze terapeutice medii reduce riscul de efecte sistemice.

Principalele efecte secundare ale ICS sunt legate de calea lor de administrare și se limitează la candidoza orală, răgușeală, iritație a mucoasei și tuse. Pentru a evita aceste fenomene, este necesară tehnica corectă de inhalare și selecția individuală a IGCS.

Medicamente combinate

În ciuda faptului că corticosteroizii inhalatori sunt pilonul terapiei astmului bronșic, aceștia nu permit întotdeauna controlul complet al procesului inflamator în arborele bronșic și, în consecință, al manifestărilor astmului. În acest sens, a devenit necesar să se prescrie b2-agonişti cu acţiune scurtă la cerere sau în mod regulat. Astfel, este nevoie urgentă de o nouă clasă de medicamente, lipsită de deficiențele inerente b2-agoniştilor cu acțiune scurtă și cu un efect protector și antiinflamator dovedit pe termen lung asupra tractului respirator.

Au fost creați și în prezent sunt utilizați pe scară largă b2-agoniști cu acțiune prelungită, care sunt reprezentați pe piața farmaceutică de două medicamente: fumarat de formoterol și xinafoat de salmeterol. În ghidurile moderne pentru tratamentul astmului bronșic se recomandă adăugarea de b 2 -agonişti cu acţiune prelungită cu control insuficient al astmului prin monoterapie cu corticosteroizi inhalatori (începând din a doua etapă). O serie de studii au arătat că combinarea unui corticosteroid inhalator cu un b2-agonist cu acțiune prelungită este mai eficientă decât dublarea dozei de corticosteroizi inhalatori și duce la o îmbunătățire mai semnificativă a funcției pulmonare și un control mai bun al simptomelor astmului. De asemenea, sa demonstrat că reduce numărul de exacerbări și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții la pacienții care primesc terapie combinată. Astfel, apariția preparatelor combinate care conțin corticosteroizi inhalatori și un b2-agonist cu acțiune prelungită este o reflectare a evoluției opiniilor asupra terapiei AD.

Principalul avantaj al terapiei combinate este eficacitatea crescută a tratamentului cu utilizarea de doze mai mici de corticosteroizi inhalatori. În plus, combinarea a două medicamente într-un singur inhalator face ca pacientul să urmeze mai ușor prescripțiile medicului și, potențial, îmbunătățește complianța.

Seretide Multidisk . Componentele constitutive sunt xinafoatul de salmeterol și propionatul de fluticazonă. Oferă un nivel ridicat de control asupra simptomelor de astm. Se foloseste doar ca terapie de baza, se poate prescrie incepand din a doua etapa. Medicamentul este prezentat în diferite doze: 50/100, 50/250, 50/500 mcg de salmeterol / fluticazonă într-o singură doză. Multidiscul este un dispozitiv de inhalare cu rezistență scăzută, care îi permite să fie utilizat la pacienții cu o frecvență inspiratorie redusă.

Symbicort Turbuhaler . Componentele constitutive sunt budesonida și fumaratul de formoterol. Este prezentat pe piața rusă într-o doză de 160 / 4,5 mcg într-o doză (dozele de medicamente sunt indicate ca doză de ieșire). O caracteristică importantă a Symbicort este capacitatea de a-l folosi atât pentru terapia de bază (pentru controlul procesului inflamator), cât și pentru ameliorarea imediată a simptomelor de astm. Acest lucru se datorează în primul rând proprietăților formoterolului (debut rapid de acțiune) și capacității budesonidei de a acționa activ timp de 24 de ore asupra membranei mucoase a arborelui bronșic.

Symbicort permite dozarea individuală flexibilă (1-4 doze de inhalare pe zi). Symbicort poate fi utilizat din stadiul 2, dar este indicat mai ales pacienților cu astm bronșic instabil, care se caracterizează prin atacuri severe bruște de dificultăți de respirație.

GCS sistemic

Corticosteroizii sistemici sunt utilizați în principal pentru ameliorarea exacerbărilor astmului. Corticosteroizii orali sunt cei mai eficienți. Corticosteroizii intravenosi se administrează pentru exacerbarea astmului, dacă accesul intravenos este mai de dorit, sau pentru malabsorbția din tractul gastrointestinal, folosind doze mari (până la 1 g de prednisolon, metilprednisolon și hidrocortizon). Corticosteroizii conduc la o ameliorare semnificativă clinic la 4 ore de la administrarea lor.

Odată cu exacerbarea astmului, este indicată o cură scurtă de corticosteroizi orali (7-14 zile), care încep cu doze mari (30-60 mg prednisolon). Publicațiile recente recomandă următoarea cure scurtă de corticosteroizi sistemici pentru exacerbările care nu pun viața în pericol: 6 comprimate de prednisolon dimineața (30 mg) timp de 10 zile, urmate de întreruperea tratamentului. Deși regimurile de tratament cu corticosteroizi sistemici pot fi diferite, principiile fundamentale sunt numirea lor în doze mari pentru a obține un efect rapid și anularea rapidă ulterioară. Trebuie amintit că, de îndată ce pacientul este gata să primească corticosteroizi inhalatori, aceștia ar trebui să i se prescrie într-o abordare treptată.

Glucocorticoizii sistemici trebuie prescriși dacă:

• Exacerbarea moderată sau severă.
• Numirea agoniştilor b2 inhalatori cu acţiune scurtă la începutul tratamentului nu a condus la ameliorare.
• Exacerbarea s-a dezvoltat în ciuda faptului că pacientul urma un tratament pe termen lung cu corticosteroizi orali.
• Corticosteroizii orali au fost necesari pentru a controla exacerbările anterioare.
• Cursurile de glucocorticoizi au fost efectuate de 3 sau mai multe ori pe an.
• Pacientul este pe un ventilator.
• Anterior, au existat exacerbări care puneau viața în pericol.

Nu este de dorit să se utilizeze forme prelungite de steroizi sistemici pentru a ameliora exacerbările și pentru a efectua terapia de întreținere pentru astm.

Pentru terapia de lungă durată în astmul sever, corticosteroizii sistemici (metilprednisolon, prednisolon, triamcinolon, betametazonă) trebuie administrați la cea mai mică doză eficientă. În cazul tratamentului de lungă durată, un regim alternativ de administrare și administrare dimineața (pentru a reduce efectul asupra ritmurilor circadiene ale secreției de cortizol) provoacă cel mai mic număr de reacții adverse. Trebuie subliniat faptul că, în toate cazurile de numire de steroizi sistemici, pacientului trebuie să i se prescrie doze mari de corticosteroizi inhalatori. Dintre corticosteroizii orali, se preferă cei care au activitate mineralocorticoidă minimă, un timp de înjumătățire relativ scurt și un efect limitat asupra mușchilor striați (prednisolon, metilprednisolon).

Dependența de steroizi

Pacienților care sunt forțați să ia în mod constant corticosteroizi sistemici ar trebui să li se acorde o atenție deosebită. Există mai multe opțiuni pentru formarea dependenței de steroizi la pacienții cu astm bronșic și alte boli însoțite de obstrucție bronșică:

• Lipsa de conformitate (interacțiune) între medic și pacient.
• Eșecul de a prescrie pacienților corticosteroizi inhalatori. Mulți medici consideră că nu este nevoie să prescrie corticosteroizi inhalatori pacienților care primesc steroizi sistemici. Dacă un pacient cu astm bronșic primește steroizi sistemici, el ar trebui să fie considerat un pacient cu astm bronșic sever, care are indicații directe pentru numirea unor doze mari de corticosteroizi inhalatori.
• La pacienții cu boli sistemice (inclusiv vasculită pulmonară, cum ar fi sindromul Churg-Strauss), obstrucția bronșică poate fi considerată astm. Anularea steroizilor sistemici la acești pacienți poate fi însoțită de manifestări severe ale bolii sistemice.
• În 5% din cazuri, apare rezistența la steroizi, care se caracterizează prin rezistența receptorilor steroizi la medicamentele steroizi. În prezent, se disting două subgrupe: pacienți cu rezistență reală la steroizi (tip II), care nu prezintă efecte secundare la utilizarea pe termen lung a dozelor mari de corticosteroizi sistemici și pacienți cu rezistență dobândită (tip I) - care prezintă efecte secundare de corticosteroizi sistemici. În ultimul subgrup, rezistența poate fi depășită cel mai probabil prin creșterea dozei de corticosteroizi și prin prescrierea de medicamente care au efect aditiv.

Veriga centrală în patogeneza astmului bronșic (AB) este inflamația alergică cronică a tractului respirator inferior. Această circumstanță determină alegerea glucocorticosteroizilor (GCS) ca medicamente principale și cele mai eficiente utilizate pentru terapia de bază (zilnică) a BA și tratamentul exacerbărilor acestei boli.

GCS sunt considerate în prezent drept cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul de bază al AD. Conform scalei de evaluare adoptată în medicina bazată pe dovezi, utilizarea GCS este o recomandare de nivel superior (nivel de recomandare A). Într-un număr mare de studii, utilizarea acestor medicamente a fost însoțită de o îmbunătățire semnificativă a funcției respiratorii, o creștere a spirometriei, o scădere a severității simptomelor de astm bronșic, o scădere a hiperreactivității bronșice și o îmbunătățire a calității vieții. (Nivel de dovezi A). Astfel, corticosteroizii au un efect pozitiv asupra aproape tuturor manifestărilor AD și ar trebui să fie utilizați în mod constant la toți pacienții, cu excepția pacienților cu o evoluție ușoară intermitentă a bolii.

Introducerea pe scară largă a corticosteroizilor în practica de tratare a astmului a devenit posibilă numai odată cu apariția formelor utilizate pentru inhalare. Utilizarea inhalațiilor cu corticosteroizi a făcut posibilă, în primul rând, intensificarea efectelor locale (în raport cu tractul respirator) ale terapiei cu corticosteroizi și, în al doilea rând, reducerea severității și frecvenței reacțiilor adverse la medicamente (RAM) asociate cu acțiunea sistemică a aceste medicamente.

Utilizarea corticosteroizilor sub formă de inhalații permite pacienților să evite complet dezvoltarea unor astfel de complicații formidabile ale terapiei cu corticosteroizi, cum ar fi ulcerul tractului gastrointestinal superior, diabetul cu steroizi și hipertensiunea arterială. Pe de altă parte, odată cu utilizarea corticosteroizilor sub formă de inhalații, NLR precum sindromul Cushing, insuficiența suprarenală secundară, glaucomul etc., apar mai puțin frecvent.

Cu toate acestea, cu toate avantajele acestei metode, corticosteroizii inhalatori în unele cazuri nu sunt suficient de eficienți.

• La pacienții cu o exacerbare a astmului bronșic sau o evoluție foarte severă a bolii, însoțită de o scădere semnificativă a permeabilității bronșice, utilizarea corticosteroizilor inhalatori este ineficientă, deoarece obstrucția bronșică severă reduce semnificativ fluxul acestor medicamente în căile respiratorii medii și inferioare. tract. Se crede că, în cazul obstrucției bronșice, în care debitul expirator de vârf scade la un nivel mai mic de 200 ml/s, utilizarea corticosteroizilor inhalatori este ineficientă.
• La un număr de pacienți (bătrânețe, boli care apar cu memorie și inteligență afectate), la utilizarea inhalatoarelor, există probleme semnificative care adesea nu pot fi eliminate, ceea ce, la rândul său, nu permite o terapie cu drepturi depline.
• În astmul bronșic foarte sever sau în prezența unei rezistențe relative a pacientului la acțiunea corticosteroizilor, poate exista o ineficiență totală sau parțială a corticosteroizilor inhalatori atunci când sunt utilizați în doze mari.
• Corticosteroizii inhalatori sunt practic ineficienți la un număr de pacienți care suferă de forme clinice speciale de astm bronșic, de exemplu, astmul cu evoluție labilă1.

Astfel, problema utilizării corticosteroizilor sistemici (corticosteroizi pentru administrare orală, intravenoasă sau intramusculară sub formă de medicamente cu acțiune prelungită - forme de depozit) rămâne destul de relevantă, în ciuda riscului ridicat de reacții adverse și a prezenței unei inhalări mai puțin „periculoase”. forme.

Alegerea medicamentului pentru uz sistemic

Ghidurile moderne pentru practica clinică recomandă utilizarea agenților pentru tratamentul AD, care oferă o combinație de activitate antiinflamatoare ridicată și activitate mineralocorticoidă minimă. Tabelul arată că medicamente precum prednisolonul și metilprednisolonul îndeplinesc aceste cerințe în cea mai mare măsură.

Farmacocinetica corticosteroizilor sistemici utilizați pentru tratamentul astmului

Din punct de vedere al farmacocineticii, aceste medicamente se disting prin biodisponibilitate orală ridicată (aproximativ 100%). În prednisolon și metilprednisolon, concentrația maximă în sânge este observată deja la 0,5-1,5 ore după administrare. Viteza de absorbție a acestora poate fi afectată de aportul simultan de alimente - în timp ce rata de absorbție scade, dar biodisponibilitatea rămâne la același nivel. Aceste medicamente sunt metabolizate rapid în ficat (timp de înjumătățire este de 60, respectiv 200 de minute) și sunt excretate în urină ca conjugați de acizi sulfuric și glucuronic.

În același timp, datorită lipofilității ridicate, prednisolonul și metilprednisolonul sunt distribuite activ în țesuturile corpului, iar timpul de înjumătățire din țesuturi este de 0,5-1,5 zile. .

Eficacitatea GCS este sporită cu administrarea simultană de eritromicină (încetinește metabolismul glucocorticoizilor în ficat), salicilați (o creștere a fracției de glucocorticoizi care nu sunt asociate cu proteine), estrogeni. Inductorii enzimelor hepatice microzomale - fenobarbital, fenitoină, rifampicină - reduc eficacitatea acestor medicamente.

GCS slăbește efectul anticoagulantelor, medicamentelor antidiabetice și antihipertensive și sporește efectul teofilinei, simpatomimeticelor, imunosupresoarelor, antiinflamatoarelor nesteroidiene.

Importantă pentru tratamentul astmului este interacțiunea corticosteroizilor cu agoniştii b2. Odată cu utilizarea sistematică a stimulentelor b2-adrenergice, toleranța la acțiunea lor bronhodilatatoare se dezvoltă destul de repede (există o scădere a sensibilității receptorilor - desensibilizare și o scădere a numărului lor - reglare în jos). GCS sunt capabili să crească numărul de receptori b-adrenergici, crescându-le transcripția și să prevină dezvoltarea desensibilizării și a reglarii în jos.

Farmacodinamica și NLR a corticosteroizilor sistemici utilizați pentru tratamentul AD

În funcție de caracteristicile lor farmacodinamice, prednisolonul și metilprednisolonul practic nu diferă unul de celălalt. Ambele medicamente au un efect antiinflamator pronunțat (în principal în formele alergice și imune ale procesului inflamator), inhibă sinteza prostaglandinelor, leucotrienelor și citokinelor, provoacă o scădere a permeabilității capilare, reduc chemotaxia celulelor imunocompetente și suprimă activitatea fibroblaste, limfocite T, macrofage și eozinofile.

Pe de altă parte, utilizarea acestor medicamente duce la o întârziere în organism a sodiului și apei (datorită creșterii reabsorbției în tubii renali distali) și o creștere a greutății corporale.

O scădere a absorbției de calciu din alimente sub influența corticosteroizilor, o scădere a acumulării sale în țesutul osos și o excreție crescută de calciu în urină creează condiții prealabile pentru dezvoltarea unui alt NLR de corticosteroizi - osteoporoza. Cu utilizarea prelungită a prednisolonului și metilprednisolonului, se observă dezvoltarea sindromului Cushing, diabetul steroidian, stimularea proceselor catabolice la nivelul pielii, țesutului osos și mușchilor (până la dezvoltarea distrofiei musculare și a leziunilor cutanate). Aceste medicamente pot provoca hipertensiune arterială (hipertensiune arterială steroizi), limfocitopenie, monocitopenie și eozinopenie.

Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor sistemici (mai ales în combinație cu hipoxia cronică) determină formarea de ulcere gastrice steroidiene și crește riscul de sângerare din tractul gastrointestinal superior.

Una dintre cele mai neplăcute consecințe ale utilizării pe termen lung a corticosteroizilor este dezvoltarea insuficienței suprarenale secundare cu eliminarea corticosteroizilor. Riscul de insuficiență suprarenală secundară crește semnificativ:

• când se utilizează doze > 2,5-5 mg/zi. (din punct de vedere al prednisolonului2);
• cu durata tratamentului > 10-14 zile;
• când se consumă droguri seara.

Caracteristici ale farmacodinamicii corticosteroizilor sistemici la pacienții cu astm bronșic

Când luați 40 mg de prednisolon pe cale orală, medicamentul începe să acționeze (un indicator estimat la pacienții cu astm bronșic prin mărimea creșterii volumului expirator forțat în 1 secundă - FEV1) deja la 3 ore după administrarea medicamentului. Efectul maxim (în ceea ce privește efectul asupra permeabilității bronșice) se observă la 9 ore după administrarea medicamentului și persistă chiar și la 24 de ore după o singură doză. Nivelul VEMS atinge valoarea inițială după 36 de ore. Aceste date se referă la pacienți cu astm bronșic în stare stabilă. Meta-analiză a utilizării corticosteroizilor la pacienții cu nivel sever (FEV1<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

La administrarea repetată de GCS pe cale orală la pacienții cu un curs stabil de BA (prednisolon 20 mg pe zi timp de 3 săptămâni), în prima săptămână de tratament, 70% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire a permeabilității bronșice (creștere a VEMS > 10% față de valoarea inițială). ). În același timp, răspunsul maxim la tratamentul cu prednisolon a fost observat deja după 5,1 zile. .

În general, eficacitatea corticosteroizilor sistemici la pacienții cu astm bronșic este dependentă de doză și crește odată cu aportul constant al acestor medicamente în comparație cu cele alternative. Eficacitatea corticosteroizilor sistemici în stoparea exacerbărilor astmului bronșic (estimată după numărul de pacienți care au evitat spitalizarea datorită utilizării corticosteroizilor sistemici) este mult mai mare dacă aceștia sunt utilizați în prima oră de la apariția simptomelor de exacerbare.

APLICAREA GCS SISTEMICE ÎN PRACTICĂ DIN PUNCT DE VEDERE AL MEDICINII BAZATE PE DOAVE

Din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi, se pot distinge mai multe indicații pentru numirea corticosteroizilor sistemici.

Terapia pentru exacerbarea astmului

Conform strategiei globale pentru astm bronșic, corticosteroizii sistemici ar trebui utilizați pentru toate exacerbările astmului bronșic, cu excepția celor mai ușoare4 (nivelul de recomandare A), în special atunci când:

• după prima administrare de b2-agonişti, nu există nicio ameliorare pe termen lung a stării pacientului;
• exacerbarea BA sa dezvoltat în ciuda faptului că pacientul ia deja GCS pe cale orală;
• exacerbările anterioare au necesitat utilizarea corticosteroizilor sistemici;
• este necesară creșterea dozelor de corticosteroizi inhalatori în timpul exacerbărilor astmului bronșic (grad de recomandare D).
• O opinie similară este împărtășită de experții de la British Thoracic Society, care și-a dezvoltat, de asemenea, propriile criterii pentru prescrierea corticosteroizilor sistemici pentru exacerbările astmului bronșic (nivel de recomandare D):
• deteriorarea și agravarea simptomelor „zi de zi”;
• scăderea debitului expirator maxim sub 60% din cel mai bun individual;
• tulburări de somn din cauza simptomelor de astm;
• prezența constantă a simptomelor de astm dimineața (înainte de prânz);
• scăderea răspunsului la bronhodilatatoarele inhalate;
• apariția/creșterea nevoii de bronhodilatatoare inhalatorii.

Pe baza acestor recomandări, pentru ameliorarea exacerbărilor, GCS trebuie administrat pe cale orală, deoarece administrarea acestor medicamente pe cale intravenoasă nu oferă beneficii suplimentare. Corticosteroizii intravenosi trebuie utilizați numai la acei pacienți care, din mai multe motive, nu pot lua medicamente comprimate (gradul de recomandare A).

Cele mai bune rezultate se remarcă atunci când se prescriu corticosteroizi în prima oră de la apariția simptomelor de exacerbare (gradul de recomandare B).

Tratamentul unei exacerbări începe cu utilizarea prednisolonului oral în doze de 60 până la 80 mg sau hidrocortizon - de la 300 până la 400 mg pe zi. Aceste doze sunt adecvate pentru majoritatea pacienților internați (gradul de recomandare B).

Terapia GCS trebuie continuată timp de 10-14 zile la adulți și 3-5 zile la copii (nivel de recomandare D), deși în unele cazuri, de exemplu, cu persistența prelungită a simptomelor de exacerbare, cursul tratamentului poate fi prelungit până la trei. săptămâni (nivel de recomandare C) .

Nu există dovezi ale beneficiilor reducerii treptate a dozei de corticosteroizi orali (gradul de recomandare B), așa că eliminarea corticosteroizilor trebuie efectuată simultan. Desigur, în acest caz, pacientul trebuie să înceapă să ia corticosteroizi inhalatori în avans (cu câteva zile înainte ca prednisolonul să fie anulat).

Reducerea treptată a dozei este indicată în cazurile în care pacientul ia corticosteroizi sistemici de mai mult de 2-3 săptămâni. În acest caz, doza este redusă treptat (pe câteva săptămâni). O situație similară poate apărea în cazul în care pacientului nu i s-au prescris corticosteroizi inhalatori în prealabil, deoarece este imposibil să se anuleze aportul oral de corticosteroizi înainte de a se alătura terapiei cu corticosteroizi inhalatori.

De obicei, după externarea din spital, pacienții continuă să primească corticosteroizi sistemici (30-60 mg/zi) timp de cel puțin 7-10 zile5 (nivel de recomandare A), mai ales dacă în spital nu au fost prescriși corticosteroizi inhalatori.

BA severă

Pacienții cu o evoluție foarte severă de astm, ale căror simptome ale bolii persistă în ciuda utilizării dozelor maxime de corticosteroizi inhalatori, sunt candidați pentru terapia cu corticosteroizi sistemici. În acest caz, numirea GCS în interior ar trebui să fie precedată de utilizarea tuturor mijloacelor suplimentare la dispoziția medicului pentru a controla evoluția astmului bronșic (agoniști b2 prelungiți, teofiline prelungite etc.) (nivel de recomandare A). Pacienții care necesită corticosteroizi orali continui trebuie să primească și corticosteroizi inhalatori (nivel de recomandare A) pentru a menține doza de întreținere la minim. Pentru terapia pe termen lung cu corticosteroizi orali, medicamentul trebuie administrat o dată dimineața în fiecare zi sau o dată la două zile.

Astm „dificil”.

Astmul „dificil” este un termen medical inventat de Barnes la mijlocul anilor 1990. Acest concept combină mai multe forme de astm bronșic, care prezintă dificultăți deosebite pentru terapie: astmul labil (vezi mai sus), astmul asociat cu ciclul menstrual, astmul rezistent la GCS, astmul la pacienții cu hipersensibilitate la alergeni fungici și profesionali etc. caracteristica majorității formelor de astm „dificil” este necesitatea administrării zilnice de corticosteroizi pe cale orală (în unele cazuri în doze mari).

Siguranța tratamentului

Utilizarea corticosteroizilor în interior necesită o monitorizare constantă de către medic pentru siguranța tratamentului și corectarea complicațiilor inevitabile. Pacientul trebuie să fie informat despre posibilele reacții adverse, precum și să folosească cele mai simple reguli pentru prevenirea acestora (de exemplu, administrarea medicamentului doar dimineața).

Cele mai relevante măsuri în acest sens sunt următoarele:

• colectarea și analiza atentă a plângerilor asociate cu tractul gastrointestinal superior, cu suspiciunea de dezvoltare a unui ulcer steroid - EGDS; prescrierea profilactică de medicamente antiulceroase la pacienții cu antecedente de boli de stomac (ranitidină sau omeprozol 1 comprimat noaptea);
• controlul nivelului tensiunii arteriale și corectarea medicamentului acestuia;
• testarea regulată a nivelului de zahăr din sânge;
• examinare regulată de către un oftalmolog;
• densitometrie anuală6, administrarea profilactică a preparatelor de calciu și vitamina D3;
• studii care vizează identificarea invaziilor fungice și a tuberculozei.

La pacienții cu herpes, precum și la persoanele care au fost în contact cu pacienții cu varicela, utilizarea GCS trebuie întreruptă imediat.

Concluzie

Corticosteroizii sistemici continuă să ocupe un loc important în tratamentul astmului datorită eficienței lor ridicate, dar utilizarea lor este însoțită inevitabil de dezvoltarea NLR. Scopul medicului este de a determina corect indicațiile de utilizare a corticosteroizilor sistemici, de a minimiza utilizarea acestora prin combinarea acestora cu corticosteroizi inhalatori și alte medicamente (agonişti b2 cu acţiune prelungită, teofiline prelungite etc.) sau folosind cure alternative de tratament.

Pe de altă parte, nu trebuie să neglijăm numirea unor cure scurte (și relativ sigure) de corticosteroizi la pacienții cu exacerbare a astmului bronșic sau să amânăm numirea acestora până la ultima. Utilizarea corticosteroizilor în interior este o tactică terapeutică general recunoscută pentru tratamentul astmului și servește în primul rând intereselor pacientului însuși.

Cu toate acestea, în toate cazurile de utilizare a GCS, sunt necesare controlul direcționat și corectarea ulterioară a inevitabilelor ADR.

A. N. Tsoi, doctore Stiinte Medicale, Profesor
V. V. Arkhipov
MMA ei. I. M. Sechenov, Moscova

Literatură

Glucocorticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului bronșic

În prezent, glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) sunt cele mai eficiente medicamente pentru terapia de bază a astmului bronșic (AB). Un număr mare de studii au demonstrat capacitatea corticosteroizilor inhalatori de a reduce severitatea simptomelor de astm bronșic, de a îmbunătăți funcția respirației externe (RF), de a reduce hiperreactivitatea bronșică, ducând în cele din urmă la o îmbunătățire a calității vieții.

Următorii corticosteroizi inhalatori sunt utilizați în prezent în practica clinică pentru astm bronșic (Tabelul 1):

dipropionat de beclometazonă (BDP);

Budesonid (BUD);

Triamcinolon acetonid (TA);

Flunisolide (GRIP);

propionat de fluticazonă (FP).

Mecanismul de acțiune al ICS

Pentru ca un efect antiinflamator să apară, o moleculă de glucocorticosteroid (GCS) trebuie să activeze un receptor intracelular. Moleculele de corticosteroizi care s-au așezat în timpul inhalării pe suprafața epiteliului căilor respiratorii, datorită lipofilității lor, difuzează prin membrana celulară și pătrund în citoplasma celulei. Acolo ei interacționează cu regiunea de legare a receptorului de steroizi, formând complexul GCS-receptor. Acest complex activ, prin formarea unui dimer, pătrunde în membrana nucleară și se leagă de gena țintă într-o regiune numită element de răspuns GCS. Ca rezultat, GCS afectează transcripția genelor prin suprimarea trans-

^ A.B. Rânduri

Departamentul de Farmacologie Clinică, RSMU

transcrierea moleculelor proinflamatorii sau prin creșterea transcripției moleculelor antiinflamatorii. Acest proces se numește transactivare.

La sfârșitul interacțiunii, complexul receptor se desprinde din ADN sau factorul de transcripție, componenta GCS este eliberată și metabolizată și

Tabelul 1. Preparate IGCS

Formular de eliberare activă comercială

denumirea substanței (doză unică, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlodget

Becloforte

Benacort

Pulmicort

suspensie

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, activat prin respirație (100, 250)

BDP DAI cu distanțier (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspensie pentru inhalare prin nebulizator (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Denumiri: MDI - inhalator de aerosoli cu doză măsurată, DPI - inhalator de pulbere cu doză măsurată. * Preparate combinate care conțin ICS și un β2-agonist cu acțiune prelungită.

Farmacologie clinică

Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici ai ICS (conform Raportului Expert Panel-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmacocinetică BDP BUD TA FLU FP

indicatori

Biodisponibilitate orală, % 20 11 23 20<1

Biodisponibilitate prin inhalare, % 25 28 22 39 16

Fracția liberă a medicamentului în plasmă, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Activitate locală* 600 980 3 O 3 O 1200

Timp de jumătate de disociere cu receptorul GCS, h 7,5 5,1 .9 3, 3,5 10,5

Afinitate pentru receptorul GCS** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Spațiu liber, l/h 230 84 37 58 69

* În testul McKenzie, unde activitatea dexametazonei este considerată 1. ** În comparație cu dexametazona.

receptorul intră într-un nou ciclu de funcționare.

Farmacocinetica IGCS

Corticosteroizii inhalatori diferă în raportul dintre acțiunea sistemică și activitatea antiinflamatoare locală, care este adesea evaluată prin efectul vasoconstrictiv al medicamentelor asupra pielii (testul McKenzie).

Activitatea locală a IGCS este determinată de următoarele proprietăți:

Lipofilitate;

Capacitatea de a zăbovi în țesuturi;

afinitate tisulară nespecifică (non-receptor);

Afinitate pentru receptorii GCS;

Gradul de inactivare primară în ficat;

Durata comunicării cu celulele țintă.

Parametrii farmacocinetici ai IGCS sunt prezentați în tabel. 2.

Biodisponibilitatea ICS este suma biodisponibilității dozei absorbite din

tractului gastrointestinal (GIT) și biodisponibilitatea dozei absorbite din plămâni. Când se utilizează PDI (fără distanțier), aproximativ 10-20% din doza de medicament intră în plămâni și apoi în circulația sistemică, iar cea mai mare parte (aproximativ 80%) este înghițită. Biodisponibilitatea sistemică finală a acestei fracțiuni depinde de efectul de primă trecere prin ficat. Siguranța medicamentului este determinată în principal de biodisponibilitatea sa din tractul gastrointestinal și este invers proporțională cu acesta.

Măsurile care reduc depunerea medicamentului în orofaringe (utilizarea unui distanțier activat prin inhalarea PDI, clătirea gurii și a gâtului după inhalare) reduc semnificativ biodisponibilitatea orală a ICS. Teoretic, este posibil să se reducă cantitatea de GCS care intră în fluxul sanguin din plămâni dacă metabolismul acestuia în plămâni este crescut, dar acest lucru reduce și puterea acțiunii locale.

IGCS diferă, de asemenea, prin lipofilitate. Cel mai lipofil medicament este FP, urmat de BDP și BUD, iar TA și FLU sunt medicamente hidrofile.

Eficacitatea clinică a ICS

Un interes considerabil este alegerea unei doze zilnice de ICS, în urma căreia este posibil să se obțină un efect rapid și stabil.

Doza de ICS necesară pentru a preveni exacerbările astmului poate diferi de cea necesară pentru a controla simptomele astmului stabil. S-a demonstrat că dozele mici de corticosteroizi inhalatori reduc în mod eficient frecvența exacerbărilor și nevoia de agoniști P2, îmbunătățesc funcția respiratorie, reduc severitatea inflamației la nivelul căilor respiratorii și hiperreactivitatea bronșică, dar pentru un control mai bun al inflamației și o reducere maximă. în hiperreactivitatea bronșică sunt necesare doze mari.

zy IGKS. În plus, controlul astmului poate fi realizat mult mai rapid cu doze mai mari de ICS (Dovada A). Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de ICS, probabilitatea reacțiilor adverse sistemice (NE) crește. Cu toate acestea, ICS cu doze mici și moderate cauzează rareori reacții adverse semnificative clinic și au un raport risc/beneficiu bun (Dovada A).

Toate acestea indică necesitatea ajustării terapiei cu ICS (doza, schimbarea medicamentului sau dispozitivul de administrare) în funcție de starea pacientului și ținând cont de profilul farmacocinetic al ICS. Iată principalele poziții ale dovezilor medicale cu privire la utilizarea ICS în astm.

Toate medicamentele ICS la doze echipotente sunt la fel de eficiente (nivel de evidență A).

Datele privind dependența de doză a efectelor FA sunt ambigue. Astfel, unii autori notează creșterea lor dependentă de doză, în timp ce în alte studii, utilizarea dozelor mici (100 µg/zi) și mari (1000 µg/zi) de FA este eficientă aproape în mod egal.

Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) a fost conceput pentru a răspunde la întrebarea privind beneficiul administrării precoce a ICS (budesonid) la pacienții cu astm bronșic. La analiza dinamicii funcției respiratorii a fost confirmat efectul favorabil al terapiei precoce cu IGCS.

Când se utilizează ICS de 4 ori pe zi, eficacitatea lor este puțin mai mare decât atunci când se utilizează de 2 ori pe zi (nivel de dovezi A).

Când astmul bronșic nu este controlat adecvat, adăugarea unei clase diferite de medicamente la ICS este preferabilă creșterii dozei de ICS (Dovada A). Recunoscut ca fiind cel mai eficient

combinație de ICS cu β2-agonişti cu acţiune prelungită (salmeterol sau formoterol).

Pacienții cu astm bronșic foarte sever care necesită utilizarea continuă a corticosteroizilor sistemici trebuie să primească împreună cu aceștia și corticosteroizi inhalatori (Nivel de evidență A).

Unele ghiduri recomandă dublarea dozei de ICS în cazul unei exacerbări a astmului bronșic, dar această recomandare nu se bazează pe nicio dovadă. Dimpotrivă, recomandarea de a prescrie corticosteroizi sistemici în exacerbarea astmului bronșic se referă la nivelul de evidență A.

Siguranța IGCS

Problema studierii siguranței corticosteroizilor inhalatori este deosebit de relevantă, dat fiind numărul de pacienți care suferă de astm și obligați să ia corticosteroizi inhalatori de ani de zile.

NE sistemice în ICS sunt variabile și depind de doza lor, parametrii farmacocinetici și tipul de inhalator. Potențialele NE sistemice includ:

Inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPAS);

Scăderea ratei de creștere liniară la copii;

Efect asupra metabolismului osos;

Impact asupra metabolismului lipidelor;

dezvoltarea cataractei și a glaucomului. Cel mai frecvent subiect de discuție

rămâne impactul asupra HPA și asupra ratei de creștere liniară la copii.

Impact asupra GGNS

Cele mai sensibile teste pentru evaluarea funcției HPA includ: monitorizarea nivelului seric de cortizol în timpul zilei; măsurarea cortizolului în urină colectată peste noapte sau pe zi; test de stimulare a hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

Efectul diferitelor ICS asupra HGA a fost subiectul multor studii. Rezultatele lor au fost adesea contradictorii.

Farmacologie clinică

Astfel, la voluntari adulți, s-a observat că BDP are un efect mai mare asupra HPAA decât BUD, așa cum se evaluează prin excreția zilnică a cortizolului în urină. Într-un alt studiu, BDP, BUD, TA și AF la o doză de 2000 μg/zi au cauzat suprimarea semnificativă statistic a cortizolului plasmatic, cu FA în cea mai mare măsură. În al treilea studiu, când s-au comparat aceleași doze de FA și BDP (1500 mcg/zi) utilizate timp de 1 an pentru tratamentul AD moderată și severă, nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește starea HPA (nivelurile de cortizol plasmatic și excreția urinară de cortizol).

Astfel, capacitatea de a inhiba HHA a fost demonstrată pentru toate ICS (în special la doze mari) și s-a ajuns la concluzia că este important să se folosească cea mai mică doză de ICS necesară pentru a menține controlul simptomelor de astm.

Efecte asupra ratei de creștere liniară la copii

În studiul START, rata de creștere liniară la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 15 ani tratați cu budesonid a fost semnificativ mai mică decât cu placebo: diferența dintre grupuri a fost de 0,43 cm pe an. De notat, întârzierea creșterii nu a fost semnificativ diferită între copiii tratați cu budesonid la doze de 200 sau 400 mcg/zi. Întârzierea creșterii a fost mai pronunțată în primul an de tratament și apoi a scăzut. Date similare au fost obținute în alte studii pe termen lung ale ICS la copiii cu astm bronșic.

NE locale

IGCS local de NE includ candidoza cavității bucale și a orofaringelui, disfonie, tuse rezultată din iritația tractului respirator superior, bronhospasm paradoxal.

Când luați doze mici de ICS, incidența NE locală este scăzută. Astfel, candidoza bucală apare la 5% dintre pacienți.

se utilizează doze mici de ICS, iar când se utilizează doze mari, frecvența acestuia poate ajunge la 34%. Disfonia apare la 5-50% dintre pacienții care utilizează ICS și este, de asemenea, asociată cu doze mari.

În unele cazuri, este posibil să se dezvolte o tuse reflexă sau chiar un bronhospasm paradoxal ca răspuns la corticosteroizii inhalatori. În practica clinică, administrarea de bronhodilatatoare maschează adesea acest tip de bronhoconstricție. Când se utilizează IPP care conțin freon, aceste NE pot fi asociate cu o temperatură scăzută (efect de freon rece) și cu o viteză mare a jetului de aerosoli la ieșirea recipientului, precum și cu hiperreactivitatea căilor respiratorii la medicament sau componente suplimentare de aerosoli. IPP fără CFC (de exemplu, Beclazone Eco) se caracterizează printr-o viteză mai mică și o temperatură mai ridicată a aerosolului, ceea ce reduce probabilitatea de tuse reflexă și bronhospasm.

Pentru a preveni dezvoltarea NE locală, pacienții care iau în mod regulat ICS trebuie să își clătească gura cu apă după inhalare și să folosească un distanțier (Dovada A). Când utilizați un PPI cu un distanțier, nu este nevoie să coordonați inspirația și presiunea asupra balonului. Particulele mari de medicament se așează pe pereții distanțierului, ceea ce reduce depunerea acestuia pe membrana mucoasă a gurii și a faringelui și, ca urmare, minimizează absorbția sistemică a ICS. Eficacitatea combinației de PPI cu un distanțier este comparabilă cu cea atunci când se utilizează nebulizatoare.

Influența vehiculelor de livrare a ICS asupra eficacității terapiei BA

Principalul avantaj al căii de administrare prin inhalare a GCS direct în tractul respirator este crearea mai eficientă a concentrațiilor mari de medicament în tractul respirator și reducerea la minimum a nivelului sistemic.

NE întunecate. Eficacitatea terapiei prin inhalare pentru BA depinde direct de depunerea medicamentului în tractul respirator inferior. Depunerea pulmonară a medicamentelor la utilizarea diferitelor dispozitive de inhalare variază de la 4 la 60% din doza măsurată.

Dintre toate dispozitivele de inhalare, IPP convenționale sunt cele mai puțin eficiente. Acest lucru se datorează dificultăților de inhalare și, mai ales, sincronizării inhalării și apăsării recipientului. Doar 20-40% dintre pacienți pot reproduce tehnica corectă de inhalare atunci când folosesc IPP convenționali. Această problemă este deosebit de acută la vârstnici, copii, precum și în formele severe de BA.

Problemele legate de tehnica de inhalare pot fi rezolvate prin utilizarea unui distanțier sau a altor tipuri de inhalatoare care nu necesită ca pacientul să coordoneze cu precizie mișcările în timpul inhalării. Aceste dispozitive includ DPI (turbuhaler, multidisk etc.) și IPP activați de respirație (Beclazone Eco Easy Breathing).

Inhalatoarele moderne cu pulbere multidoză (turbuhaler, multidisk) permit creșterea depunerilor pulmonare de medicamente de aproximativ 2 ori comparativ cu PDI-urile. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că o serie de pacienți, din motive subiective sau obiective, nu pot utiliza DPI, în plus, distribuția lor este limitată de costul ridicat.

IPP activați prin respirație sunt reprezentați în Rusia de un dispozitiv de inhalare numit Easy Breathing. Sub forma unui astfel de inhalator, se produce dipropionatul de beclometazonă IGCS (Beclazon Eco Easy breathing). Acest medicament nu conține freon, iar noul propulsor hidrofluoroalcan, atunci când este pulverizat, creează un aerosol ultrafin de BDP. Particulele de aerosoli mai mici pătrund mai bine în partea inferioară

căilor respiratorii – depunerea pulmonară de Beclazone Eco este de 2 ori mai mare decât cea a altor preparate BDP. Acest lucru se reflectă în abordarea dozării Beclazone Eco: la trecerea la acest medicament de la alte preparate BDP sau budesonidă, doza este redusă de 2 ori, iar la trecerea de la propionat de fluticazonă rămâne aceeași.

MDI Easy respiratie elimina dificultatea inhalarii: cand capacul inhalatorului este deschis, arcul se incarca, eliberand automat doza de medicament in momentul inhalarii. Nu este nevoie să apăsați inhalatorul și să inspirați corect, deoarece inhalatorul se „ajustează” la respirație (dacă piesa bucală nu este strânsă cu buzele și respirația nu este începută, atunci medicamentul nu este eliberat). De asemenea, datorită noului propulsor, nu este nevoie să scuturați recipientul înainte de inhalare.

Este deosebit de dificil pentru copii să coordoneze inhalarea cu presiunea asupra recipientului cu spray. Prin urmare, Beclazone Eco Easy Breathing poate fi folosit și în practica pediatrică.

Un detaliu important: Beclazone Eco Easy Breathing este echipat cu un optimizator - un distanțier compact, care are un efect preventiv suplimentar asupra NE și îmbunătățește calitatea tratamentului.

Strategia globală pentru tratamentul și prevenirea astmului bronșic. Revizia 2002 / Per. din engleza. ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. et al. Posibilităţile terapeutice ale glucocorticoizilor inhalatori în astmul bronşic // Ter. Arhiva. 1999. Nr 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor inhalatori moderni // Pneumologie. 1999. Nr 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Astm bronșic. M., 1997. T. 2. S. 213-269.