Στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, χρησιμοποιείται ένα εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή είναι τα πιο αποτελεσματικά και ασφαλή αντιφλεγμονώδη φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος.

Σύμφωνα με στοιχεία έρευνας που εκτιμήθηκαν από γιατρούς, πιστεύεται ότι περίπου το 7% των Αμερικανών πάσχει από βρογχικό άσθμα, η ασθένεια επηρεάζει άτομα όλων των φυλών και εθνοτικών ομάδων σε όλο τον κόσμο, από τη βρεφική ηλικία έως την τρίτη ηλικία, με ελαφρά επικράτηση στα αγόρια και μετά την εφηβεία, μεταξύ των γυναικών. Η τραγική αύξηση του επιπολασμού της ατοπίας και του άσθματος που έχει εμφανιστεί τις τελευταίες δεκαετίες στις δυτικές χώρες και αργότερα στις αναπτυσσόμενες χώρες, υποδηλώνει ότι περίπου 300 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από άσθμα.

Τις δεκαετίες του 1970 και του 1980, ο αριθμός των σοβαρών παροξύνσεων άσθματος (που αντικατοπτρίζονται από την αυξημένη παρακολούθηση στα επείγοντα και τις νοσηλεία άσθματος) και η θνησιμότητα που σχετίζεται με το άσθμα αυξήθηκε δραματικά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ωστόσο, παρά τον επίμονα υψηλό επιπολασμό της νόσου, τα πιο πρόσφατα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν βελτίωση των ποσοστών και μείωση των ετήσιων εισαγωγών στα νοσοκομεία για κρίσεις άσθματος και θανάτους που σχετίζονται με το άσθμα. Μια πιθανή εξήγηση για αυτές τις ευνοϊκές τάσεις είναι η αυξημένη προφυλακτική χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και η εισαγωγή τα τελευταία 10 έως 15 χρόνια νέων, εξαιρετικά αποτελεσματικών φαρμάκων και βελτιωμένων πρωτοκόλλων διαχείρισης του άσθματος.

Η απόφραξη των αεραγωγών στο άσθμα και τα επακόλουθα συμπτώματα βήχα, δύσπνοια, σφίξιμο στο στήθος και συριγμός προκαλούνται από διάφορους παράγοντες: σπασμό λείων μυών των αεραγωγών και βρογχική φλεγμονή. Ο σπασμός μπορεί να είναι σοβαρός και να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή στένωση και κλείσιμο των αεραγωγών, ακόμη και απουσία συστατικού βλέννας. Τόσο η μη φυσιολογική σύσπαση των λείων μυών όσο και η αύξηση της λείας μυϊκής μάζας μπορούν να συμβάλουν σε αυτό. Η φλεγμονή των αεραγωγών στο άσθμα περιλαμβάνει βλεννογόνο, υποβλεννογόνιο και διάμεσο οίδημα. κυτταρική διήθηση, ειδικά από ηωσινόφιλα (και σε ορισμένες περιπτώσεις, ουδετερόφιλα) και ενεργοποιημένα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα, καθώς και μαστοκύτταρα, τα οποία (σε αντίθεση με τα μαστοκύτταρα σε άλλες ηωσινόφιλες ασθένειες των αεραγωγών) διεισδύουν στις δεσμίδες των λείων μυών. αυξημένη έκκριση στην αναπνευστική οδό, συμπεριλαμβανομένων των εκκρινόμενων πτυέλων, του αποφλοιωμένου επιθηλίου και των ενδοαυλικών ηωσινόφιλων. στασιμότητα στα τριχοειδή αγγεία. υπερπλασία λείων μυών? και εναπόθεση περίσσειας κολλαγόνου, ειδικά απευθείας κάτω από τη βασική μεμβράνη του επιθηλίου,

Παραδοσιακά, τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του άσθματος έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με την κυρίαρχη επίδρασή τους στη χαλάρωση των λείων μυών των αεραγωγών (βρογχοδιασταλτικά) και στην καταστολή της φλεγμονής των αεραγωγών (αντιφλεγμονώδη φάρμακα). Τα νεότερα φάρμακα (π.χ. τροποποιητές λευκοτριενίων) και οι συνδυασμοί φαρμάκων (π.χ. εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με β-αγωνιστές μακράς δράσης) έχουν διπλή δράση, σε αντίθεση με αυτήν την παραδοσιακή διχοτομία. Τώρα που τα φάρμακα για το άσθμα ταξινομούνται ανάλογα με το ρόλο τους στον ολιστικό έλεγχο του άσθματος (βραχείας και μακράς δράσης), αυτό το μοντέλο είναι ιδιαίτερα χρήσιμο όταν συζητάμε με ασθενείς σχετικά με τα φάρμακα για το άσθμα.

Όλοι οι ασθενείς με άσθμα θα πρέπει να έχουν διαθέσιμο βρογχοδιασταλτικό βραχείας δράσης για χρήση όπως απαιτείται. Είναι γενικά αποδεκτό ότι όταν χρειάζονται βρογχοδιασταλτικά ταχείας δράσης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων περισσότερες από δύο φορές την εβδομάδα (ή περισσότερες από δύο φορές το μήνα για νυχτερινές αφυπνίσεις που προκαλούνται από συμπτώματα άσθματος), θα πρέπει να συνταγογραφούνται φάρμακα ελέγχου. ,

Φάρμακα βραχείας δράσης.

Οι εισπνεόμενοι β-αγωνιστές βραχείας δράσης είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για την ταχεία αναστροφή της απόφραξης των αεραγωγών και την ανακούφιση από ασθματικές εκδηλώσεις. Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα βραχείας δράσης είναι οι β2-εκλεκτικοί αγωνιστές: η αλβουτερόλη (κοινώς γνωστή εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών), η λεβαλβουτερόλη και η πιρβουτερόλη. Η μεταπροτερενόλη που παρέχεται από την MDI (μετρημένη δόση εισπνοής (MDI)) έχει πρόσφατα διακοπεί.

Αυτί. ένας.β - Αδρενομιμητικές βραχείας δράσης.

Όλοι οι β-αγωνιστές ταχείας δράσης αρχίζουν να δρουν σε 5 λεπτά ή λιγότερο, με μέγιστο αποτέλεσμα σε 30 έως 60 λεπτά, διάρκεια δράσης 4 έως 6 ώρες. Με την τακτική χρήση βρογχοδιασταλτικών (τέσσερις ή περισσότερες φορές ημερησίως), η πιθανή αποτελεσματικότητα (μετρούμενη από την αύξηση της μέγιστης εκπνευστικής ροής) δεν μειώνεται, αλλά η διάρκεια της δράσης μειώνεται κάπως. Δεδομένου ότι ένα τακτικό πρόγραμμα τέσσερις φορές την ημέρα δεν βελτιώνει τα αποτελέσματα σε σύγκριση με τη δοσολογία κατ' απαίτηση (και σε ασθενείς με συγκεκριμένη γονοτυπική παραλλαγή του β-υποδοχέα, μπορεί να είναι επιβλαβής), οι β-αγωνιστές βραχείας δράσης συνιστώνται για χρήση μόνο όταν χρειάζονται για ανακούφιση, συμπτώματα (ή πριν από την αναμενόμενη έκθεση σε γνωστούς ασθματικούς παράγοντες). Η πρακτική της χορήγησης β-αγωνιστών βραχείας δράσης πριν από τη χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών για τη βελτίωση της χορήγησης κορτικοστεροειδών στους κατώτερους αεραγωγούς έχει απορριφθεί ως αβάσιμη. Ομοίως, δεν υπάρχει ανάγκη ο ασθενής να περιμένει περισσότερο από 10 έως 15 δευτερόλεπτα μεταξύ των εισπνοών όταν χρειάζεται δόση δύο ή περισσότερων εισπνοών.

Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή απόφραξη των αεραγωγών, μια λογαριθμική γραμμική καμπύλη δόσης-απόκρισης μπορεί να καταδείξει την ανάγκη για μεγάλες δόσεις για βρογχοδιαστολή με β-αγωνιστές βραχείας δράσης (έως 4000 μg αλβουτερόλης από PDI). Συχνά παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες συμπαθομιμητικών όπως τρόμος, ανησυχία, αίσθημα παλμών και ταχυκαρδία (χωρίς υπέρταση) και μπορεί επίσης να ανιχνευθεί μια ελαφρά δοσοεξαρτώμενη μείωση των επιπέδων καλίου και μαγνησίου στον ορό. Ωστόσο, στη συνήθη δόση (δύο εισπνοές τη φορά), οι δυσάρεστες παρενέργειες είναι σπάνιες. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να μειωθεί όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα β-αναστολείς. ,

Η απόφαση για το ποιοι από τους β-αγωνιστές βραχείας δράσης θα χρησιμοποιηθούν βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στο κόστος και στις προτιμήσεις του ασθενούς και του κλινικού γιατρού. Η πιρβουτερόλη είναι διαθέσιμη σε συσκευή εισπνοής μετρημένης δόσης που ενεργοποιείται με την αναπνοή (MAI-AV), μια συσκευή σχεδιασμένη να βελτιστοποιεί τη χορήγηση του φαρμάκου με ένεση του φαρμάκου μόνο τη στιγμή της εισπνοής. Η λεβαλβουτερόλη, ένα καθαρισμένο D-περιστροφικό ισομερές της αλβουτερόλης, δημιουργήθηκε για την εξάλειψη παρενέργειες, τα οποία, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, είναι χαρακτηριστικά μόνο των S-περιστρεφόμενων ισομερών. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιείται λεβαλβουτερόλη σε PDI, το προφίλ αποτελεσματικότητας και παρενεργειών δεν διακρίνεται από αυτό του ρακεμικού μείγματος μορίων στην αλβουτερόλη. Η αλβουτερόλη είναι πλέον διαθέσιμη σε PDI και δεν περιέχει χλωροφθοράνθρακες (CFC) και οι εισπνευστήρες αλβουτερόλης που περιέχουν CFC διακόπηκαν στις 31 Δεκεμβρίου 2008. Όπως το CFC, το εναλλακτικό προπυλένιο, το υδροφθοροαλκάνιο (HFA), είναι αδρανές στην ανθρώπινη αναπνευστική οδό, αλλά σε αντίθεση με το CFC δεν συμβάλλει στην εξάντληση του στρώματος του όζοντος της στρατόσφαιρας. Οι εισπνευστήρες HFA είναι ισοδύναμες με τις συσκευές εισπνοής CFC και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με διαχωριστές σε ασθενείς με κακή τεχνική εισπνοής. Παρέχουν βρογχοδιαστολή συγκρίσιμη με την αλβουτερόλη σε νεφελοποιητή εάν ρυθμίζεται ο απαιτούμενος αριθμός αναπνοών και η τεχνική εισπνοής είναι αρκετά καλή.

Οι από του στόματος β-αγωνιστές βραχείας δράσης σε δισκία ή υγρή μορφή είναι ανεπιθύμητοι παρά την φαινομενική ευκολία τους (ειδικά για μικρά παιδιά). Χρειάζονται περισσότερο χρόνο για να δράσουν, είναι πιο αδύναμα και είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν παρενέργειες από τις εισπνεόμενες μορφές. Ομοίως, τα αντιχολινεργικά βρογχοδιασταλτικά όπως το ιπρατρόπιο δεν συνιστώνται (και δεν εγκρίνονται από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων) για την ταχεία ανακούφιση των συμπτωμάτων του άσθματος. Εμφανίζονται αργότερα (20 έως 30 λεπτά) και προκαλούν ασθενέστερη βρογχοδιαστολή από τα εισπνεόμενα β-βρογχοδιασταλτικά Τα αντιχολινεργικά βρογχοδιασταλτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις σε ασθενείς που έχουν δυσανεξία σε όλους τους β-μιμητικούς παράγοντες ή για τη θεραπεία σοβαρής ασθματικής κρίσης ή άσθματος επιθέσεις που προκαλούνται από β-αναστολείς.

Μια νέα προσέγγιση στη θεραπεία του άσθματος, που δεν έχει ακόμη υιοθετηθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, είναι ο συνδυασμός β-αγωνιστών με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή στο ίδιο φιαλίδιο για τη διαχείριση των συμπτωμάτων όπως απαιτείται. Η χρήση αυτού του συνδυασμού είχε ως αποτέλεσμα πιο ευνοϊκά αποτελέσματα σε ασθενείς με μέτριο άσθμα, σε σύγκριση με τη χρήση της αλβουτερόλης μόνης κατά παραγγελία. Ομοίως, ένας β-αγωνιστής μακράς δράσης με γρήγορη εκκίνησηΗ δράση () χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές σε μία συσκευή εισπνοής για ταυτόχρονη θεραπεία συντήρησης και διάσωσης, η ασφάλεια αυτής της προσέγγισης σε έναν ευρύ και ετερογενή πληθυσμό πρέπει να αποδειχθεί.

Μακροπρόθεσμος έλεγχος.

Η επίτευξη καλού μακροπρόθεσμου ελέγχου του άσθματος (σπάνια ασθματικά συμπτώματα, απεριόριστα επίπεδα δραστηριότητας, φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική πνευμονική λειτουργία και σπάνιες κρίσεις άσθματος που απαιτούν επείγουσα φροντίδα) απαιτεί μια πολύπλευρη προσέγγιση: περιορισμός περιβαλλοντικών παραγόντων που μπορούν να προκαλέσουν βρογχοσυστολή και οξεία ή χρόνια φλεγμονή του αναπνευστικού έκταση; παρακολούθηση αλλαγών στη δραστηριότητα της νόσου· σε ορισμένες περιπτώσεις, ανοσοθεραπεία. και ιατρική περίθαλψη. Η χρήση των φαρμάκων ελέγχου θα πρέπει να επεκταθεί έως ότου επιτευχθεί καλός έλεγχος του άσθματος, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του αριθμού των κρίσεων άσθματος που απαιτούν συστηματικά κορτικοστεροειδή στο μέγιστο ένα ανά έτος. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή αποτελούν την κατηγορία των πιο αποτελεσματικών φαρμάκων που επιτρέπουν στους ασθενείς να επιτύχουν ένα καλό επίπεδο ελέγχου του άσθματος.

εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Τα κορτικοστεροειδή έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία του άσθματος καθώς είναι αποτελεσματικά σε πολλές άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες λόγω μιας ποικιλίας αντιφλεγμονωδών δράσεων, συμπεριλαμβανομένων πολλαπλών επιδράσεων στη μεταγραφή (τόσο προς τα πάνω όσο και προς τα κάτω) πολλών γονιδίων. Σε βιοψίες της αναπνευστικής οδού ασθματικών ασθενών που έλαβαν μακροχρόνια εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, οι ιστολογικές ανωμαλίες τυπικές του άσθματος ήταν λιγότερο έντονες. Οι αλλαγές περιλαμβάνουν μείωση του αριθμού των ιστιοκυττάρων, των ηωσινόφιλων, των Τ-λεμφοκυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων στο βλεννογόνο και υποβλεννογόνιο στρώμα. μείωση της υπερπλασίας των κύλικων κυττάρων και της βλάβης των επιθηλιακών κυττάρων. μείωση της αγγείωσης.

Μαζί με την καταστολή της φλεγμονής των αεραγωγών, η μη ειδική βρογχική υπεραντιδραστικότητα συνήθως μειώνεται. Τα ευεργετικά κλινικά αποτελέσματα περιλαμβάνουν μείωση των συμπτωμάτων άσθματος, αύξηση της πνευμονικής λειτουργίας, βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με το άσθμα και μείωση των κρίσεων άσθματος, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών κρίσεων που οδηγούν σε νοσηλεία ή θάνατο. Μαζί με τις αισιόδοξες προβλέψεις, τα ισχυρά στοιχεία για την πρόληψη, με τη μακροχρόνια χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, η προοδευτική μείωση της πνευμονικής λειτουργίας που παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς με άσθμα λείπει σε μεγάλο βαθμό. Τα εισπνεόμενα στεροειδή καταστέλλουν αλλά δεν θεραπεύουν την ασθματική φλεγμονή: στη φάση σταθεροποίησης της νόσου, οι δείκτες φλεγμονής των αεραγωγών (π.χ. εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου και ηωσινόφιλα πτυέλων) και η βρογχική υπερανταπόκριση επανέρχονται στην αρχική τους γραμμή περίπου 2 εβδομάδες μετά τον τερματισμό της χρήσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. ,

Δεν επωφελούνται όλοι οι ασθενείς εξίσου από τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Για παράδειγμα, οι καπνιστές είναι λιγότερο πιθανό να έχουν την ίδια αντιασθματική δράση με τους μη καπνιστές. Η ουδετεροφιλική φλεγμονή των αεραγωγών είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με τον ίδιο τρόπο όπως η ηωσινοφιλική φλεγμονή. Οι γενετικές διαφορές σε άτομα με άσθμα μπορεί επίσης να προκαλέσουν αντίσταση στα κορτικοστεροειδή.

Τα περισσότερα σήμερα διαθέσιμα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, μετά την κατάποση και συστηματική απορρόφηση στο γαστρεντερικό σωλήνα, υφίστανται εκτεταμένη πρωτογενή μεταβολική αδρανοποίηση στο ήπαρ πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία. Επιπλέον, λόγω του γεγονότος ότι λιγότερο από το 20% της εισερχόμενης δόσης αποθηκεύεται στην αναπνευστική οδό, μόνο μια μικρή ποσότητα μπορεί να απορροφηθεί μέσω της βλεννογόνου μεμβράνης της αναπνευστικής οδού. Χρησιμοποιώντας αλλαγές στη λειτουργία του υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων ως δοκιμή, μπορούν να παρατηρηθούν συστηματικές επιδράσεις με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε δόσεις όπως 88 μg φλουτικοζόνης την ημέρα. Ωστόσο, ουσιαστικά δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές, μακροχρόνιες ανεπιθύμητες συστηματικές επιδράσεις μεταξύ των ενηλίκων που λαμβάνουν χαμηλές έως μέτριες δόσεις αυτών των φαρμάκων. Σε υψηλότερες δόσεις (συνήθως > 1000 µg βεκλομεθαζόνης ή το ισοδύναμό της ανά ημέρα), αυξάνεται ο κίνδυνος δερματικών βλαβών, καταρράκτη, αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης και επιταχυνόμενης οστικής απώλειας. Τα παιδιά έχουν καθυστέρηση ανάπτυξης. Η επιβράδυνση της ανάπτυξης αναμένεται να είναι περίπου 1 cm κατά μέσο όρο τον πρώτο χρόνο μετά τη χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ένα παιδί, αλλά στοιχεία από μελέτες σε παιδιά προεφηβικής και σχολικής ηλικίας δείχνουν ότι ακόμη και όταν αυτά τα παιδιά συνεχίζουν να λαμβάνουν μακροχρόνια εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, επιτύχουν τελικά τους στόχους τους.κανονική αναμενόμενη ανάπτυξη, .

Οι παρενέργειες του φάρυγγα και του λάρυγγα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών περιλαμβάνουν έλκος λάρυγγα, εισπνεόμενο βήχα, αδύναμη ή βραχνή φωνή και καντιντίαση. Το ξέπλυμα του στόματος μετά από κάθε χρήση του φαρμάκου και η χρήση διαχωριστή ppm είναι μέθοδοι που βοηθούν στην ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης στοματικής καντιντίασης. (Η χρήση αποστάτη με PPI μειώνει επίσης την ποσότητα του φαρμάκου που μπορεί να απορροφηθεί στον στοματοφάρυγγα.) Ο βήχας μπορεί συνήθως να ξεπεραστεί αλλάζοντας το κορτικοστεροειδές ή το σύστημα εισπνοής. Η δυσφωνία, γενικά ένα διαλείπον σύμπτωμα, πιστεύεται ότι οφείλεται σε οίδημα του λάρυγγα και πάχυνση του βλεννογόνου, ή πιθανώς σε μυοπάθεια 57 . Αυτό συνήθως υποχωρεί με μια προσωρινή διακοπή της θεραπείας ή μετά από αλλαγή στο μοτίβο παραγωγής και χορήγησης αερολύματος (π.χ. αλλαγή από συσκευή εισπνοής ξηρής σκόνης σε ppm με διαχωριστή).

Όταν το εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές εισήχθη για πρώτη φορά για τη θεραπεία του άσθματος στα μέσα της δεκαετίας του 1970, χορηγήθηκε τέσσερις φορές την ημέρα και κάθε ρουφηξιά του PDI που πωλούνταν στις Ηνωμένες Πολιτείες περιείχε μόνο 42 μg της ορμόνης. Έκτοτε, άλλα κορτικοστεροειδή έχουν γίνει διαθέσιμα, συμπεριλαμβανομένων πιο ισχυρών που παρέχουν υψηλότερη δόση ανά εισπνοή και χορηγούνται μία ή δύο φορές την ημέρα, γεγονός που έχει συμβάλει στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της ευκολίας.)

Αυτί. 2.εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Κάθε ένα από τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχει τα δικά του χαρακτηριστικά. Ως επί το πλείστον, η επιλογή βασίζεται στην ευκολία χορήγησης (μία με δύο φορές την ημέρα) και στη μέθοδο χορήγησης (PMI, συσκευή εισπνοής ξηρής σκόνης ή διάλυμα εκνεφωτή), στη δόση έναρξης και στην ευελιξία στον έλεγχο της δόσης, στο κόστος του φαρμάκου και στις παρενέργειες που εμφανίζονται . Ωστόσο, μόνο μικρές διαφορές βρέθηκαν στη θεραπευτική δράση.

Η χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη θεραπεία του σοβαρού επίμονου άσθματος. Ωστόσο, η καμπύλη δόσης-απόκρισης (με βάση την εκπνευστική ροή) για τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι σχετικά επίπεδη, ενώ η καμπύλη συστηματικής απορρόφησης δόσης φαίνεται να είναι πιο γραμμική. Ως αποτέλεσμα, έχουν βρεθεί πιο αποδεκτές στρατηγικές στις οποίες ο έλεγχος του άσθματος μπορεί να επιτευχθεί χωρίς τη χρήση υψηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και η μείωση των δόσεων τους σε ασθενείς με καλά ελεγχόμενο άσθμα (η λεγόμενη θεραπεία «downsizing») μπορεί να συχνά επιτυγχάνεται χωρίς μείωση του ελέγχου.άσθμα.

Β-αγωνιστές εισπνοής παρατεταμένης δράσης.

Οι εισπνεόμενοι β-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης, η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη (και ), έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τα προηγούμενα βρογχοδιασταλτικά μακράς δράσης, την από του στόματος αλβουτερόλη βραδείας αποδέσμευσης και τη θεοφυλλίνη. Οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης είναι ισχυροί βρογχοδιασταλτικοί παράγοντες (με βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα παρόμοιο με τους β-αγωνιστές βραχείας δράσης), παραμένουν ενεργοί για περισσότερες από 12 ώρες και λόγω της υψηλής β-2 εκλεκτικότητάς τους, έχουν μικρό αριθμό παρενεργειών (κυρίως ήπιες συμπαθομιμητικές επιδράσεις, όπως σποραδικός μυόκλωνος και ταχυκαρδία). . Δεν αλληλεπιδρούν με τρόφιμα ή άλλα φάρμακα, σε αντίθεση με τη θεοφυλλίνη, η οποία καθιστά δύσκολη τη χρήση της και η τοξικότητα από υπερβολική δόση είναι εξαιρετικά σπάνια, σε αντίθεση με αυτή της θεοφυλλίνης.

Αυτί. 3.Β-αγωνιστές εισπνοής παρατεταμένης δράσης.

Όπως και με τους β-αγωνιστές βραχείας δράσης, η τακτική χρήση β-αδρενεργικών αγωνιστών μακράς δράσης - εκδηλώνεται μόνο σε μέτρια ταχυφυλαξία και μέγιστη βρογχοδιασταλτική δράση με μεγαλύτερη διατήρηση της δραστηριότητας αυτών των φαρμάκων. Αντίθετα, η βρογχοπροστατευτική δράση των β-αδρενεργικών αγωνιστών μακράς δράσης (δηλαδή η πρόληψη της βρογχοσυστολής που προκαλείται από την άσκηση) μειώνεται γρήγορα με την τακτική χρήση, ένα αντίθετο φαρμακολογικό αποτέλεσμα που δεν έχει εξηγηθεί πλήρως. Με σπάνιες εξαιρέσεις, η ταχεία ανακούφιση των επιληπτικών κρίσεων που παρέχεται από β-αδρενεργικούς αγωνιστές βραχείας δράσης δεν αναστέλλεται από τους β-αδρενεργικούς αγωνιστές μακράς δράσης με την τακτική χρήση τους. Παραλλαγές στη δομή των β-αδρενεργικών υποδοχέων λόγω γενετικού πολυμορφισμού, οι οποίες είναι συχνές στον αμερικανικό πληθυσμό (15-20%), μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των β-αγωνιστών μακράς δράσης σε ορισμένους ασθενείς.

Το γεγονός ότι οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης μπορούν να προσφέρουν βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία μπορεί να οδηγήσει τους κλινικούς γιατρούς να τους χρησιμοποιούν ως μακροχρόνια θεραπεία χωρίς τη συγχορήγηση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς με αντιφλεγμονώδη δράση. Ωστόσο, αυτή η στρατηγική οδηγεί σε επίμονη φλεγμονή των αεραγωγών και σε απαράδεκτα υψηλή συχνότητα κρίσεων άσθματος. Οι εισπνεόμενοι β-αγωνιστές μακράς δράσης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται χωρίς κατάλληλη αντιφλεγμονώδη θεραπεία για τη θεραπεία του άσθματος.

Ως συμπληρωματική ή συνδυαστική θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, οι βήτα-αγωνιστές μακράς δράσης έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί στη μείωση των συμπτωμάτων της ημέρας και ιδιαίτερα των νυχτερινών συμπτωμάτων, στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, στη μείωση του κινδύνου επιληπτικών κρίσεων και στη μείωση της απαιτούμενης δόσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Η σύγκριση της χρήσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε συνδυασμό με βήτα-αγωνιστές μακράς δράσης και η χρήση υψηλότερων δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών από μόνα τους δείχνει ότι η συνδυαστική θεραπεία δίνει ευνοϊκότερα αποτελέσματα (σε φόντο χαμηλότερης δόσης κορτικοστεροειδών). Φαρμακολογικά δεδομένα υποκινούν θεωρητική βάσηγια μια ευνοϊκή αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο κατηγοριών φαρμάκων: εργαστηριακές μελέτες έχουν δείξει ότι τα κορτικοστεροειδή βελτιώνουν τη σηματοδότηση με τη μεσολάβηση των υποδοχέων β στους πνεύμονες και οι β-αγωνιστές αυξάνουν τη γονιδιακή μεταγραφή υπό την επίδραση κορτικοστεροειδών. Η συνδυαστική θεραπεία (β-αγωνιστές μακράς δράσης σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδές σε μία συσκευή εισπνοής) () εγγυάται την κοινή χρήση ενός αντιφλεγμονώδους φαρμάκου και βελτιστοποιεί τη συμμόρφωση λόγω μεγαλύτερης ευκολίας. Το κύριο μειονέκτημά του είναι ότι η προσαρμογή της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χωρίς αλλαγή της δόσης των β-μιμητικών παραγόντων (για παράδειγμα, η αύξηση της δόσης του κορτικοστεροειδούς κατά τη διάρκεια μιας κρίσης άσθματος) απαιτεί αλλαγή της συσκευής ή την ύπαρξη ξεχωριστού εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς.

Το σωτήριο όφελος που έχουν βιώσει πολλοί ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό επίμονο άσθμα όταν χρησιμοποιούν έναν β-αδρενεργικό αγωνιστή μακράς δράσης μαζί με ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές πρέπει να έρχεται σε αντίθεση με τα αποτελέσματα της Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), η οποία διαπίστωσε Η προσθήκη βήτα-αδρενομιμητικών παρατεταμένης δράσης στη «συμβατική θεραπεία» μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο θανατηφόρων ή σχεδόν θανατηφόρων ασθματικών κρίσεων, σε σύγκριση με τη «συμβατική θεραπεία». Έχει αποδειχθεί ότι τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή δεν χρησιμοποιήθηκαν στην πλειονότητα των περιπτώσεων στο SMART και μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν β-αγωνιστές μακράς δράσης και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, δεν έχει ποτέ αναφερθεί αύξηση της θνησιμότητας που σχετίζεται με το άσθμα. Ωστόσο, ο μηχανισμός με τον οποίο η σαλμετερόλη προκάλεσε την αύξηση των θανάτων που σχετίζονται με το άσθμα, τόσο σε μαύρα όσο και σε λευκά άτομα, παραμένει ασαφής και, ως εκ τούτου, η προειδοποίηση εμφανίζεται παντού στα ένθετα συσκευασίας και στα κουτιά όλων των σκευασμάτων που περιέχουν σαλμετερόλη ή φορμοτερόλη. Επιπλέον, εθνικές και διεθνείς ομάδες ειδικών συνέστησαν τη χρήση β-αδρενεργικών αγωνιστών μακράς δράσης μόνο σε ασθενείς στους οποίους τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή από μόνα τους είτε δεν επιτυγχάνουν καλό έλεγχο του άσθματος είτε για αρχική θεραπεία εάν δεν αναμένεται να δώσει καλό αποτέλεσμα. . Οι μελλοντικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση του άσθματος θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την πρόσφατη παρατήρηση ότι οι βήτα-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης σε συνδυασμό με ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές μία φορά την ημέρα παρέχουν καλό έλεγχο σε ασθενείς με ήπιο επίμονο άσθμα.

Και οι δύο β-αγωνιστές μακράς δράσης διαφέρουν ως προς τις ιδιότητες, τόσο σε πρακτικό όσο και σε θεωρητικό επίπεδο, η έναρξη της δράσης της φορμοτερόλης μετά από 5 λεπτά, η ίδια με αυτή των β-αγωνιστών βραχείας δράσης, ενώ η σαλμετερόλη έχει πιο αργή έναρξη δράσης (15 - 20 λεπτά). Ως εκ τούτου, σε ορισμένες χώρες εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών, συνιστάται συνδυασμός φορμοτερόλης και εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς σε μία συσκευή εισπνοής τόσο για ταχεία ανακούφιση από μια επίθεση όσο και, για τακτική χρήση, για μακροχρόνιο έλεγχο. Η φορμοτερόλη είναι ένας πλήρης β-αδρενεργικός αγωνιστής, ενώ η σαλμετερόλη είναι μερικός αγωνιστής (και μερικός ανταγωνιστής). Η σημασία αυτής της φαρμακολογικής διαφοράς, ειδικά σε σχέση με τον κίνδυνο θανατηφόρων κρίσεων άσθματος, είναι αμφίβολη.

Τροποποιητές λευκοτριενίου.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων κυστεϊνυλολευκοτριενίου και η πρανλουκάστη (η τελευταία, δεν είναι διαθέσιμη στις Ηνωμένες Πολιτείες) αναστέλλουν τη δράση των λευκοτριενίων C4, D4 και Ε4 στους υποδοχείς κυστεϊνυλολευκοτριενίου τύπου 1. Η βρογχοδιαστολή εμφανίζεται εντός λίγων ωρών μετά την πρώτη δόση και το μέγιστο αποτέλεσμα εκδηλώνεται τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της χρήσης. Το επίπεδο των κυκλοφορούντων ηωσινοφίλων στο αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίου μειώνεται. . Ωστόσο, όταν χρησιμοποιήθηκαν υποδοχείς για φλεγμονή των αεραγωγών (π.χ. αριθμός ηωσινόφιλων πτυέλων και εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου) για τον προσδιορισμό των αποτελεσμάτων, η επίδραση των ανταγωνιστών των υποδοχέων λευκοτριενίου στη φλεγμονή των αεραγωγών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο βρέθηκε να είναι μεταβλητή, , .

Αυτί. τέσσερα.Τροποποιητές λευκοτριενίου.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίου μπορούν να ληφθούν ως δισκία μία φορά (για μοντελουκάστη) ή δύο φορές (για ζαφιρλουκάστη) την ημέρα. Το Montelukast διατίθεται ως μασώμενα δισκία και κόκκοι από το στόμα (για ανάμειξη με τροφή) για μικρά παιδιά. Η σύσταση για λήψη μοντελουκάστης μία φορά την ημέρα το βράδυ βασίστηκε στο χρονοδιάγραμμα χρήσης του στις αρχικές δοκιμές που υποβλήθηκαν από τον FDA τη στιγμή της αίτησης για έγκριση φαρμάκου. Ωστόσο, κανένα στοιχείο δεν δείχνει μεγαλύτερο όφελος όταν λαμβάνεται το βράδυ από ό,τι όταν λαμβάνεται οποιαδήποτε άλλη στιγμή της ημέρας.

Το Zileuton αναστέλλει την παραγωγή κυστεϊνυλολευκοτριενίων (και λευκοτριενίου Β4, μιας ισχυρής χημειοκίνης ουδετερόφιλων), καθώς είναι ανταγωνιστής της 5-λιποξυγενάσης. Τώρα πιστεύεται ευρέως ότι πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές που να συγκρίνουν άμεσα την αποτελεσματικότητα του zileuton έναντι των ανταγωνιστών των υποδοχέων λευκοτριενίου ή την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης χρήσης τους. Ορισμένοι κλινικοί γιατροί βρίσκουν το zileuton ανώτερο από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων στην ασθματική τριάδα (άσθμα, δυσανεξία στην ασπιρίνη και ρινική πολύποδα), τόσο για τον έλεγχο του άσθματος όσο και για τη μείωση των ρινικών πολυπόδων.

Το Zileuton προκαλεί αναστρέψιμη τοξική ηπατίτιδα στο 2-4% των περιπτώσεων. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε μήνα κατά τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας, κάθε 3 μήνες έως το τέλος του πρώτου έτους και περιοδικά στη συνέχεια. Αναφορές συνδρόμου Churg-Strauss (ηωσινοφιλική αγγειίτιδα και κοκκιωμάτωση που επιπλέκει άσθμα) σε ασθενείς που άρχισαν πρόσφατα να λαμβάνουν ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων (συχνά με ταυτόχρονη μείωση των κορτικοστεροειδών από το στόμα), μπορεί να αντικατοπτρίζουν μια έξαρση προϋπάρχοντος συνδρόμου, αν και το σύνδρομο Churg-Straus μια αιτιώδης σχέση παραμένει αμφιλεγόμενη. Γενικά, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίου θεωρήθηκαν ουσιαστικά απαλλαγμένοι από παρενέργειες και ένας (μοντελουκάστη) εγκρίθηκε ακόμη και για χρήση στο άσθμα σε παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους. Πρόσφατες αναφορές μετά την κυκλοφορία περιγράφουν αρκετές περιπτώσεις μοντελουκάστης που προκαλεί κατάθλιψη και τάσεις αυτοκτονίας στα παιδιά. Ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί καμία απόδειξη γι' αυτό και κατά την ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, η FDA δεν βρήκε αύξηση στον κίνδυνο αυτοκτονικών τάσεων ή αυτοκτονίας με οποιονδήποτε από τους τροποποιητές λευκοτριενίου. Μελετάται η πιθανότητα αλλαγών στη διάθεση και τη συμπεριφορά υπό την επήρεια αυτών των φαρμάκων.

Λόγω της ασφάλειας και της ευκολίας τους, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίου έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τα χρωμογλυκικά (cromolyn και nedocromil) ως μη κορτικοστεροειδή φάρμακα εκλογής, ειδικά σε μικρά παιδιά, στα οποία η θεραπεία με αεροζόλ είναι συχνά δύσκολη. Ο Κρόμολιν απαιτεί τέσσερα αναλώσιμακαθημερινά με PPI ή νεφελοποιητή, παρέχοντας περιορισμένο μακροπρόθεσμο έλεγχο του άσθματος και, σε αντίθεση με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων, δεν έχει παρατηρηθεί πρόσθετο όφελος από τη χρήση του σε συνδυασμό με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Βραχυπρόθεσμες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν δείξει βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία, βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με το άσθμα και μείωση των κρίσεων άσθματος σε ασθενείς που λαμβάνουν τροποποιητές λευκοτριενίου. . Στο μέλλον, η αναγνώριση ορισμένων μεμονωμένων χαρακτηριστικών των γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα της μεταβολικής οδού λευκοτριενίου μπορεί να αποδειχθεί κλινικά χρήσιμη στην πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε έναν συγκεκριμένο ασθενή. Επί του παρόντος, χρησιμοποιείται συχνά μια θεραπευτική δοκιμή. εάν υπάρχει βελτίωση των συμπτωμάτων και των αντικειμενικών δεδομένων, τότε αυτή συνήθως παρατηρείται εντός του πρώτου μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας.

Γενικά, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή παρέχουν καλύτερο έλεγχο του άσθματος από τους τροποποιητές λευκοτριενίων. Ως αποτέλεσμα, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συνιστώνται ως η πρώτη επιλογή στη θεραπεία ασθενών με επίμονο άσθμα, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών όλων των ηλικιών. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίου είναι μια εναλλακτική λύση στη θεραπεία του ήπιου επίμονου άσθματος. Οι ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας που δεν επιτυγχάνουν καλό έλεγχο του άσθματος από τη χρήση τροποποιητών λευκοτριενίων θα πρέπει να στραφούν σε εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Σε ασθενείς με πιο σοβαρό άσθμα, η προσθήκη ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων λευκοτριενίων σε ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές χαμηλής δόσης μπορεί να βελτιώσει τον έλεγχο του άσθματος, αλλά άλλοι θεραπευτικοί συνδυασμοί (δηλαδή, εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και β-αγωνιστές μακράς δράσης) είναι πιο αποτελεσματικοί.

Αντι-IgE θεραπεία.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα anti-IgE, το omalizumab, είναι ο πρώτος βιολογικός ανοσορυθμιστικός παράγοντας που διατίθεται για τη θεραπεία του άσθματος. Δεσμεύουν εκείνο το τμήμα της IgE για το οποίο οι υποδοχείς (Fc R1) στην επιφάνεια των ιστιοκυττάρων και των βασεόφιλων έχουν υψηλή συγγένεια. Στο ενδοφλέβια χορήγησηΤο omalizumab μειώνει τα επίπεδα IgE στην κυκλοφορία κατά 95% και τα επίπεδα ελεύθερης IgE μπορούν να οδηγήσουν σε 10 IU ανά χιλιοστόλιτρο ή λιγότερο, με στόχο την κλινικά σημαντική αναστολή των αλλεργικών αντιδράσεων στους αεραγωγούς. Η χρήση του οδηγεί επίσης σε μείωση της έκφρασης των υποδοχέων (Fc R1) στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και άλλων ανοσορυθμιστικών κυττάρων (βασεόφιλα, μονοκύτταρα και δενδριτικά κύτταρα). Σε αντίθεση με την υποευαισθητοποιητική ανοσοθεραπεία, η θεραπεία με omalizumab δεν περιορίζεται στη δράση σε οποιοδήποτε συγκεκριμένο αλλεργιογόνο ή ομάδα αλλεργιογόνων.

Το Omalizumab χορηγείται υποδορίως κάθε 2 ή 4 εβδομάδες, ανάλογα με τη δόση. Η δόση υπολογίζεται ανάλογα με το βάρος του ασθενούς και το επίπεδο της IgE στο αίμα. Τοπικός αλλεργικές αντιδράσεις(όπως η κνίδωση) είναι σπάνιες και συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις (δηλαδή αναφυλαξία) είναι πιθανές σε 1 έως 2 ασθενείς στους 1000. Οι περισσότερες, αλλά όχι όλες, συστηματικές αντιδράσεις εμφανίζονται εντός 2 ωρών μετά τις πρώτες λίγες δόσεις. Ζητείται από τους ασθενείς να παραμείνουν υπό ιατρική επίβλεψη για 2 ώρες μετά από κάθε μία από τις πρώτες τρεις ενέσεις και για 30 λεπτά μετά από κάθε επόμενη ένεση και για τις επόμενες 24 ώρες, να φέρουν μια προγεμισμένη αυτόματη έγχυση που περιέχει επινεφρίνη για αυτοχορήγηση εάν απαιτείται.

Η ομαλιζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού επίμονου άσθματος όταν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, β-αγωνιστές μακράς δράσης και τροποποιητές λευκοτριενίων δεν έχουν παράσχει επαρκή έλεγχο ή δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν λόγω αφόρητων παρενεργειών. Επί του παρόντος, το εγκεκριμένο εύρος δοσολογίας για το omalizumab περιορίζεται για χρήση σε ασθενείς με επίπεδα IgE στο αίμα μεταξύ 30 και 700 IU ανά χιλιοστόλιτρο. μια καταγεγραμμένη ευαισθητοποίηση σε ένα επίμονο αεροαλλεργιογόνο (π.χ. σκόνη, τρίχωμα ζώων, μούχλα, κατσαρίδες) είναι ένα πρόσθετο κριτήριο επιλογής.

Το Omalizumab έχει εγκριθεί για χρήση σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας άνω των 12 ετών. Για ασθενείς σε αυτό το ηλικιακό εύρος, το φάρμακο δεν φαίνεται να αλλάζει τη νόσο, με την έννοια ότι δεν αποτρέπει μακροχρόνιες αλλαγές στην πνευμονική λειτουργία και δεν οδηγεί σε ύφεση της νόσου (που σημαίνει αναστολή χωρίς επανεμφάνιση συμπτωμάτων άσθματος ). Η θεραπεία με omalizumab έχει βρεθεί ότι μειώνει τη συχνότητα των κρίσεων άσθματος, ακόμη και μεταξύ ασθενών που ήδη λαμβάνουν πολλά άλλα φάρμακα. Σε ασθενείς που έπαιρναν μόνο ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, η προσθήκη omalizumab, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, επέτρεψε σημαντική μείωση της δόσης του κορτικοστεροειδούς, με διατήρηση ή κάποια βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και μείωση της ανάγκης για βρογχοδιασταλτικό διάσωσης.

Ένα από τα μεγαλύτερα μειονεκτήματα στην ευρύτερη χρήση του omalizumab είναι το κόστος, περίπου 10.000 $ έως 30.000 $ ετησίως, για ένα μόνο φάρμακο. Φαρμακογενετικοί δείκτες που προβλέπουν τα ευεργετικά αποτελέσματα ενός φαρμάκου θα ήταν ιδιαίτερα επιθυμητοί δεδομένου του υψηλού κόστους μιας θεραπευτικής δοκιμής που διαρκεί 4 έως 6 μήνες. Οι μέχρι σήμερα παρατηρήσεις δείχνουν ότι τα συμβατικά κλινικά δεδομένα κατά την έναρξη δεν μπορούν να προβλέψουν αξιόπιστα ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στη θεραπεία αντι-IgE.

Συμπέρασμα.

Αν ένα βρογχικό άσθμαπαρουσιάζεται με σπάνια, βραχυπρόθεσμα και ήπια συμπτώματα, η επεισοδιακή χρήση ενός βρογχοδιασταλτικού ταχείας δράσης για την ανακούφιση του σπασμού των λείων μυών των αεραγωγών είναι μια αποδεκτή προσέγγιση. Ωστόσο, καθώς τα συμπτώματα γίνονται πιο συχνά και πιο σοβαρά, η εστίαση είναι στην πρόληψη των συμπτωμάτων (και των κρίσεων άσθματος). Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, που χρησιμοποιούνται μία ή δύο φορές την ημέρα, χορηγούνται για την καταστολή της φλεγμονής των αεραγωγών και τη μείωση της συχνότητας των επεισοδίων βρογχοσυστολής και του κινδύνου κρίσεων άσθματος. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε χαμηλές έως μέτριες δόσεις είναι ασφαλή για μακροχρόνια χρήση, ακόμη και σε μικρά παιδιά. Μια εναλλακτική λύση στα κορτικοστεροειδή για το ήπιο άσθμα είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίου, οι οποίοι στοχεύουν να μπλοκάρουν έναν ειδικό για το άσθμα φλεγμονώδη μεσολαβητή. Τα εμβόλια κατά της γρίπης και πιθανώς κατά του πνευμονιόκοκκου ενδείκνυνται σε ασθενείς που λαμβάνουν τακτική θεραπεία κατά του άσθματος. ,

Εικόνα 1.Σταδιακή προσέγγιση στη θεραπεία του άσθματος.

Αυτή η απλοποιημένη σταδιακή προσέγγιση στη διαχείριση του άσθματος έχει σχεδιαστεί γύρω από τον κεντρικό ρόλο των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Για κάθε ένα από τα επικαλυπτόμενα βήματα, η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς μπορεί να προσαρμοστεί σε αυτό που απαιτείται για να επιτευχθεί καλός έλεγχος του άσθματος, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα τους μακροπρόθεσμους κινδύνους που σχετίζονται με τις υψηλές δόσεις. Το LABA σημαίνει β-αγωνιστής μακράς δράσης, το LTM σημαίνει τροποποιητής λευκοτριενίου, το LTRA σημαίνει ανταγωνιστής υποδοχέα λευκοτριενίου και το SABA σημαίνει β-αγωνιστής βραχείας δράσης.

Όταν τα συμπτώματα επιμένουν παρά τη θεραπεία, τη συμμόρφωση και την καλή τεχνική εισπνοής, η χρήση β-αγωνιστών μακράς δράσης σε συνδυασμό με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχει αποδειχθεί ότι είναι το πιο αποτελεσματικό επόμενο βήμα, καθώς αντιμετωπίζει και τις δύο πτυχές της συστολής των αεραγωγών του άσθματος: βρογχοσυστολή και φλεγμονή των αεραγωγών . Μια νέα επιλογή για ασθενείς με ανθεκτικό αλλεργικό άσθμα είναι η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα αντι-IgE.

Ο έλεγχος του άσθματος μπορεί συχνά να επιτευχθεί με την αύξηση της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Ωστόσο, σε υψηλότερες δόσεις και μακροχρόνια έκθεση, ο πιθανός κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται. Έτσι, αφού επιτευχθεί ο έλεγχος του άσθματος για μια περίοδο 3 έως 6 μηνών, θα πρέπει να καταβληθούν προσπάθειες για τη μείωση της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε μέτρια ή χαμηλή. Η χρήση β-αγωνιστών μακράς δράσης, τροποποιητών λευκοτριενίων και θεραπείας με αντι-IgE μπορεί να διευκολύνει τη μείωση της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ενώ ελέγχεται επαρκώς το άσθμα.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Η κατάσταση του άσθματος στην Αμερική: Έρευνα για το άσθμα στην Αμερική. (Πρόσβαση στις 9 Φεβρουαρίου 2009)

1. Έκθεση ομάδας εμπειρογνωμόνων 3: κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και τη διαχείριση του άσθματος. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, Αύγουστος 2007. (δημοσίευση NIH αρ. 07-4051.) (Πρόσβαση στις 9 Φεβρουαρίου 2009,)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Τάσεις στην επικράτηση του άσθματος και τις πληθυσμιακές αλλαγές στη Νότια Αυστραλία, 1990-2003. Med J Aust 2006; 184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Παγκόσμιες τάσεις στην επικράτηση των συμπτωμάτων του άσθματος: φάση ΙΙΙ της Διεθνούς Μελέτης για το Άσθμα και τις Αλλεργίες στην Παιδική Ηλικία (ISAAC). Thorax 2007; 62:758-766.

1. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. Στο: Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα (GINA). 2004. (Πρόσβαση στις 9 Φεβρουαρίου 2009)

1. Μονάδα Επιδημιολογίας και Στατιστικής. Τάσεις στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα από το άσθμα. New York: American Lung Association, Αύγουστος 2007. (Πρόσβαση στις 9 Φεβρουαρίου 2009)

1. Shore S.A. Ο λείος μυς των αεραγωγών στο άσθμα -- όχι απλώς περισσότερα από τα ίδια. Ν Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Ο πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών αυξάνεται στο άσθμα. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:474-477.

1. Azzawi Μ, Bradley Β, Jeffery ΡΚ, et al. Ταυτοποίηση ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων και ηωσινόφιλων σε βρογχικές βιοψίες σε σταθερό ατοπικό άσθμα. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Διήθηση μαστοκυττάρων λείου μυός των αεραγωγών στο άσθμα. Ν Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Αναδιαμόρφωση αεραγωγών στο άσθμα. J Clin Invest 1999, 104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of remodeling airway in airway disease. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Παγκόσμια στρατηγική για τη διαχείριση και την πρόληψη του άσθματος. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Πρόσβαση στις 9 Φεβρουαρίου 2009)

1. Nelson H.S. β-αδρενεργικά βρογχοδιασταλτικά. Ν Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Ταχυφυλαξία στις συστηματικές αλλά όχι στις αποκρίσεις των αεραγωγών κατά τη συνέχιση της θεραπείας με υψηλή δόση εισπνεόμενης σαλβουταμόλης σε ασθματικούς. Am Rev Respir Dis 1989; 140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Εκτίμηση της ταχυφυλαξίας μετά από συνεχιζόμενη θεραπεία του άσθματος με εισπνεόμενο αεροζόλ αλβουτερόλης. Chest 1984, 85:34-38.

1. Drazen JM, Israel Ε, Boushey ΗΑ, et αϊ. Σύγκριση τακτικά προγραμματισμένης χρήσης αλβουτερόλης ανάλογα με τις ανάγκες σε ήπιο άσθμα. Ν Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. Η επίδραση των πολυμορφισμών του βήτα(2)-αδρενεργικού υποδοχέα στην απόκριση στην τακτική χρήση της αλβουτερόλης στο άσθμα. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Χρήση τακτικά προγραμματισμένης θεραπείας με αλβουτερόλη στο άσθμα: διασταυρούμενη δοκιμή γονότυπου, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Πόσο σημαντική είναι η αλληλουχία χορήγησης εισπνεόμενης διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και σαλβουταμόλης στο άσθμα; Br J Dis Chest 1981, 75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Τεχνική εισπνοής αεροζόλ υπό πίεση: πόσο σημαντική είναι η εισπνοή από τον υπολειπόμενο όγκο, ο ρυθμός εισπνευστικής ροής και το χρονικό διάστημα μεταξύ των εισπνοών; Br J Dis Chest 1983, 77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Καρδιοεκλεκτικοί β-αναστολείς σε ασθενείς με αντιδραστική νόσο των αεραγωγών: μια μετα-ανάλυση. Ann Intern Med 2002, 137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Σελιπρολόλη, ατενολόλη και προπρανολόλη: σύγκριση των πνευμονικών επιδράσεων σε ασθματικούς ασθενείς. J Cardiovasc Pharmacol 1986, 8: Suppl 4: S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Διαφορικές επιδράσεις των (S)- και (R)-εναντιομερών της αλβουτερόλης σε ένα μοντέλο άσθματος ποντικού. J Allergy Clin Immunol 2005, 116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Αξιολόγηση της συσκευής εισπνοής μετρούμενης δόσης λεβαλβουτερόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με άσθμα: μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστική δοκιμή. Curr Med Res Opin 2006; 22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Απόσυρση συσκευών εισπνοής αλβουτερόλης που περιέχουν προωθητικά χλωροφθοράνθρακα. Ν Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Μελέτη αθροιστικής απόκρισης δόσης που συγκρίνει τη θειική αλβουτερόλη HFA-134a και τη συμβατική αλβουτερόλη CFC σε ασθενείς με άσθμα. Ann Allergy Asthma Immunol 1998, 81:593-599.

1. Newman SP. Συσκευές διαχωρισμού για εισπνευστήρες μετρούμενης δόσης. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Θάλαμοι συγκράτησης (διαχωριστές) έναντι νεφελοποιητών για τη θεραπεία βήτα-αγωνιστή του οξέος άσθματος. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan R.A. Θεραπεία με αγωνιστή βήτα 2: χορήγηση από το στόμα έναντι εισπνεόμενης. J Asthma 1992, 29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Νεφελοποιημένη αντιχολινεργική και συμπαθομιμητική θεραπεία του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής νόσου των αεραγωγών στο δωμάτιο επειγόντων περιστατικών. Am J Med 1987, 82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Αντιχολινεργικά στη θεραπεία παιδιών και ενηλίκων με οξύ άσθμα: μια συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Χρήση διάσωσης μπεκλομεθαζόνης και αλβουτερόλης σε μία μόνο συσκευή εισπνοής για ήπιο άσθμα. Ν Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Θεραπεία συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ως φάρμακο συντήρησης και ανακούφισης στο άσθμα. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Επίδραση της βουδεσονίδης σε συνδυασμό με φορμοτερόλη για ανακουφιστική θεραπεία σε παροξύνσεις άσθματος: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη, διπλή-τυφλή μελέτη. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Πώς τα κορτικοστεροειδή ελέγχουν τη φλεγμονή: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Γλυκοκορτικοειδή: μηχανισμοί δράσης και αντιφλεγμονώδες δυναμικό στο άσθμα. Mediators Inflamm 1998; 7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Επιδράσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στην παθολογία στο άσθμα και τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Μορφολογικές μελέτες βιοψιών βρογχικού βλεννογόνου από ασθματικούς πριν και μετά από δέκα χρόνια θεραπείας με εισπνεόμενα στεροειδή. Eur Respir J 1988, 1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Επιδράσεις της εισπνεόμενης φλουτικαζόνης στην αγγειογένεση και τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα στο άσθμα. Thorax 2007; 62:314-319.

1. Haahtela Τ, Järvinen Μ, Kava Τ, et al. Σύγκριση ενός b2-αγωνιστή, της τερβουταλίνης, με ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, τη βουδεσονίδη, σε πρόσφατα ανιχνευμένο άσθμα. Ν Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Εισπνεόμενα στεροειδή και ο κίνδυνος νοσηλείας για άσθμα. JAMA 1997, 277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Χαμηλής δόσης εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και η πρόληψη του θανάτου από άσθμα. Ν Engl J Med 2000; 343:332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Σοβαρές παροξύνσεις και μείωση της πνευμονικής λειτουργίας στο άσθμα. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Η Ερευνητική Ομάδα του Προγράμματος Διαχείρισης Παιδικού Άσθματος. Μακροχρόνιες επιδράσεις της βουδεσονίδης ή της νεδοκρομίλης σε παιδιά με άσθμα. Ν Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Παρατεταμένη μείωση της βρογχικής υπερανταπόκρισης με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη εντός τριών ημερών σε ήπιο άσθμα: χρονική πορεία μετά την έναρξη και διακοπή της θεραπείας. Θώρακας 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Μονοθεραπεία βήτα-αγωνιστή μακράς δράσης έναντι συνέχισης της θεραπείας με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με επίμονο άσθμα: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. JAMA 2001; 285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Το κάπνισμα επηρεάζει την ανταπόκριση στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή ή τους ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων στο άσθμα. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Φαρμακογενετική κορτικοστεροειδών: συσχέτιση παραλλαγών αλληλουχίας στο CRHR1 με βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία σε ασθματικούς που λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Hum ΜοΙ Genet 2004, 13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή για το άσθμα. Ν Engl J Med 1995, 332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Σημαντική μεταβλητότητα ως προς την απόκριση στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή για επίμονο άσθμα. J Allergy Clin Immunol 2002, 109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και κίνδυνοι καταρράκτη. Ν Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Εισπνεόμενα και ρινικά γλυκοκορτικοειδή και ο κίνδυνος οφθαλμικής υπέρτασης ή γλαυκώματος ανοιχτής γωνίας. JAMA 1997, 277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Επιδράσεις εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών στην οστική πυκνότητα σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ν Engl J Med 2001; 345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Η επίδραση των εισπνεόμενων στεροειδών στη γραμμική ανάπτυξη παιδιών με άσθμα: μια μετα-ανάλυση. Παιδιατρική 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Επίδραση μακροχρόνιας θεραπείας με εισπνεόμενη βουδεσονίδη στο ύψος των ενηλίκων σε παιδιά με άσθμα. Ν Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Λαρυγγίτιδα με στεροειδή εισπνοής: δυσφωνία που προκαλείται από θεραπεία με εισπνεόμενη φλουτικαζόνη. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης ciclesonide και fluticasone propionate σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα. Respir Med 2007; 101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας της εισπνεόμενης σικλεσονίδης στην ανάπτυξη σε παιδιά με άσθμα. Παιδιατρική 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Η προπιονική φλουτικαζόνη μία φορά την ημέρα είναι εξίσου αποτελεσματική με τη θεραπεία δύο φορές την ημέρα σε σταθερό, ήπιο έως μέτριο παιδικό άσθμα. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Χαμηλή δόση εισπνεόμενης βουδεσονίδης μία ή δύο φορές την ημέρα για 27 μήνες σε παιδιά με ήπιο άσθμα. Allergy 2000; 55:740-748.

1. Barnes NC. Οι ιδιότητες των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών: ομοιότητες και διαφορές. Prim Care Respir J 2007; 16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Συνάφεια φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών με το άσθμα. Eur Respir J 2006; 28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Η βουδεσονίδη σε διαφορετικές δόσεις για το χρόνιο άσθμα. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Μείωση και αποβολή εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με επίμονο άσθμα που λαμβάνουν σαλμετερόλη: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. JAMA 2001; 285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. Σύγκριση της σαλμετερόλης με την αλβουτερόλη στη θεραπεία του ήπιου έως μέτριου άσθματος. Ν Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Ανοχή στη βρογχοπροστατευτική δράση της σαλμετερόλης σε εφήβους με άσθμα που προκαλείται από άσκηση χρησιμοποιώντας ταυτόχρονη θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή. Παιδιατρική 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με σαλμετερόλη στο άσθμα που προκαλείται από την άσκηση. Ν Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Απειλητικό για τη ζωή άσθμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σαλμετερόλη. Ν Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Αλληλεπίδραση και ισοδυναμία δόσης σαλβουταμόλης και σαλμετερόλης σε ασθενείς με άσθμα. BMJ 1993, 306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. β-Πολυμορφισμός αδρενεργικού υποδοχέα και απόκριση στη σαλμετερόλη. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Διαφορικές επιδράσεις του βήτα-αγωνιστή μακράς δράσης συντήρησης και του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς στον έλεγχο του άσθματος και των παροξύνσεων του άσθματος. J Allergy Clin Immunol 2007, 119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Σύγκριση προσθήκης σαλμετερόλης σε εισπνεόμενα στεροειδή με διπλασιασμό της δόσης εισπνεόμενων στεροειδών. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Επίδραση της εισπνεόμενης φορμοτερόλης και βουδεσονίδης στις παροξύνσεις του άσθματος. Ν Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Ένα Ιερό Δισκοπότηρο για τη διαχείριση του άσθματος: προς την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι αγωνιστές β2-αδρενεργικών υποδοχέων μακράς δράσης ενισχύουν την κλινική αποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Br J Pharmacol 2008, 153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: σύγκριση της συνήθους φαρμακοθεραπείας για το άσθμα ή της συνήθους φαρμακοθεραπείας με σαλμετερόλη. Chest 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Υπάρχει πρόβλημα με τους εισπνεόμενους β-αδρενεργικούς αγωνιστές μακράς δράσης; J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman Ε, Nelson Η, Bousquet J, et al. Μετα-ανάλυση: επιπτώσεις της προσθήκης σαλμετερόλης σε εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε σοβαρά συμβάντα που σχετίζονται με το άσθμα. Ann Intern Med 2008; 149:33-42.

1. Κλινικά Ερευνητικά Κέντρα για το Άσθμα της Αμερικανικής Ένωσης Πνευμόνων. Τυχαιοποιημένη σύγκριση στρατηγικών για τη μείωση της θεραπείας στο ήπιο επίμονο άσθμα. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Φαρμακολογικές ομοιότητες και διαφορές μεταξύ β2-αγωνιστών. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O "Byrne PM. Θεραπεία άσθματος με φάρμακα που τροποποιούν την οδό λευκοτριενίων. N Engl J Med 1999· 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Το Montelukast, ένας άπαξ ημερησίως ανταγωνιστής των υποδοχέων λευκοτριενίων, στη θεραπεία του χρόνιου άσθματος: μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή δοκιμή. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr Β, Matz J, Bernstein JA, et al. Μοντελουκάστη για χρόνιο άσθμα σε παιδιά ηλικίας 6 έως 14 ετών: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή δοκιμή. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini Ε, Leff JA, Reiss TF, et al. Το Montelukast μειώνει την ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών στο άσθμα: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή. Eur Respir J 1999; 14:12-18.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι στεροειδείς ορμόνες που συντίθενται από τον φλοιό των επινεφριδίων. Τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή και τα συνθετικά τους ανάλογα χρησιμοποιούνται στην ιατρική για την επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον, σε ορισμένες ασθένειες, χρησιμοποιούνται αντιφλεγμονώδεις, ανοσοκατασταλτικές, αντιαλλεργικές, αντι-σοκ και άλλες ιδιότητες αυτών των φαρμάκων.

Η αρχή της χρήσης των γλυκοκορτικοειδών ως φαρμάκων (φαρμάκων) αναφέρεται στη δεκαετία του '40. ΧΧ αιώνα. Πίσω στα τέλη της δεκαετίας του '30. του περασμένου αιώνα, αποδείχθηκε ότι στον φλοιό των επινεφριδίων σχηματίζονται ορμονικές ενώσεις στεροειδούς φύσης. Το 1937, το ορυκτοκορτικοειδές δεοξυκορτικοστερόνη απομονώθηκε από τον φλοιό των επινεφριδίων, στη δεκαετία του '40. - γλυκοκορτικοειδή κορτιζόνη και υδροκορτιζόνη. Ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών επιδράσεων της υδροκορτιζόνης και της κορτιζόνης προκαθόρισε τη δυνατότητα χρήσης τους ως φάρμακα. Σύντομα πραγματοποιήθηκε η σύνθεσή τους.

Το κύριο και πιο ενεργό γλυκοκορτικοειδές που σχηματίζεται στο ανθρώπινο σώμα είναι η υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη), άλλα, λιγότερο ενεργά, είναι η κορτιζόνη, η κορτικοστερόνη, η 11-δεοξυκορτιζόλη, η 11-δεϋδροκορτικοστερόνη.

Η παραγωγή των ορμονών των επινεφριδίων είναι υπό τον έλεγχο του κεντρικού νευρικού συστήματος και σχετίζεται στενά με τη λειτουργία της υπόφυσης. Η αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη της υπόφυσης (ACTH, κορτικοτροπίνη) είναι ένα φυσιολογικό διεγερτικό του φλοιού των επινεφριδίων. Η κορτικοτροπίνη ενισχύει τον σχηματισμό και την απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών. Τα τελευταία, με τη σειρά τους, επηρεάζουν την υπόφυση, αναστέλλοντας την παραγωγή κορτικοτροπίνης και μειώνοντας έτσι την περαιτέρω διέγερση των επινεφριδίων (με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης). Η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών (κορτιζόνης και των αναλόγων της) στο σώμα μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή και ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων, καθώς και σε αναστολή του σχηματισμού όχι μόνο ACTH, αλλά και γοναδοτροπικών και θυρεοειδοτρόπων ορμονών της υπόφυσης αδένας.

Η κορτιζόνη και η υδροκορτιζόνη έχουν βρει πρακτική χρήση ως φάρμακα από φυσικά γλυκοκορτικοειδή. Η κορτιζόνη, ωστόσο, είναι πιο πιθανό από άλλα γλυκοκορτικοειδή να προκαλέσει παρενέργειες και, λόγω της έλευσης πιο αποτελεσματικών και ασφαλέστερων φαρμάκων, είναι προς το παρόν περιορισμένης χρήσης. ΣΤΟ ιατρική πρακτικήχρησιμοποιήστε φυσική υδροκορτιζόνη ή τους εστέρες της (οξική υδροκορτιζόνη και ημιηλεκτρική υδροκορτιζόνη).

Έχει συντεθεί ένας αριθμός συνθετικών γλυκοκορτικοειδών, μεταξύ των οποίων είναι τα μη φθοριωμένα (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη) και τα φθοριούχα (δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη, τριαμκινολόνη, φλουμεθαζόνη κ.λπ.) γλυκοκορτικοειδή. Αυτές οι ενώσεις τείνουν να είναι πιο δραστικές από τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή και δρουν σε χαμηλότερες δόσεις. Η δράση των συνθετικών στεροειδών είναι παρόμοια με τη δράση των φυσικών κορτικοστεροειδών, αλλά έχουν διαφορετική αναλογία γλυκοκορτικοειδούς και μεταλλοκορτικοειδούς δραστηριότητας. Τα φθοριούχα παράγωγα έχουν μια πιο ευνοϊκή αναλογία μεταξύ γλυκοκορτικοειδούς/αντιφλεγμονώδους και μεταλλοκορτικοειδούς δραστηριότητας. Έτσι, η αντιφλεγμονώδης δράση της δεξαμεθαζόνης (σε σύγκριση με αυτή της υδροκορτιζόνης) είναι 30 φορές μεγαλύτερη, της βηταμεθαζόνης - 25-40 φορές, της τριαμκινολόνης - 5 φορές, ενώ η επίδραση στον μεταβολισμό νερού-αλατιού είναι ελάχιστη. Τα φθοριούχα παράγωγα διακρίνονται όχι μόνο από υψηλή απόδοση, αλλά και από χαμηλή απορρόφηση όταν εφαρμόζονται τοπικά, δηλ. λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν συστηματικές παρενέργειες.

Ο μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοειδών σε μοριακό επίπεδο δεν είναι πλήρως κατανοητός. Πιστεύεται ότι η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στα κύτταρα-στόχους πραγματοποιείται κυρίως στο επίπεδο της ρύθμισης της μεταγραφής γονιδίων. Διαμεσολαβείται από την αλληλεπίδραση των γλυκοκορτικοειδών με συγκεκριμένους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών (άλφα ισομορφή). Αυτοί οι πυρηνικοί υποδοχείς είναι ικανοί να συνδέονται με το DNA και ανήκουν στην οικογένεια μεταγραφικών ρυθμιστών που είναι ευαίσθητοι σε πρόσδεμα. Οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών βρίσκονται σχεδόν σε όλα τα κύτταρα. Σε διαφορετικά κύτταρα, ωστόσο, ο αριθμός των υποδοχέων ποικίλλει, μπορούν επίσης να διαφέρουν ως προς το μοριακό βάρος, τη συγγένεια ορμονών και άλλα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά. Ελλείψει της ορμόνης, οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς, οι οποίοι είναι κυτοσολικές πρωτεΐνες, είναι αδρανείς και αποτελούν μέρος ετεροσυμπλοκών, που περιλαμβάνουν επίσης πρωτεΐνες θερμικού σοκ (πρωτεΐνη θερμικού σοκ, Hsp90 και Hsp70), ανοσοφιλίνη με μοριακό βάρος 56000 κ.λπ. Οι πρωτεΐνες σοκ βοηθούν στη διατήρηση της βέλτιστης διαμόρφωσης της περιοχής του υποδοχέα δέσμευσης ορμονών και παρέχουν υψηλή συγγένεια του υποδοχέα για την ορμόνη.

Μετά τη διείσδυση μέσω της μεμβράνης στο κύτταρο, τα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με τους υποδοχείς, γεγονός που οδηγεί στην ενεργοποίηση του συμπλέγματος. Σε αυτή την περίπτωση, το σύμπλεγμα ολιγομερών πρωτεϊνών διαχωρίζεται - οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ (Hsp90 και Hsp70) και η ανοσοφιλίνη αποσπώνται. Ως αποτέλεσμα, η πρωτεΐνη υποδοχέα που περιλαμβάνεται στο σύμπλοκο ως μονομερές αποκτά την ικανότητα να διμερίζεται. Μετά από αυτό, τα προκύπτοντα σύμπλοκα «γλυκοκορτικοειδούς + υποδοχέα» μεταφέρονται στον πυρήνα, όπου αλληλεπιδρούν με περιοχές DNA που βρίσκονται στο θραύσμα προαγωγέα του γονιδίου που ανταποκρίνεται στα στεροειδή - το λεγόμενο. στοιχεία απόκρισης γλυκοκορτικοειδούς (GRE) και ρυθμίζουν (ενεργοποιούν ή καταστέλλουν) τη διαδικασία μεταγραφής ορισμένων γονιδίων (γονιδιωματικό αποτέλεσμα). Αυτό οδηγεί σε διέγερση ή καταστολή του σχηματισμού mRNA και αλλαγές στη σύνθεση διαφόρων ρυθμιστικών πρωτεϊνών και ενζύμων που μεσολαβούν στα κυτταρικά αποτελέσματα.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι υποδοχείς GC αλληλεπιδρούν, εκτός από το GRE, με διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως πρωτεΐνη ενεργοποιητή μεταγραφής (AP-1), πυρηνικό παράγοντα κάπα Β (NF-kB) κ.λπ. Έχει αποδειχθεί ότι οι πυρηνικοί παράγοντες AP- 1 και NF-kB είναι ρυθμιστές αρκετών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων για κυτοκίνες, μόρια προσκόλλησης, πρωτεϊνάσες και άλλα.

Επιπλέον, πρόσφατα ανακαλύφθηκε ένας άλλος μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοειδών, που σχετίζεται με την επίδραση στη μεταγραφική ενεργοποίηση του κυτταροπλασματικού αναστολέα του NF-kB, IkBa.

Ωστόσο, ένας αριθμός επιδράσεων των γλυκοκορτικοειδών (για παράδειγμα, η ταχεία αναστολή της έκκρισης ACTH από τα γλυκοκορτικοειδή) αναπτύσσονται πολύ γρήγορα και δεν μπορούν να εξηγηθούν από την γονιδιακή έκφραση (τα λεγόμενα εξωγονιδιωματικά αποτελέσματα των γλυκοκορτικοειδών). Τέτοιες ιδιότητες μπορεί να διαμεσολαβούνται από μη μεταγραφικούς μηχανισμούς ή από αλληλεπίδραση με υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών στην πλασματική μεμβράνη που βρίσκονται σε ορισμένα κύτταρα. Πιστεύεται επίσης ότι τα αποτελέσματα των γλυκοκορτικοειδών μπορούν να πραγματοποιηθούν σε διαφορετικά επίπεδα ανάλογα με τη δόση. Για παράδειγμα, όταν χαμηλές συγκεντρώσειςγλυκοκορτικοειδών (>10 -12 mol/l) εκδηλώνονται γονιδιωματικές επιδράσεις (για την ανάπτυξή τους χρειάζονται περισσότερα από 30 λεπτά), σε υψηλά επίπεδα - εξωγονιδιωματικά.

Τα γλυκορτικοειδή προκαλούν πολλά αποτελέσματα, tk. επηρεάζουν τα περισσότερα κύτταρα του σώματος.

Έχουν αντιφλεγμονώδη, απευαισθητοποιητική, αντιαλλεργική και ανοσοκατασταλτική δράση, αντι-σοκ και αντιτοξικές ιδιότητες.

Η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών οφείλεται σε πολλούς παράγοντες, κορυφαίος των οποίων είναι η καταστολή της δραστηριότητας της φωσφολιπάσης Α 2 . Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή δρουν έμμεσα: αυξάνουν την έκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση λιποκορτινών (αννεξινών), επάγουν την παραγωγή αυτών των πρωτεϊνών, μία από τις οποίες, η λιπομοντουλίνη, αναστέλλει τη δραστηριότητα της φωσφολιπάσης Α 2 . Η αναστολή αυτού του ενζύμου οδηγεί στην καταστολή της απελευθέρωσης του αραχιδονικού οξέος και στην αναστολή του σχηματισμού ενός αριθμού φλεγμονωδών μεσολαβητών - προσταγλανδινών, λευκοτριενίων, θρομβοξάνης, παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων κ.λπ. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί τη σύνθεση της COX-2, αναστέλλοντας περαιτέρω τον σχηματισμό προφλεγμονωδών προσταγλανδινών.

Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή βελτιώνουν τη μικροκυκλοφορία στο επίκεντρο της φλεγμονής, προκαλούν αγγειοσυστολή των τριχοειδών και μειώνουν την έκκριση υγρού. Τα γλυκοκορτικοειδή σταθεροποιούν τις κυτταρικές μεμβράνες, συμ. μεμβράνες των λυσοσωμάτων, εμποδίζοντας την απελευθέρωση λυσοσωμικών ενζύμων και έτσι μειώνοντας τη συγκέντρωσή τους στο σημείο της φλεγμονής.

Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν την εναλλακτική και την εξιδρωματική φάση της φλεγμονής και εμποδίζουν την εξάπλωση της φλεγμονώδους διαδικασίας.

Ο περιορισμός της μετανάστευσης των μονοκυττάρων στο επίκεντρο της φλεγμονής και η αναστολή του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών καθορίζουν την αντιπολλαπλασιαστική δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τον σχηματισμό βλεννοπολυσακχαριτών, περιορίζοντας έτσι τη δέσμευση του νερού και των πρωτεϊνών του πλάσματος στο επίκεντρο της ρευματικής φλεγμονής. Αναστέλλουν τη δραστηριότητα της κολλαγενάσης, αποτρέποντας την καταστροφή του χόνδρου και των οστών στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Το αντιαλλεργικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της μείωσης της σύνθεσης και της έκκρισης των αλλεργικών μεσολαβητών, της αναστολής της απελευθέρωσης ισταμίνης και άλλων βιολογικά δραστικών ουσιών από ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα, μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων βασεόφιλων, καταστολή του πολλαπλασιασμού λεμφοειδών και συνδετικών ιστών, μείωση του αριθμού των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, μαστοκύτταρα, μείωση της ευαισθησίας των τελεστικών κυττάρων σε μεσολαβητές αλλεργίας, αναστολή του σχηματισμού αντισωμάτων, αλλαγές στην ανοσολογική απόκριση του σώματος.

Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των γλυκοκορτικοειδών είναι η ανοσοκατασταλτική τους δράση. Σε αντίθεση με τα κυτταροστατικά, οι ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες των γλυκοκορτικοειδών δεν συνδέονται με μιτοστατική δράση, αλλά είναι αποτέλεσμα καταστολής διαφόρων σταδίων της ανοσολογικής απόκρισης: αναστολή της μετανάστευσης βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών και Β-λεμφοκυττάρων, καταστολή της δραστηριότητας του Τ. - και Β-λεμφοκύτταρα, καθώς και αναστολή της απελευθέρωσης κυτοκινών (IL-1, IL-2, ιντερφερόνη-γάμα) από λευκοκύτταρα και μακροφάγους. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν το σχηματισμό και αυξάνουν τη διάσπαση των συστατικών του συστήματος συμπληρώματος, μπλοκάρουν τους υποδοχείς Fc των ανοσοσφαιρινών και καταστέλλουν τις λειτουργίες των λευκοκυττάρων και των μακροφάγων.

Η αντι-σοκ και αντιτοξική δράση των γλυκοκορτικοειδών σχετίζεται με αύξηση της αρτηριακής πίεσης (λόγω αύξησης της ποσότητας των κατεχολαμινών που κυκλοφορούν, αποκατάσταση της ευαισθησίας των αδρενεργικών υποδοχέων στις κατεχολαμίνες και αγγειοσυστολή), ενεργοποίηση ηπατικών ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του ενδο- και ξενοβιοτικά.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν έντονη επίδραση σε όλους τους τύπους μεταβολισμού: υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, λίπη και μέταλλα. Από την πλευρά του μεταβολισμού των υδατανθράκων, αυτό εκδηλώνεται από το γεγονός ότι διεγείρουν τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ, αυξάνουν την περιεκτικότητα σε γλυκόζη στο αίμα (είναι δυνατή η γλυκοζουρία) και συμβάλλουν στη συσσώρευση γλυκογόνου στο ήπαρ. Η επίδραση στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών εκφράζεται στην αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης και στην επιτάχυνση του καταβολισμού των πρωτεϊνών, ιδιαίτερα στο δέρμα, τους μύες και οστικό ιστό. Αυτό εκδηλώνεται με μυϊκή αδυναμία, ατροφία του δέρματος και των μυών και βραδύτερη επούλωση των πληγών. Αυτά τα φάρμακα προκαλούν ανακατανομή του λίπους: αυξάνουν τη λιπόλυση στους ιστούς των άκρων, συμβάλλουν στη συσσώρευση λίπους κυρίως στο πρόσωπο (πρόσωπο σε σχήμα φεγγαριού), στην ωμική ζώνη και στην κοιλιά.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν ορυκτοκορτικοειδή δράση: συγκρατούν νάτριο και νερό στο σώμα αυξάνοντας την επαναρρόφηση στα νεφρικά σωληνάρια και διεγείρουν την απέκκριση του καλίου. Αυτές οι επιδράσεις είναι πιο χαρακτηριστικές για τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή (κορτιζόνη, υδροκορτιζόνη), σε μικρότερο βαθμό - για τα ημι-συνθετικά (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη). Η ορυκτοκορτικοειδής δραστηριότητα της φλουδροκορτιζόνης κυριαρχεί. Τα φθοριούχα γλυκοκορτικοειδή (τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη) πρακτικά δεν έχουν ορυκτοκορτικοειδή δράση.

Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την απορρόφηση του ασβεστίου στο έντερο, προάγουν την απελευθέρωσή του από τα οστά και αυξάνουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα νεφρά, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υπασβεστιαιμίας, υπερασβεστιουρίας, γλυκοκορτικοειδούς οστεοπόρωσης.

Μετά τη λήψη έστω και μίας δόσης γλυκοκορτικοειδών, σημειώνονται αλλαγές στο αίμα: μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων, ηωσινόφιλων, βασεόφιλων στο περιφερικό αίμα με ταυτόχρονη ανάπτυξη ουδετεροφιλικής λευκοκυττάρωσης, αύξηση της περιεκτικότητας σε ερυθροκύτταρα.

Με παρατεταμένη χρήση, τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τη λειτουργία του υποθάλαμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.

Τα γλυκοκορτικοειδή διαφέρουν ως προς τη δράση, τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους (βαθμός απορρόφησης, Τ 1/2 κ.λπ.), τις μεθόδους εφαρμογής.

Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή μπορούν να χωριστούν σε διάφορες ομάδες.

Ανάλογα με την προέλευσή τους χωρίζονται σε:

Φυσικό (υδροκορτιζόνη, κορτιζόνη);

Συνθετικό (πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη, τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη).

Ανάλογα με τη διάρκεια δράσης, τα γλυκοκορτικοειδή για συστηματική χρήση μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες (σε παρενθέσεις - βιολογικός (από ιστούς) ημιζωή (T 1/2 biol.):

Γλυκοκορτικοειδή βραχείας δράσης (T 1/2 βιολ. - 8-12 ώρες): υδροκορτιζόνη, κορτιζόνη;

Γλυκοκορτικοειδή μέσης διάρκειας δράσης (Τ 1/2 βιολ. - 18-36 ώρες): πρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη;

Γλυκοκορτικοειδή μακράς δράσης (T 1/2 biol. - 36-54 h): τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη.

Η διάρκεια δράσης των γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται από την οδό / θέση χορήγησης, τη διαλυτότητα της δοσολογικής μορφής (η μαζιπριδόνη είναι μια υδατοδιαλυτή μορφή πρεδνιζολόνης) και τη δόση που χορηγείται. Μετά από από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση, η διάρκεια της δράσης εξαρτάται από το T 1/2 biol., Με ενδομυϊκή ένεση - από τη διαλυτότητα της δοσολογικής μορφής και T 1/2 biol., Μετά από τοπικές ενέσεις - από τη διαλυτότητα της δοσολογικής μορφής και τις συγκεκριμένες εισαγωγές διαδρομής / τοποθεσίας.

Όταν λαμβάνονται από το στόμα, τα γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η Cmax στο αίμα σημειώνεται μετά από 0,5-1,5 ώρες Τα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται στο αίμα με την τρανκορτίνη (άλφα 1-σφαιρίνη που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή) και τη λευκωματίνη και τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με τις πρωτεΐνες κατά 90-97%, τα συνθετικά κατά 40-60% . Τα γλυκοκορτικοειδή διεισδύουν καλά μέσω των ιστοαιμικών φραγμών, περιλαμβανομένων. μέσω του BBB, περάστε από τον πλακούντα. Τα φθοριούχα παράγωγα (συμπεριλαμβανομένης της δεξαμεθαζόνης, της βηταμεθαζόνης, της τριαμκινολόνης) περνούν χειρότερα από τους ιστοαιμικούς φραγμούς. Τα γλυκοκορτικοειδή υφίστανται βιομετατροπή στο ήπαρ με το σχηματισμό ανενεργών μεταβολιτών (γλυκουρονίδια ή θειικά άλατα), οι οποίοι απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά. Τα φυσικά φάρμακα μεταβολίζονται ταχύτερα από τα συνθετικά φάρμακα και έχουν μικρότερο χρόνο ημιζωής.

Τα σύγχρονα γλυκοκορτικοειδή είναι μια ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, συμπεριλαμβανομένων. στη ρευματολογία, πνευμονολογία, ενδοκρινολογία, δερματολογία, οφθαλμολογία, ωτορινολαρυγγολογία.

Οι κύριες ενδείξεις για τη χρήση γλυκοκορτικοειδών είναι η κολλαγόνωση, οι ρευματισμοί, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η οξεία λεμφοβλαστική και μυελοβλαστική λευχαιμία, η λοιμώδης μονοπυρήνωση, το έκζεμα και άλλες δερματικές παθήσεις, διάφορες αλλεργικές ασθένειες. Για τη θεραπεία ατοπικών, αυτοάνοσων νοσημάτων, τα γλυκοκορτικοειδή είναι οι βασικοί παθογενετικοί παράγοντες. Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται επίσης για αιμολυτική αναιμία, σπειραματονεφρίτιδα, οξεία παγκρεατίτιδα, ιογενή ηπατίτιδα και αναπνευστικές παθήσεις (ΧΑΠ στην οξεία φάση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας κ.λπ.). Σε σχέση με το αντι-σοκ αποτέλεσμα, τα γλυκοκορτικοειδή συνταγογραφούνται για την πρόληψη και τη θεραπεία του σοκ (μετατραυματικό, χειρουργικό, τοξικό, αναφυλακτικό, έγκαυμα, καρδιογενές κ.λπ.).

Η ανοσοκατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών καθιστά δυνατή τη χρήση τους στη μεταμόσχευση οργάνων και ιστών για την καταστολή της αντίδρασης απόρριψης, καθώς και σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα.

Η κύρια αρχή της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή είναι η επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού αποτελέσματος με ελάχιστες δόσεις. Το δοσολογικό σχήμα επιλέγεται αυστηρά μεμονωμένα, σε περισσότεροανάλογα με τη φύση της νόσου, την κατάσταση και την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία, παρά με την ηλικία ή το σωματικό βάρος.

Κατά τη συνταγογράφηση γλυκοκορτικοειδών, είναι απαραίτητο να λαμβάνονται υπόψη οι ισοδύναμες δόσεις τους: σύμφωνα με την αντιφλεγμονώδη δράση, 5 mg πρεδνιζολόνης αντιστοιχούν σε 25 mg κορτιζόνης, 20 mg υδροκορτιζόνης, 4 mg μεθυλπρεδνιζολόνης, 4 mg τριαμκινολόνης, 0,75 mg δεξαμεθαζόνης, 0,75 mg βηταμεθαζόνης.

Υπάρχουν 3 τύποι θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή: υποκατάσταση, κατασταλτική, φαρμακοδυναμική.

Θεραπεία υποκατάστασηςΤα γλυκοκορτικοειδή είναι απαραίτητα για την ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Αυτός ο τύπος θεραπείας χρησιμοποιεί φυσιολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, σε στρεσογόνες καταστάσεις (για παράδειγμα, χειρουργική επέμβαση, τραύμα, οξεία ασθένεια) οι δόσεις αυξάνονται κατά 2-5 φορές. Κατά τη συνταγογράφηση, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο ημερήσιος κιρκάδιος ρυθμός ενδογενούς έκκρισης γλυκοκορτικοειδών: στις 6-8 το πρωί, συνταγογραφείται το μεγαλύτερο μέρος (ή όλη) της δόσης. Σε χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια (νόσος του Addison), τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

Κατασταλτική θεραπείαΤα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για το σύνδρομο επινεφριδίων - συγγενή δυσλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων στα παιδιά. Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σε φαρμακολογικές (υπερφυσιολογικές) δόσεις, γεγονός που οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης ACTH από την υπόφυση και επακόλουθη μείωση της αυξημένης έκκρισης ανδρογόνων από τα επινεφρίδια. Το μεγαλύτερο μέρος (2/3) της δόσης χορηγείται τη νύχτα προκειμένου να αποτραπεί η κορύφωση της απελευθέρωσης ACTH, σύμφωνα με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης.

Φαρμακοδυναμική θεραπείαχρησιμοποιείται συχνότερα, συμπεριλαμβανομένου στη θεραπεία φλεγμονωδών και αλλεργικών ασθενειών.

Υπάρχουν διάφοροι τύποι φαρμακοδυναμικής θεραπείας: εντατική, περιοριστική, μακροχρόνια.

Εντατική φαρμακοδυναμική θεραπεία:που χρησιμοποιούνται σε οξείες, απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις, τα γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται ενδοφλεβίως, ξεκινώντας με μεγάλες δόσεις (5 mg / kg - ημέρα). αφού ο ασθενής εγκαταλείψει την οξεία κατάσταση (1-2 ημέρες), τα γλυκοκορτικοειδή ακυρώνονται αμέσως, ταυτόχρονα.

Περιοριστική φαρμακοδυναμική θεραπεία:συνταγογραφείται για υποξείες και χρόνιες διεργασίες, συμ. φλεγμονώδης (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, συστηματικό σκληρόδερμα, ρευματική πολυμυαλγία, σοβαρό βρογχικό άσθμα, αιμολυτική αναιμία, οξεία λευχαιμίακαι τα λοιπά.). Η διάρκεια της θεραπείας είναι συνήθως αρκετοί μήνες, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σε δόσεις που υπερβαίνουν τις φυσιολογικές (2-5 mg / kg / ημέρα), λαμβάνοντας υπόψη τον κιρκάδιο ρυθμό.

Για τη μείωση της ανασταλτικής επίδρασης των γλυκοκορτικοειδών στο σύστημα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, έχουν προταθεί διάφορα σχήματα για τη διαλείπουσα χορήγηση γλυκοκορτικοειδών:

- εναλλακτική θεραπεία- χρήση γλυκοκορτικοειδών μικρής / μέσης διάρκειας δράσης (πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη), μία φορά, το πρωί (περίπου 8 ώρες), κάθε 48 ώρες.

- διακοπτόμενο κύκλωμα- τα γλυκοκορτικοειδή συνταγογραφούνται σε σύντομες δόσεις (3-4 ημέρες) με διαλείμματα 4 ημερών μεταξύ των μαθημάτων.

-παλμοθεραπεία- ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση μεγάλης δόσης του φαρμάκου (τουλάχιστον 1 g) - για επείγουσα θεραπεία. Το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία παλμών είναι η μεθυλπρεδνιζολόνη (εισέρχεται στους φλεγμονώδεις ιστούς καλύτερα από άλλους και προκαλεί λιγότερες παρενέργειες).

Μακροχρόνια φαρμακοδυναμική θεραπεία:χρησιμοποιείται στη θεραπεία χρόνιων ασθενειών. Τα γλυκοκορτικοειδή συνταγογραφούνται από το στόμα, οι δόσεις υπερβαίνουν τις φυσιολογικές (2,5-10 mg / ημέρα), η θεραπεία συνταγογραφείται για αρκετά χρόνια, η κατάργηση των γλυκοκορτικοειδών με αυτόν τον τύπο θεραπείας πραγματοποιείται πολύ αργά.

Η δεξαμεθαζόνη και η βηταμεθαζόνη δεν χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια θεραπεία, καθώς με την ισχυρότερη και μεγαλύτερη, σε σύγκριση με άλλα γλυκοκορτικοειδή, αντιφλεγμονώδη δράση, προκαλούν και τις πιο έντονες παρενέργειες, περιλαμβανομένων. ανασταλτική επίδραση στον λεμφικό ιστό και στην κορτικοτροπική λειτουργία της υπόφυσης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι δυνατή η εναλλαγή από τον ένα τύπο θεραπείας στον άλλο.

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται από του στόματος, παρεντερικά, ενδο- και περιαρθρικά, εισπνοές, ενδορινικά, ρετρο- και παραβουλβαρνο, με τη μορφή οφθαλμικών και αυτιών, εξωτερικά σε μορφή αλοιφών, κρεμών, λοσιόν κ.λπ.

Για παράδειγμα, στις ρευματικές παθήσεις, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για συστηματική, τοπική ή τοπική (ενδοαρθρική, περιαρθρική, εξωτερική) θεραπεία. Σε βρογχικές αποφρακτικές παθήσεις, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή έχουν ιδιαίτερη σημασία.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι αποτελεσματικοί θεραπευτικοί παράγοντες σε πολλές περιπτώσεις. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μπορεί να προκαλέσουν μια σειρά από ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένου του συμπλέγματος συμπτωμάτων Itsenko-Cushing (κατακράτηση νατρίου και νερού στο σώμα με πιθανή εμφάνιση οιδήματος, απώλεια καλίου, αυξημένη αρτηριακή πίεση), υπεργλυκαιμία μέχρι σε σακχαρώδη διαβήτη (στεροειδή), επιβράδυνση των διαδικασιών αναγέννησης των ιστών, έξαρση του πεπτικού έλκους του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου, έλκος του πεπτικού συστήματος, διάτρηση ενός μη αναγνωρισμένου έλκους, αιμορραγική παγκρεατίτιδα, μείωση της αντίστασης του σώματος σε λοιμώξεις, υπερπηκτικότητα με κίνδυνο θρόμβωσης, εμφάνιση ακμής, πρόσωπο σε σχήμα φεγγαριού, παχυσαρκία, διαταραχές της περιόδου κ.λπ. κατά τη λήψη γλυκοκορτικοειδών, υπάρχει αυξημένη απέκκριση ασβεστίου και οστεοπόρωσης (με παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών σε δόσεις άνω των 7,5 mg / ημέρα - σε ισοδύναμο πρεδνιζολόνης - μπορεί να αναπτυχθεί οστεοπόρωση των μακρών οστών). Η πρόληψη της στεροειδούς οστεοπόρωσης πραγματοποιείται με σκευάσματα ασβεστίου και βιταμίνης D από τη στιγμή που αρχίζετε να παίρνετε γλυκοκορτικοειδή. Οι πιο έντονες αλλαγές στο μυοσκελετικό σύστημα παρατηρούνται τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Μία από τις επικίνδυνες επιπλοκές είναι η άσηπτη νέκρωση των οστών, επομένως είναι απαραίτητο να προειδοποιούνται οι ασθενείς για την πιθανότητα ανάπτυξής της και όταν εμφανίζονται «νέοι» πόνοι, ειδικά στις αρθρώσεις ώμου, ισχίου και γόνατος, είναι απαραίτητο να αποκλειστεί η άσηπτη νέκρωση των οστών. . Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν αλλαγές στο αίμα: λεμφοπενία, μονοκυτταροπενία, ηωσινοπενία, μείωση του αριθμού των βασεόφιλων στο περιφερικό αίμα, ανάπτυξη ουδετερόφιλης λευκοκυττάρωσης, αύξηση της περιεκτικότητας σε ερυθρά αιμοσφαίρια. Μπορεί επίσης να υπάρχει νευρικό και ψυχικές διαταραχές: αϋπνία, διέγερση (με ανάπτυξη ψύχωσης σε ορισμένες περιπτώσεις), επιληπτικοί σπασμοί, ευφορία.

Με την παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανή αναστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων (δεν αποκλείεται η ατροφία) με την καταστολή της βιοσύνθεσης ορμονών. Η εισαγωγή κορτικοτροπίνης ταυτόχρονα με γλυκοκορτικοειδή αποτρέπει την ατροφία των επινεφριδίων.

Η συχνότητα και η ένταση των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να εκφραστεί σε διάφορους βαθμούς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, κατά κανόνα, είναι μια εκδήλωση της πραγματικής γλυκοκορτικοειδούς δράσης αυτών των φαρμάκων, αλλά σε βαθμό που υπερβαίνει τον φυσιολογικό κανόνα. Με τη σωστή επιλογή της δόσης, την τήρηση των απαραίτητων προφυλάξεων, τη συνεχή παρακολούθηση της πορείας της θεραπείας, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να μειωθεί σημαντικά.

Για την πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών, είναι απαραίτητο, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία, να παρακολουθείται προσεκτικά η δυναμική της ανάπτυξης και ανάπτυξης στα παιδιά, να γίνεται περιοδικά οφθαλμολογική εξέταση (για ανίχνευση γλαυκώματος, καταρράκτη κ.λπ.), παρακολουθεί τακτικά τη λειτουργία των συστημάτων υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και τα ούρα (ειδικά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη), παρακολουθεί την αρτηριακή πίεση, το ΗΚΓ, τη σύνθεση των ηλεκτρολυτών του αίματος, την κατάσταση της γαστρεντερικής οδού, του μυοσκελετικού συστήματος σύστημα, παρακολούθηση της ανάπτυξης μολυσματικές επιπλοκέςκαι τα λοιπά.

Οι περισσότερες επιπλοκές στη θεραπεία των γλυκοκορτικοειδών είναι θεραπεύσιμες και εξαφανίζονται μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Οι μη αναστρέψιμες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών περιλαμβάνουν καθυστέρηση της ανάπτυξης στα παιδιά (εμφανίζεται όταν θεραπεύονται με γλυκοκορτικοειδή για περισσότερο από 1,5 έτος), υποκαψικός καταρράκτης (αναπτύσσεται παρουσία οικογενειακής προδιάθεσης), στεροειδές διαβήτη.

Η απότομη απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να προκαλέσει έξαρση της διαδικασίας - στερητικό σύνδρομο, ειδικά όταν διακόπτεται η μακροχρόνια θεραπεία. Από αυτή την άποψη, η θεραπεία θα πρέπει να τελειώνει με σταδιακή μείωση της δόσης. Η σοβαρότητα του στερητικού συνδρόμου εξαρτάται από τον βαθμό διατήρησης της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων. Σε ήπιες περιπτώσεις, το στερητικό σύνδρομο εκδηλώνεται με πυρετό, μυαλγία, αρθραλγία και κακουχία. Σε σοβαρές περιπτώσεις, ειδικά έντονο στρες, μπορεί να αναπτυχθεί μια κρίση Addison (συνοδευόμενη από έμετο, κατάρρευση, σπασμούς).

Σε σχέση με παρενέργειες, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται μόνο εάν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Οι αντενδείξεις για το διορισμό γλυκοκορτικοειδών είναι σχετικές. Σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, η μόνη αντένδειξη για βραχυπρόθεσμη συστηματική χρήση γλυκοκορτικοειδών είναι η υπερευαισθησία. Σε άλλες περιπτώσεις, κατά τον προγραμματισμό μακροχρόνιας θεραπείας, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις.

Οι θεραπευτικές και τοξικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών μειώνονται από επαγωγείς μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων, που ενισχύονται από τα οιστρογόνα και τα από του στόματος αντισυλληπτικά. Οι γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας, τα διουρητικά (προκαλώντας ανεπάρκεια καλίου), η αμφοτερικίνη Β, οι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης αρρυθμιών και υποκαλιαιμίας. Το αλκοόλ και τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο διαβρωτικών και ελκωτικών βλαβών ή αιμορραγίας στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα ανοσοκατασταλτικά αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης λοιμώξεων. Τα γλυκοκορτικοειδή εξασθενούν την υπογλυκαιμική δράση των αντιδιαβητικών φαρμάκων και της ινσουλίνης, τα νατριουρητικά και διουρητικά - διουρητικά, αντιπηκτικά και ινωδολυτικά - παράγωγα κουμαρίνης και ινδανδιόνης, ηπαρίνης, στρεπτοκινάσης και ουροκινάσης, η δραστηριότητα των εμβολίων (λόγω μείωσης της συγκέντρωσης των αντισωμάτων). σαλικυλικών, μεξιλετίνης στο αίμα. Όταν χρησιμοποιείτε πρεδνιζολόνη και παρακεταμόλη, ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας αυξάνεται.

Υπάρχουν πέντε γνωστά φάρμακα που καταστέλλουν την έκκριση κορτικοστεροειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων. (αναστολείς σύνθεσης και δράσης κορτικοστεροειδών): μιτοτάνη, μετυραπόνη, αμινογλουτεθιμίδη, κετοκοναζόλη, τριλοστάνιο. Η αμινογλουτεθιμίδη, η μετυραπόνη και η κετοκοναζόλη αναστέλλουν τη σύνθεση στεροειδών ορμονών λόγω της αναστολής των υδροξυλάσης (ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450) που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση. Και τα τρία φάρμακα έχουν ειδικότητα, tk. δρουν σε διαφορετικές υδροξυλάσες. Αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια, επομένως θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αυστηρά καθορισμένες δόσεις και με προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων του ασθενούς.

Η αμινογλουτεθιμίδη αναστέλλει την 20,22-δεσμολάση, η οποία καταλύει το αρχικό (περιοριστικό) στάδιο της στεροειδογένεσης - τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη. Ως αποτέλεσμα, η παραγωγή όλων των στεροειδών ορμονών διαταράσσεται. Επιπλέον, η αμινογλουτεθιμίδη αναστέλλει την 11-βήτα-υδροξυλάση καθώς και την αρωματάση. Η αμινογλουτεθιμίδη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του συνδρόμου Cushing που προκαλείται από μη ρυθμισμένη υπερβολική έκκριση κορτιζόλης από όγκους του φλοιού των επινεφριδίων ή έκτοπη παραγωγή ACTH. Η ικανότητα της αμινογλουτεθιμίδης να αναστέλλει την αρωματάση χρησιμοποιείται στη θεραπεία ορμονοεξαρτώμενων όγκων όπως ο καρκίνος του προστάτη, ο καρκίνος του μαστού.

Η κετοκοναζόλη χρησιμοποιείται κυρίως ως αντιμυκητιακός παράγοντας. Ωστόσο, σε υψηλότερες δόσεις, αναστέλλει πολλά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που εμπλέκονται στη στεροειδογένεση, συμπεριλαμβανομένων. Η 17-άλφα-υδροξυλάση, καθώς και η 20,22-δεσμολάση, και έτσι μπλοκάρει τη στεροειδογένεση σε όλους τους ιστούς. Σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, η κετοκοναζόλη είναι ο πιο αποτελεσματικός αναστολέας της στεροειδογένεσης στη νόσο του Cushing. Ωστόσο, η σκοπιμότητα χρήσης κετοκοναζόλης σε περίπτωση υπερβολικής παραγωγής στεροειδών ορμονών απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Η αμινογλουτεθιμίδη, η κετοκοναζόλη και η μετυραπόνη χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση και τη θεραπεία της υπερπλασίας των επινεφριδίων.

Προς την ανταγωνιστές υποδοχέα γλυκοκορτικοειδώναναφέρεται στη μιφεπριστόνη. Η μιφεπριστόνη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της προγεστερόνης που μπλοκάρει τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών σε υψηλές δόσεις, αποτρέπει την αναστολή του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (με μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης) και οδηγεί σε δευτερογενή αύξηση της έκκρισης ACTH και κορτιζόλης.

Ένας από τους σημαντικότερους τομείς κλινικής εφαρμογής των γλυκοκορτικοειδών είναι η παθολογία διαφόρων τμημάτων της αναπνευστικής οδού.

Ενδείξεις για ραντεβού συστηματικά γλυκοκορτικοειδήσε παθήσεις του αναπνευστικού είναι το βρογχικό άσθμα, η ΧΑΠ στην οξεία φάση, η σοβαρή πνευμονία, η διάμεση πνευμονοπάθεια, το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας.

Μετά τη σύνθεση συστηματικών γλυκοκορτικοειδών (από του στόματος και ενέσιμες μορφές) στα τέλη της δεκαετίας του 1940, άρχισαν αμέσως να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του σοβαρού βρογχικού άσθματος. Παρά το καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα, η χρήση γλυκοκορτικοειδών στο βρογχικό άσθμα περιορίστηκε στην ανάπτυξη επιπλοκών - στεροειδής αγγειίτιδα, συστηματική οστεοπόρωση, σακχαρώδης διαβήτης (στεροειδής αγγειίτιδα). Οι τοπικές μορφές γλυκοκορτικοειδών άρχισαν να χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη μόνο λίγο αργότερα - στη δεκαετία του '70. ΧΧ αιώνα. Η δημοσίευση της επιτυχούς χρήσης του πρώτου τοπικού γλυκοκορτικοειδούς, της βεκλομεθαζόνης (διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη), για τη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας χρονολογείται από το 1971. Το 1972, εμφανίστηκε μια έκθεση σχετικά με τη χρήση μιας τοπικής μορφής βεκλομεθαζόνης για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος .

Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδήείναι βασικά φάρμακα στη θεραπεία όλων των παθογενετικών παραλλαγών του επίμονου βρογχικού άσθματος, χρησιμοποιούνται σε μέτρια και σοβαρή ΧΑΠ (με σπιρογραφικά επιβεβαιωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία).

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή περιλαμβάνουν μπεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη, φλουτικαζόνη, μομεταζόνη, τριαμκινολόνη. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή διαφέρουν από τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή ως προς τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες: υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς GC (δρούν σε ελάχιστες δόσεις), ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση, χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα (από του στόματος, πνευμονική), ταχεία αδρανοποίηση, βραχύ T 1/2 από το αίμα . Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν όλες τις φάσεις της φλεγμονής στους βρόγχους και μειώνουν την αυξημένη αντιδραστικότητά τους. Πολύ σημαντική είναι η ικανότητά τους να μειώνουν τη βρογχική έκκριση (μειώνουν τον όγκο της τραχειοβρογχικής έκκρισης) και να ενισχύουν τη δράση των βήτα-2-αδρενεργικών αγωνιστών. Η χρήση εισπνεόμενων μορφών γλυκοκορτικοειδών μπορεί να μειώσει την ανάγκη για γλυκοκορτικοειδή σε ταμπλέτες. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι ο θεραπευτικός δείκτης - η αναλογία τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης και συστηματικής δράσης. Από τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, η βουδεσονίδη έχει τον πιο ευνοϊκό θεραπευτικό δείκτη.

Ένας από τους παράγοντες που καθορίζουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι τα συστήματα χορήγησης τους στην αναπνευστική οδό. Επί του παρόντος, για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται εισπνευστήρες μετρημένης δόσης και σκόνης (turbuhaler, κ.λπ.), νεφελοποιητές.

Με τη σωστή επιλογή συστήματος και τεχνικής εισπνοής, οι συστηματικές παρενέργειες των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι ασήμαντες λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας και της ταχείας μεταβολικής ενεργοποίησης αυτών των φαρμάκων στο ήπαρ. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όλα τα υπάρχοντα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται σε κάποιο βαθμό στους πνεύμονες. Τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, ειδικά με παρατεταμένη χρήση, είναι η εμφάνιση στοματοφαρυγγικής καντιντίασης (σε 5-25% των ασθενών), λιγότερο συχνά - καντιντίαση οισοφάγου, δυσφωνία (στο 30-58% των ασθενών), βήχας.

Έχει αποδειχθεί ότι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή και οι βήτα-αγωνιστές μακράς δράσης (σαλμετερόλη, φορμοτερόλη) έχουν συνεργική δράση. Αυτό οφείλεται στη διέγερση της βιοσύνθεσης των β2-αδρενεργικών υποδοχέων και στην αύξηση της ευαισθησίας τους στους αγωνιστές υπό την επίδραση γλυκοκορτικοειδών. Από αυτή την άποψη, τα συνδυαστικά φάρμακα που προορίζονται για μακροχρόνια θεραπεία, αλλά όχι για την ανακούφιση από κρίσεις, είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, για παράδειγμα, ένας σταθερός συνδυασμός σαλμετερόλης / φλουτικαζόνης ή φορμοτερόλης / βουδεσονίδης.

Οι εισπνοές με γλυκοκορτικοειδή αντενδείκνυνται σε μυκητιάσεις της αναπνευστικής οδού, φυματίωση και εγκυμοσύνη.

Επί του παρόντος για ενδορινικήεφαρμογές στην κλινική πρακτική χρησιμοποιούν διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη, φλουτικαζόνη, φουροϊκή μομεταζόνη. Επιπλέον, υπάρχουν μορφές δοσολογίας με τη μορφή ρινικών αερολυμάτων για το flunisolide και την triamcinolone, αλλά δεν χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στη Ρωσία.

Οι ρινικές μορφές γλυκοκορτικοειδών είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία μη μολυσματικών φλεγμονωδών διεργασιών στη ρινική κοιλότητα, ρινίτιδας, περιλαμβανομένων. ιατρική, επαγγελματική, εποχική (διαλείπουσα) και όλο το χρόνο (επίμονη) αλλεργική ρινίτιδα, για την πρόληψη της επανεμφάνισης πολυπόδων στη ρινική κοιλότητα μετά την αφαίρεσή τους. Τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή χαρακτηρίζονται από σχετικά καθυστερημένη έναρξη δράσης (12-24 ώρες), αργή ανάπτυξη του αποτελέσματος - εκδηλώνεται την 3η ημέρα, φτάνει στο μέγιστο την 5η-7η ημέρα, μερικές φορές μετά από μερικές εβδομάδες. Η μομεταζόνη αρχίζει να δρα πιο γρήγορα (12 ώρες).

Τα σύγχρονα ενδορινικά γλυκοκορτικοειδή είναι καλά ανεκτά· όταν χρησιμοποιούνται στις συνιστώμενες συστηματικές δόσεις (μέρος της δόσης απορροφάται από τον ρινικό βλεννογόνο και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία), τα αποτελέσματα είναι ελάχιστα. Μεταξύ των τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών στο 2-10% των ασθενών στην αρχή της θεραπείας, σημειώνονται ρινορραγίες, ξηρότητα και κάψιμο στη μύτη, φτέρνισμα και κνησμός. Ίσως αυτές οι παρενέργειες οφείλονται στην ερεθιστική δράση του προωθητικού. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις διάτρησης του ρινικού διαφράγματος με τη χρήση ενδορινικών γλυκοκορτικοειδών.

Η ενδορινική χρήση γλυκοκορτικοειδών αντενδείκνυται σε αιμορραγική διάθεση, καθώς και σε επαναλαμβανόμενες ρινορραγίες στο ιστορικό.

Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή (συστηματικά, εισπνεόμενα, ρινικά) χρησιμοποιούνται ευρέως στην πνευμονολογία και την ωτορινολαρυγγολογία. Αυτό οφείλεται στην ικανότητα των γλυκοκορτικοειδών να σταματούν τα κύρια συμπτώματα ασθενειών του ΩΡΛ και των αναπνευστικών οργάνων και σε περίπτωση επίμονης πορείας της διαδικασίας, να παρατείνουν σημαντικά τη διάμεσο περίοδο. Το προφανές πλεονέκτημα της χρήσης τοπικών μορφών δοσολογίας γλυκοκορτικοειδών είναι η ικανότητα ελαχιστοποίησης των συστηματικών παρενεργειών, αυξάνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας.

Το 1952, οι Sulzberger και Witten ανέφεραν για πρώτη φορά την επιτυχή χρήση αλοιφής υδροκορτιζόνης 2,5% για την τοπική θεραπεία της δερματοπάθειας. Η φυσική υδροκορτιζόνη είναι ιστορικά το πρώτο γλυκοκορτικοειδές που χρησιμοποιήθηκε στη δερματολογική πρακτική και στη συνέχεια έγινε το πρότυπο για τη σύγκριση της ισχύος διαφορετικών γλυκοκορτικοειδών. Η υδροκορτιζόνη, ωστόσο, δεν είναι αρκετά αποτελεσματική, ειδικά σε σοβαρές δερματοπάθειες, λόγω της σχετικά ασθενούς σύνδεσης με τους υποδοχείς στεροειδών των κυττάρων του δέρματος και της αργής διείσδυσης μέσω της επιδερμίδας.

Αργότερα, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιήθηκαν ευρέως σε δερματολογίαγια τη θεραπεία διαφόρων δερματικών παθήσεων μη μολυσματικής φύσης: ατοπική δερματίτιδα, ψωρίαση, έκζεμα, ομαλό λειχήνα και άλλες δερματώσεις. Έχουν τοπικό αντιφλεγμονώδες, αντιαλλεργικό αποτέλεσμα, εξαλείφουν τον κνησμό (η χρήση για κνησμό δικαιολογείται μόνο εάν προκαλείται από φλεγμονώδη διαδικασία).

Τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή διαφέρουν μεταξύ τους στη χημική δομή, καθώς και στην ισχύ της τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης.

Η δημιουργία αλογονωμένων ενώσεων (η συμπερίληψη αλογόνων - φθορίου ή χλωρίου στο μόριο) κατέστησε δυνατή την αύξηση της αντιφλεγμονώδους δράσης και τη μείωση των συστημικών παρενεργειών όταν εφαρμόζεται τοπικά λόγω της μικρότερης απορρόφησης των φαρμάκων. Οι ενώσεις που περιέχουν δύο άτομα φθορίου στη δομή τους χαρακτηρίζονται από τη χαμηλότερη απορρόφηση όταν εφαρμόζονται στο δέρμα - φλουμεθαζόνη, ακετονίδιο φλουοκινολόνης κ.λπ.

Σύμφωνα με την ευρωπαϊκή ταξινόμηση (Niedner, Schopf, 1993), υπάρχουν 4 κατηγορίες ανάλογα με την πιθανή δραστηριότητα των τοπικών στεροειδών:

Αδύναμη (κατηγορία Ι) - υδροκορτιζόνη 0,1-1%, πρεδνιζολόνη 0,5%, ακετονίδιο φλουοκινολόνης 0,0025%.

Μέσης ισχύος (κατηγορία II) - αλκλομεθαζόνη 0,05%, βαλερική βηταμεθαζόνη 0,025%, ακετονίδιο τριαμκινολόνης 0,02%, 0,05%, ακετονίδιο φλουοκινολόνης 0,00625%, κ.λπ.

Ισχυρή (κατηγορία ΙΙΙ) - βαλερική βηταμεθαζόνη 0,1%, διπροπιονική βηταμεθαζόνη 0,025%, 0,05%, βουτυρική υδροκορτιζόνη 0,1%, ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη 0,1%, φουροϊκή μομεταζόνη 0,1%, τριαμκινολόνη 0,0,2 ακετονοϊκή 0,2 ακετονόλη 0,5 0,2 ακετονοξική 0,025%, κ.λπ.

Πολύ ισχυρό (κατηγορία III) - προπιονική κλοβεταζόλη 0,05%, κ.λπ.

Μαζί με την αύξηση του θεραπευτικού αποτελέσματος κατά τη χρήση φθοριούχων γλυκοκορτικοειδών, αυξάνεται και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές τοπικές παρενέργειες κατά τη χρήση ισχυρών γλυκοκορτικοειδών είναι η ατροφία του δέρματος, η τελαγγειεκτασία, η στεροειδής ακμή, οι ραβδώσεις και οι λοιμώξεις του δέρματος. Η πιθανότητα εμφάνισης τόσο τοπικών όσο και συστηματικών παρενεργειών αυξάνεται όταν εφαρμόζεται σε μεγάλες επιφάνειες και μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών. Λόγω της ανάπτυξης παρενεργειών, η χρήση γλυκοκορτικοειδών που περιέχουν φθόριο περιορίζεται εάν είναι απαραίτητη η μακροχρόνια χρήση, καθώς και στην παιδιατρική πρακτική.

Τα τελευταία χρόνια, με την τροποποίηση του μορίου του στεροειδούς, έχουν ληφθεί τοπικά γλυκοκορτικοειδή νέας γενιάς, τα οποία δεν περιέχουν άτομα φθορίου, αλλά χαρακτηρίζονται από υψηλή απόδοση και καλό προφίλ ασφάλειας (για παράδειγμα, μομεταζόνη με τη μορφή φουροϊκού, συνθετικό στεροειδές που άρχισε να παράγεται το 1987 στις ΗΠΑ, η ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη, που χρησιμοποιείται στην πράξη από το 1994).

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα των τοπικών γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται επίσης από τη δοσολογική μορφή που χρησιμοποιείται. Τα γλυκοκορτικοειδή για τοπική χρήση στη δερματολογία είναι διαθέσιμα με τη μορφή αλοιφών, κρεμών, τζελ, γαλακτωμάτων, λοσιόν κ.λπ. Η ικανότητα διείσδυσης στο δέρμα (βάθος διείσδυσης) μειώνεται με την ακόλουθη σειρά: λιπαρή αλοιφή> αλοιφή> κρέμα> λοσιόν ( γαλάκτωμα). Στο χρόνιο ξηρό δέρμα, η διείσδυση των γλυκοκορτικοειδών στην επιδερμίδα και το χόριο είναι δύσκολη. η ενυδάτωση της κεράτινης στοιβάδας της επιδερμίδας με βάση αλοιφής αυξάνει τη διείσδυση των φαρμάκων στο δέρμα αρκετές φορές. Σε οξείες διεργασίες με έντονο κλάμα, είναι πιο σκόπιμο να συνταγογραφούνται λοσιόν, γαλακτώματα.

Δεδομένου ότι τα γλυκοκορτικοειδή για τοπική χρήση μειώνουν την αντίσταση του δέρματος και των βλεννογόνων, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη υπερλοίμωξης, σε περίπτωση δευτερογενούς λοίμωξης, συνιστάται ο συνδυασμός ενός γλυκοκορτικοειδούς με ένα αντιβιοτικό σε μία μορφή δοσολογίας, για παράδειγμα, κρέμα Diprogent και αλοιφή (βηταμεθαζόνη + γενταμυκίνη), αεροζόλ Oxycort (υδροκορτιζόνη + οξυτετρακυκλίνη) και Polcortolone TS (τριαμκινολόνη + τετρακυκλίνη) κ.λπ., ή με έναν αντιβακτηριακό και αντιμυκητιασικό παράγοντα, όπως το Akriderm GK (βηταμεθαζόνη + κλομισινόλη).

Τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τέτοιων επιπλοκών της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας (CVI) όπως τροφικές δερματικές διαταραχές, κιρσοκήλη, αιμοσιδήρωση, δερματίτιδα εξ επαφής κ.λπ. Η χρήση τους οφείλεται στην καταστολή φλεγμονωδών και τοξικών-αλλεργικών αντιδράσεων σε απαλά χαρτομάντηλαπου εμφανίζονται σε σοβαρές μορφές CVI. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται τοπικά γλυκοκορτικοειδή για την καταστολή των αγγειακών αντιδράσεων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλεβοσκληρυντικό. Τις περισσότερες φορές, για αυτό χρησιμοποιούνται αλοιφές και γέλες που περιέχουν υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, βηταμεθαζόνη, τριαμκινολόνη, ακετονίδιο φλουοκινολόνης, φουροϊκή μομεταζόνη κ.λπ.

Η χρήση γλυκοκορτικοειδών σε οφθαλμολογίαμε βάση την τοπική αντιφλεγμονώδη, αντιαλλεργική, αντικνησμώδη δράση τους. Ενδείξεις για το διορισμό γλυκοκορτικοειδών είναι φλεγμονώδεις ασθένειες του οφθαλμού μη λοιμώδους αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένου. μετά από τραυματισμούς και επεμβάσεις - ιρίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, σκληρίτιδα, κερατίτιδα, ραγοειδίτιδα κ.λπ. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται υδροκορτιζόνη, βηταμεθαζόνη, δεσονίδη, τριαμκινολόνη κ.λπ. Η πιο προτιμότερη είναι η χρήση τοπικών μορφών (οφθαλμικές σταγόνες ή εναιώρημα, αλοιφές ), σε σοβαρές περιπτώσεις - ενέσεις υποεπιπεφυκότα. Με τη συστηματική (παρεντερική, από του στόματος) χρήση γλυκοκορτικοειδών στην οφθαλμολογία, θα πρέπει κανείς να γνωρίζει την υψηλή πιθανότητα (75%) εμφάνισης στεροειδούς καταρράκτη με καθημερινή χρήση για αρκετούς μήνες πρεδνιζολόνης σε δόση μεγαλύτερη από 15 mg (καθώς και ισοδύναμη δόσεις άλλων φαρμάκων), ενώ ο κίνδυνος αυξάνεται με την αύξηση της διάρκειας της θεραπείας.

Τα γλυκοκορτικοειδή αντενδείκνυνται σε οξείες λοιμώδεις οφθαλμικές παθήσεις. Εάν είναι απαραίτητο, για παράδειγμα, σε περίπτωση βακτηριακών λοιμώξεων, χρησιμοποιούνται συνδυασμένα σκευάσματα που περιέχουν αντιβιοτικά, όπως οφθαλμικές σταγόνες Garazon (βηταμεθαζόνη + γενταμυκίνη) ή Sofradex (δεξαμεθαζόνη + φραμυκετίνη + γραμμικιδίνη) κ.λπ. τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται ευρέως στην οφθαλμολογική και ωτορινολαρυγγολογικέςπρακτική. Στην οφθαλμολογία - για τη θεραπεία φλεγμονωδών και αλλεργικών οφθαλμικών ασθενειών με την παρουσία ταυτόχρονης ή ύποπτης βακτηριακής λοίμωξης, για παράδειγμα, με ορισμένους τύπους επιπεφυκίτιδας, κατά την μετεγχειρητική περίοδο. Στην ωτορινολαρυγγολογία - με εξωτερική ωτίτιδα. ρινίτιδα που επιπλέκεται από δευτερογενή λοίμωξη κ.λπ. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το ίδιο μπουκάλι του φαρμάκου δεν συνιστάται για τη θεραπεία της μέσης ωτίτιδας, της ρινίτιδας και των οφθαλμικών παθήσεων προκειμένου να αποφευχθεί η εξάπλωση της μόλυνσης.

Προετοιμασίες

Προετοιμασίες - 2564 ; Εμπορικές ονομασίες - 209 ; Ενεργά συστατικά - 27

Για παραπομπή:Πριγκιπικό Ν.Π. Γλυκοκορτικοστεροειδή στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος // RMJ. 2002. Νο 5. S. 245

Πνευμονολογικό Τμήμα FUV RSMU

ΣΤΟΤα τελευταία χρόνια σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στη θεραπεία βρογχικό άσθμα (BA). Προφανώς, αυτό οφείλεται στον ορισμό του άσθματος ως χρόνιας φλεγμονώδους νόσου της αναπνευστικής οδού και, ως εκ τούτου, με την ευρεία χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδή (GCS)ως βασικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Ωστόσο, παρά την πρόοδο που σημειώθηκε, το επίπεδο ελέγχου της πορείας της νόσου δεν μπορεί να θεωρηθεί ικανοποιητικό. Έτσι, για παράδειγμα, σχεδόν κάθε τρίτος ασθενής με άσθμα ξυπνά τουλάχιστον μία φορά το μήνα τη νύχτα λόγω των συμπτωμάτων της νόσου. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς έχουν περιορισμούς στη σωματική δραστηριότητα, περισσότεροι από το ένα τρίτο αναγκάζονται να χάσουν το σχολείο ή να λείπουν από την εργασία. Πάνω από το 40% των ασθενών αναγκάζονται να αναζητήσουν επείγουσα περίθαλψη λόγω έξαρσης της νόσου. Οι λόγοι για αυτήν την κατάσταση είναι διαφορετικοί και σημαντικό ρόλο σε αυτό παίζει η έλλειψη επίγνωσης του γιατρού για την παθογένεια της ΒΑ και, κατά συνέπεια, η επιλογή της λανθασμένης θεραπευτικής τακτικής.

Ορισμός και ταξινόμηση του άσθματος

Το βρογχικό άσθμα είναι μια χρόνια νόσος της αναπνευστικής οδού, η οποία περιλαμβάνει πολλά κύτταρα: μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα και Τ-λεμφοκύτταρα. Σε ευαίσθητα άτομα, αυτή η φλεγμονή οδηγεί σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια συριγμού, δύσπνοια, σφίξιμο στο στήθος και βήχα, ειδικά τη νύχτα ή/και νωρίς το πρωί. Αυτά τα συμπτώματα συνοδεύονται από εκτεταμένη αλλά μεταβλητή απόφραξη του βρογχικού δέντρου, η οποία είναι τουλάχιστον μερικώς αναστρέψιμη, αυθόρμητα ή υπό την επίδραση της θεραπείας. Η φλεγμονή προκαλεί επίσης αύξηση της ανταπόκρισης των αεραγωγών σε διάφορα ερεθίσματα (υπεραντιδραστικότητα).

Οι βασικές διατάξεις του ορισμού θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ως εξής:

1. ΒΑ - χρόνια επίμονη φλεγμονώδης νόσοςαναπνευστικής οδού, ανεξάρτητα από τη βαρύτητα της πορείας.

2. Η φλεγμονώδης διαδικασία οδηγεί σε βρογχική υπεραντιδραστικότητα, απόφραξη και αναπνευστικά συμπτώματα.

3. Η απόφραξη των αεραγωγών είναι αναστρέψιμη, τουλάχιστον εν μέρει.

4. Ατοπία - μια γενετική προδιάθεση για την παραγωγή ανοσοσφαιρινών κατηγορίας Ε (μπορεί να μην υπάρχει πάντα).

Το βρογχικό άσθμα μπορεί να ταξινομηθεί με βάση την αιτιολογία, τη σοβαρότητα της πορείας και τα χαρακτηριστικά της εκδήλωσης της βρογχικής απόφραξης.

Ωστόσο, επί του παρόντος, το βρογχικό άσθμα πρέπει πρώτα απ 'όλα να ταξινομηθεί σύμφωνα με τη σοβαρότητα, καθώς αυτό αντικατοπτρίζει τη σοβαρότητα της φλεγμονώδους διαδικασίας στην αναπνευστική οδό και καθορίζει τις τακτικές της αντιφλεγμονώδους θεραπείας.

Αυστηρότητακαθορίζεται από τους ακόλουθους δείκτες:

• Αριθμός νυχτερινών συμπτωμάτων ανά εβδομάδα.
• Αριθμός συμπτωμάτων ημέρας ανά ημέρα και ανά εβδομάδα.
• Πολλαπλότητα εφαρμογής β 2 -αγωνιστών βραχείας δράσης.
• Η σοβαρότητα της σωματικής δραστηριότητας και οι διαταραχές ύπνου.
• Τιμές μέγιστης εκπνευστικής ροής (PEF) και το ποσοστό της με την κατάλληλη ή την καλύτερη τιμή.
• Καθημερινές διακυμάνσεις στο PSV.
• Το ποσό της θεραπείας.

Υπάρχουν 5 βαθμοί βαρύτητας της πορείας της ΒΑ: ήπια διαλείπουσα. ήπια επίμονη? μέτρια επίμονη? σοβαρή επίμονη? σοβαρή επίμονη εξαρτώμενη από στεροειδή (Πίνακας 1).

ήπιο επίμονο άσθμα. Συμπτώματα 1 φορά την εβδομάδα ή συχνότερα, αλλά λιγότερο από 1 φορά την ημέρα. Οι παροξύνσεις της νόσου μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα και τον ύπνο. Τα νυχτερινά συμπτώματα εμφανίζονται συχνότερα από 2 φορές το μήνα. PSV περισσότερο από το 80% των οφειλόμενων. διακυμάνσεις στο PSV 20-30%.

μέτριο άσθμα. καθημερινά συμπτώματα. Οι παροξύνσεις διαταράσσουν τη δραστηριότητα και τον ύπνο. Τα νυχτερινά συμπτώματα εμφανίζονται περισσότερες από μία φορά την εβδομάδα. Ημερήσια πρόσληψη b 2 αγωνιστών βραχείας δράσης. PSV 60-80% του οφειλόμενου. Διακυμάνσεις στο PSV πάνω από 30%.

Σοβαρή BA:επίμονα συμπτώματα, συχνές εξάρσεις, συχνά νυχτερινά συμπτώματα, σωματική δραστηριότητα περιορισμένη σε συμπτώματα άσθματος. PSV λιγότερο από το 60% του οφειλόμενου. διακυμάνσεις άνω του 30%.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο προσδιορισμός της σοβαρότητας του άσθματος από αυτούς τους δείκτες είναι δυνατός μόνο πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ήδη την απαραίτητη θεραπεία, τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη και ο όγκος της. Έτσι, εάν ένας ασθενής έχει ήπιο επίμονο άσθμα σύμφωνα με την κλινική εικόνα, αλλά ταυτόχρονα λαμβάνει ιατρική περίθαλψη που αντιστοιχεί σε σοβαρό επίμονο άσθμα, τότε αυτός ο ασθενής διαγιγνώσκεται με σοβαρό ΒΑ.

Σοβαρή ΒΑ, εξαρτώμενη από στεροειδή:Ανεξάρτητα από την κλινική εικόνα, ένας ασθενής που λαμβάνει μακροχρόνια θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή θα πρέπει να θεωρείται ότι έχει σοβαρή AD.

Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή

Συνιστάται σταδιακή προσέγγιση στη θεραπεία του άσθματοςανάλογα με τη βαρύτητα της πορείας του (Πίνακας 1). Όλα τα φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος χωρίζονται σε δύο κύριες ομάδες: για μακροχρόνιο έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας και φάρμακα για την ανακούφιση των οξέων συμπτωμάτων του άσθματος. Η βάση της θεραπείας για μακροχρόνιο έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας είναι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS), τα οποία θα πρέπει να χρησιμοποιούνται από το δεύτερο στάδιο (ήπια επίμονη πορεία) έως το πέμπτο (σοβαρή πορεία εξαρτώμενη από τα στεροειδή). Ως εκ τούτου, επί του παρόντος, τα ICS θεωρούνται ως παράγοντες πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της AD. Όσο υψηλότερη είναι η σοβαρότητα του άσθματος, τόσο υψηλότερες δόσεις ICS θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Ένας αριθμός μελετών έχει δείξει ότι οι ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ICS εντός 2 ετών από την έναρξη εμφάνισαν σημαντικά οφέλη στη βελτίωση του ελέγχου των συμπτωμάτων του άσθματος σε σύγκριση με εκείνους που ξεκίνησαν θεραπεία με ICS περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου.

Μηχανισμοί δράσης και φαρμακοκινητική

Τα IGCS είναι σε θέση να δεσμεύονται σε συγκεκριμένους υποδοχείς στο κυτταρόπλασμα, να τους ενεργοποιούν και να σχηματίζουν ένα σύμπλοκο μαζί τους, το οποίο στη συνέχεια διμερίζεται και μετακινείται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέεται με το DNA και αλληλεπιδρά με τους μηχανισμούς μεταγραφής βασικών ενζύμων, υποδοχέων και άλλων σύνθετες πρωτεΐνες. Αυτό οδηγεί στην εκδήλωση φαρμακολογικής και θεραπευτικής δράσης.

Η αντιφλεγμονώδης δράση του ICS σχετίζεται με την ανασταλτική τους δράση στα φλεγμονώδη κύτταρα και τους μεσολαβητές τους, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής κυτοκινών, της παρεμβολής στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος και της σύνθεσης λευκοτριενίων και προσταγλανδινών και πρόληψη της μετανάστευσης και ενεργοποίησης των φλεγμονωδών κυττάρων. . Το ICS αυξάνει τη σύνθεση των αντιφλεγμονωδών πρωτεϊνών (λιποκορτίνη-1), αυξάνει την απόπτωση και μειώνει τον αριθμό των ηωσινόφιλων αναστέλλοντας την ιντερλευκίνη-5. Έτσι, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή οδηγούν σε σταθεροποίηση των κυτταρικών μεμβρανών, μειώνουν την αγγειακή διαπερατότητα, βελτιώνουν τη λειτουργία των β-υποδοχέων τόσο με τη σύνθεση νέων όσο και με την αύξηση της ευαισθησίας τους και διεγείρουν τα επιθηλιακά κύτταρα.

Το ICS διαφέρει από τα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή ως προς το φαρμακολογικές ιδιότητες: λιποφιλικότητα, ταχεία αδρανοποίηση, βραχύς χρόνος ημιζωής στο πλάσμα. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπεία του ICS είναι τοπική (τοπική), η οποία παρέχει έντονα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα απευθείας στο βρογχικό δέντρο με ελάχιστες συστηματικές εκδηλώσεις. Η ποσότητα του ICS που χορηγείται στην αναπνευστική οδό εξαρτάται από την ονομαστική δόση του φαρμάκου, τον τύπο της συσκευής εισπνοής, την παρουσία ή την απουσία προωθητικού και την τεχνική εισπνοής. Έως και το 80% των ασθενών δυσκολεύονται να χρησιμοποιήσουν αερολύματα μετρημένης δόσης.

Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό για την εκδήλωση της επιλεκτικότητας και του χρόνου κατακράτησης του φαρμάκου στους ιστούς είναι λιποφιλικότητα. Λόγω της λιποφιλικότητας, τα ICS συσσωρεύονται στην αναπνευστική οδό, η απελευθέρωσή τους από τους ιστούς επιβραδύνεται και η συγγένειά τους για τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται. Τα εξαιρετικά λιπόφιλα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συλλαμβάνονται ταχύτερα και καλύτερα από τον αυλό των βρόγχων και διατηρούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Το IGCS διαφέρει από συστηματικά φάρμακατην επίκαιρη (τοπική) δράση τους. Επομένως, είναι άχρηστο να συνταγογραφούνται εισπνοές συστηματικών κορτικοστεροειδών (υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη και δεξαμεθαζόνη): αυτά τα φάρμακα, ανεξάρτητα από τη μέθοδο εφαρμογής, έχουν μόνο συστηματική δράση.

Πολυάριθμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με άσθμα έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα όλων των δόσεων ICS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Συστήματος βιοδιαθεσιμότητααποτελείται από από του στόματος και εισπνοή. Από το 20 έως το 40% της εισπνεόμενης δόσης του φαρμάκου εισέρχεται στην αναπνευστική οδό (αυτή η τιμή ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον τρόπο χορήγησης και την τεχνική εισπνοής του ασθενούς). Η πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα εξαρτάται από το ποσοστό του φαρμάκου στους πνεύμονες, την παρουσία ή την απουσία φορέα (οι καλύτεροι δείκτες είναι οι συσκευές εισπνοής που δεν περιέχουν φρέον) και από την απορρόφηση του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό. Το 60-80% της δόσης εισπνοής εναποτίθεται στον στοματοφάρυγγα και καταπίνεται και στη συνέχεια υφίσταται πλήρη ή μερικό μεταβολισμό στο γαστρεντερικός σωλήναςκαι συκώτι. Η από του στόματος διαθεσιμότητα εξαρτάται από την απορρόφηση στη γαστρεντερική οδό και από τη σοβαρότητα του φαινομένου της «πρώτης διέλευσης» από το ήπαρ, λόγω της οποίας ήδη ανενεργοί μεταβολίτες εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία (με εξαίρεση τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, τον ενεργό μεταβολίτη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ). Δόσεις ICS έως 1000 mcg/ημέρα (για φλουτικαζόνη έως 500 mcg/ημέρα) έχουν μικρή συστηματική επίδραση.

Όλα τα IGCS έχουν γρήγορο συστηματική κάθαρσησυγκρίσιμο με την ηπατική ροή αίματος. Αυτός είναι ένας από τους παράγοντες που μειώνουν τη συστημική επίδραση του ICS.

Χαρακτηριστικά των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμάκων

Τα ICS περιλαμβάνουν διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη, προπιονική φλουτικαζόνη, φλουνισολίδη, ακετονίδη τριαμκινολόνης, φουροϊκή μομεταζόνη. Διατίθενται με τη μορφή αερολυμάτων μετρημένης δόσης, εισπνευστήρων σκόνης, καθώς και διαλυμάτων για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή (βουδεσονίδη).

διπροπιονική βεκλομεθαζόνη . Χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για περισσότερα από 20 χρόνια και παραμένει ένα από τα πιο αποτελεσματικά και συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα. Η χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες επιτρέπεται. Διατίθεται με τη μορφή συσκευής εισπνοής αεροζόλ μετρημένης δόσης (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 και 250 mcg, Beclomet 50 και 250 mcg / δόση), μετρητή που ενεργοποιείται με την αναπνοή Εύκολη αναπνοή 100 και 250 mcg/δόση), συσκευή εισπνοής σκόνης (Bekodisk 100 και 250 mcg/δόση συσκευή εισπνοής Diskhaler· συσκευή εισπνοής πολλαπλών δόσεων Easyhaler, Beclomet 200 mcg/δόση). Για τις συσκευές εισπνοής Becotid και Becloforte, παράγονται ειδικοί αποστάτες - Volumatic (μεγάλος όγκος διαχωριστής βαλβίδας για ενήλικες) και Babyhaler (μικρός όγκος διαχωριστής 2 βαλβίδων με μάσκα προσώπου σιλικόνης για μικρά παιδιά).

Βουδεσονίδη . Σύγχρονο εξαιρετικά δραστικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται ως εισπνευστήρας μετρημένης δόσης αεροζόλ (Budesonide-mite 50 mcg/δόση; Budesonide-forte 200 mcg/δόση), συσκευή εισπνοής σκόνης (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/δόση; Benacort Cyclohaler 200 mcg/δόση 5 και μισή δόση) 0,25 mg/δόση). Το Pulmicort Turbuhaler είναι η μόνη δοσολογική μορφή IGCS που δεν περιέχει φορέα. Για εισπνευστήρες μετρημένης δόσης Budesonide Mite και Budesonide Forte, παράγεται ένας διαχωριστής. Η βουδεσονίδη είναι αναπόσπαστο μέροςσυνδυασμένο φάρμακο Symbicort.

Η βουδεσονίδη έχει τον πιο ευνοϊκό θεραπευτικό δείκτη, λόγω της υψηλής της συγγένειας με τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και του επιταχυνόμενου μεταβολισμού μετά από συστηματική απορρόφηση στους πνεύμονες και τα έντερα. Η βουδεσονίδη είναι το μόνο ICS για το οποίο έχει αποδειχθεί η εφάπαξ χρήση. Ο παράγοντας που διασφαλίζει την αποτελεσματικότητα της χρήσης της βουδεσονίδης μία φορά την ημέρα είναι η κατακράτηση της βουδεσονίδης στην αναπνευστική οδό με τη μορφή ενδοκυτταρικής αποθήκης λόγω αναστρέψιμης εστεροποίησης (σχηματισμός εστέρων λιπαρών οξέων). Με τη μείωση της συγκέντρωσης της ελεύθερης βουδεσονίδης στο κύτταρο, ενεργοποιούνται οι ενδοκυτταρικές λιπάσες και η βουδεσονίδη που απελευθερώνεται από τους εστέρες συνδέεται και πάλι με τον υποδοχέα. Αυτός ο μηχανισμός δεν είναι χαρακτηριστικός άλλων GCS και επιτρέπει την παράταση της αντιφλεγμονώδους δράσης. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ενδοκυτταρική αποθήκευση μπορεί να είναι πιο σημαντική όσον αφορά τη δραστικότητα του φαρμάκου από τη συγγένεια των υποδοχέων.

Πρόσφατες μελέτες για το φάρμακο Pulmicort Turbuhaler έδειξαν ότι δεν επηρεάζει την τελική ανάπτυξη με μακροχρόνια χρήση σε παιδιά, την ανοργανοποίηση των οστών, δεν προκαλεί αγγειοπάθεια και καταρράκτη. Το Pulmicort συνιστάται επίσης για χρήση σε έγκυες γυναίκες: έχει διαπιστωθεί ότι η χρήση του δεν προκαλεί αύξηση του αριθμού των εμβρυϊκών ανωμαλιών. Το Pulmicort Turbuhaler είναι το πρώτο και μοναδικό ICS που έχει βαθμολογηθεί με "Β" από τον FDA (Ομοσπονδιακός Οργανισμός Ελέγχου Φαρμάκων στις Ηνωμένες Πολιτείες). Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει φάρμακα που είναι ασφαλή για λήψη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα υπόλοιπα ICS ταξινομούνται στην κατηγορία C (δεν συνιστώνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης).

προπιονική φλουτικαζόνη . Το πιο ενεργό φάρμακο μέχρι σήμερα. Έχει ελάχιστη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Παρουσιάζεται με τη μορφή συσκευής εισπνοής αεροζόλ μετρημένης δόσης (Flixotide 50, 125 και 250 mcg / δόση) και συσκευή εισπνοής σκόνης (Flixotide Diskhaler - rotadisks 50, 100, 250 και 500 mcg / δόση, Flixotide Diskhaler ). Για εισπνευστήρες αεροζόλ, παράγονται ειδικοί αποστάτες - Volumatic (μεγάλος όγκος διαχωριστής βαλβίδας για ενήλικες) και Babyhaler (μικρός όγκος διαχωριστής 2 βαλβίδων με μάσκα προσώπου σιλικόνης για μικρά παιδιά). Η φλουτικαζόνη είναι αναπόσπαστο μέρος του συνδυαστικού φαρμάκου Seretide Multidisk.

Flunisolide . Ένα φάρμακο με χαμηλή γλυκοκορτικοειδή δράση. Στην εγχώρια αγορά, αντιπροσωπεύεται από το εμπορικό σήμα Ingacort (μετρημένη δόση εισπνοής 250 mcg / δόση, με διαχωριστικό). Παρά τις υψηλές θεραπευτικές δόσεις, πρακτικά δεν έχει συστημικά αποτελέσματα λόγω του γεγονότος ότι ήδη κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ, το 95% μετατρέπεται σε ανενεργή ουσία. Επί του παρόντος, χρησιμοποιείται σπάνια στην κλινική πράξη.

Ακετονίδιο τριαμκινολόνης . Ένα φάρμακο με χαμηλή ορμονική δραστηριότητα. Δοσιμετρική συσκευή εισπνοής 100 mcg/δόση. Εμπορικό σήμα Azmakort, που δεν αντιπροσωπεύεται στη ρωσική αγορά.

φουροϊκή μομεταζόνη . Ένα φάρμακο με υψηλή γλυκοκορτικοειδή δράση. Στη ρωσική αγορά, παρουσιάζεται μόνο με τη μορφή ρινικού σπρέι Nasonex.

Κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα του ICS όσον αφορά τη βελτίωση των συμπτωμάτων και τα μέτρα της αναπνευστικής λειτουργίας δείχνουν ότι:

• Η βουδεσονίδη και η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη σε συσκευές εισπνοής αερολύματος στις ίδιες δόσεις ουσιαστικά δεν διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα.
• Η προπιονική φλουτικαζόνη παρέχει το ίδιο αποτέλεσμα με τη διπλάσια δόση βεκλομεθαζόνης ή βουδεσονίδης σε αεροζόλ μετρημένης δόσης.
• Η βουδεσονίδη που χορηγείται μέσω του Turbuhaler έχει το ίδιο αποτέλεσμα με τον διπλασιασμό της δόσης της βουδεσονίδης σε αεροζόλ μετρημένης δόσης.

Ανεπιθύμητες Επιδράσεις

Τα σύγχρονα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι φάρμακα με υψηλό θεραπευτικό δείκτη και έχουν υψηλό προφίλ ασφάλειας ακόμη και με μακροχρόνια χρήση. Κατανομή συστημικών και τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να γίνουν κλινικά σημαντικές μόνο όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις. Εξαρτώνται από τη συγγένεια των φαρμάκων για τον υποδοχέα, τη λιποφιλικότητα, τον όγκο κατανομής, τον χρόνο ημιζωής, τη βιοδιαθεσιμότητα και άλλους παράγοντες. Ο κίνδυνος συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών για όλα τα επί του παρόντος διαθέσιμα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συσχετίζεται με τις επιθυμητές επιδράσεις στην αναπνευστική οδό. Η χρήση του ICS σε μεσαίες θεραπευτικές δόσεις μειώνει τον κίνδυνο συστηματικών επιδράσεων.

Οι κύριες παρενέργειες του ICS σχετίζονται με την οδό χορήγησής τους και περιορίζονται σε στοματική καντιντίαση, βραχνάδα, ερεθισμό του βλεννογόνου και βήχα. Για να αποφευχθούν αυτά τα φαινόμενα, είναι απαραίτητη η σωστή τεχνική εισπνοής και η ατομική επιλογή του IGCS.

Συνδυασμένα φάρμακα

Παρά το γεγονός ότι τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή αποτελούν τη βάση της θεραπείας του άσθματος, δεν επιτρέπουν πάντα τον πλήρη έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας στο βρογχικό δέντρο και, κατά συνέπεια, των εκδηλώσεων του άσθματος. Από αυτή την άποψη, κατέστη αναγκαίο να συνταγογραφούνται βραχείας δράσης b2-αγωνιστές κατόπιν ζήτησης ή τακτικά. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για μια νέα κατηγορία φαρμάκων, απαλλαγμένων από τις ανεπάρκειες που είναι εγγενείς στους βραχείας δράσης b2-αγωνιστές και με αποδεδειγμένη μακροχρόνια προστατευτική και αντιφλεγμονώδη δράση στην αναπνευστική οδό.

Έχουν δημιουργηθεί και χρησιμοποιούνται ευρέως επί του παρόντος β2-αγωνιστές μακράς δράσης, οι οποίοι αντιπροσωπεύονται στη φαρμακευτική αγορά από δύο φάρμακα: τη φουμαρική φορμοτερόλη και τη ξιναφοϊκή σαλμετερόλη. Στις σύγχρονες οδηγίες για τη θεραπεία του άσθματος, συνιστάται η προσθήκη β 2-αγωνιστών μακράς δράσης με ανεπαρκή έλεγχο του άσθματος με μονοθεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ξεκινώντας από το δεύτερο στάδιο). Ένας αριθμός μελετών έχει δείξει ότι ο συνδυασμός ενός εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς με έναν β2-αγωνιστή μακράς δράσης είναι πιο αποτελεσματικός από τον διπλασιασμό της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και οδηγεί σε πιο σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και καλύτερο έλεγχο των συμπτωμάτων άσθματος. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τον αριθμό των παροξύνσεων και σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία. Έτσι, η εμφάνιση συνδυασμένων σκευασμάτων που περιέχουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και έναν β2-αγωνιστή μακράς δράσης είναι μια αντανάκλαση της εξέλιξης των απόψεων για τη θεραπεία της AD.

Το κύριο πλεονέκτημα της συνδυαστικής θεραπείας είναι η αυξημένη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τη χρήση χαμηλότερων δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Επιπλέον, ο συνδυασμός δύο φαρμάκων σε μία συσκευή εισπνοής διευκολύνει τον ασθενή να ακολουθεί τις συνταγές του γιατρού και δυνητικά βελτιώνει τη συμμόρφωση.

Seretide Multidisk . Τα συστατικά είναι ξιναφοϊκή σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη. Παρέχει υψηλό επίπεδο ελέγχου των συμπτωμάτων άσθματος. Χρησιμοποιείται μόνο ως βασική θεραπεία, μπορεί να συνταγογραφηθεί ξεκινώντας από το δεύτερο στάδιο. Το φάρμακο παρουσιάζεται σε διάφορες δόσεις: 50/100, 50/250, 50/500 mcg σαλμετερόλης / φλουτικαζόνης σε 1 δόση. Ο πολυδίσκος είναι μια συσκευή εισπνοής χαμηλής αντίστασης, η οποία επιτρέπει τη χρήση του σε ασθενείς με μειωμένο ρυθμό εισπνοής.

Symbicort Turbuhaler . Τα συστατικά είναι η βουδεσονίδη και η φουμαρική φορμοτερόλη. Παρουσιάζεται στη ρωσική αγορά σε δόση 160 / 4,5 mcg σε 1 δόση (οι δόσεις των φαρμάκων υποδεικνύονται ως δόση εξόδου). Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του Symbicort είναι η δυνατότητα χρήσης του τόσο για βασική θεραπεία (για τον έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας) όσο και για την άμεση ανακούφιση των συμπτωμάτων του άσθματος. Αυτό οφείλεται κυρίως στις ιδιότητες της φορμοτερόλης (ταχεία έναρξη δράσης) και στην ικανότητα της βουδεσονίδης να δρα ενεργά για 24 ώρες στη βλεννογόνο μεμβράνη του βρογχικού δέντρου.

Το Symbicort επιτρέπει ατομική ευέλικτη δοσολογία (1-4 δόσεις εισπνοής την ημέρα). Το Symbicort μπορεί να χρησιμοποιηθεί από το στάδιο 2, αλλά ενδείκνυται ιδιαίτερα για ασθενείς με ασταθές άσθμα, το οποίο χαρακτηρίζεται από ξαφνικές σοβαρές κρίσεις δυσκολίας στην αναπνοή.

Συστημικό GCS

Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται κυρίως για την ανακούφιση των παροξύνσεων του άσθματος. Τα κορτικοστεροειδή από το στόμα είναι τα πιο αποτελεσματικά. Τα ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή χορηγούνται για την έξαρση του άσθματος, εάν η ενδοφλέβια πρόσβαση είναι πιο επιθυμητή, ή για τη δυσαπορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα, χρησιμοποιώντας υψηλές δόσεις (έως 1 g πρεδνιζολόνης, μεθυλπρεδνιζολόνης και υδροκορτιζόνης). Τα κορτικοστεροειδή οδηγούν σε κλινικά σημαντική βελτίωση 4 ώρες μετά τη χορήγησή τους.

Με έξαρση του άσθματος, ενδείκνυται μια σύντομη λήψη κορτικοστεροειδών από το στόμα (7-14 ημέρες) και ξεκινούν με υψηλές δόσεις (30-60 mg πρεδνιζολόνης). Πρόσφατες δημοσιεύσεις συνιστούν την ακόλουθη σύντομη θεραπεία συστηματικών κορτικοστεροειδών για μη απειλητικές για τη ζωή παροξύνσεις: 6 δισκία πρεδνιζολόνης το πρωί (30 mg) για 10 ημέρες, ακολουθούμενη από διακοπή. Αν και τα θεραπευτικά σχήματα με συστηματικά κορτικοστεροειδή μπορεί να διαφέρουν, οι θεμελιώδεις αρχές είναι ο διορισμός τους σε υψηλές δόσεις για την επίτευξη ταχείας δράσης και επακόλουθης ταχείας απόσυρσης. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι μόλις ο ασθενής είναι έτοιμος να λάβει εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, θα πρέπει να του συνταγογραφούνται με σταδιακή προσέγγιση.

Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να συνταγογραφούνται εάν:

• Επιδείνωση μέτριας ή σοβαρής.
• Ο διορισμός εισπνεόμενων b2-αγωνιστών βραχείας δράσης στην αρχή της θεραπείας δεν οδήγησε σε βελτίωση.
• Η έξαρση αναπτύχθηκε παρά το γεγονός ότι ο ασθενής λάμβανε μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα.
• Χρειάστηκαν κορτικοστεροειδή από το στόμα για τον έλεγχο προηγούμενων παροξύνσεων.
• Τα μαθήματα γλυκοκορτικοειδών πραγματοποιούνταν 3 ή περισσότερες φορές το χρόνο.
• Ο ασθενής βρίσκεται σε αναπνευστήρα.
• Προηγουμένως, υπήρχαν επικίνδυνες για τη ζωή παροξύνσεις.

Δεν είναι επιθυμητή η χρήση παρατεταμένων μορφών συστηματικών στεροειδών για την ανακούφιση των παροξύνσεων και τη διεξαγωγή θεραπείας συντήρησης για το άσθμα.

Για μακροχρόνια θεραπεία σε σοβαρό άσθμα, τα συστηματικά κορτικοστεροειδή (μεθυλπρεδνιζολόνη, πρεδνιζολόνη, τριαμκινολόνη, βηταμεθαζόνη) θα πρέπει να χορηγούνται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Με μακροχρόνια θεραπεία, ένα εναλλασσόμενο σχήμα χορήγησης και χορήγησης το πρωί (για μείωση της επίδρασης στους κιρκάδιους ρυθμούς έκκρισης κορτιζόλης) προκαλούν τις λιγότερες παρενέργειες. Θα πρέπει να τονιστεί ότι σε όλες τις περιπτώσεις χορήγησης συστηματικών στεροειδών θα πρέπει να συνταγογραφούνται στον ασθενή υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Από τα από του στόματος κορτικοστεροειδή, προτιμώνται εκείνα που έχουν ελάχιστη ορυκτοκορτικοειδή δράση, σχετικά σύντομο χρόνο ημιζωής και περιορισμένη επίδραση στους γραμμωτούς μύες (πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη).

Εθισμός στα στεροειδή

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στους ασθενείς που αναγκάζονται να λαμβάνουν συνεχώς συστηματικά κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν διάφορες επιλογές για το σχηματισμό εξάρτησης από στεροειδή σε ασθενείς με άσθμα και άλλες ασθένειες που συνοδεύονται από βρογχική απόφραξη:

• Έλλειψη συμμόρφωσης (αλληλεπίδρασης) μεταξύ γιατρού και ασθενούς.
• Παράλειψη συνταγογράφησης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς. Πολλοί γιατροί πιστεύουν ότι δεν υπάρχει ανάγκη να συνταγογραφούνται εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά στεροειδή. Εάν ένας ασθενής με άσθμα λαμβάνει συστηματικά στεροειδή, θα πρέπει να θεωρείται ως ασθενής με σοβαρό άσθμα, ο οποίος έχει άμεσες ενδείξεις για τη χορήγηση υψηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.
• Σε ασθενείς με συστηματικά νοσήματα (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής αγγειίτιδας, όπως το σύνδρομο Churg-Strauss), η βρογχική απόφραξη μπορεί να θεωρηθεί ως άσθμα. Η ακύρωση των συστηματικών στεροειδών σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρές εκδηλώσεις συστηματικής νόσου.
• Στο 5% των περιπτώσεων εμφανίζεται αντίσταση στα στεροειδή, η οποία χαρακτηρίζεται από αντίσταση των υποδοχέων των στεροειδών στα στεροειδή φάρμακα. Επί του παρόντος, διακρίνονται δύο υποομάδες: ασθενείς με πραγματική αντίσταση στα στεροειδή (τύπου II), που δεν έχουν παρενέργειες με μακροχρόνια χρήση υψηλών δόσεων συστηματικών κορτικοστεροειδών και ασθενείς με επίκτητη αντοχή (τύπου Ι) - που έχουν παρενέργειες συστηματικά κορτικοστεροειδή. Στην τελευταία υποομάδα, η αντίσταση μπορεί πιθανότατα να ξεπεραστεί με την αύξηση της δόσης των κορτικοστεροειδών και τη συνταγογράφηση φαρμάκων που έχουν αθροιστική δράση.

Ο κεντρικός κρίκος στην παθογένεση του βρογχικού άσθματος (ΒΑ) είναι η χρόνια αλλεργική φλεγμονή της κατώτερης αναπνευστικής οδού. Αυτή η περίσταση καθορίζει την επιλογή των γλυκοκορτικοστεροειδών (GCS) ως τα κύρια και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη βασική (καθημερινή) θεραπεία της ΒΑ και τη θεραπεία των παροξύνσεων αυτής της νόσου.

Τα GCS θεωρούνται σήμερα ως τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη βασική θεραπεία της AD. Σύμφωνα με την κλίμακα αξιολόγησης που υιοθετείται στην ιατρική που βασίζεται σε στοιχεία, η χρήση του GCS αποτελεί σύσταση ανώτατου επιπέδου (σύσταση επιπέδου Α). Σε μεγάλο αριθμό μελετών, η χρήση αυτών των φαρμάκων συνοδεύτηκε από σημαντική βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας, αύξηση της σπιρομέτρησης, μείωση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων του βρογχικού άσθματος, μείωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και βελτίωση της ποιότητας ζωής (Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Α). Έτσι, τα κορτικοστεροειδή έχουν θετική επίδραση σε όλες σχεδόν τις εκδηλώσεις της AD και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται συνεχώς σε όλους τους ασθενείς, με εξαίρεση τους ασθενείς με ήπια διαλείπουσα πορεία της νόσου.

Η ευρεία εισαγωγή κορτικοστεροειδών στην πρακτική της θεραπείας του άσθματος κατέστη δυνατή μόνο με την εμφάνιση μορφών που χρησιμοποιούνται για εισπνοή. Η χρήση εισπνοών κορτικοστεροειδών κατέστησε δυνατή, πρώτον, την ενίσχυση των τοπικών (σε σχέση με την αναπνευστική οδό) επιδράσεων της θεραπείας με κορτικοστεροειδή και, δεύτερον, τη μείωση της σοβαρότητας και της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (ADR) που σχετίζονται με τη συστηματική δράση του αυτά τα φάρμακα.

Η χρήση κορτικοστεροειδών με τη μορφή εισπνοών επιτρέπει στους ασθενείς να αποφύγουν εντελώς την ανάπτυξη τέτοιων τρομερών επιπλοκών της θεραπείας με κορτικοστεροειδή όπως το έλκος του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, ο στεροειδές διαβήτης και η υπέρταση. Από την άλλη, με τη χρήση κορτικοστεροειδών με τη μορφή εισπνοών, NLRs όπως το σύνδρομο Cushing, η δευτεροπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια, το γλαύκωμα κ.λπ., εμφανίζονται λιγότερο συχνά.

Ωστόσο, με όλα τα πλεονεκτήματα αυτής της μεθόδου, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε ορισμένες περιπτώσεις δεν είναι αρκετά αποτελεσματικά.

• Σε ασθενείς με έξαρση του άσθματος ή πολύ σοβαρή πορεία της νόσου, που συνοδεύεται από σημαντική μείωση της βρογχικής βατότητας, η χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών είναι αναποτελεσματική, καθώς η σοβαρή βρογχική απόφραξη μειώνει σημαντικά τη ροή αυτών των φαρμάκων στο μέσο και κατώτερο αναπνευστικό έκταση. Πιστεύεται ότι με τη βρογχική απόφραξη, στην οποία ο μέγιστος ρυθμός εκπνευστικής ροής μειώνεται σε επίπεδο μικρότερο από 200 ml / s, η χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών είναι αναποτελεσματική.
• Σε ορισμένους ασθενείς (γηρατειά, ασθένειες που εμφανίζονται με μειωμένη μνήμη και νοημοσύνη), όταν χρησιμοποιούνται συσκευές εισπνοής, υπάρχουν σημαντικά προβλήματα που συχνά δεν μπορούν να εξαλειφθούν, γεγονός που με τη σειρά του δεν επιτρέπει την πλήρη θεραπεία εισπνοής.
• Σε πολύ σοβαρό άσθμα ή παρουσία σχετικής αντίστασης του ασθενούς στη δράση των κορτικοστεροειδών, μπορεί να υπάρχει πλήρης ή μερική αναποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών όταν χρησιμοποιούνται σε μεγάλες δόσεις.
• Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι πρακτικά αναποτελεσματικά σε έναν αριθμό ασθενών που πάσχουν από ειδικές κλινικές μορφές άσθματος, για παράδειγμα, άσθμα με ασταθή πορεία1.

Έτσι, το ζήτημα της χρήσης συστηματικών κορτικοστεροειδών (κορτικοστεροειδών για από του στόματος, ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή χορήγηση με τη μορφή φαρμάκων μακράς δράσης - μορφές αποθήκευσης) παραμένει αρκετά επίκαιρο, παρά τον υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών και την παρουσία λιγότερο «επικίνδυνης» εισπνοής φόρμες.

Η επιλογή του φαρμάκου για συστηματική χρήση

Οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής συνιστούν τη χρήση φαρμάκων για τη θεραπεία της AD που παρέχουν συνδυασμό υψηλής αντιφλεγμονώδους και ελάχιστης ορυκτοκορτικοειδούς δράσης. Ο πίνακας δείχνει ότι φάρμακα όπως η πρεδνιζολόνη και η μεθυλπρεδνιζολόνη πληρούν αυτές τις απαιτήσεις στο μέγιστο βαθμό.

Φαρμακοκινητική των συστηματικών κορτικοστεροειδών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του άσθματος

Από την άποψη της φαρμακοκινητικής, αυτά τα φάρμακα διακρίνονται από υψηλή (περίπου 100%) βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα. Στην πρεδνιζολόνη και στη μεθυλπρεδνιζολόνη, η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα παρατηρείται ήδη 0,5-1,5 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο ρυθμός απορρόφησής τους μπορεί να επηρεαστεί από την ταυτόχρονη λήψη τροφής - ενώ ο ρυθμός απορρόφησης μειώνεται, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα παραμένει στα ίδια επίπεδα. Αυτά τα φάρμακα μεταβολίζονται ταχέως στο ήπαρ (ο χρόνος ημιζωής είναι 60 και 200 ​​λεπτά, αντίστοιχα) και απεκκρίνονται στα ούρα ως συζυγή θειικού και γλυκουρονικού οξέος.

Ταυτόχρονα, λόγω της υψηλής λιποφιλικότητας, η πρεδνιζολόνη και η μεθυλπρεδνιζολόνη κατανέμονται ενεργά στους ιστούς του σώματος και ο χρόνος ημιζωής από τους ιστούς είναι 0,5-1,5 ημέρες. .

Η αποτελεσματικότητα του GCS ενισχύεται με την ταυτόχρονη χορήγηση ερυθρομυκίνης (επιβραδύνει το μεταβολισμό των γλυκοκορτικοειδών στο ήπαρ), σαλικυλικών (αύξηση του κλάσματος γλυκοκορτικοειδών που δεν σχετίζεται με πρωτεΐνες), οιστρογόνων. Οι επαγωγείς μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων - φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη - μειώνουν την αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων.

Τα GCS εξασθενούν τη δράση των αντιπηκτικών, των αντιδιαβητικών και των αντιυπερτασικών φαρμάκων και ενισχύουν τη δράση της θεοφυλλίνης, των συμπαθομιμητικών, των ανοσοκατασταλτικών, των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων.

Σημαντική για τη θεραπεία του άσθματος είναι η αλληλεπίδραση των κορτικοστεροειδών με τους β2-αγωνιστές. Με τη συστηματική χρήση β2-αδρενεργικών διεγερτικών, η ανοχή στη βρογχοδιασταλτική τους δράση αναπτύσσεται αρκετά γρήγορα (υπάρχει μείωση της ευαισθησίας των υποδοχέων - απευαισθητοποίηση και μείωση του αριθμού τους - μείωση της ρύθμισης). Τα GCS είναι σε θέση να αυξήσουν τον αριθμό των β-αδρενεργικών υποδοχέων, αυξάνοντας τη μεταγραφή τους και να αποτρέψουν την ανάπτυξη απευαισθητοποίησης και μείωσης της ρύθμισης.

Φαρμακοδυναμική και NLR συστηματικών κορτικοστεροειδών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της AD

Σύμφωνα με τα φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά τους, η πρεδνιζολόνη και η μεθυλπρεδνιζολόνη πρακτικά δεν διαφέρουν μεταξύ τους. Και τα δύο φάρμακα έχουν έντονο αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα (κυρίως σε αλλεργικές και ανοσολογικές μορφές της φλεγμονώδους διαδικασίας), αναστέλλουν τη σύνθεση προσταγλανδινών, λευκοτριενίων και κυτοκινών, προκαλούν μείωση της διαπερατότητας των τριχοειδών, μειώνουν τη χημειοταξία των ανοσοεπαρκών κυττάρων και καταστέλλουν τη δραστηριότητα των ινοβλάστες, Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και ηωσινόφιλα.

Από την άλλη, η χρήση αυτών των φαρμάκων οδηγεί σε καθυστέρηση στο σώμα νατρίου και νερού (λόγω αύξησης της επαναρρόφησης στα άπω νεφρικά σωληνάρια) και σε αύξηση του σωματικού βάρους.

Η μείωση της απορρόφησης ασβεστίου από τα τρόφιμα υπό την επίδραση του GCS, η μείωση της συσσώρευσής του στον οστικό ιστό και η αυξημένη απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα δημιουργούν τις προϋποθέσεις για την ανάπτυξη ενός άλλου GCS NLR - της οστεοπόρωσης. Με παρατεταμένη χρήση πρεδνιζολόνης και μεθυλπρεδνιζολόνης, σημειώνεται η ανάπτυξη του συνδρόμου Cushing, του στεροειδούς διαβήτη, της διέγερσης των καταβολικών διεργασιών στο δέρμα, τον οστικό ιστό και τους μύες (μέχρι την ανάπτυξη μυϊκής δυστροφίας και δερματικών βλαβών). Αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν υψηλή αρτηριακή πίεση (στεροειδή υπέρταση), λεμφοκυτταροπενία, μονοκυτταροπενία και ηωσινοπενία.

Η μακροχρόνια χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών (ειδικά σε συνδυασμό με χρόνια υποξία) προκαλεί το σχηματισμό στεροειδών γαστρικών ελκών και αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας από το ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα.

Μία από τις πιο δυσάρεστες συνέπειες της μακροχρόνιας χρήσης κορτικοστεροειδών είναι η ανάπτυξη δευτεροπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας με την κατάργηση των κορτικοστεροειδών. Ο κίνδυνος δευτεροπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας αυξάνεται σημαντικά:

• όταν χρησιμοποιείτε δόσεις > 2,5-5 mg/ημέρα. (όσον αφορά την πρεδνιζολόνη2)?
• με διάρκεια θεραπείας > 10-14 ημέρες.
• όταν παίρνετε φάρμακα το βράδυ.

Χαρακτηριστικά της φαρμακοδυναμικής των συστηματικών κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με άσθμα

Όταν λαμβάνετε 40 mg πρεδνιζολόνης από το στόμα, το φάρμακο αρχίζει να δρα (δείκτης που εκτιμάται σε ασθενείς με άσθμα από το μέγεθος της αύξησης του όγκου αναγκαστικής εκπνοής σε 1 δευτερόλεπτο - FEV1) ήδη 3 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Το μέγιστο αποτέλεσμα (όσον αφορά την επίδραση στη βρογχική βατότητα) παρατηρείται 9 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου και επιμένει ακόμη και 24 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση. Το επίπεδο του FEV1 φτάνει στην αρχική τιμή μετά από 36 ώρες. Αυτά τα δεδομένα αναφέρονται σε ασθενείς με άσθμα σε σταθερή κατάσταση. Μετα-ανάλυση της χρήσης κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με σοβαρό (επίπεδο FEV1<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση GCS από το στόμα σε ασθενείς με σταθερή πορεία BA (πρεδνιζολόνη 20 mg ημερησίως για 3 εβδομάδες), την πρώτη εβδομάδα θεραπείας, το 70% των ασθενών εμφάνισε βελτίωση στη βρογχική βατότητα (αύξηση του FEV1 > 10% από βασική γραμμή). Ταυτόχρονα, η μέγιστη ανταπόκριση στη θεραπεία με πρεδνιζολόνη σημειώθηκε ήδη μετά από 5,1 ημέρες. .

Γενικά, η αποτελεσματικότητα των συστηματικών κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με άσθμα είναι δοσοεξαρτώμενη και αυξάνεται με τη συνεχή λήψη αυτών των φαρμάκων σε σύγκριση με τα εναλλασσόμενα. Η αποτελεσματικότητα των συστηματικών κορτικοστεροειδών στη διακοπή των παροξύνσεων του άσθματος (εκτιμάται από τον αριθμό των ασθενών που απέφυγαν τη νοσηλεία λόγω της χρήσης συστηματικών κορτικοστεροειδών) είναι πολύ μεγαλύτερη εάν χρησιμοποιηθούν εντός της πρώτης ώρας μετά την έναρξη των συμπτωμάτων έξαρσης.

ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΓΣΣ ΣΤΗΝ ΠΡΑΞΗ ΑΠΟ ΑΠΟΨΗ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΒΑΣΙΣΜΕΝΗΣ ΣΕ ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ

Από τη σκοπιά της ιατρικής που βασίζεται σε στοιχεία, μπορούν να διακριθούν αρκετές ενδείξεις για τη χορήγηση συστηματικών κορτικοστεροειδών.

Θεραπεία για την έξαρση του άσθματος

Σύμφωνα με την παγκόσμια στρατηγική για το άσθμα, τα συστηματικά κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για όλες εκτός από τις πιο ήπιες παροξύνσεις του άσθματος4 (σύσταση επιπέδου Α), ειδικά όταν:

• Μετά την πρώτη χορήγηση β2-αγωνιστών, δεν υπάρχει μακροπρόθεσμη βελτίωση στην κατάσταση του ασθενούς.
• έχει αναπτυχθεί έξαρση της ΒΑ παρά το γεγονός ότι ο ασθενής λαμβάνει ήδη GCS από το στόμα.
• προηγούμενες παροξύνσεις απαιτούσαν τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών.
• είναι απαραίτητο να αυξηθούν οι δόσεις των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων του άσθματος (σύσταση βαθμού D).
• Μια παρόμοια γνώμη συμμερίζονται ειδικοί από τη Βρετανική Εταιρεία Θώρακος, η οποία έχει επίσης αναπτύξει τα δικά της κριτήρια για τη συνταγογράφηση συστηματικών κορτικοστεροειδών για τις παροξύνσεις του άσθματος (σύσταση επιπέδου D):
• επιδείνωση και επιδείνωση των συμπτωμάτων "μέρα με τη μέρα".
• πτώση της μέγιστης εκπνευστικής ροής κάτω από το 60% της καλύτερης ατομικής.
• διαταραχή ύπνου λόγω συμπτωμάτων άσθματος.
• η συνεχής παρουσία συμπτωμάτων άσθματος το πρωί (πριν το μεσημέρι).
• μειωμένη ανταπόκριση στα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά.
• η εμφάνιση / αύξηση της ανάγκης για εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά.

Με βάση αυτές τις συστάσεις, για την ανακούφιση των παροξύνσεων, το GCS θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα, καθώς η ενδοφλέβια χορήγηση αυτών των φαρμάκων δεν παρέχει πρόσθετα οφέλη. Τα ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που, για διάφορους λόγους, δεν μπορούν να λάβουν φάρμακα σε δισκία (σύσταση βαθμού Α).

Τα καλύτερα αποτελέσματα σημειώνονται κατά τη συνταγογράφηση κορτικοστεροειδών εντός της πρώτης ώρας μετά την έναρξη των συμπτωμάτων έξαρσης (σύσταση βαθμού Β).

Η θεραπεία μιας έξαρσης ξεκινά με τη χρήση πρεδνιζολόνης από το στόμα σε δόσεις από 60 έως 80 mg ή υδροκορτιζόνης - από 300 έως 400 mg την ημέρα. Αυτές οι δόσεις είναι επαρκείς για τους περισσότερους νοσηλευόμενους ασθενείς (σύσταση βαθμού Β).

Η θεραπεία με GCS θα πρέπει να συνεχίζεται για 10-14 ημέρες στους ενήλικες και 3-5 ημέρες στα παιδιά (σύσταση επιπέδου D), αν και σε ορισμένες περιπτώσεις, για παράδειγμα, με παρατεταμένη επιμονή των συμπτωμάτων έξαρσης, η πορεία της θεραπείας μπορεί να παραταθεί έως και τρεις εβδομάδες (σύσταση επιπέδου Γ) .

Δεν υπάρχουν στοιχεία για τα οφέλη της σταδιακής μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών από το στόμα (σύσταση βαθμού Β), επομένως η κατάργηση των κορτικοστεροειδών θα πρέπει να πραγματοποιείται ταυτόχρονα. Φυσικά, σε αυτή την περίπτωση, ο ασθενής πρέπει να αρχίσει να παίρνει εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή εκ των προτέρων (λίγες ημέρες πριν ακυρωθεί η πρεδνιζολόνη).

Σταδιακή μείωση της δόσης ενδείκνυται σε περιπτώσεις όπου ο ασθενής λαμβάνει συστηματικά κορτικοστεροειδή για περισσότερο από 2-3 εβδομάδες. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση μειώνεται σταδιακά (σε αρκετές εβδομάδες). Μια παρόμοια κατάσταση μπορεί να προκύψει στην περίπτωση που ο ασθενής δεν είχε συνταγογραφηθεί εκ των προτέρων εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, καθώς είναι αδύνατο να ακυρωθεί η από του στόματος λήψη κορτικοστεροειδών πριν από τη συμμετοχή στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Συνήθως, μετά την έξοδο από το νοσοκομείο, οι ασθενείς συνεχίζουν να λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή (30-60 mg / ημέρα) για τουλάχιστον 7-10 ημέρες5 (σύσταση επιπέδου Α), ειδικά εάν δεν συνταγογραφήθηκαν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή στο νοσοκομείο.

Σοβαρή ΒΑ

Ασθενείς με πολύ σοβαρή πορεία άσθματος, των οποίων τα συμπτώματα της νόσου επιμένουν παρά τη χρήση των μέγιστων δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, είναι υποψήφιοι για θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή. Σε αυτή την περίπτωση, πριν από τη χορήγηση GCS στο εσωτερικό θα πρέπει να προηγηθεί η χρήση όλων των πρόσθετων μέσων που έχει στη διάθεση του ο γιατρός για τον έλεγχο της πορείας του άσθματος (παρατεταμένοι β2-αγωνιστές, παρατεταμένες θεοφυλλίνες κ.λπ.) (σύσταση επιπέδου A). Οι ασθενείς που χρειάζονται συνεχή λήψη κορτικοστεροειδών από το στόμα θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (σύσταση επιπέδου Α) προκειμένου να διατηρηθεί η δόση συντήρησης στο ελάχιστο. Για μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα, το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται μία φορά το πρωί κάθε μέρα ή κάθε δεύτερη μέρα.

«Δύσκολο» άσθμα

Το «δύσκολο» άσθμα είναι ένας ιατρικός όρος που επινοήθηκε από τον Μπαρνς στα μέσα της δεκαετίας του 1990. Αυτή η ιδέα συνδυάζει διάφορες μορφές βρογχικού άσθματος, οι οποίες παρουσιάζουν ιδιαίτερες δυσκολίες στη θεραπεία: ασταθές άσθμα (βλ. παραπάνω), άσθμα που σχετίζεται με τον εμμηνορροϊκό κύκλο, άσθμα ανθεκτικό στο GCS, άσθμα σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε μυκητιασικά και επαγγελματικά αλλεργιογόνα κ.λπ. χαρακτηριστικό των περισσότερων μορφών «δύσκολο» άσθματος είναι η ανάγκη για καθημερινή λήψη κορτικοστεροειδών από το στόμα (σε ορισμένες περιπτώσεις σε υψηλές δόσεις).

Ασφάλεια θεραπείας

Η χρήση κορτικοστεροειδών στο εσωτερικό απαιτεί συνεχή παρακολούθηση από τον γιατρό για την ασφάλεια της θεραπείας και τη διόρθωση των αναπόφευκτων επιπλοκών. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και να χρησιμοποιεί τους απλούστερους κανόνες για την πρόληψή τους (για παράδειγμα, λήψη του φαρμάκου μόνο το πρωί).

Τα πιο σχετικά μέτρα από αυτή την άποψη είναι τα ακόλουθα:

• προσεκτική συλλογή και ανάλυση παραπόνων που σχετίζονται με την ανώτερη γαστρεντερική οδό, με υποψία ανάπτυξης στεροειδούς έλκους - EGDS. προφυλακτική συνταγογράφηση φαρμάκων κατά του έλκους σε ασθενείς με ιστορικό στομαχικών παθήσεων (ρανιτιδίνη ή ομεπροζόλη 1 δισκίο τη νύχτα).
• έλεγχος του επιπέδου της αρτηριακής πίεσης και η διόρθωση φαρμάκων.
• τακτικός έλεγχος των επιπέδων σακχάρου στο αίμα.
• τακτική εξέταση από οφθαλμίατρο.
• ετήσια πυκνομετρία6, προφυλακτική χορήγηση σκευασμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D3.
• μελέτες που στοχεύουν στον εντοπισμό μυκητιακών εισβολών και φυματίωσης.

Σε ασθενείς με έρπητα, καθώς και σε άτομα που έχουν έρθει σε επαφή με ασθενείς με ανεμοβλογιά, η χρήση του GCS θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

συμπέρασμα

Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή συνεχίζουν να κατέχουν σημαντική θέση στη θεραπεία του άσθματος λόγω της υψηλής αποτελεσματικότητάς τους, αλλά η χρήση τους αναπόφευκτα συνοδεύεται από την ανάπτυξη του NLR. Στόχος του γιατρού είναι να προσδιορίσει σωστά τις ενδείξεις για τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών, να ελαχιστοποιήσει τη χρήση τους συνδυάζοντάς τα με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και άλλα φάρμακα (β2-αγωνιστές μακράς δράσης, παρατεταμένες θεοφυλλίνες κ.λπ.) ή χρησιμοποιώντας εναλλασσόμενους κύκλους θεραπείας.

Από την άλλη πλευρά, δεν πρέπει να παραμεληθεί ο διορισμός σύντομων (και σχετικά ασφαλών) σειρών κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με έξαρση άσθματος ή να καθυστερήσει το ραντεβού τους μέχρι την τελευταία στιγμή. Η χρήση κορτικοστεροειδών στο εσωτερικό είναι μια γενικά αναγνωρισμένη θεραπευτική τακτική για τη θεραπεία του άσθματος και εξυπηρετεί πρωτίστως τα συμφέροντα του ίδιου του ασθενούς.

Ωστόσο, σε όλες τις περιπτώσεις χρήσης GCS, είναι απαραίτητος ο στοχευμένος έλεγχος και η επακόλουθη διόρθωση των αναπόφευκτων ADR.

Α. Ν. Τσόη, γιατρός Ιατρικές Επιστήμες, καθηγητής
V. V. Arkhipov
ΜΜΑ τους. I. M. Sechenov, Μόσχα

Βιβλιογραφία

Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος

Επί του παρόντος, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη βασική θεραπεία του βρογχικού άσθματος (BA). Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει αποδείξει την ικανότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών να μειώνουν τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του άσθματος, να βελτιώνουν τη λειτουργία της εξωτερικής αναπνοής (RF), να μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα, οδηγώντας τελικά σε βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Τα ακόλουθα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στην κλινική πράξη για το άσθμα (Πίνακας 1):

Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP);

Βουδεσονίδη (BUD);

Ακετονίδιο τριαμκινολόνης (ΤΑ);

Flunisolide (FLU);

Προπιονική φλουτικαζόνη (FP).

Μηχανισμός δράσης ICS

Για να εμφανιστεί ένα αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα, ένα μόριο γλυκοκορτικοστεροειδούς (GCS) πρέπει να ενεργοποιήσει έναν ενδοκυτταρικό υποδοχέα. Μόρια κορτικοστεροειδών, που έχουν κατακαθίσει κατά την εισπνοή στην επιφάνεια του επιθηλίου της αναπνευστικής οδού, λόγω της λιποφιλικότητας τους, διαχέονται μέσω της κυτταρικής μεμβράνης και διεισδύουν στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Εκεί αλληλεπιδρούν με την περιοχή δέσμευσης του στεροειδούς υποδοχέα, σχηματίζοντας το σύμπλεγμα GCS-υποδοχέα. Αυτό το ενεργό σύμπλοκο, μέσω του σχηματισμού ενός διμερούς, διεισδύει στην πυρηνική μεμβράνη και συνδέεται με το γονίδιο στόχο σε μια περιοχή που ονομάζεται στοιχείο απόκρισης GCS. Ως αποτέλεσμα, το GCS επηρεάζει τη γονιδιακή μεταγραφή καταστέλλοντας τη δια-

^ Α.Β. Σειρές

Τμήμα Κλινικής Φαρμακολογίας, RSMU

μεταγραφή προφλεγμονωδών μορίων ή με αύξηση της μεταγραφής αντιφλεγμονωδών μορίων. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται transactivation.

Στο τέλος της αλληλεπίδρασης, το σύμπλεγμα υποδοχέα αποσπάται από το DNA ή τον παράγοντα μεταγραφής, το συστατικό GCS απελευθερώνεται και μεταβολίζεται και

Πίνακας 1. Παρασκευάσματα IGCS

Έντυπο Εμπορικής Ενεργής Έκδοσης

ονομασία της ουσίας (εφάπαξ δόση, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlodget

Μπεκλοφόρτε

Μπενάκορτ

Pulmicort

εναιώρημα

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, ενεργοποιημένο με την αναπνοή (100 , 250)

BDP DAI με διαχωριστικό (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Εναιώρημα για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + για μοτερόλη

Ονομασίες: MDI - εισπνευστήρας μετρημένης δόσης αεροζόλ, DPI - συσκευή εισπνοής σκόνης μετρημένης δόσης. * Συνδυασμένα σκευάσματα που περιέχουν ICS και β2-αγωνιστή μακράς δράσης.

Κλινική Φαρμακολογία

Πίνακας 2. Φαρμακοκινητικοί δείκτες του ICS (σύμφωνα με το Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Φαρμακοκινητική BDP BUD TA FLU FP

δείκτες

Από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα, % 20 11 23 20<1

Βιοδιαθεσιμότητα κατά την εισπνοή, % 25 28 22 39 16

Ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου στο πλάσμα, % 13 12 29 20 10

;! § ο γ l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Τοπική δραστηριότητα* 600 980 3 O 3 O 1200

Χρόνος μισής διάστασης με υποδοχέα GCS, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Συγγένεια για τον υποδοχέα GCS** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Διάκενο συστήματος, l/h 230 84 37 58 69

* Στη δοκιμή McKenzie, όπου η δραστικότητα της δεξαμεθαζόνης λαμβάνεται ως 1. ** Σε σύγκριση με τη δεξαμεθαζόνη.

ο υποδοχέας εισέρχεται σε έναν νέο κύκλο λειτουργίας.

Φαρμακοκινητική του IGCS

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή διαφέρουν ως προς την αναλογία συστηματικής δράσης και τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης, η οποία συχνά αξιολογείται από την αγγειοσυσπαστική δράση των φαρμάκων στο δέρμα (δοκιμή McKenzie).

Η τοπική δραστηριότητα του IGCS καθορίζεται από τις ακόλουθες ιδιότητες:

Λιποφιλικότητα;

Η ικανότητα παραμονής στους ιστούς.

Μη ειδική (μη υποδοχέας) συγγένεια ιστού.

Συγγένεια για υποδοχείς GCS.

Ο βαθμός της πρωτογενούς αδρανοποίησης στο ήπαρ.

Διάρκεια επικοινωνίας με τα κύτταρα-στόχους.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του IGCS παρουσιάζονται στον Πίνακα. 2.

Η βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της βιοδιαθεσιμότητας της δόσης που απορροφάται από

της γαστρεντερικής οδού (GIT) και της βιοδιαθεσιμότητας της δόσης που απορροφάται από τους πνεύμονες. Όταν χρησιμοποιείται PDI (χωρίς διαχωριστικό), περίπου το 10-20% της δόσης του φαρμάκου εισέρχεται στους πνεύμονες και στη συνέχεια στη συστηματική κυκλοφορία και το μεγαλύτερο μέρος (περίπου 80%) καταπίνεται. Η τελική συστηματική βιοδιαθεσιμότητα αυτού του κλάσματος εξαρτάται από το αποτέλεσμα της πρώτης διέλευσης μέσω του ήπατος. Η ασφάλεια του φαρμάκου καθορίζεται κυρίως από τη βιοδιαθεσιμότητα του από το γαστρεντερικό σωλήνα και είναι αντιστρόφως ανάλογη με αυτό.

Μέτρα που μειώνουν την εναπόθεση του φαρμάκου στον στοματοφάρυγγα (η χρήση αποστάτη που ενεργοποιείται με εισπνοή PDI, έκπλυση του στόματος και του λαιμού μετά από εισπνοή) μειώνουν σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του ICS από το στόμα. Είναι θεωρητικά δυνατό να μειωθεί η ποσότητα του GCS που εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος από τους πνεύμονες, εάν ο μεταβολισμός του στους πνεύμονες είναι αυξημένος, αλλά αυτό μειώνει επίσης τη δύναμη της τοπικής δράσης.

Το IGCS διαφέρει επίσης ως προς τη λιποφιλικότητα. Το πιο λιπόφιλο φάρμακο είναι το FP, ακολουθούμενο από το BDP και το BUD και το TA και το FLU είναι υδρόφιλα φάρμακα.

Κλινική αποτελεσματικότητα του ICS

Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η επιλογή ημερήσιας δόσης ICS, ως αποτέλεσμα της οποίας είναι δυνατό να επιτευχθεί ένα γρήγορο και σταθερό αποτέλεσμα.

Η δόση του ICS που απαιτείται για την πρόληψη των παροξύνσεων του άσθματος μπορεί να διαφέρει από εκείνη που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων του σταθερού άσθματος. Έχει αποδειχθεί ότι οι χαμηλές δόσεις ICS μειώνουν αποτελεσματικά τη συχνότητα των παροξύνσεων και την ανάγκη για P2-αγωνιστές, βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία, μειώνουν τη σοβαρότητα της φλεγμονής στους αεραγωγούς και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα, αλλά για καλύτερο έλεγχο της φλεγμονής και μέγιστη μείωση της βρογχική υπεραντιδραστικότητα, απαιτούνται υψηλές δόσεις.

zy IGKS. Επιπλέον, ο έλεγχος του άσθματος μπορεί να επιτευχθεί πολύ πιο γρήγορα με υψηλότερες δόσεις ICS (Απόδειξη Α). Ωστόσο, με την αύξηση της δόσης του ICS, αυξάνεται η πιθανότητα συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (NE). Ωστόσο, το ICS χαμηλής και μέτριας δόσης σπάνια προκαλεί κλινικά σημαντικές ΑΕ και έχει καλή αναλογία κινδύνου/οφέλους (απόδειξη Α).

Όλα αυτά υποδηλώνουν την ανάγκη προσαρμογής της θεραπείας με ICS (δοσολογία, αλλαγή φαρμάκου ή συσκευή χορήγησης) ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς και λαμβάνοντας υπόψη το φαρμακοκινητικό προφίλ του ICS. Εδώ είναι οι κύριες θέσεις των ιατρικών στοιχείων σχετικά με τη χρήση του ICS στο άσθμα.

Όλα τα φάρμακα ICS σε ισοδύναμες δόσεις είναι εξίσου αποτελεσματικά (επίπεδο απόδειξης Α).

Τα δεδομένα σχετικά με την εξάρτηση από τη δόση των επιδράσεων της ΚΜ είναι ασαφή. Έτσι, ορισμένοι συγγραφείς σημειώνουν την δοσοεξαρτώμενη αύξησή τους, ενώ σε άλλες μελέτες, η χρήση χαμηλών (100 μg/ημέρα) και υψηλών (1000 μg/ημέρα) δόσεων ΚΜ είναι αποτελεσματική σχεδόν εξίσου.

Η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη START (Θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή ως τακτική θεραπεία στη μελέτη πρώιμης άσθματος) σχεδιάστηκε για να απαντήσει στο ερώτημα σχετικά με το όφελος της πρώιμης χορήγησης ICS (βουδεσονίδη) σε ασθενείς με ήπιο άσθμα. Κατά την ανάλυση της δυναμικής της αναπνευστικής λειτουργίας, επιβεβαιώθηκε η ευνοϊκή επίδραση της πρώιμης θεραπείας με IGCS.

Όταν χρησιμοποιείται ICS 4 φορές την ημέρα, η αποτελεσματικότητά τους είναι ελαφρώς υψηλότερη από ό,τι όταν χρησιμοποιείται 2 φορές την ημέρα (Απόδειξη Α).

Όταν το άσθμα δεν ελέγχεται επαρκώς, η προσθήκη διαφορετικής κατηγορίας φαρμάκου στο ICS είναι προτιμότερη από την αύξηση της δόσης του ICS (Απόδειξη Α). Αναγνωρίζεται ως το πιο αποτελεσματικό

συνδυασμός ICS με β2-αγωνιστές μακράς δράσης (σαλμετερόλη ή φορμοτερόλη).

Ασθενείς με πολύ σοβαρό άσθμα που απαιτούν συνεχή χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών θα πρέπει να λαμβάνουν μαζί τους εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (Επίπεδο απόδειξης Α).

Ορισμένες οδηγίες συνιστούν τον διπλασιασμό της δόσης του ICS σε περίπτωση έξαρσης του άσθματος, αλλά αυτή η σύσταση δεν βασίζεται σε κανένα στοιχείο. Αντίθετα, η σύσταση για τη συνταγογράφηση συστηματικών κορτικοστεροειδών σε έξαρση του άσθματος αναφέρεται στο επίπεδο των ενδείξεων Α.

Ασφάλεια IGCS

Το πρόβλημα της μελέτης της ασφάλειας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών είναι ιδιαίτερα σημαντικό, δεδομένου του αριθμού των ασθενών που πάσχουν από άσθμα και αναγκάζονται να λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή για χρόνια.

Τα συστηματικά NE στο ICS είναι μεταβλητά και εξαρτώνται από τη δόση τους, τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους και τον τύπο της συσκευής εισπνοής. Οι πιθανές συστημικές ΑΣ περιλαμβάνουν:

Αναστολή του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPAS).

Μειωμένος ρυθμός γραμμικής ανάπτυξης στα παιδιά.

Επίδραση στον μεταβολισμό των οστών;

Επίδραση στον μεταβολισμό των λιπιδίων.

ανάπτυξη καταρράκτη και γλαυκώματος. Το πιο συχνό θέμα συζήτησης

παραμένει ο αντίκτυπος στο HPA και στον ρυθμό γραμμικής ανάπτυξης στα παιδιά.

Επίδραση στο GGNS

Οι πιο ευαίσθητες εξετάσεις για την αξιολόγηση της λειτουργίας HPA περιλαμβάνουν: παρακολούθηση του επιπέδου της κορτιζόλης στον ορό κατά τη διάρκεια της ημέρας. μέτρηση της κορτιζόλης στα ούρα που συλλέγονται κατά τη διάρκεια της νύχτας ή ανά ημέρα. τεστ διέγερσης της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης (ACTH).

Η επίδραση διαφόρων ICS στην HGA έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών μελετών. Τα αποτελέσματά τους ήταν συχνά αντιφατικά.

Κλινική Φαρμακολογία

Έτσι, σε ενήλικες εθελοντές, παρατηρήθηκε ότι το BDP έχει μεγαλύτερη επίδραση στο HPAA από το BUD, όπως εκτιμάται από την ημερήσια απέκκριση κορτιζόλης στα ούρα. Σε μια άλλη μελέτη, τα BDP, BUD, TA και AF σε δόση 2000 μg/ημέρα προκάλεσαν στατιστικά σημαντική καταστολή της κορτιζόλης στο πλάσμα, με κολπική μαρμαρυγή στο μεγαλύτερο βαθμό. Στην τρίτη δοκιμή, όταν συγκρίθηκαν οι ίδιες δόσεις AF και BDP (1500 mcg/ημέρα) που χρησιμοποιήθηκαν για 1 έτος για τη θεραπεία της μέτριας και σοβαρής AD, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στην κατάσταση της HPA (επίπεδα κορτιζόλης πλάσματος και απέκκριση κορτιζόλης στα ούρα).

Έτσι, η ικανότητα αναστολής του HHA αποδείχθηκε για όλα τα ICS (ειδικά σε υψηλές δόσεις) και συμπεραίνεται ότι είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση ICS που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων του άσθματος.

Επιδράσεις στον γραμμικό ρυθμό ανάπτυξης στα παιδιά

Στη μελέτη START, ο γραμμικός ρυθμός ανάπτυξης σε παιδιά ηλικίας 5-15 ετών που έλαβαν θεραπεία με βουδεσονίδη ήταν σημαντικά μικρότερος από ό,τι με εικονικό φάρμακο: η διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν 0,43 cm ετησίως. Αξίζει να σημειωθεί ότι η καθυστέρηση της ανάπτυξης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με βουδεσονίδη σε δόσεις των 200 ή 400 mcg/ημέρα. Η επιβράδυνση της ανάπτυξης ήταν πιο έντονη κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και στη συνέχεια μειώθηκε. Παρόμοια δεδομένα έχουν ληφθεί σε άλλες μακροχρόνιες μελέτες του ICS σε παιδιά με άσθμα.

Τοπικές ΑΣ

Το τοπικό NE IGCS περιλαμβάνει καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας και του στοματοφάρυγγα, δυσφωνία, βήχα που προκύπτει από ερεθισμό της ανώτερης αναπνευστικής οδού, παράδοξο βρογχόσπασμο.

Όταν λαμβάνετε χαμηλές δόσεις ICS, η επίπτωση τοπικής ΝΕ είναι χαμηλή. Έτσι, στοματική καντιντίαση εμφανίζεται στο 5% των ασθενών.

που χρησιμοποιούν χαμηλές δόσεις ICS και όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις, η συχνότητά του μπορεί να φτάσει το 34%. Η δυσφωνία εμφανίζεται στο 5-50% των ασθενών που χρησιμοποιούν ICS και σχετίζεται επίσης με υψηλές δόσεις.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι δυνατό να αναπτυχθεί αντανακλαστικός βήχας ή ακόμη και παράδοξος βρογχόσπασμος ως απάντηση στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Στην κλινική πράξη, η λήψη βρογχοδιασταλτικών συχνά καλύπτει αυτό το είδος βρογχοσυστολής. Όταν χρησιμοποιούνται PPI που περιέχουν φρέον, αυτά τα NE μπορεί να συσχετιστούν με χαμηλή θερμοκρασία (φαινόμενο κρύου φρέον) και υψηλή ταχύτητα του πίδακα αερολύματος στην έξοδο του δοχείου, καθώς και με υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών στο φάρμακο ή πρόσθετα συστατικά του αερολύματος. Οι PPI χωρίς CFC (π.χ. Beclazone Eco) χαρακτηρίζονται από χαμηλότερη ταχύτητα και υψηλότερη θερμοκρασία του αερολύματος, γεγονός που μειώνει την πιθανότητα αντανακλαστικού βήχα και βρογχόσπασμου.

Για να αποφευχθεί η ανάπτυξη τοπικού ΝΕ, οι ασθενείς που λαμβάνουν τακτικά ICS θα πρέπει να ξεπλένουν το στόμα τους με νερό μετά την εισπνοή και να χρησιμοποιούν διαχωριστικό (απόδειξη Α). Όταν χρησιμοποιείτε PPI με διαχωριστικό, δεν χρειάζεται να συντονίσετε την εισπνοή και την πίεση στο μπαλόνι. Μεγάλα σωματίδια του φαρμάκου εγκαθίστανται στα τοιχώματα του διαχωριστή, γεγονός που μειώνει την εναπόθεσή του στη βλεννογόνο μεμβράνη του στόματος και του φάρυγγα και, ως αποτέλεσμα, ελαχιστοποιεί τη συστηματική απορρόφηση του ICS. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του PPI με έναν διαχωριστή είναι συγκρίσιμη με εκείνη κατά τη χρήση νεφελοποιητών.

Επίδραση των οχημάτων παροχής ICS στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας ΒΑ

Το κύριο πλεονέκτημα της εισπνοής οδού χορήγησης κορτικοστεροειδών απευθείας στην αναπνευστική οδό είναι η αποτελεσματικότερη δημιουργία υψηλών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό και η ελαχιστοποίηση της συστηματικής

σκοτεινά ΑΣ. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εισπνοή για το ΒΑ εξαρτάται άμεσα από την εναπόθεση του φαρμάκου στην κατώτερη αναπνευστική οδό. Η πνευμονική εναπόθεση φαρμάκων κατά τη χρήση διαφόρων συσκευών εισπνοής κυμαίνεται από 4 έως 60% της μετρούμενης δόσης.

Μεταξύ όλων των συσκευών εισπνοής, οι συμβατικοί PPI είναι οι λιγότερο αποτελεσματικοί. Αυτό οφείλεται στις δυσκολίες της εισπνοής και κυρίως στον συγχρονισμό της εισπνοής και στο πάτημα του κουτιού. Μόνο το 20-40% των ασθενών μπορεί να αναπαράγει τη σωστή τεχνική εισπνοής όταν χρησιμοποιούν συμβατικούς PPI. Αυτό το ζήτημα είναι ιδιαίτερα οξύ στους ηλικιωμένους, τα παιδιά, καθώς και σε σοβαρές μορφές ΒΑ.

Τα προβλήματα με την τεχνική της εισπνοής μπορούν να λυθούν με τη χρήση αποστάτη ή άλλων τύπων συσκευών εισπνοής που δεν απαιτούν από τον ασθενή να συντονίζει με ακρίβεια τις κινήσεις κατά την εισπνοή. Αυτές οι συσκευές περιλαμβάνουν DPI (turbuhaler, multidisk, κ.λπ.) και PPI που ενεργοποιούνται με την αναπνοή (Beclazone Eco Easy Breathing).

Οι σύγχρονες συσκευές εισπνοής σκόνης πολλαπλών δόσεων (turbuhaler, multidisk) επιτρέπουν την αύξηση της πνευμονικής εναπόθεσης φαρμάκων κατά περίπου 2 φορές σε σύγκριση με τους PDI. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ένας αριθμός ασθενών, για υποκειμενικούς ή αντικειμενικούς λόγους, δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν DPI, επιπλέον, η διανομή τους περιορίζεται από το υψηλό κόστος.

Οι PPI που ενεργοποιούνται με την αναπνοή αντιπροσωπεύονται στη Ρωσία από μια συσκευή εισπνοής που ονομάζεται Easy Breathing. Με τη μορφή μιας τέτοιας συσκευής εισπνοής, παράγεται διπροπιονική βεκλομεθαζόνη IGCS (Beclazon Eco Easy breathing). Αυτό το φάρμακο δεν περιέχει φρέον και το νέο προωθητικό υδροφθοραλκανίου, όταν ψεκάζεται, δημιουργεί ένα εξαιρετικά λεπτό αεροζόλ BDP. Τα μικρότερα σωματίδια αερολύματος διεισδύουν καλύτερα στο κάτω μέρος

αναπνευστική οδός - η πνευμονική εναπόθεση του Beclazone Eco είναι 2 φορές υψηλότερη από αυτή άλλων παρασκευασμάτων BDP. Αυτό αντικατοπτρίζεται στην προσέγγιση της δοσολογίας του Beclazone Eco: κατά τη μετάβαση σε αυτό το φάρμακο από άλλα παρασκευάσματα BDP ή βουδεσονίδης, η δόση μειώνεται κατά 2 φορές και κατά την εναλλαγή από την προπιονική φλουτικαζόνη, παραμένει η ίδια.

Το MDI Easy breathing εξαλείφει τη δυσκολία της εισπνοής: όταν ανοίγει το καπάκι της συσκευής εισπνοής, το ελατήριο φορτίζεται, απελευθερώνοντας αυτόματα τη δόση του φαρμάκου τη στιγμή της εισπνοής. Δεν χρειάζεται να πιέσετε τη συσκευή εισπνοής και να εισπνεύσετε σωστά, καθώς η συσκευή εισπνοής «προσαρμόζεται» στην αναπνοή (εάν το επιστόμιο δεν είναι κουμπωμένο με τα χείλη και δεν ξεκινήσει η αναπνοή, τότε δεν πραγματοποιείται απελευθέρωση του φαρμάκου). Επίσης, χάρη στο νέο προωθητικό, δεν χρειάζεται να ανακινείτε το κουτί πριν από την εισπνοή.

Είναι ιδιαίτερα δύσκολο για τα παιδιά να συντονίσουν την εισπνοή με την πίεση στο δοχείο ψεκασμού. Επομένως, το Beclazone Eco Easy Breathing μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στην παιδιατρική πρακτική.

Μια σημαντική λεπτομέρεια: Το Beclazone Eco Easy Breathing είναι εξοπλισμένο με βελτιστοποιητή - ένα συμπαγές διαχωριστικό, το οποίο έχει μια πρόσθετη προληπτική δράση στο ΝΕ και βελτιώνει την ποιότητα της θεραπείας.

Παγκόσμια στρατηγική για τη θεραπεία και την πρόληψη του βρογχικού άσθματος. Αναθεώρηση 2002 / Per. από τα Αγγλικά. εκδ. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. et al. Θεραπευτικές δυνατότητες εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών στο βρογχικό άσθμα // Ter. αρχείο. 1999. Νο. 8. S. 37-40. Τσόη Α.Ν. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σύγχρονων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών // Πνευμονολογία. 1999. Νο. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Βρογχικό άσθμα. Μ., 1997. Τ. 2. Σ. 213-269.