supresoare tumorale. Genele supresoare tumorale: rol în originea carcinoamelor

O legătură comună în apariția tumorilor este o oncogenă introdusă în celulă de către un virus sau care provine dintr-o proto-oncogenă ca urmare a unei mutații sau îndepărtată din controlul genelor de restricție prin translocare cromozomială [Alberts B., Bray D. şi colab., 1994]. Dar în ultimii ani s-a găsit încă o, aparent, cea mai comună legătură în carcinogeneză - gene supresoare de tumori care suprimă activitatea oncogene [Sci. amer. Spec. Iss. ].

Genomul virusurilor tumorale care conțin ADN, mai precis, genele individuale incluse în genom și produsele acestor gene, cum ar fi antigenul LT (antigenul T mare) al papovavirusului oncogen, atunci când este combinat cu o proteină celulară care suprimă proliferarea celulară și este implicată în reglarea proliferării, o inactivează și astfel creează o proliferare autonomă nereglementată. Genele țintă care determină sinteza proteinelor corespunzătoare sunt numite gene supresoare de tumori și au fost descoperite în studiul activității oncogene a virusurilor care conțin ADN [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Un astfel de mecanism a fost stabilit pentru papovavirusuri (papilom, poliom, SV40) și adenovirusuri. Evident, este destul de diferit de cel al oncornavirusurilor.

În prezent, ideile despre natura genetică a dezvoltării bolilor oncologice se bazează pe presupunerea existenței unor gene a căror funcție normală este asociată cu suprimarea creșterii tumorii. Astfel de gene au fost numite gene supresoare de tumori. Defectele acestor gene duc la progresie, iar restabilirea funcției duce la o încetinire semnificativă a proliferării sau chiar la inversarea dezvoltării tumorii.

Principalul reprezentant al acestor gene este gena p53, care controlează sinteza proteinei p53 (p53 este din proteină, o proteină a cărei greutate moleculară este de 53.000 daltoni). Această genă, sau mai degrabă produsul ei p53, controlează strâns activitatea proto-oncogenelor, permițându-i doar în perioade strict definite ale vieții celulei, când, de exemplu, este necesar ca celula să intre în procesul de diviziune. p53 controlează, de asemenea, apoptoza, moartea celulară programată, direcționând celula spre sinucidere dacă aparatul său genetic, ADN-ul său, este deteriorat. Astfel, p53 stabilizează structura genetică a celulei, prevenind apariția mutațiilor dăunătoare, inclusiv a celor tumorigene. Oncogenele unor virusuri leagă p53 și îl inactivează, ceea ce duce la eliberarea de proto-oncogene celulare, abolirea apoptozei și, astfel, la acumularea de mutații viabile în celulă.

Astfel de celule sunt material favorabil pentru selecția pentru autonomie, adică pentru intrarea pe calea care duce la formarea tumorilor. Multe, dacă nu majoritatea, tumorile umane apar printr-o evoluție treptată care începe cu inactivarea genei p53 prin mutația sa aleatoare sau indusă sau inactivarea de către o oncogenă virală. Tipurile de oncogene și anticogene sunt prezentate în Fig. 1 și în tabel. unu .

O genă supresoare este o genă a cărei absență a unui produs stimulează formarea tumorii. Spre deosebire de oncogene, alelele mutante ale genelor supresoare sunt recesive. Absența unuia dintre ele, cu condiția ca al doilea să fie normal, nu duce la eliminarea inhibării formării tumorii.

În anii 80-90 au fost descoperite gene celulare care efectuează controlul negativ al proliferării celulare, adică. impiedicand intrarea celulelor in diviziune si iesirea din starea diferentiata. Datorită scopului lor funcțional opus față de oncogene, acestea au fost numite anti-oncogene sau gene supresoare de malignitate (creșterea tumorii) (Rayter S.I. și colab., 1989).

Astfel, proto-oncogenele și genele supresoare formează un sistem complex de control pozitiv-negativ. proliferarea celularăși diferențierea, iar transformarea malignă se realizează prin încălcarea acestui sistem.

Reproducerea normală a celulelor este controlată de o interacțiune complexă a genelor care stimulează proliferarea (proto-oncogene) și a genelor care o suprimă (gene supresoare sau anti-oncogene). Încălcarea acestui echilibru duce la declanșarea creșterii maligne, care este determinată de activarea proto-oncogenelor și transformarea acestora în oncogene și inactivarea genelor supresoare care eliberează celulele de mecanisme care limitează proliferarea acestora.

Suprimarea malignității a fost identificată prin genetica celulelor somatice, prin analiza moștenirii anumitor forme de cancer și în experimente de transfecție a celulelor tumorale cu anti-oncgene.

Descoperirea genelor care suprimă reproducerea celulară și creșterea malignă este una dintre cele mai importante descoperiri din ultimii ani în domeniul biologiei. Este cu siguranță destinat să aducă o contribuție semnificativă la soluționarea multor probleme cu care se confruntă atât medicina, cât și știința fundamentală. În domeniul medicinei, se deschide posibilitatea utilizării genelor supresoare în terapia genică a cancerului.

Genele care inhibă proliferarea celulară sunt numite gene supresoare de tumori (este folosit și termenul „antioncogene”, deși acest lucru este nedorit). Pierderea funcției acestor gene determină proliferarea necontrolată a celulelor.

Uneori, în bolile dominante care se caracterizează prin formarea de tumori, diferențele de expresivitate se datorează mutațiilor suplimentare ale genelor supresoare de tumori.

Exemple de gene supresoare sunt: ​​gena responsabilă de dezvoltarea retinoblastomului - gena Rb1; două gene responsabile de dezvoltarea cancerului de sân - gena BRCA2 și gena BRCA1; gena WT1 poate fi atribuită și genelor supresoare - deteriorarea la care duce la nefroblastom; gena CDKN2A și gena CDKN2B responsabile de dezvoltarea melanomului și, respectiv, a tumorilor hematologice. Există și alte gene care pot fi clasificate ca gene supresoare. Inactivarea genei hMLH1 are ca rezultat carcinom gastric și carcinom de colon.

Genele sunt „păstratori ciclul celulei" sunt direct implicați în reglarea acesteia. Produsele lor proteice sunt capabile să limiteze progresia tumorii prin inhibarea proceselor asociate cu diviziunea celulară. Defectele "genelor comune de control" duc la o creștere a instabilității genomului, o creștere a frecvenței mutațiilor, și, în consecință, o creștere a probabilității de deteriorare a genelor, inclusiv „gardienii ciclului celular”.Grupul „deținătorilor ciclului celular” (CCC) include gene precum RB1 (retinoblastom), WT1 (tumoare Wilms) , NF1 (neurofibromatoză de tip I), precum și gene care promovează formarea de contacte celulare etc. Dacă se moștenește o copie deteriorată a genei CCC, formarea tumorii poate fi inițiată printr-o mutație somatică în alela intactă. Prin urmare, în în cazul formelor ereditare de tumori, când există o mutație germinativă, este necesar un singur eveniment mutațional somatic pentru apariția bolii - afectarea unei singure alele funcționale.cazurile de tumoră tipurile necesită două evenimente mutaționale independente în ambele alele. Ca urmare, pentru purtătorii alelei mutante, probabilitatea de a dezvolta acest tip de tumoare este mult mai mare decât media pentru populație.

Inactivarea genelor „common control” (TC) duce la destabilizarea genomului - crește probabilitatea mutației genelor CCC. Defectul acestuia din urmă duce la apariția unei tumori. Pe fondul genei OK deteriorate, continuă acumularea de mutații care inactivează alți supresori din primul sau al doilea grup, ceea ce duce la creșterea rapidă a tumorii. În cazurile familiale de dezvoltare a anumitor tipuri de cancer, o mutație a uneia dintre alelele genei OK corespunzătoare poate fi moștenită de la părinți. Pentru a iniția un proces tumoral, este necesară o mutație somatică a celei de-a doua alele, precum și inactivarea ambelor alele ale oricărei gene CCC.

Astfel, sunt necesare trei evenimente mutaționale independente pentru dezvoltarea tumorii într-un caz familial. Prin urmare, riscul de a dezvolta o tumoră pentru purtătorii unei mutații ereditare a genei OK este cu un ordin de mărime mai mic decât riscul pentru un purtător al unei alele deteriorate a genei CCC. Tumorile sporadice sunt cauzate de mutații somatice ale genelor OK. Sunt rare și necesită patru mutații independente pentru apariția și dezvoltarea lor. Exemple de gene OK sunt genele responsabile pentru dezvoltarea cancerului intestinal moștenit non-polipoz - gena MSH-2 și gena MLH-1. Acest grup include, de asemenea, binecunoscuta genă supresoare p53, ale cărei mutații sau deleții sunt observate în aproximativ 50% din toate bolile maligne.

10157 0

Deși reglarea proliferării celulare este complexă și nu a fost încă studiată suficient, este deja evident că în normă, pe lângă sistemul care stimulează proliferarea, există un sistem care o oprește.

Gene supresoare

Aceste gene sunt numite gene supresoare (alte denumiri sunt anti-oncogene, gene tumorale recesive, supresoare de tumori).

În celulele nealterate, genele supresoare suprimă diviziunea celulară și stimulează diferențierea acestora. Cu alte cuvinte, dacă proto-oncogenele codifică proteine ​​care stimulează proliferarea celulară, atunci proteinele genelor supresoare, dimpotrivă, inhibă proliferarea și/sau promovează apoptoza.

Mutațiile în astfel de gene duc la suprimarea activității lor, la pierderea controlului asupra proceselor proliferative și, ca urmare, la dezvoltarea cancerului. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că funcția fiziologică a anti-oncogenelor este reglarea proliferării celulare, și nu prevenirea dezvoltării tumorii.

Spre deosebire de oncogene care acționează dominant, modificările antioncogene sunt recesive, iar inactivarea ambelor alele genice (copii) este necesară pentru transformarea tumorii.

Prin urmare, genele acestui grup sunt, de asemenea, o jumătate de milă numite „gene recesive ale cancerului”.

Identificarea anti-oncogenelor a început odată cu descoperirea genei Rb (gena retinoblastomului), ale cărei mutații congenitale provoacă dezvoltarea retinoblastomului. La începutul anilor 1970, E. A. Knudson (1981) a stabilit că aproximativ 40% din retinobpastomie apare în copilărie (în medie la 14 luni), iar aceste tumori sunt de obicei bilaterale (în retina ambilor ochi).

Dacă astfel de pacienți s-au vindecat de retinoblastie, atunci mulți dintre ei au intrat adolescent dezvoltat osteosarcom, iar la matur - melanom al pielii. În cele mai multe cazuri, natura bolii a fost ereditară.

În încercarea de a explica de ce tumorile identice fenotipic sunt fie sporadice, fie ereditare, A. Knudson a formulat ipoteza „două lovituri” (mutație). Autorul a sugerat că, în cazul unei forme ereditare a tumorii, o mutație (primul accident vascular cerebral) în retinoblaste se transmite de la unul dintre părinți la copil.

Dacă apare o a doua mutație (al doilea accident vascular cerebral) într-una dintre aceste celule, retină (adică având deja mutația), foarte des (la 95% dintre pacienți) se dezvoltă o tumoare. În cazul unei tumori sporadice, copiii nu moștenesc alela mutantă a genei, dar au două mutații independente în ambele alele (copii) ale unuia dintre retinoblasti, ceea ce duce și la dezvoltarea unei tumori.

Prin urmare, conform ipotezei lui A. Knudson, pacienții din primul grup au o mutație congenitală și una dobândită, în timp ce pacienții din al doilea grup au ambele mutații dobândite.

Datorită faptului că în cazul retinoblastoamelor ereditare au fost detectate modificări în regiunea cromozomului 13 (13ql4). s-a sugerat că gena „predispoziție la retinoblastom” (Rb) este localizată în acest loc al genomului. Ulterior, această genă a fost izolată.

Ambele alele sale s-au dovedit a fi inactivate în celulele retinooblastoamelor ereditare și sporadice, dar în forme ereditare, toate celulele corpului au avut și mutații congenitale ale acestei gene.

Astfel, a devenit clar că cele două mutații postulate de A. Knudson, care sunt necesare pentru dezvoltarea retinobpastoamelor, apar în alele diferite ale aceleiași gene Rb. În cazurile de moștenire, copiii se nasc cu o alela Rb normală și una defectuoasă.

Un copil care poartă o alele moștenite a genei Rb mutante, o are în toate celulele somatice, este complet normal. Cu toate acestea, atunci când apare o mutație dobândită, a doua copie (normală) (alele) a genei se pierde în retinoblaste și ambele copii ale genei devin defecte.

În cazurile de debut sporadic al unei tumori la unul dintre retinoblasti, apare o mutație și se pierd ambele alele normale din Rb. Rezultatul final este același: celula retiniană care a pierdut ambele copii normale ale genei Rb. iar cel care a pierdut restul normalului dau nastere retinoblastomului.

Modele dezvăluite în studiul genei Rb. în special, relația cu formele ereditare de tumori și nevoia de a învinge ambele alele (natura recesivă a manifestării mutațiilor) au început să fie folosite ca criterii în căutarea și identificarea altor supresori tumorali.

Grupul de supresoare tumorale clasice bine studiate care sunt inactivate printr-un mecanism cu două loviri include gena WT1 (Tumora Wilms 1), a cărei inactivare predispune 10-15% la dezvoltarea nefroblastomului (tumora Wilms), genele de neurofibromatoză ( NF1 și NF2), iar anti-oncogena DCC (ștersă în carcinomul de colon) este o genă care este inactivată în cancerul de colon.

Totuși, principalul reprezentant al antioncogenelor este gena supresoare p53, care asigură în mod normal controlul constant al ADN-ului în fiecare celulă individuală, prevenind apariția mutațiilor dăunătoare, inclusiv a celor tumorigene. La om, este localizat pe cromozomul 17.

Funcții fiziologice p53 este să recunoască și să corecteze erorile care apar invariabil în timpul replicării ADN-ului sub o mare varietate de tensiuni și tulburări intracelulare: radiatii ionizante, supraexprimarea oncogenelor, infectie virala, hipoxie, hipo- și hipertermie, diverse tulburări ale arhitecturii celulare (creșterea numărului de nuclei, modificări ale citoscheletului) etc.

Factorii de mai sus activează p53, produsul său - proteina p53 - controlează strâns activitatea proto-oncogenelor în reglarea ciclului celular și provoacă fie o oprire a reproducerii celulelor anormale (temporară, pentru a elimina deteriorarea, sau ireversibilă), fie moartea lor, declanșând un program de moarte celulară – apoptoză, care elimină posibilitatea acumulării în organism a celulelor modificate genetic (Fig. 3.4). Astfel, forma normală a genei p53 joacă un rol protector important ca „polițist molecular” sau „gardian al genomului” (D. Lane).

Mutațiile pot duce la inactivarea genei supresoare53 și la apariția unei forme modificate a proteinei, care vizează mai mult de 100 de gene. Principalele includ gene ale căror produse determină oprirea ciclului celular în diferitele sale faze; gene care induc apoptoza; gene care reglează morfologia și/sau migrația celulară și genele care controlează angiogeneza și lungimea telomerilor etc.

Prin urmare, consecințele inactivării complete a unei astfel de gene multifuncționale provoacă apariția simultană a unui întreg set de proprietăți caracteristice ale unei celule neoplazice. Acestea includ scăderea sensibilității la semnalele inhibitoare de creștere, imortalizarea, creșterea capacității de supraviețuire în condiții nefavorabile, instabilitatea genetică, stimularea neoangiogenezei, blocarea diferențierii celulare etc. (Fig. 3.4).

Orez. 3.4. Funcțiile de securitate ale genei supresoare p53 [Zaridze D.G. 2004].

Acest lucru, evident, explică frecventa inalta apariția mutațiilor p53 în neoplasme - permit un pas pentru a depăși mai multe etape de progresie tumorală simultan.

Mutația genei p53 este cea mai frecventă tulburare genetică inerentă creșterii maligne și este detectată în 60% dintre tumorile de peste 50 de ani. tipuri variate. Mutațiile terminale (care apar în celulele germinale și moștenite) la una dintre alelele genei p53 pot iniția etapele inițiale carcinogeneza diferitelor tumori, adesea primare multiple, (sindrom Li-Fraumeni) și pot apărea și fi selectate deja în timpul creșterii tumorii, asigurând eterogenitatea acesteia.

Prezența unei gene p53 mutante într-o tumoră determină un prognostic mai rău la pacienți în comparație cu cei la care proteina mutantă nu este detectată, deoarece celulele tumorale în care p53 este inactivat sunt mai rezistente la radiații și chimioterapie.

Gene mutatoare

Odată cu aceasta, au fost identificate o serie de gene care sunt specializate în recunoașterea și repararea (repararea) daunelor ADN-ului, care pot provoca instabilitate genetică și dezvoltarea cancerului. Astfel de gene sunt numite „îngrijitori” sau gene mutatoare.

Ele nu induc direct transformarea celulelor maligne, ci promovează dezvoltarea tumorii, deoarece inactivarea funcției genelor tioutatoare crește rata și probabilitatea apariției diferitelor mutații oncogene și/sau a altor modificări genetice într-o asemenea măsură încât formarea tumorii devine doar o chestiune de timp. .

Funcția fiziologică a genelor mutatoare este de a detecta deteriorarea ADN-ului și de a menține integritatea genomului prin activarea sistemelor de reparare pentru a restabili structura normală a ADN-ului inițial.

Prin urmare, ele sunt numite și gene de reparare a ADN-ului. S-a stabilit că inactivarea unor astfel de gene duce la întreruperea reparării ADN-ului, un număr mare de mutații se acumulează în celulă, iar probabilitatea de reproducere a variantelor celulare cu diferite tulburări genetice crește brusc.

În acest sens, în celulele cu gene mutatoare defecte, nivel inalt instabilitatea genetică și, în consecință, crește incidența modificărilor genetice spontane sau induse (mutații genetice, translocații cromozomiale etc.), față de care apare cancerul.

Sunt descrise forme ereditare de neoplasme asociate cu mutații congenitale ale genelor, ale căror produse nu asigură funcționarea sistemelor de reparare. Din acest grup, cele mai studiate gene sunt BRCA1 și BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 și XPA, XRV etc.

Genele BRCA1 și BRCA2 (Breasl Cancer 1 și 2) au fost identificate pentru prima dată ca gene ale căror mutații congenitale sunt asociate cu forme ereditare de cancer de sân.

La femeile cu mutații terminale ale uneia dintre alelele genei BRCA1, riscul pe parcursul vieții de a dezvolta cancer de sân este de aproximativ 85%, cel al ovarului este de aproximativ 50% și riscul de a dezvolta tumori ale colonului și prostata.

Cu mutații terminale ale genei BRCA2, riscul de a dezvolta tumori mamare este puțin mai mic, dar apariția acesteia este mai frecventă la bărbați. Genele BRCA1 și BRCA2 se comportă ca supresoare tumorale clasice: pentru a iniția creșterea tumorii, pe lângă mutația congenitală a uneia dintre alele, este necesară și inactivarea celei de-a doua alele, care are loc deja în celula somatică.

Cu mutații heterozigote congenitale ale genelor MSH2, MLH1, MSH6 și PMS2, se dezvoltă sindromul Lynche. Caracteristica sa principală este apariția cancerului de colon în Varsta frageda(așa-numitul cancer cocorectal ereditar non-polipoz) și/sau tumori ovariene.

Localizarea predominantă a tumorilor în intestin este asociată cu cel mai mare potențial proliferativ al celulelor din partea inferioară a criptelor intestinale și cu posibilitatea apariției mai frecvente a mutațiilor, care sunt corectate în mod normal prin sisteme de reparare.

Prin urmare, atunci când aceste gene sunt inactivate, celulele cu proliferare rapidă ale epiteliului intestinal nu se recuperează, ci acumulează un set de mutații în proto-oncogene și anti-oncogene, care este critic pentru dezvoltarea cancerului mai rapid decât celulele cu proliferare lent.

Mutațiile heterozigote terminale ale genelor familiei XPA duc la apariția xerodermei pigmentoase - boala ereditara cu sensibilitate crescută la radiațiile ultraviolete și dezvoltarea unor tumori cutanate multiple în locurile de insolație solară.

Genomul uman conține cel puțin câteva zeci de gene supresoare și mutatoare tumorale, a căror inactivare duce la dezvoltarea tumorilor. Mai mult de 30 dintre ele au fost deja identificate; pentru mulți, funcțiile îndeplinite în celulă sunt cunoscute (Tabelul 3.2).

Tabelul 3.2. Principalele caracteristici ale unor gene supresoare tumorale și mutatoare.

Majoritatea acestora, prin reglarea ciclului celular, apoptoza sau repararea ADN-ului, previn acumularea de celule cu anomalii genetice in organism. Au fost identificați supresori tumorali cu alte funcții, în special controlul reacțiilor morfogenetice ale celulei și angiogeneza.

Genele descoperite sunt departe de a epuiza lista supresoarelor tumorale existente. Se presupune că numărul de anti-oncogene corespunde numărului de oncogene.

Cu toate acestea, studiul structurii și funcției lor în tumorile umane primare este asociat cu mari dificultăți tehnice. Astfel de studii se dovedesc a fi insuportabile chiar și pentru laboratoarele de top din lume. În același timp, atribuirea unor gene la categoria oncogene sau antioncogene este mai degrabă condiționată.

În concluzie, trebuie remarcat faptul că conceptul de oncogenă și anticogenă a permis pentru prima dată în istoria oncologiei combinarea principalelor direcții de cercetare a carcinogenezei.

Se crede că aproape toți factorii cancerigeni cunoscuți duc la deteriorarea proto-oncogenelor, a genelor supresoare și a funcțiilor acestora, ceea ce duce în cele din urmă la dezvoltarea neoplasm malign. Acest proces este prezentat schematic în Figura 3.5.

Orez. 3.5. Schema principalelor etape ale carcinogenezei [Moiseenko V.I. et al., 2004].

De asemenea, trebuie subliniat că o celulă diferențiată normală a oricărui țesut nu poate fi supusă transformării tumorii, deoarece nu mai participă la diviziunea celulară, ci îndeplinește o funcție specializată și în cele din urmă moare apoptotic.

Încălcări ale structurii genelor pot apărea fără efecte vizibile. În fiecare secundă în corpul uman, care constă din 100 de trilioane de celule, aproximativ 25 de milioane de celule se divid.

Acest proces se desfășoară sub controlul strict al unui complex de sisteme moleculare, ale căror mecanisme de funcționare, din păcate, nu au fost încă pe deplin stabilite. Se estimează că fiecare dintre cele aproximativ 50.000 de gene dintr-o celulă umană suferă tulburări spontane de aproximativ 1 milion de ori în timpul vieții organismului.

Oncogenele și anticogenele reprezintă mai puțin de 1% din mutațiile identificate, în timp ce restul tulburărilor genetice sunt de natura „zgomotului”. În același timp, aproape toate încălcările sunt remediate și eliminate de sistemele de reparare a genomului.

În cele mai rare cazuri, structura normală a genei modificate nu este restabilită, produsul proteic codificat de aceasta și proprietățile sale se modifică, iar dacă această anomalie este de natură fundamentală și afectează potențialele oncogene și/sau anti-oncogene cheie, transformarea celulară. devine posibil.

În același timp, unele dintre celulele mutante pot supraviețui, dar o singură expunere a agentului cancerigen la structura ADN-ului nu este suficientă pentru apariția transformării tumorii în ele. Trebuie presupus că, cu rare excepții (de exemplu, în carcinogeneza indusă de virus), pentru ca cancerul să apară, 4-5 mutații trebuie să coincidă într-o celulă, independent una de cealaltă.

Combinația dintre activarea oncogenelor și inactivarea anti-oncogenelor este considerată a fi cea mai periculoasă, atunci când autonomizarea semnalului proliferativ este combinată cu defecțiuni ale mecanismelor de control al ciclului celular.

De aceea, majoritatea tumorilor maligne se caracterizează prin dezvoltarea lor odată cu înaintarea în vârstă, tulburările genomului se acumulează și pot duce la inducerea procesului tumoral. Acest lucru poate fi confirmat și de dezvoltarea treptată a unor tumori maligne: precancer, displazie, cancer in situ și cancer, precum și studii experimentale.

Am prezentat principalele gene, ai căror produse proteice contribuie la transformarea unei celule normale într-o celulă canceroasă și genele, ai căror produse proteice împiedică acest lucru.

Desigur, pe lângă cele enumerate, au fost descoperite multe alte oncogene și gene supresoare, care într-un fel sau altul sunt asociate cu controlul creșterii și reproducerii celulelor sau îi afectează pe altele. caracteristicile celulare.

Evident, în următorii ani, ne așteaptă și alte descoperiri importante ale mecanismelor creșterii maligne și al rolului supresoarelor tumorale și al tumorilor în aceste procese.

supresor)

1. Mică enciclopedie medicală. - M.: Enciclopedia medicală. 1991-96 2. În primul rând sănătate. - M.: Marea Enciclopedie Rusă. 1994 3. Dicţionar Enciclopedic termeni medicali. - M.: Enciclopedia Sovietică. - 1982-1984.

Vedeți ce este „gena supresoare” în alte dicționare:

Există, număr de sinonime: 2 genă (14) supresor (3) Dicționar de sinonime ASIS. V.N. Trishin. 2013... Dicţionar de sinonime

gena supresoare- O genă care, dacă este mutată, suprimă expresia unei alte gene Subiecte de biotehnologie EN gena supresoare...

Genă supresoare, genă supresoare... Dicţionar de ortografie

Gena supresoare O genă care determină restabilirea unui fenotip normal (tip sălbatic) alterat ca urmare a unei mutații la o altă genă; G. s. poate fi considerată ca o formă a unei gene inhibitoare . (Sursa: „Engleză… … Biologie moleculară și genetică. Dicţionar.

- (sin. supresor) o genă care suprimă manifestarea unei gene mutante non-alelice, în urma căreia fenotipul individului nu se modifică ... Dicţionar medical mare

Gena supresoare- o mutație la un locus cromozomic care suprimă expresia fenotipică a unei alte mutații în aceeași genă (supresor intragenic) sau în altă genă (supresor intergenic) ... Antropologie fizică. Dicționar explicativ ilustrat.

- (antioncogene) o genă care poate împiedica reproducerea celulară. Dacă apare o mutație în această genă, atunci o persoană poate deveni mai susceptibilă la dezvoltarea unei tumori maligne în țesutul în care a apărut această mutație. Sursa: Medical ...... termeni medicali

gena supresoare a tumorii- O genă care controlează creșterea celulelor, afectarea funcțiilor căreia poate duce la dezvoltarea cancerului Subiecte de biotehnologie EN gena supresoare de tumori... Manualul Traducătorului Tehnic

„Supresor” redirecționează aici; vezi și alte sensuri. Gena supresoare tumorale (antioncogene, supresoare tumorală) este o genă al cărei produs previne transformarea tumorală a celulelor. Produse proteice ale genelor ... ... Wikipedia

genă selectabilă- * genă selectată * genă selectată care oferă celulei capacitatea de a supraviețui într-un anumit mediu selectiv, de exemplu, în prezența antibioticelor. Gena selectoare * gena genei selectoare care controlează dezvoltarea blocurilor individuale ... ... Genetica. Dicţionar enciclopedic

Allele Dictionary of Russian sinonime. gena substantivului, număr de sinonime: 14 alele (3) genă candidată ... Dicţionar de sinonime

Cărți

• Probleme imunologice ale apoptozei, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Ultimul deceniu a fost marcat de un studiu furtunos al procesului de moarte celulară programată (apoptoză). Receptorii de suprafață celulară și liganzii lor au fost descoperiți, mediand...

Funcția biochimică a proto-oncogenelor și abrevierea genelor supresoare de creștere a tumorii

proto-oncogene

și genele supresoare

creșterea tumorii

Factori de creștere int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

receptorii factorilor de creștere

Proteine ​​care leagă GTP ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

Serin kinaza citoplasmatică mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

Tirozin kinaza citoplasmatică

membrane srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

PKC-substanță c-srk

Modificator de tirozin kinaza crk

Transmițători citoplasmatici

Semnale R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1

myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1

Gene supresoare rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

Neinstalat dbl, put-1, gli, fit, mel

După cum se poate observa din Tabelul 3-6, toate oncoproteinele codificate de oncogenele și genele supresoare corespunzătoare pot fi împărțite în 6 grupuri:

oncoproteine ​​omologi ai factorilor de creștere;

receptori ai factorilor de creștere;

molecule de semnalizare citoplasmatică care transmit semnale de stimulare a creșterii;

oncoproteine ​​reglatoare nucleare care se leagă de ADN;

gene supresoare de tumori;

6) oncoproteine ​​neidentificate.

Patogeneza generalizată a creșterii tumorii

În patogeneza creșterii tumorii, se atrage atenția asupra faptului că cei mai mulți cancerigeni natură diferită(fizice, chimice, biologice) provoacă în cele din urmă tranziția unei celule normale într-o celulă tumorală, sugerând un singur mecanism final de transformare. Un astfel de mecanism unic, sau legătura finală a carcinogenezei, este formarea unei c-oncogene active (sau oncogene), sub influența căreia o celulă sănătoasă este transformată într-o celulă canceroasă.

Tabelul 3-7

Tulburări genetice asociate cu anumite forme de tumoră

Tulburări Tipul tumorii Modificări ale cromozomului Nr.

Translocatii Cancer de rinichi 3; opt

cancer de san 1

cancer ovarian 6

Melanom 1; 6; 7

Deleții Cancer de rinichi 3

Cancer mamar 1; 3; unsprezece; 13; 17; optsprezece

Retinoblastom 13

Cancerul vezicii urinare 1; monosomia 9

Tumora lui Williams 11

Cancer de colon 17; optsprezece

polipoză adenomatoasă

intestine 6

Permutări

(A) limfomul Burkitt 8; paisprezece

(B) Leucemie limfocitară T acută 8; paisprezece

(C) Leucemie limfocitară B cronică 8; 12

leucemie mieloidă cronică 9; 22

Unele limfoame 11

Multiplicare

Cancer mamar 8; unsprezece; 17

Cancer esofagian 11; 17

Leucemie acută 6

Cancerul pulmonar cu celule mici 8

Apariția unei c-oncogene active este precedată de acțiunea unuia sau altuia cancerigen (mai des multiplu, mai rar unic). De exemplu, în ceea ce privește acțiunea agenților cancerigeni chimici exogeni, în două etape schema de carcinogeneză. La prima etapă, numit iniţiere, există o interacțiune a unui cancerigen genotoxic cu genomul celulei, rezultând o transformare parțială. În a doua etapă - promotii, are loc transformarea unei celule parțial transformate într-o celulă tumorală sau proliferarea unei celule complet transformate cu formarea unei tumori. Sunt cunoscute anumite modele de inițiere-promovare: combinația inițiator-promotor este eficientă numai în ordinea specificată, și nu în ordinea inversă; inițierea este ireversibilă, dar promovarea este reversibilă (deși la un anumit punct); iniţiatorul poate acţiona o singură dată, în timp ce promotorul trebuie să acţioneze mult timp.

Conform teoriei genetice, agenții cancerigeni chimici finali formați la interacțiunea cu sistemul enzimatic monooxigenază al celulei sunt capabili să se lege ireversibil de acizii nucleici ai celulei. Radiatiile ionizante actioneaza in mod daunator asupra acizilor nucleici direct sau indirect prin radicali activi, peroxizi, radiotoxine secundare. Carcinogeneza virală se bazează pe perturbarea genomului celulei somatice datorită integrării acizilor nucleici ai virusului și celulei cu formarea unui complex format din materialul genetic al celulei și virusului. In contact cu celula, in nucleul celulei sunt introduse oncovirusuri care contin ADN si ARN; nucleotidele virusului se integrează cu genomul celular, modificându-i programul genetic, după care începe procesul de transformare a tumorii.

Să rezumam câteva rezultate. Datele prezentate mai sus ne permit să distingem următoarele etape cele mai comune ale carcinogenezei:

eu. Transformări;II.Proliferare; III. progresii.

Etapă transformare. În perioada inițială a acestei etape, transformarea proto-oncogenelor în oncogene celulare active are loc sub acțiunea unuia dintre mecanismele de mai sus (includerea promotorului, amplificarea, translocarea, inserția, transducția și mutația punctuală). Următoarea etapă a transformării este exprimarea oncogenelor celulare active care codifică sinteza oncoproteinelor adevărate, sau oncoproteinelor în concentrații anormal de mari. Deoarece oncoproteinele sunt factori de creștere sau receptori pentru factorii de creștere sau mesageri ai semnalelor de creștere sau suprimă sensibilitatea receptorilor celulari la produsele genelor supresoare de creștere, celula unică transformată inițial primește un semnal pentru un proces continuu de proliferare și devine o tumoare. sursă. Astfel, tumora crește de la sine. Pe stadiu timpuriu există imortalizarea, sau nemurirea celulară, iar la sfârșit - capacitatea celulelor de transplant.

II. Etapă proliferare, sau reproducere. Esența acestei etape este creșterea numărului de celule canceroase, care sunt celule fiice în raport cu celula transformată inițială. Deoarece genomul celulei transformate este schimbat în direcția hiperplaziei necontrolate, masa celulelor tumorale formează inițial nodul tumoral primar, apoi se transformă într-o boală tumorală și tumorală. În plus, din cauza pierderii proprietăților de inhibare a contactului de către celulele tumorale, proliferarea lor ulterioară este în afara controlului semnalelor inhibitoare ale celulelor normale nealterate. Apariția unei astfel de situații este facilitată atunci când se atinge un anumit număr critic de celule tumorale, după care procesul de proliferare devine ireversibil. O astfel de „masă critică” este considerată a fi o tumoare, care include aproximativ 10 miliarde de celule tumorale.

III. Creșterea și progresia în continuare a tumorii Progresia. - aceasta este o creștere a diferitelor semne de malignitate a tumorii, care apar pe măsură ce tumora crește. La un anumit stadiu de dezvoltare, semnele de malignitate tumorală încep să crească, ceea ce poate fi asociat cu tulburări și instabilitate a genomului celulei canceroase în țesutul tumoral și apariția de noi clone cu proprietăți care diferă de celulele mamă. Formarea de noi clone mai maligne este asociată nu numai cu posibila expunere continuă la agenți cancerigeni, ci și cu reacția sistemului imunitar al organismului la antigenele specifice tumorii, având ca rezultat producerea de anticorpi specifici și limfocite T-citotoxice în organism. (vezi mai jos). În timpul luptei împotriva tumorii sistem imunitar celulele canceroase mai puțin viabile sunt distruse ca urmare a selecției naturale, iar cele care au reușit să „scape” de influența apărării organismului capătă din ce în ce mai multă autonomie independentă și în același timp agresivitate. Astfel, progresia nu este doar și nu atât creșterea cantitativă a unei tumori, cât și creșterea malignității acesteia, evoluție de la rău la mai rău.

Genomul conține gene care inhibă proliferarea celulară și au un efect anti-oncogen. Pierderea unor astfel de gene de către o celulă poate duce la dezvoltarea cancerului. Cele mai studiate anticogene sunt p53 și Rb.

Gena Rb se pierde în retinoblastom (frecvența retinoblastomului este de un caz la 20 de mii de copii). 60% dintre retinoblastoame se dezvoltă sporadic, iar 40% sunt clasificate ca tumori ereditare cu un tip de moștenire autosomal dominant. Cu un defect ereditar Rb, a doua alela este normală; prin urmare, dezvoltarea tumorii este posibilă numai cu afectarea simultană a celei de-a doua gene Rb (normale). În retinoblastomul dezvoltat spontan, pierderea Rb afectează ambele alele simultan.

Gena supresoare p53 a fost numită molecula din 1995. Există forme „sălbatice” (neschimbate) și mutante ale anti-oncogenei p53. În celulele tumorale în multe tipuri de cancer, una dintre aceste forme de p53 se acumulează în exces, ceea ce perturbă reglarea ciclului celular și celula dobândește capacitatea de a crește proliferarea.

Reglarea activității proliferative celulare de către p 53 apare prin întărirea sau slăbirea apoptozei de către aceasta. Activare p 53 pe fondul activării oncogenelor celulare c-fosși c-C-ul meu provoacă moartea celulelor tumorale, care se observă atunci când tumora este expusă la chimioterapie și radiații. Mutații p 53 sau inactivarea acesteia prin alte mijloace pe fondul exprimării crescute c-fos, c-C-ul meuși bcl 2, dimpotrivă, conduc la creșterea proliferării celulare și la transformarea malignă.

MARKERI TUMORALI

Studiile morfologice tradiționale, de regulă, permit diagnosticarea precisă a tumorilor diferențiate și a metastazelor acestora. Cu slab diferențiate și nediferențiate tumori maligne utilizați metode de cercetare care să permită diagnosticarea modificărilor la nivel ultrastructural și genetic molecular. În acest scop, sunt utilizate diverse metode biologice moleculare și morfologice (PCR, hibridizare in situ, analize blot și citogenetice, metode imunohistochimice, microscopie electronică), care permit detectarea markerilor biomoleculari ai tumorilor.

Markerii tumorali sunt rearanjamente cromozomiale, genice și epigenomice în celulele tumorale, care fac posibilă diagnosticarea tumorilor, determinarea gradului de risc, prezicerea cursului și a rezultatelor bolii. Markerii biomoleculari ai tumorilor sunt un concept mai restrâns care combină numai markeri de natură proteică.

Printre markerii biomoleculari se numără markerii de diferențiere celulară (histo- și citogenetici) și markerii de progresie tumorală (proliferare, apoptoză, creștere invazivă și metastaze).

Markeri ai diferențierii celulare. Celulele de diferite tipuri au un set diferit de antigeni de diferențiere sau fenotip imunologic. Expresia multor antigene de diferențiere depinde de gradul de maturitate (diferențiere) al celulei tumorale. Astfel, markerii diferențierii celulare fac posibilă evaluarea nu numai a histo- și citogenezei unei tumori, ci și a nivelului de diferențiere a acesteia, a activității funcționale a celulelor tumorale. Majoritatea markerilor de diferențiere cunoscuți aparțin proteinelor structurale (proteinele citoscheletice), enzimelor, produșilor de secreție (hormoni, imunoglobuline, mucine), antigenelor de suprafață celulară, componente ale matricei extracelulare. De asemenea, sunt cunoscuți markerii tumorali proteici sintetizați numai de țesutul embrionar (α-fetoproteina) și antigenele tumorale specifice (de exemplu, antigenele melanomului).

Markeri ai progresiei tumorii. Markerii de proliferare celulară sunt utilizați pe scară largă pentru diagnosticul, prognosticul și tratamentul tumorilor. Există multe metode morfologice care permit detectarea celulelor în diferite faze ale ciclului mitotic.

◊ Numărarea numărului de mitoze cu microscopie luminoasă prin cito- și histofotometrie ADN, precum și fotometrie în flux - determinarea procentului de celule în faza de mitoză (indice mitotic M).

◊ Utilizarea unei etichete radioactive (timidină, bromoxiuridină) - detectarea celulelor în fazele S, G 2 , M.

◊ Recent, s-a folosit determinarea imunohistochimică a antigenelor ciclului mitotic: Ki-67 (OMIM *176 741, antigenul celular proliferant MKI67, determinat de anticorpi monoclonali comerciali KIA), PCNA (OMIM *176 740, antigenul nuclear celular proliferant PCNA, alias suplimentar proteina d ADN polimeraza) p 105, CDK-2, cdE. PCNA are cea mai mare gamă, ceea ce face posibilă detectarea celulelor în aproape toate fazele ciclului mitotic. În schimb, selectina (CD62) etichetează doar celulele care nu se divid.

◊ Posibilitatea apoptozei în celulele tumorale este evidențiată de expresia multor markeri: CD95, receptori pentru TNF-α, TGF-β, caspaza, Apaf-1, membrii familiei proapoptotice bcl 2, citocromul C, p 53. Cu toate acestea, se poate spune că apoptoza a avut loc numai în cazul fragmentării caracteristice a ADN-ului, detectată prin metoda de marcare. in situ(TUNEL-test) Locurile de rupere a ADN-ului, precum și fragmentarea PARP(poli-ADP-riboză polimerază, poli-ADP-riboză polimerază) sau detectarea fosfatidilserinei pe suprafața exterioară a membranei celulare a corpurilor apoptotice (testul Anexin).