U liječenju bronhijalne astme koristi se inhalacijski glukokortikosteroid. Inhalacijski glukokortikosteroidi su najefikasniji i najsigurniji protuupalni lijekovi za liječenje astme.

Prema podacima istraživanja, liječnici procjenjuju da otprilike 7% Amerikanaca boluje od bronhijalne astme, bolest pogađa ljude svih rasa i etničkih grupa širom svijeta, od djetinjstva do starosti, uz blagu prevagu među dječacima i, nakon puberteta, među žene . Tragični porast prevalencije atopije i astme koji se dogodio u posljednjih nekoliko decenija u zapadnim zemljama, a kasnije iu zemljama u razvoju, sugerira da oko 300 miliona ljudi širom svijeta pati od astme.

U 1970-im i 1980-im, došlo je do oštrog porasta teških egzacerbacija astme (koje se odražavaju povećanom posjećenošću hitne pomoći i hospitalizacijama za astmu) i smrtnosti povezane s astmom u Sjedinjenim Državama. Ipak, uprkos uporno visokoj prevalenciji bolesti, najnoviji dostupni podaci ukazuju na poboljšanje stopa i smanjenje godišnjih bolničkih prijema zbog napada astme i smrtnih slučajeva povezanih s astmom. Jedno od mogućih objašnjenja za ove povoljne trendove je povećana profilaktička upotreba inhalacijskih kortikosteroida i uvođenje u posljednjih 10 do 15 godina novih, visoko učinkovitih lijekova i poboljšanih protokola za liječenje astme.

Opstrukcija disajnih puteva kod astme i kasniji simptomi kašlja, kratkog daha, stezanja u grudima i zviždanja uzrokovani su nekoliko faktora: spazam glatkih mišića disajnih puteva i upala bronha. Spazam može biti jak i dovesti do sužavanja i zatvaranja disajnih puteva opasnog po život, čak i u odsustvu komponente sluzi. Tome mogu doprinijeti i abnormalna kontrakcija glatkih mišića i povećanje glatke mišićne mase. Upala dišnih puteva kod astme uključuje mukozni, submukozni i intersticijski edem; ćelijska infiltracija, posebno eozinofilima (iu nekim slučajevima, neutrofilima) i aktiviranim T-pomoćnim limfocitima, kao i mastocitima, koji (za razliku od mastocita kod drugih eozinofilnih bolesti dišnih puteva) infiltriraju snopove glatkih mišića; povećano lučenje u respiratornom traktu, uključujući izlučeni sputum, deskvamirani epitel i intraluminalne eozinofile; stagnacija u kapilarama; hiperplazija glatkih mišića; i taloženje viška kolagena, posebno direktno ispod bazalne membrane epitela,

Tradicionalno, lijekovi koji se koriste za liječenje astme kategorizirani su prema njihovom dominantnom učinku opuštanja glatkih mišića disajnih puteva (bronhodilatatori) i suzbijanja upale dišnih puteva (protuupalni lijekovi). Noviji lijekovi (npr. modifikatori leukotriena) i kombinacije lijekova (npr. inhalacijski kortikosteroidi u kombinaciji s dugodjelujućim β-agonistima) imaju dvostruki učinak, za razliku od ove tradicionalne dihotomije. Sada kada su lijekovi za astmu klasificirani prema njihovoj ulozi u holističkoj kontroli astme (kratkog i dugog djelovanja), ovaj model je posebno koristan kada se razgovara s pacijentima o njihovim lijekovima za astmu.

Svi pacijenti s astmom trebaju imati na raspolaganju kratkodjelujući bronhodilatator za upotrebu po potrebi. Općenito je prihvaćeno da kada su brzodjelujući bronhodilatatori potrebni za ublažavanje simptoma više od dva puta sedmično (ili više od dva puta mjesečno za noćna buđenja uzrokovana simptomima astme), treba propisati kontrolne lijekove. ,

Droge kratkog dejstva.

Inhalacijski β-agonisti kratkog djelovanja su najefikasnija terapija za brzo otklanjanje opstrukcije disajnih puteva i ublažavanje astmatskih manifestacija. Najrasprostranjeniji lijekovi kratkog djelovanja su b2-selektivni agonisti: albuterol (obično poznat izvan Sjedinjenih Država), levalbuterol i pirbuterol). Metaproterenol koji isporučuje MDI (inhalator sa mjernom dozom (MDI)) nedavno je ukinut.

Tab. jedan. b - Adrenomimetici kratkog dejstva.

Svi brzodjelujući b-agonisti počinju djelovati za 5 minuta ili manje, s vršnim efektom za 30 do 60 minuta, trajanjem djelovanja 4 do 6 sati. Redovnom upotrebom bronhodilatatora (četiri ili više puta dnevno), potencijalna efikasnost (mjerena povećanjem maksimalnog ekspiratornog protoka) se ne smanjuje, ali se trajanje djelovanja donekle smanjuje. Budući da redovan raspored četiri puta dnevno ne poboljšava rezultate u odnosu na doziranje na zahtjev (a kod pacijenata s određenom genotipskom varijantom β-receptora može biti štetno), β-agonisti kratkog djelovanja preporučuju se za upotrebu samo kada su potrebni za olakšanje simptoma (ili prije očekivane izloženosti poznatim faktorima astme). Praksa davanja kratkodjelujućih β-agonista prije upotrebe inhalacijskih kortikosteroida za poboljšanje isporuke kortikosteroida u donje disajne puteve odbačena je kao neodrživa. Slično tome, nema potrebe da pacijent čeka više od 10 do 15 sekundi između inhalacija kada je potrebna doza od dvije ili više inhalacija.

Kod pacijenata sa umjerenom do teškom opstrukcijom disajnih puteva, log-linearna kriva doza-odgovor može pokazati potrebu za velikim dozama za bronhodilataciju s kratkodjelujućim β-agonistima (do 4000 µg albuterola iz PDI). Neželjeni efekti simpatomimetika ovisni o dozi kao što su tremor, nemir, palpitacije i tahikardija (bez hipertenzije) se često susreću, a može se otkriti i blago smanjenje razine kalija i magnezija u serumu ovisno o dozi. Međutim, pri uobičajenoj dozi (dvije inhalacije istovremeno), neugodne nuspojave su rijetke. Međutim, njihova efikasnost može biti smanjena kada pacijenti istovremeno uzimaju beta blokatore. ,

Odluka o tome koji od kratkodjelujućih β-agonista koristiti je uglavnom zasnovana na cijeni i preferencijama pacijenata i kliničara. Pirbuterol je dostupan u inhalatoru sa odmjerenom dozom koji se aktivira dahom (MAI-AV), uređaju dizajniranom da optimizira isporuku lijeka ubrizgavanjem lijeka samo u vrijeme inspiracije. Levalbuterol, pročišćeni D-rotacijski izomer albuterola, stvoren je za eliminaciju nuspojave, koji su, prema nekim podacima, karakteristični samo za S-rotirajuće izomere. Međutim, kada se koristi levalbuterol u PDI, efikasnost i profil nuspojava se ne razlikuju od racemične mješavine molekula u albuterolu. Albuterol je sada dostupan na PDI i ne sadrži hlorofluorougljike (CFC), a inhalatori albuterola koji sadrže CFC su obustavljeni 31. decembra 2008. Kao i CFC, alternativni propilen, hidrofluoroalkan (HFA), inertan je u ljudskim respiratornim putevima, ali za razliku od CFC-a ne doprinosi iscrpljivanju stratosferskog ozonskog omotača. HFA inhalatori su ekvivalentni CFC inhalatorima i mogu se koristiti sa odstojnicima kod pacijenata sa lošom tehnikom inhalacije. Oni pružaju bronhodilataciju uporedivu sa albuterolom u nebulizatoru ako je reguliran potreban broj udisaja i tehnika inhalacije prilično dobra.

Kratkodjelujući oralni β-agonisti u obliku tableta ili tečnosti su nepoželjni uprkos njihovoj očiglednoj pogodnosti (posebno za malu djecu). Potrebno im je duže da djeluju, slabiji su i vjerojatnije će izazvati nuspojave od inhalacijskih oblika. Slično, antiholinergički bronhodilatatori kao što je ipratropijum se ne preporučuju (i nisu odobreni od strane Uprave za hranu i lijekove) za brzo ublažavanje simptoma astme. Pojavljuju se kasnije (20 do 30 minuta) i uzrokuju slabiju bronhodilataciju nego inhalirani β-bronhodilatatori Antiholinergičke bronhodilatatore treba koristiti samo u rijetkim slučajevima kod pacijenata koji ne podnose sve β-mimetike, ili za liječenje teškog napadaja astme ili napadaja astme. uzrokovane beta blokatorima.

Novi pristup liječenju astme, koji još nije usvojen u Sjedinjenim Državama, je kombiniranje b-agonista s inhalacijskim kortikosteroidima u istoj bočici za ublažavanje simptoma po potrebi. Upotreba ove kombinacije rezultirala je povoljnijim ishodima kod pacijenata sa umjerenom astmom u odnosu na primjenu samog albuterola na zahtjev. Slično, dugodjelujući b-agonist sa brz start action () se koristi u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidom u jednom inhalatoru za istovremenu terapiju održavanja i spašavanja, sigurnost ovog pristupa u širokoj i heterogenoj populaciji treba dokazati.

Dugoročna kontrola.

Postizanje dobre dugoročne kontrole astme (rijetki simptomi astme, neograničeni nivoi aktivnosti, normalna ili skoro normalna funkcija pluća i rijetki napadi astme koji zahtijevaju hitnu pomoć) zahtijeva višestruki pristup: ograničavanje faktora okoline koji mogu uzrokovati bronhokonstrikciju i akutnu ili kroničnu upalu respiratornih organa. trakt; praćenje promjena u aktivnosti bolesti; u nekim slučajevima imunoterapija; i medicinski tretman. Primjena kontrolnih lijekova treba proširiti dok se ne postigne dobra kontrola astme, uključujući smanjenje broja napada astme koji zahtijevaju sistemske kortikosteroide na najviše jedan godišnje. Inhalacijski kortikosteroidi predstavljaju klasu najefikasnijih lijekova koji omogućavaju pacijentima da postignu dobar nivo kontrole astme.

inhalacijski kortikosteroidi.

Kortikosteroidi su se pokazali efikasnim u liječenju astme jer su efikasni u mnogim drugim upalnim bolestima zbog raznih protuupalnih djelovanja, uključujući višestruke efekte na transkripciju (i gore i dolje) mnogih gena. U biopsijama respiratornog trakta pacijenata sa astmom liječenih dugotrajnim inhalacijskim kortikosteroidima, histološke abnormalnosti tipične za astmu bile su manje izražene. Promjene uključuju smanjenje broja mastocita, eozinofila, T-limfocita i dendritskih stanica u mukoznom i submukoznom sloju; smanjenje hiperplazije vrčastih stanica i oštećenja epitelnih stanica; smanjenje vaskularnosti.

Zajedno sa supresijom upale dišnih puteva, obično se smanjuje nespecifična bronhijalna hiperreaktivnost. Povoljni klinički ishodi uključuju smanjenje simptoma astme, povećanje plućne funkcije, poboljšanje kvalitete života specifičnog za astmu i smanjenje astmatičnih napada, uključujući teške koje dovode do hospitalizacije ili smrti. Uz optimistična predviđanja, uvelike nedostaju čvrsti dokazi za sprječavanje, uz dugotrajnu upotrebu inhalacijskih kortikosteroida, progresivni pad plućne funkcije uočen kod nekih pacijenata s astmom. Inhalacijski steroidi suzbijaju, ali ne liječe astmatsku upalu: u fazi stabilizacije bolesti, markeri upale dišnih puteva (npr. izdahnuti dušikov oksid i eozinofili sputuma) i bronhijalna hiperreaktivnost vraćaju se na početnu vrijednost otprilike 2 sedmice nakon primjene inhalacijskih kortikosteroida. ,

Nemaju svi pacijenti podjednako koristi od inhalacijskih kortikosteroida. Na primjer, manje je vjerovatno da će pušači imati isti efekat protiv astme kao nepušači. Manje je vjerovatno da će neutrofilna upala dišnih puteva reagirati na liječenje na isti način kao i eozinofilna upala. Genetske razlike kod ljudi s astmom također mogu uzrokovati otpornost na kortikosteroide.

Većina trenutno dostupnih inhalacijskih kortikosteroida, nakon ingestije i sistemske apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, prolazi kroz opsežnu primarnu metaboličku inaktivaciju u jetri prije nego dođu u sistemsku cirkulaciju. Osim toga, zbog činjenice da se manje od 20% ulazne doze pohranjuje u respiratornom traktu, samo mala količina se može apsorbirati kroz mukoznu membranu respiratornog trakta. Koristeći promjene u funkciji hipotalamus-hipofiza-nadbubrežne žlijezde kao test, sistemski efekat se može vidjeti sa inhalacijskim kortikosteroidom u dozama kao što je 88 µg flutikozona dnevno. Međutim, gotovo nikakvi klinički važni, dugoročni štetni sistemski efekti nisu primijećeni kod odraslih koji su uzimali niske do umjerene doze ovih lijekova. Pri većim dozama (obično > 1000 µg beklometazona ili njegovog ekvivalenta dnevno) povećava se rizik od lezija kože, katarakte, povećanog intraokularnog tlaka i ubrzanog gubitka koštane mase. Djeca imaju zastoj u rastu. Očekuje se da će usporavanje rasta biti otprilike 1 cm u prosjeku u prvoj godini nakon što se djetetu daju inhalacijski kortikosteroidi, ali dokazi iz studija na djeci u predpubertetskom i školskom uzrastu sugeriraju da čak i kada ova djeca nastave primati dugotrajne inhalacijske kortikosteroide, na kraju ostvare svoje ciljeve normalan očekivani rast, .

Faringealne i laringealne nuspojave inhalacijskih kortikosteroida uključuju ulceraciju larinksa, inhalacijski kašalj, slab ili promukao glas i kandidijazu. Ispiranje usta nakon svake upotrebe lijeka i korištenje ppm odstojnika su metode koje pomažu minimizirati rizik od razvoja oralne kandidijaze. (Upotreba odstojnika sa PPI takođe smanjuje količinu leka koji se može apsorbovati u orofarinksu.) Kašalj se obično može prevladati promenom kortikosteroida ili inhalacionog sistema. Smatra se da je disfonija, općenito povremeni simptom, posljedica edema larinksa i zadebljanja sluznice, ili moguće miopatije 57 . Ovo se obično povlači privremenim prekidom liječenja ili nakon promjene u načinu stvaranja i isporuke aerosola (npr. prelazak sa inhalatora za suvi prah na ppm sa odstojnikom).

Kada je inhalacijski kortikosteroid prvi put uveden za liječenje astme sredinom 1970-ih, davan je četiri puta dnevno, a svaki udisaj PDI koji se prodaje u Sjedinjenim Državama sadržavao je samo 42 µg hormona. Od tada su postali dostupni i drugi kortikosteroidi, uključujući one snažnije koji daju višu dozu po inhalaciji i daju se jednom ili dva puta dnevno, što je doprinijelo poboljšanju učinkovitosti i pogodnosti.)

Tab. 2. inhalacijski kortikosteroidi.

Svaki od inhalacijskih kortikosteroida ima svoje karakteristike. Uglavnom, odabir se temelji na jednostavnosti primjene (jednom do dva puta dnevno) i načinu isporuke (PMI, inhalator suhog praha ili otopina za nebulizator), početnoj dozi i fleksibilnosti u kontroli doze, cijeni lijeka i nuspojavama koje se javljaju. Međutim, pronađene su samo male razlike u terapijskom djelovanju.

Upotreba visokih doza inhalacijskih kortikosteroida pokazala se učinkovitom u liječenju teške perzistentne astme. Međutim, kriva doza-odgovor (zasnovana na ekspiratornom toku) za inhalacijske kortikosteroide je relativno ravna, dok se čini da je kriva sistemske apsorpcije doze linearnija. Kao rezultat toga, pokazalo se da su prihvatljivije strategije u kojima se kontrola astme može postići bez upotrebe visokih doza inhalacijskih kortikosteroida, a smanjenje njihovih doza kod pacijenata s dobro kontroliranom astmom (tzv. „downsizing” terapija) može često se postiže bez smanjenja kontrole.astma.

Inhalacijski b-agonisti produženog djelovanja.

Dugodjelujući inhalacijski β-adrenergički agonisti, salmeterol i formoterol ( i ), uvelike su zamijenili ranije dugodjelujuće bronhodilatatore, oralne albuterol sa sporim oslobađanjem i teofilin. B-adrenergički agonisti dugog djelovanja su snažni bronhodilatatori (s bronhodilatacijskim učinkom sličnim kratkodjelujućim b-agonistima), ostaju aktivni duže od 12 sati, a zbog svoje visoke b-2 adrenoselektivnosti imaju mali broj nuspojava (uglavnom blagi simpatomimetički efekti, kao što su sporadični mioklonus i tahikardija). . Ne stupaju u interakciju s hranom i drugim lijekovima, za razliku od teofilina, što ga čini teškim za korištenje, a toksičnost predoziranja je izuzetno rijetka, za razliku od teofilina.

Tab. 3. Inhalacijski b-agonisti produženog djelovanja.

Kao i kod kratkodjelujućih β-agonista, redovna primjena dugodjelujućih β-adrenergičkih agonista - manifestira se samo umjerenom tahifilaksijom i maksimalnim bronhodilatacijskim efektom uz duže zadržavanje aktivnosti ovih lijekova. Nasuprot tome, bronhoprotektivni učinak dugodjelujućih β-agonista (tj. prevencija bronhokonstrikcije uzrokovane vježbanjem) brzo se smanjuje redovnom upotrebom, što je suprotan farmakološki učinak koji nije u potpunosti objašnjen. Uz rijetke izuzetke, brzo djelovanje β-adrenergičkih agonista kratkog djelovanja ne inhibira dugodjelujući β-adrenergički agonisti uz njihovu redovnu upotrebu. Varijacije u strukturi b-adrenergičkih receptora zbog genetskog polimorfizma, koje su uobičajene u američkoj populaciji (15-20%), mogu smanjiti efikasnost dugodjelujućih b-agonista kod nekih pacijenata.

Činjenica da dugodjelujući β-adrenergički agonisti mogu poboljšati funkciju pluća može navesti kliničare da ih koriste kao dugotrajno liječenje bez istodobne primjene inhalacionog kortikosteroida s protuupalnim djelovanjem. Međutim, ova strategija rezultira upornom upalom dišnih puteva i neprihvatljivo velikom učestalošću napada astme. Inhalacijski β-agonisti dugog djelovanja ne bi se trebali koristiti bez odgovarajuće protuupalne terapije za liječenje astme.

Kao dodatna ili kombinovana terapija inhalacijskim kortikosteroidima, dugodjelujući beta-agonisti su se pokazali učinkovitima u smanjenju dnevnih i posebno noćnih simptoma, poboljšanju funkcije pluća, smanjenju rizika od napadaja i smanjenju potrebne doze inhalacijskih kortikosteroida. Usporedba primjene inhalacijskih kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta-agonistima i primjene većih doza samih inhalacijskih kortikosteroida pokazuje da kombinirana terapija daje povoljnije rezultate (na pozadini niže doze kortikosteroida). Farmakološki podaci podstiču teorijske osnove za povoljnu interakciju između ove dvije klase lijekova: laboratorijske studije su pokazale da kortikosteroidi poboljšavaju signalizaciju posredovanu b-receptorom u plućima, a b-agonisti povećavaju transkripciju gena pod utjecajem kortikosteroida. Kombinirana terapija (dugodjelujući β-adrenergički agonisti u kombinaciji s kortikosteroidom u jednom inhalatoru) () jamči kombiniranu upotrebu protuupalnog lijeka i optimizira usklađenost zbog veće pogodnosti. Njegov glavni nedostatak je to što prilagođavanje doze inhalacijskih kortikosteroida bez promjene doze b-mimetika (na primjer, povećanje doze kortikosteroida tokom astmatičnog napada) zahtijeva promjenu uređaja ili korištenje odvojenog inhalacionog kortikosteroida.

Pogodnost koja spašava živote koju su mnogi pacijenti s umjerenom do teškom perzistentnom astmom iskusili kada su koristili dugodjelujući β-adrenergički agonist zajedno s inhalacijskim kortikosteroidom mora se suprotstaviti rezultatima Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), koji je otkrio Dodavanje beta-adrenomimetika produženog djelovanja "konvencionalnoj terapiji" može uzrokovati povećani rizik od fatalnih ili skoro fatalnih napada astme, u poređenju sa "konvencionalnom terapijom". Pokazalo se da inhalacijski kortikosteroidi nisu korišteni u većini slučajeva u SMART-u, a među pacijentima koji su uzimali dugodjelujuće β-agoniste i inhalacijske kortikosteroide, nikada nije zabilježen porast mortaliteta od astme. Međutim, mehanizam kojim je salmeterol uzrokovao povećanje smrtnosti od astme, kako kod crnih tako i kod bijelih ispitanika, ostaje nejasan, pa se upozorenje pojavljuje posvuda u uputama za pakiranje i na kutijama svih preparata koji sadrže salmeterol ili formoterol. Osim toga, nacionalne i međunarodne stručne grupe preporučile su primjenu dugodjelujućih β-adrenergičkih agonista samo kod pacijenata kod kojih sami inhalacijski kortikosteroidi ili ne postižu dobru kontrolu astme ili za početnu terapiju ako se ne očekuje da će dati dobar rezultat. . Buduće smjernice u liječenju astme trebale bi uzeti u obzir nedavno zapažanje da dugodjelujući beta-adrenergički agonisti u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidom jednom dnevno daju dobru kontrolu kod pacijenata sa blagom perzistentnom astmom.

Oba β-agonista dugog djelovanja razlikuju se po svojstvima, kako u praktičnom tako iu teoretskom smislu, početak djelovanja formoterola nakon 5 minuta, isti kao i kratkodjelujući β-agonista, dok salmeterol ima sporiji početak djelovanja (15 - 20 minuta). Stoga se u nekim zemljama osim Sjedinjenih Država preporučuje kombinacija formoterola i inhaliranog kortikosteroida u jednom inhalatoru i za brzo ublažavanje napada i, za redovnu upotrebu, za dugotrajnu kontrolu. Formoterol je potpuni β-adrenergički agonist, dok je salmeterol djelomični agonist (i djelomični antagonist). Upitan je značaj ove farmakološke razlike, posebno u odnosu na rizik od fatalnih napada astme.

Modifikatori leukotriena.

Antagonisti cisteinil leukotrienskih receptora i pranlukast (potonji, nije dostupan u Sjedinjenim Državama) blokiraju djelovanje leukotriena C4, D4 i E4 na receptore cisteinil leukotriena tipa 1. Bronhodilatacija se javlja u roku od nekoliko sati nakon prve doze, a maksimalni efekat se manifestuje tokom prvih nekoliko dana nakon početka upotrebe. Nivo cirkulirajućih eozinofila u krvi tijekom liječenja antagonistima leukotrienskih receptora se smanjuje. . Međutim, kada su proksi za upalu dišnih puteva (npr. broj eozinofila u sputumu i izdahnuti dušikov oksid) korišteni za određivanje ishoda, pokazalo se da je učinak antagonista leukotrienskih receptora na upalu dišnih puteva u poređenju s placebom promjenjiv, , .

Tab. 4. Modifikatori leukotriena.

Antagonisti leukotrienskih receptora mogu se uzimati u obliku tableta jednom (za montelukast) ili dva puta (za zafirlukast) dnevno. Montelukast je dostupan u obliku tableta za žvakanje i oralnih granula (za miješanje s hranom) za malu djecu. Preporuka da se montelukast uzima jednom dnevno uveče zasniva se na vremenu njegove upotrebe u originalnim ispitivanjima koje je FDA dostavila u vrijeme podnošenja zahtjeva za odobrenje lijeka. Međutim, nijedan dokaz ne ukazuje na veću korist kada se uzima uveče nego kada se uzima u bilo koje drugo doba dana.

Zileuton inhibira proizvodnju cisteinil leukotriena (i leukotriena B4, snažnog neutrofilnog hemokina), jer je antagonist 5-lipoksigenaze. Danas je uvriježeno mišljenje da ga treba uzimati dva puta dnevno. Nije bilo kliničkih ispitivanja koja direktno upoređuju efikasnost zileutona u odnosu na antagoniste leukotrienskih receptora, ili efikasnost njihove kombinovane upotrebe. Neki kliničari smatraju da je zileuton superiorniji od antagonista leukotrienskih receptora u astmatičnoj trijadi (astma, intolerancija na aspirin i nazalna polipoza), kako za kontrolu astme tako i za smanjenje nazalnih polipa.

Zileuton uzrokuje reverzibilni toksični hepatitis u 2-4% slučajeva. Funkciju jetre treba pratiti mjesečno tokom prva 3 mjeseca terapije, svaka 3 mjeseca do kraja prve godine i periodično nakon toga. Izvještaji o Churg-Straussovom sindromu (eozinofilni vaskulitis i granulomatoza koji komplikuju astmu) kod pacijenata koji su nedavno počeli uzimati antagoniste leukotrienskih receptora (često uz istovremeno smanjenje oralnih kortikosteroida), mogu odražavati pogoršanje postojećeg Churg-Straussovog sindroma, iako postoji mogućnost pojave Churg-Straussovog sindroma. uzročna veza ostaje kontroverzna. Općenito, smatralo se da antagonisti leukotrienskih receptora praktično nemaju nuspojave, a jedan (montelukast) je čak odobren za upotrebu kod astme kod djece mlađe od godinu dana. Nedavni postmarketinški izvještaji opisuju nekoliko slučajeva montelukasta koji uzrokuje depresiju i suicidalne tendencije kod djece. Ali dokazi za to nisu utvrđeni, a kada je pregledala sve dostupne podatke iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja, FDA nije pronašla povećanje rizika od suicidalnih sklonosti ili samoubistva s bilo kojim od modifikatora leukotriena. Proučava se mogućnost promjene raspoloženja i ponašanja pod utjecajem ovih lijekova.

Zbog svijesti o njihovoj sigurnosti i praktičnosti, antagonisti leukotrienskih receptora su u velikoj mjeri zamijenili kromoglikate (kromolin i nedokromil) kao nekortikosteroidne lijekove izbora, posebno kod male djece, kod kojih je liječenje aerosolom često teško. Cromolyn traži četiri za jednokratnu upotrebu dnevno uz PPI ili nebulizator, pružajući ograničenu dugotrajnu kontrolu astme i, za razliku od antagonista leukotrienskih receptora, nije uočena dodatna korist od njegove primjene u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima.

Kratkoročne, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazale su poboljšanje plućne funkcije, poboljšanje kvalitete života povezanog s astmom i smanjenje astmatičnih napada kod pacijenata koji uzimaju modifikatore leukotriena. . U budućnosti bi se identifikacija određenih individualnih karakteristika gena koji kodiraju enzime metaboličkog puta leukotriena mogla pokazati klinički korisnim u predviđanju efikasnosti liječenja kod određenog pacijenta. Trenutno se često koristi terapijsko ispitivanje; ako dođe do poboljšanja simptoma i objektivnih podataka, onda se to obično opaža unutar prvog mjeseca nakon početka terapije.

Općenito, inhalacijski kortikosteroidi pružaju bolju kontrolu astme od modifikatora leukotriena. Zbog toga se inhalacijski kortikosteroidi preporučuju kao prvi izbor u liječenju pacijenata s perzistentnom astmom, uključujući djecu svih uzrasta. Antagonisti leukotrienskih receptora su alternativa u liječenju blage perzistentne astme. Pacijentima bilo koje dobi koji ne postižu dobru kontrolu astme upotrebom modifikatora leukotriena indicirano je da pređu na inhalacijske kortikosteroide. Kod pacijenata sa težom astmom, dodavanje antagonista leukotrienskih receptora niskim dozama inhalacionog kortikosteroida može poboljšati kontrolu astme, ali druge terapijske kombinacije (naime, inhalacijski kortikosteroidi plus dugodjelujući b-agonisti) su efikasnije.

Anti-IgE terapija.

Anti-IgE monoklonsko antitijelo, omalizumab, prvi je biološki imunoregulator dostupan za liječenje astme. Oni vezuju onaj dio IgE za koji receptori (Fc R1) na površini mastocita i bazofila imaju visok afinitet. At intravenozno davanje omalizumab smanjuje nivoe IgE u cirkulaciji za 95%, a nivoi slobodnog IgE mogu dovesti do 10 IU po mililitru ili manje, a cilj je klinički značajna inhibicija alergijskih reakcija u disajnim putevima. Njegova upotreba dovodi i do smanjenja ekspresije receptora (Fc R1) na površini mastocita i drugih imunoregulatornih ćelija (bazofili, monociti i dendritske ćelije). Za razliku od hiposenzibilizirajuće imunoterapije, liječenje omalizumabom nije ograničeno na djelovanje na bilo koji određeni alergen ili grupu alergena.

Omalizumab se daje supkutano svake 2 ili 4 sedmice, ovisno o dozi. Doza se izračunava u zavisnosti od težine pacijenta i nivoa IgE u krvi. Lokalno alergijske reakcije(poput urtikarije) su rijetke, a sistemske alergijske reakcije (tj. anafilaksija) su moguće kod 1 do 2 pacijenta od 1000. Većina, ali ne sve, sistemske reakcije se javljaju unutar 2 sata nakon prvih nekoliko doza. Od pacijenata se traži da ostanu pod medicinskim nadzorom 2 sata nakon svake od svoje prve tri injekcije i 30 minuta nakon svake sljedeće injekcije i naredna 24 sata, da nose napunjeni auto-injektor koji sadrži epinefrin za samoprimenu ako potrebno.

Omalizumab je indiciran za liječenje umjerene do teške perzistentne astme kada inhalacijski kortikosteroidi, dugodjelujući β-agonisti i modifikatori leukotriena nisu pružili adekvatnu kontrolu ili se ne mogu koristiti zbog nepodnošljivih nuspojava. Trenutno je odobreni raspon doziranja za omalizumab ograničen na upotrebu kod pacijenata sa nivoom IgE u krvi između 30 i 700 IU po mililitru; Zabilježena senzibilizacija na uporni aeroalergen (npr. prašina, životinjska perut, plijesan, žohari) je dodatni kriterij odabira.

Omalizumab je odobren za upotrebu kod odraslih i djece starije od 12 godina. Za pacijente u ovom dobnom rasponu čini se da lijek ne mijenja bolest, u smislu da ne sprječava dugotrajne promjene plućne funkcije i ne dovodi do remisije bolesti (što znači suspenziju bez ponovnog pojavljivanja simptoma astme ). Utvrđeno je da liječenje omalizumabom smanjuje učestalost napada astme, čak i kod pacijenata koji već uzimaju mnoge druge lijekove. Kod pacijenata koji uzimaju samo inhalacijski kortikosteroid, dodavanje omalizumaba, u usporedbi s placebom, omogućilo je značajno smanjenje doze kortikosteroida, uz očuvanje ili određeno poboljšanje funkcije pluća i smanjenje potrebe za bronhodilatatorom za spašavanje.

Jedan od najvećih nedostataka šire upotrebe omalizumaba je cijena, otprilike 10.000 do 30.000 dolara godišnje, za samo jedan lijek. Farmakogenetski markeri koji predviđaju korisne efekte lijeka bili bi vrlo poželjni s obzirom na visoku cijenu terapijskog ispitivanja u trajanju od 4 do 6 mjeseci. Dosadašnja zapažanja pokazuju da konvencionalni klinički podaci na početku ne mogu pouzdano predvidjeti koji će pacijenti odgovoriti na anti-IgE terapiju.

Zaključak.

Ako a bronhijalna astma Ako se manifestira rijetkim, kratkotrajnim i blagim simptomima, epizodična upotreba brzodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje spazma glatkih mišića disajnih puteva je prihvatljiv pristup. Međutim, kako simptomi postaju češći i teži, fokus je na prevenciji simptoma (i napada astme). Inhalacijski kortikosteroidi, koji se koriste jednom ili dva puta dnevno, daju se za suzbijanje upale dišnih puteva i smanjenje učestalosti epizoda bronhokonstrikcije i rizika od napada astme. Inhalacijski kortikosteroidi u malim do umjerenim dozama sigurni su za dugotrajnu upotrebu, čak i kod male djece. Alternativa kortikosteroidima za blagu astmu su antagonisti leukotrienskih receptora, koji imaju za cilj blokiranje inflamatornog medijatora specifičnog za astmu. Vakcine protiv gripe i eventualno pneumokoka indicirane su kod pacijenata koji su na redovnoj terapiji protiv astme. ,

Slika 1. Postepeni pristup terapiji astme.

Ovaj pojednostavljeni postupni pristup liječenju astme osmišljen je oko središnje uloge inhalacijskih kortikosteroida. Za svaki od koraka koji se preklapaju, doza inhaliranog kortikosteroida može se prilagoditi onoj koja je potrebna za postizanje dobre kontrole astme uz minimiziranje dugoročnih rizika povezanih s visokim dozama. LABA je skraćenica za dugodjelujući b-agonist, LTM znači modifikator leukotriena, LTRA označava antagonist leukotrienskih receptora, a SABA označava kratkodjelujući b-agonist.

Kada simptomi potraju unatoč liječenju, pridržavanju i dobroj tehnici inhalacije, upotreba dugodjelujućih β-agonista u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima pokazala se kao najefikasniji sljedeći korak jer se bavi oba aspekta suženja disajnih puteva astme: bronhokonstrikcija i upala dišnih puteva. . Nova opcija za pacijente sa refraktornom alergijskom astmom je terapija anti-IgE monoklonskim antitijelima.

Kontrola astme se često može postići povećanjem doze inhalacijskih kortikosteroida. Međutim, pri većim dozama i dugotrajnoj izloženosti povećava se potencijalni rizik od nuspojava. Stoga, nakon što se postigne kontrola astme u periodu od 3 do 6 mjeseci, treba uložiti napore da se doza inhalacijskih kortikosteroida smanji na srednju ili nisku. Upotreba dugodjelujućih β-agonista, modifikatora leukotriena i anti-IgE terapije može olakšati smanjenje doze inhalacijskih kortikosteroida uz adekvatnu kontrolu astme.

Reference

1. Stanje astme u Americi: Istraživanje astme u Americi. (pristupljeno 9. februara 2009.)

1. Izvještaj stručnog panela 3: smjernice za dijagnozu i liječenje astme. Bethesda, MD: Nacionalni institut za srce, pluća i krv, avgust 2007. (NIH publikacija br. 07-4051.) (Pristupljeno 9. februara 2009.)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trendovi prevalencije astme i promjene stanovništva u Južnoj Australiji, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Svjetski trendovi u prevalenciji simptoma astme: faza III Međunarodne studije o astmi i alergijama u djetinjstvu (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. U: Globalna inicijativa za astmu (GINA). 2004. (pristupljeno 9. februara 2009.)

1. Jedinica za epidemiologiju i statistiku. Trendovi morbiditeta i mortaliteta od astme. New York: American Lung Association, avgust 2007. (pristupljeno 9. februara 2009.)

1. Shore S.A. Glatki mišići disajnih puteva kod astme -- ne samo više od istog. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Proliferacija ćelija glatkih mišića disajnih puteva je povećana kod astme. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identifikacija aktiviranih T limfocita i eozinofila u bronhijalnim biopsijama kod stabilne atopijske astme. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Infiltracija mastocitom glatkih mišića disajnih puteva kod astme. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Remodeliranje dišnih puteva kod astme. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Klinička važnost remodeliranja disajnih puteva kod bolesti disajnih puteva. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Globalna strategija za upravljanje i prevenciju astme. Globalna inicijativa za astmu (GINA), 2007. (pristupljeno 9. februara 2009.)

1. Nelson H.S. b-adrenergički bronhodilatatori. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tahifilaksa do sistemskih, ali ne i do odgovora disajnih puteva tokom nastavka terapije visokim dozama inhalacionog salbutamola kod astmatičara. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Procjena tahifilakse nakon nastavka terapije astme inhaliranim aerosolom albuterola. Chest 1984;85:34-38.

1. Dražen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Poređenje redovno zakazane upotrebe albuterola po potrebi kod blage astme. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Dražen JM, Liggett SB, et al. Efekat polimorfizma beta(2)-adrenergičkog receptora na odgovor na redovnu upotrebu albuterola kod astme. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Upotreba redovno planiranog tretmana albuterolom kod astme: genotipsko stratificirano, randomizirano, placebom kontrolirano unakrsno ispitivanje. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Koliko je važan redoslijed primjene inhalacionog beklometazon dipropionata i salbutamola kod astme? Br J Dis Chest 1981; 75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Tehnika inhalatora sa aerosolom pod pritiskom: koliko su važni udisanje iz rezidualnog volumena, brzina protoka udaha i vremenski interval između udisaja? Br J Dis Chest 1983; 77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Kardioselektivni beta-blokatori kod pacijenata sa reaktivnom bolešću disajnih puteva: meta-analiza. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol i propranolol: poređenje plućnih efekata kod astmatičara. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Suppl 4: S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Diferencijalni efekti (S)- i (R)-enantiomera albuterola u modelu mišje astme. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Procjena inhalatora odmjerene doze levalbuterola kod pedijatrijskih pacijenata s astmom: dvostruko slijepo, randomizirano, placebo i aktivno kontrolirano ispitivanje. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Povlačenje inhalatora za albuterol koji sadrže hlorofluorougljične propelante. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Studija kumulativnog odgovora na dozu koja upoređuje HFA-134a albuterol sulfat i konvencionalni CFC albuterol kod pacijenata sa astmom. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Spacer uređaji za inhalatore sa doziranim dozama. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Komore za držanje (odstojnici) u odnosu na nebulizatore za liječenje beta-agonista akutne astme. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan R.A. Terapija beta 2 agonistom: oralna u odnosu na inhalaciju. J Asthma 1992; 29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulizirano antiholinergičko i simpatomimetsko liječenje astme i kronične opstruktivne bolesti disajnih puteva u hitnoj pomoći. Am J Med 1987; 82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Antiholinergici u liječenju djece i odraslih s akutnom astmom: sistematski pregled s metaanalizom. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Spasila upotreba beklometazona i albuterola u jednom inhalatoru za blagu astmu. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Kombinirana terapija Budezonid/formoterol kao lijek za održavanje i ublažavanje astme. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Učinak budezonida u kombinaciji s formoterolom u terapiji za ublažavanje egzacerbacija astme: randomizirana kontrolirana, dvostruko slijepa studija. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Kako kortikosteroidi kontroliraju upalu: predavanje o nagradi Quintiles 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glukokortikoidi: mehanizmi djelovanja i protuupalni potencijal kod astme. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Učinci inhalacijskih kortikosteroida na patologiju astme i kronične opstruktivne plućne bolesti. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morfološke studije biopsija bronhijalne sluznice kod astmatičara prije i nakon deset godina liječenja inhalacijskim steroidima. Eur Respir J 1988; 1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Učinci inhaliranog flutikazona na angiogenezu i faktor rasta vaskularnog endotela kod astme. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Poređenje b2-agonista, terbutalina, sa inhalacionim kortikosteroidom, budezonidom, kod novootkrivene astme. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhalacijski steroidi i rizik od hospitalizacije zbog astme. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Male doze inhalacijskih kortikosteroida i prevencija smrti od astme. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Teške egzacerbacije i pad plućne funkcije kod astme. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Istraživačka grupa programa upravljanja astmom kod djece. Dugoročni efekti budezonida ili nedokromila kod djece sa astmom. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Trajno smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti na inhalirani flutikazon propionat u roku od tri dana kod blage astme: vremenski tok nakon početka i prestanka liječenja. Thorax 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Monoterapija sa dugodjelujućim beta2-agonistom naspram kontinuirane terapije inhalacijskim kortikosteroidima kod pacijenata s perzistentnom astmom: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Pušenje utječe na odgovor na inhalacijske kortikosteroide ili antagoniste leukotrienskih receptora kod astme. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Farmakogenetika kortikosteroida: povezanost varijanti sekvence u CRHR1 s poboljšanom funkcijom pluća kod astmatičara liječenih inhalacijskim kortikosteroidima. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Značajna varijabilnost u odgovoru na inhalacijske kortikosteroide za perzistentnu astmu. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Upotreba inhalacijskih kortikosteroida i rizici od katarakte. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhalacijski i nazalni glukokortikoidi i rizik od očne hipertenzije ili glaukoma otvorenog ugla. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Učinci inhalacijskih glukokortikoida na gustinu kostiju kod žena u premenopauzi. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Učinak inhaliranih steroida na linearni rast djece s astmom: meta-analiza. Pediatrics 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Učinak dugotrajnog liječenja inhaliranim budezonidom na visinu odrasle osobe kod djece s astmom. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroidni inhalator laringitis: disfonija uzrokovana inhalacijskom terapijom flutikazonom. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Randomizirana studija koja upoređuje ciklesonid i flutikazon propionat kod pacijenata sa umjerenom perzistentnom astmom. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Procjena dugoročne sigurnosti inhaliranog ciklesonida na rast kod djece sa astmom. Pedijatrija 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Flutikazonpropionat jednom dnevno je efikasan kao i dva puta dnevno kod stabilne, blage do umjerene astme kod djece. Clin Drug Investig 2005; 25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Male doze inhaliranog budezonida jednom ili dva puta dnevno tokom 27 mjeseci kod djece sa blagom astmom. Allergy 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Svojstva inhalacijskih kortikosteroida: sličnosti i razlike. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevantnost farmakokinetike i farmakodinamike inhalacijskih kortikosteroida za astmu. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budezonid u različitim dozama za hroničnu astmu. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Smanjenje i eliminacija inhalacijskih kortikosteroida kod pacijenata s perzistentnom astmom koji primaju salmeterol: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. Poređenje salmeterola i albuterola u liječenju blage do umjerene astme. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerancija na bronhoprotektivni efekat salmeterola kod adolescenata sa astmom izazvanom vežbanjem uz istovremenu terapiju inhalacionim glukokortikoidima. Pediatrics 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Učinak dugotrajnog liječenja salmeterolom na astmu izazvanu vježbanjem. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Po život opasna astma tokom liječenja salmeterolom. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interakcija i dozna ekvivalentnost salbutamola i salmeterola kod pacijenata sa astmom. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Polimorfizam b-adrenergičkih receptora i odgovor na salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Diferencijalni efekti održavanja dugodjelujućih beta-agonista i inhalacijskih kortikosteroida na kontrolu astme i egzacerbacije astme. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Poređenje dodavanja salmeterola inhalacijskim steroidima s udvostručenjem doze inhalacijskih steroida. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Učinak inhaliranog formoterola i budezonida na egzacerbacije astme. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Sveti gral liječenja astme: ka razumijevanju kako dugodjelujući agonisti b2-adrenoceptora poboljšavaju kliničku efikasnost inhalacijskih kortikosteroida. Br J Pharmacol 2008; 153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Salmeterol multicentrično ispitivanje astme: poređenje uobičajene farmakoterapije za astmu ili uobičajene farmakoterapije plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Postoji li problem s inhalacijskim dugodjelujućim beta-adrenergičkim agonistima? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analiza: efekti dodavanja salmeterola inhalacijskim kortikosteroidima na ozbiljne događaje povezane s astmom. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Klinički istraživački centri za astmu Američkog udruženja za pluća. Nasumično poređenje strategija za smanjenje liječenja blage perzistentne astme. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Farmakološke sličnosti i razlike između beta2-agonista. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Dražen JM, Israel E, O "Byrne PM. Liječenje astme lijekovima koji modificiraju put leukotriena. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, antagonist leukotrienskih receptora jednom dnevno, u liječenju kronične astme: multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast za hroničnu astmu kod djece od 6 do 14 godina: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast smanjuje eozinofilnu upalu disajnih puteva kod astme: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Glukokortikoidi su steroidni hormoni koje sintetizira kora nadbubrežne žlijezde. Prirodni glukokortikoidi i njihovi sintetički analozi se koriste u medicini za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. Osim toga, kod nekih bolesti koriste se protuupalna, imunosupresivna, antialergijska, anti-šok i druga svojstva ovih lijekova.

Početak upotrebe glukokortikoida kao lijekova (lijekova) odnosi se na 40-te godine. XX vijek. Još u kasnim 30-im. prošlog stoljeća, pokazalo se da se hormonska jedinjenja steroidne prirode formiraju u nadbubrežnoj kori. 1937. mineralokortikoid deoksikortikosteron je izolovan iz korteksa nadbubrežne žlijezde, 40-ih godina. - glukokortikoidi kortizon i hidrokortizon. Širok spektar farmakoloških efekata hidrokortizona i kortizona predodredio je mogućnost njihove upotrebe kao lekova. Ubrzo je izvršena njihova sinteza.

Glavni i najaktivniji glukokortikoid formiran u ljudskom tijelu je hidrokortizon (kortizol), drugi, manje aktivni, su kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron.

Proizvodnja hormona nadbubrežne žlijezde je pod kontrolom centralnog nervnog sistema i usko je povezana sa funkcijom hipofize. Adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH, kortikotropin) je fiziološki stimulans kore nadbubrežne žlijezde. Kortikotropin pojačava stvaranje i oslobađanje glukokortikoida. Potonji, pak, utiču na hipofizu, inhibirajući proizvodnju kortikotropina i na taj način smanjujući dalju stimulaciju nadbubrežnih žlijezda (po principu negativne povratne sprege). Dugotrajna primjena glukokortikoida (kortizona i njegovih analoga) u organizam može dovesti do inhibicije i atrofije korteksa nadbubrežne žlijezde, kao i do inhibicije stvaranja ne samo ACTH, već i gonadotropnih i tireostimulirajućih hormona hipofize. žlezda.

Kortizon i hidrokortizon su našli praktičnu upotrebu kao lijekovi iz prirodnih glukokortikoida. Kortizon, međutim, češće nego drugi glukokortikoidi izaziva nuspojave i, zbog pojave efikasnijih i sigurnijih lijekova, trenutno je u ograničenoj upotrebi. AT medicinska praksa koristite prirodni hidrokortizon ili njegove estre (hidrokortizon acetat i hidrokortizon hemisukcinat).

Sintetiziran je niz sintetičkih glukokortikoida, među kojima su nefluorirani (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) i fluorirani (deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon itd.) glukokortikoidi. Ovi spojevi imaju tendenciju da budu aktivniji od prirodnih glukokortikoida i djeluju u nižim dozama. Djelovanje sintetičkih steroida je slično djelovanju prirodnih kortikosteroida, ali imaju drugačiji omjer glukokortikoidne i mineralokortikoidne aktivnosti. Fluorirani derivati ​​imaju povoljniji odnos između glukokortikoidne/protuupalne i mineralokortikoidne aktivnosti. Tako je antiinflamatorna aktivnost deksametazona (u odnosu na hidrokortizon) 30 puta veća, betametazona - 25-40 puta, triamcinolona - 5 puta, dok je efekat na metabolizam vode i soli minimalan. Fluorirane derivate odlikuju ne samo visoka efikasnost, već i niska apsorpcija kada se primjenjuju lokalno, tj. manje je vjerovatno da će razviti sistemske nuspojave.

Mehanizam djelovanja glukokortikoida na molekularnom nivou nije u potpunosti shvaćen. Smatra se da se djelovanje glukokortikoida na ciljne stanice odvija uglavnom na nivou regulacije transkripcije gena. Posreduje ga interakcija glukokortikoida sa specifičnim intracelularnim glukokortikoidnim receptorima (alfa izoforma). Ovi nuklearni receptori su sposobni da se vežu za DNK i pripadaju porodici transkripcionih regulatora osetljivih na ligand. Glukokortikoidni receptori nalaze se u gotovo svim stanicama. U različitim ćelijama, međutim, broj receptora varira, mogu se razlikovati i po molekularnoj težini, hormonskom afinitetu i drugim fizičko-hemijskim karakteristikama. U nedostatku hormona, intracelularni receptori, koji su citosolni proteini, su neaktivni i dio su heterokompleksa, koji uključuju i proteine ​​toplotnog šoka (protein toplotnog šoka, Hsp90 i Hsp70), imunofilin molekulske težine 56000 itd. šok proteini pomažu u održavanju optimalne konformacije receptorskog domena koji se vezuje za hormone i obezbjeđuje visok afinitet receptora za hormon.

Nakon prodiranja kroz membranu u ćeliju, glukokortikoidi se vezuju za receptore, što dovodi do aktivacije kompleksa. U ovom slučaju, oligomerni proteinski kompleks se disocira - proteini toplotnog šoka (Hsp90 i Hsp70) i ​​imunofilin se odvajaju. Kao rezultat toga, receptorski protein uključen u kompleks kao monomer stječe sposobnost dimerizacije. Nakon toga, nastali kompleksi “glukokortikoid + receptor” se transportuju u jezgro, gdje stupaju u interakciju sa DNK regionima koji se nalaze u promotorskom fragmentu gena koji reaguje na steroide - tzv. glukokortikoidni elementi odgovora (GRE) i regulišu (aktiviraju ili potiskuju) proces transkripcije određenih gena (genomski efekat). To dovodi do stimulacije ili supresije stvaranja mRNA i promjena u sintezi različitih regulatornih proteina i enzima koji posreduju u ćelijskim efektima.

Nedavne studije pokazuju da GC receptori, pored GRE, interaguju sa različitim faktorima transkripcije, kao što su protein aktivator transkripcije (AP-1), nuklearni faktor kapa B (NF-kB), itd. Pokazalo se da nuklearni faktori AP- 1 i NF-kB su regulatori nekoliko gena uključenih u imunološki odgovor i upalu, uključujući gene za citokine, adhezione molekule, proteinaze i druge.

Osim toga, nedavno je otkriven još jedan mehanizam djelovanja glukokortikoida, povezan s djelovanjem na transkripcijsku aktivaciju citoplazmatskog inhibitora NF-kB, IkBa.

Međutim, brojni efekti glukokortikoida (na primjer, brza inhibicija lučenja ACTH glukokortikoidima) se razvijaju vrlo brzo i ne mogu se objasniti ekspresijom gena (tzv. ekstragenomski efekti glukokortikoida). Takva svojstva mogu biti posredovana netranskriptorskim mehanizmima ili interakcijom s glukokortikoidnim receptorima na plazma membrani koja se nalazi u nekim stanicama. Također se vjeruje da se efekti glukokortikoida mogu ostvariti na različitim nivoima u zavisnosti od doze. Na primjer, kada niske koncentracije glukokortikoidi (>10 -12 mol/l) se manifestuju genomski efekti (za njihov razvoj potrebno je više od 30 minuta), na visokim nivoima - ekstragenomski.

Glukortikoidi izazivaju mnoge efekte, tk. utiču na većinu ćelija u telu.

Imaju protuupalno, desenzibilizirajuće, antialergijsko i imunosupresivno djelovanje, anti-šok i antitoksično djelovanje.

Protuupalni učinak glukokortikoida je posljedica mnogih faktora od kojih je vodeći supresija aktivnosti fosfolipaze A 2 . U isto vrijeme, glukokortikoidi djeluju indirektno: povećavaju ekspresiju gena koji kodiraju sintezu lipokortina (aneksina), induciraju proizvodnju ovih proteina, od kojih jedan, lipomodulin, inhibira aktivnost fosfolipaze A 2 . Inhibicija ovog enzima dovodi do supresije oslobađanja arahidonske kiseline i inhibicije stvaranja niza inflamatornih medijatora - prostaglandina, leukotriena, tromboksana, faktora aktiviranja trombocita, itd. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju ekspresiju gena koji kodira. sintezu COX-2, dodatno blokirajući stvaranje proupalnih prostaglandina.

Osim toga, glukokortikoidi poboljšavaju mikrocirkulaciju u žarištu upale, uzrokuju vazokonstrikciju kapilara i smanjuju izlučivanje tekućine. Glukokortikoidi stabiliziraju ćelijske membrane, uklj. membrane lizosoma, sprječavajući oslobađanje lizosomskih enzima i na taj način smanjujući njihovu koncentraciju na mjestu upale.

Dakle, glukokortikoidi utiču na alterativne i eksudativne faze upale i sprečavaju širenje upalnog procesa.

Ograničavanje migracije monocita na žarište upale i inhibicija proliferacije fibroblasta određuju antiproliferativni učinak. Glukokortikoidi inhibiraju stvaranje mukopolisaharida, čime se ograničava vezivanje vode i proteina plazme u žarištu reumatske upale. Inhibiraju aktivnost kolagenaze, sprečavajući uništavanje hrskavice i kostiju kod reumatoidnog artritisa.

Antialergijski učinak nastaje kao rezultat smanjenja sinteze i lučenja medijatora alergije, inhibicije oslobađanja histamina i drugih biološki aktivnih tvari iz senzibiliziranih mastocita i bazofila, smanjenja broja cirkulirajućih bazofila, supresije proliferacije. limfoidnog i vezivnog tkiva, smanjenje broja T- i B-limfocita, mastocita, smanjenje osjetljivosti efektorskih stanica na medijatore alergije, inhibicija stvaranja antitijela, promjene u imunološkom odgovoru organizma.

Karakteristična karakteristika glukokortikoida je njihova imunosupresivna aktivnost. Za razliku od citostatika, imunosupresivna svojstva glukokortikoida nisu povezana s mitostatskim učinkom, već su rezultat supresije različitih faza imunološkog odgovora: inhibicije migracije matičnih stanica koštane srži i B-limfocita, supresije aktivnosti T - i B-limfociti, te inhibicija oslobađanja citokina (IL-1, IL-2, interferon-gama) iz leukocita i makrofaga. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju stvaranje i povećavaju razgradnju komponenti sistema komplementa, blokiraju Fc receptore imunoglobulina i potiskuju funkcije leukocita i makrofaga.

Anti-šok i antitoksični učinak glukokortikoida povezan je s povećanjem krvnog tlaka (zbog povećanja količine cirkulirajućih kateholamina, obnavljanja osjetljivosti adrenoreceptora na kateholamine i vazokonstrikcije), aktivacije jetrenih enzima uključenih u metabolizam endo- i ksenobiotici.

Glukokortikoidi imaju izražen učinak na sve vrste metabolizma: ugljikohidrati, proteini, masti i minerali. Što se tiče metabolizma ugljikohidrata, to se očituje činjenicom da stimuliraju glukoneogenezu u jetri, povećavaju sadržaj glukoze u krvi (moguća je glukozurija) i doprinose nakupljanju glikogena u jetri. Utjecaj na metabolizam proteina izražava se u inhibiciji sinteze proteina i ubrzanju katabolizma proteina, posebno u koži, mišićima i koštanog tkiva. To se očituje slabošću mišića, atrofijom kože i mišića, te sporijim zacjeljivanjem rana. Ovi lijekovi uzrokuju preraspodjelu masti: povećavaju lipolizu u tkivima ekstremiteta, doprinose nakupljanju masti uglavnom na licu (lice u obliku mjeseca), ramenom pojasu i abdomenu.

Glukokortikoidi imaju mineralokortikoidnu aktivnost: zadržavaju natrijum i vodu u tijelu povećavajući reapsorpciju u bubrežnim tubulima i stimulišu izlučivanje kalija. Ovi efekti su tipičniji za prirodne glukokortikoide (kortizon, hidrokortizon), u manjoj mjeri - za polusintetičke (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Mineralokortikoidna aktivnost fludrokortizona dominira. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) praktično nemaju mineralokortikoidnu aktivnost.

Glukokortikoidi smanjuju apsorpciju kalcija u crijevima, pospješuju njegovo oslobađanje iz kostiju i povećavaju izlučivanje kalcija preko bubrega, što rezultira razvojem hipokalcemije, hiperkalciurije, glukokortikoidne osteoporoze.

Nakon uzimanja čak i jedne doze glukokortikoida, primjećuju se promjene u krvi: smanjenje broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila u perifernoj krvi uz istovremeni razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja eritrocita.

Produženom primjenom glukokortikoidi potiskuju funkciju hipotalamus-hipofiza-nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi se razlikuju po aktivnosti, farmakokinetičkim parametrima (stepen apsorpcije, T 1/2 itd.), načinu primjene.

Sistemski glukokortikoidi se mogu podijeliti u nekoliko grupa.

Prema porijeklu dijele se na:

Prirodni (hidrokortizon, kortizon);

Sintetički (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).

Prema dužini djelovanja, glukokortikoidi za sistemsku primjenu mogu se podijeliti u tri grupe (u zagradi - biološki (iz tkiva) poluživot (T 1/2 biol.):

Glukokortikoidi kratkog djelovanja (T 1/2 biol. - 8-12 sati): hidrokortizon, kortizon;

Glukokortikoidi srednjeg trajanja djelovanja (T 1/2 biol. - 18-36 sati): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Glukokortikoidi dugog djelovanja (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolon, deksametazon, betametazon.

Trajanje djelovanja glukokortikoida ovisi o putu/mjestu primjene, rastvorljivosti doznog oblika (mazipredon je oblik prednizolona topiv u vodi) i primijenjenoj dozi. Nakon oralne ili intravenske primjene, trajanje djelovanja ovisi o T 1/2 biol., Pri intramuskularnoj primjeni - o rastvorljivosti doznog oblika i T 1/2 biol., Nakon lokalnih injekcija - o rastvorljivosti doznog oblika i predstavljanje određene rute / lokacije.

Kada se uzimaju oralno, glukokortikoidi se brzo i gotovo potpuno apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Cmax u krvi se bilježi nakon 0,5-1,5 sati Glukokortikoidi se u krvi vezuju za transkortin (alfa 1-globulin koji veže kortikosteroide) i albumin, a prirodni glukokortikoidi se vezuju za proteine ​​90-97%, sintetički 40-60 % . Glukokortikoidi dobro prodiru kroz histohematske barijere, uklj. kroz BBB, prolaze kroz placentu. Fluorirani derivati ​​(uključujući deksametazon, betametazon, triamcinolon) lošije prolaze kroz histohematske barijere. Glukokortikoidi se podvrgavaju biotransformaciji u jetri sa stvaranjem neaktivnih metabolita (glukuronida ili sulfata), koji se izlučuju uglavnom bubrezima. Prirodni lijekovi se metaboliziraju brže od sintetičkih lijekova i imaju kraći poluživot.

Savremeni glukokortikoidi su grupa lekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi, uklj. u reumatologiji, pulmologiji, endokrinologiji, dermatologiji, oftalmologiji, otorinolaringologiji.

Glavne indikacije za primjenu glukokortikoida su kolagenoza, reumatizam, reumatoidni artritis, bronhijalna astma, akutna limfoblastna i mijeloblastna leukemija, infektivna mononukleoza, ekcem i druga kožna oboljenja, razne alergijske bolesti. Za liječenje atopijskih, autoimunih bolesti, glukokortikoidi su osnovni patogenetski agensi. Glukokortikoidi se koriste i kod hemolitičke anemije, glomerulonefritisa, akutnog pankreatitisa, virusnog hepatitisa i respiratornih oboljenja (KOPB u akutnoj fazi, akutni respiratorni distres sindrom i dr.). U vezi sa anti-šok efektom, glukokortikoidi se propisuju za prevenciju i liječenje šoka (posttraumatski, hirurški, toksični, anafilaktički, opeklinski, kardiogeni itd.).

Imunosupresivni učinak glukokortikoida omogućava njihovu primjenu u transplantaciji organa i tkiva za suzbijanje reakcije odbacivanja, kao i kod raznih autoimunih bolesti.

Glavni princip terapije glukokortikoidima je postizanje maksimalnog terapijskog učinka uz minimalne doze. Režim doziranja odabire se strogo pojedinačno, u više ovisno o prirodi bolesti, pacijentovom stanju i odgovoru na liječenje, nego o dobi ili tjelesnoj težini.

Prilikom propisivanja glukokortikoida potrebno je voditi računa o njihovim ekvivalentnim dozama: prema protuupalnom učinku 5 mg prednizolona odgovara 25 mg kortizona, 20 mg hidrokortizona, 4 mg metilprednizolona, ​​4 mg triamcinolona, ​​0,75 mg deksametazona, 0,75 mg betametazona.

Postoje 3 vrste glukokortikoidne terapije: supstituciona, supresivna, farmakodinamička.

Zamjenska terapija glukokortikoidi su neophodni za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. U ovoj vrsti terapije koriste se fiziološke doze glukokortikoida, u stresnim situacijama (npr. operacija, trauma, akutna bolest) doze se povećavaju za 2-5 puta. Prilikom propisivanja treba uzeti u obzir dnevni cirkadijalni ritam endogenog lučenja glukokortikoida: u 6-8 sati ujutro propisuje se većina (ili sva) doza. Kod kronične adrenalne insuficijencije (Addisonova bolest), glukokortikoidi se mogu koristiti tijekom cijelog života.

Supresivna terapija glukokortikoidi se koriste za adrenogenitalni sindrom - kongenitalnu disfunkciju kore nadbubrežne žlijezde kod djece. Istovremeno, glukokortikoidi se koriste u farmakološkim (suprafiziološkim) dozama, što dovodi do supresije lučenja ACTH od strane hipofize i naknadnog smanjenja pojačanog lučenja androgena od strane nadbubrežnih žlijezda. Većina (2/3) doze se primjenjuje noću kako bi se spriječio vrhunac oslobađanja ACTH, prema principu negativne povratne informacije.

Farmakodinamička terapija najčešće se koristi, uklj. u liječenju upalnih i alergijskih bolesti.

Postoji nekoliko vrsta farmakodinamičke terapije: intenzivna, ograničavajuća, dugotrajna.

Intenzivna farmakodinamička terapija: koji se koriste u akutnim, životno opasnim stanjima, glukokortikoidi se daju intravenozno, počevši od velikih doza (5 mg / kg - dan); nakon što pacijent izađe iz akutnog stanja (1-2 dana), glukokortikoidi se odmah poništavaju, istovremeno.

Ograničavanje farmakodinamičke terapije: propisano za subakutne i kronične procese, uklj. upalne (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma, reumatska polimijalgija, teška bronhijalna astma, hemolitička anemija, akutna leukemija i sl.). Trajanje terapije je obično nekoliko mjeseci, glukokortikoidi se koriste u dozama većim od fizioloških (2-5 mg/kg/dan), uzimajući u obzir cirkadijalni ritam.

Da bi se smanjio inhibicijski učinak glukokortikoida na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sistem, predložene su različite šeme za intermitentnu primjenu glukokortikoida:

- alternativnu terapiju- koristiti glukokortikoide kratkog/srednjeg trajanja (prednizolon, metilprednizolon), jednom, ujutro (oko 8 sati), svakih 48 sati;

- isprekidani krug- glukokortikoidi se propisuju kratkim kursevima (3-4 dana) sa 4-dnevnim pauzama između kurseva;

-pulsna terapija- brza intravenska primjena velike doze lijeka (najmanje 1 g) - za hitnu terapiju. Lijek izbora za pulsnu terapiju je metilprednizolon (on bolje od drugih ulazi u upaljena tkiva i uzrokuje manje nuspojava).

Dugotrajna farmakodinamička terapija: koristi se u liječenju hroničnih bolesti. Glukokortikoidi se propisuju oralno, doze su veće od fizioloških (2,5-10 mg/dan), terapija se propisuje nekoliko godina, ukidanje glukokortikoida ovom vrstom terapije se provodi vrlo sporo.

Deksametazon i betametazon se ne koriste za dugotrajnu terapiju, jer sa najjačim i najdužim, u poređenju sa drugim glukokortikoidima, protuupalnim djelovanjem, izazivaju i najizraženije nuspojave, uklj. inhibitorni učinak na limfoidno tkivo i kortikotropnu funkciju hipofize.

Tokom lečenja moguće je preći sa jedne vrste terapije na drugu.

Glukokortikoidi se primjenjuju oralno, parenteralno, intra- i periartikularno, inhalacijsko, intranazalno, retro- i parabulbarno, u obliku kapi za oči i uši, eksterno u obliku masti, krema, losiona itd.

Na primjer, kod reumatskih bolesti glukokortikoidi se koriste za sistemsku, lokalnu ili lokalnu (intraartikularnu, periartikularnu, eksternu) terapiju. Kod bronhijalnih opstruktivnih bolesti, inhalacijski glukokortikoidi su od posebnog značaja.

Glukokortikoidi su efikasni terapeutski agensi u mnogim slučajevima. Međutim, mora se uzeti u obzir da mogu izazvati niz nuspojava, uključujući Itsenko-Cushingov kompleks simptoma (zadržavanje natrijuma i vode u tijelu uz moguću pojavu edema, gubitak kalija, povišen krvni tlak), hiperglikemiju do dijabetes melitus (steroidni melitus), usporavanje procesa regeneracije tkiva, pogoršanje peptičkog ulkusa želuca i dvanaestopalačnog creva, ulceracija probavnog trakta, perforacija neprepoznatog čira, hemoragični pankreatitis, smanjenje otpornosti organizma na infekcije, hiperkoagulabilnost uz rizik od tromboze, pojavu akni, mjesečevog lica, gojaznost, menstrualne nepravilnosti i sl. pri uzimanju glukokortikoida dolazi do pojačanog izlučivanja kalcija i osteoporoze (uz produženu primjenu glukokortikoida u dozama većim od 7,5). mg/dan – u ekvivalentu prednizolona – može se razviti osteoporoza dugih kostiju). Prevencija steroidne osteoporoze sprovodi se preparatima kalcijuma i vitamina D od trenutka kada počnete da uzimate glukokortikoide. Najizraženije promjene na mišićno-koštanom sistemu uočavaju se u prvih 6 mjeseci liječenja. Jedna od opasnih komplikacija je aseptična nekroza kosti, pa je potrebno upozoriti pacijente na mogućnost njenog razvoja, a kada se pojave "novi" bolovi, posebno u zglobovima ramena, kuka i koljena, potrebno je isključiti aseptičnu nekrozu kosti. . Glukokortikoidi uzrokuju promjene u krvi: limfopeniju, monocitopeniju, eozinopeniju, smanjenje broja bazofila u perifernoj krvi, razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja crvenih krvnih stanica. Može biti i nervoza i mentalnih poremećaja: nesanica, agitacija (sa razvojem psihoze u nekim slučajevima), epileptiformni konvulzije, euforija.

Kod produžene primjene glukokortikoida treba uzeti u obzir vjerojatnu inhibiciju funkcije kore nadbubrežne žlijezde (atrofija nije isključena) uz supresiju biosinteze hormona. Uvođenje kortikotropina istovremeno s glukokortikoidima sprječava atrofiju nadbubrežnih žlijezda.

Učestalost i jačina nuspojava uzrokovanih glukokortikoidima mogu se izraziti u različitom stepenu. Nuspojave su, u pravilu, manifestacija stvarnog glukokortikoidnog djelovanja ovih lijekova, ali u stepenu koji premašuje fiziološku normu. Pravilnim odabirom doze, poštivanjem potrebnih mjera opreza, stalnim praćenjem tijeka liječenja, incidencija nuspojava može se značajno smanjiti.

Da bi se spriječili neželjeni efekti povezani s primjenom glukokortikoida, potrebno je, posebno kod dugotrajnog liječenja, pažljivo pratiti dinamiku rasta i razvoja djece, povremeno obavljati oftalmološki pregled (za otkrivanje glaukoma, katarakte itd.), redovno prati funkciju hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema, nivo glukoze u krvi i urinu (posebno kod pacijenata sa šećernom bolešću), prati krvni pritisak, EKG, sastav elektrolita krvi, prati stanje gastrointestinalnog trakta, mišićno-koštanog sistema sistem, prati razvoj infektivne komplikacije i sl.

Većina komplikacija u liječenju glukokortikoidima se mogu liječiti i nestaju nakon povlačenja lijeka. Nepovratne nuspojave glukokortikoida uključuju usporavanje rasta kod djece (javlja se pri liječenju glukokortikoidima duže od 1,5 godine), subkapsularnu kataraktu (razvija se u prisustvu porodične predispozicije), steroidni dijabetes.

Naglo ukidanje glukokortikoida može izazvati pogoršanje procesa - sindrom ustezanja, posebno kada se prekine dugotrajna terapija. U tom smislu, liječenje treba završiti postupnim smanjenjem doze. Ozbiljnost sindroma ustezanja ovisi o stupnju očuvanja funkcije kore nadbubrežne žlijezde. U blagim slučajevima, sindrom ustezanja se manifestuje groznicom, mijalgijom, artralgijom i malaksalošću. U teškim slučajevima, posebno teški stres, može se razviti Addisonova kriza (praćena povraćanjem, kolapsom, konvulzijama).

U vezi s nuspojavama, glukokortikoidi se koriste samo ako postoje jasne indikacije i pod strogim medicinskim nadzorom. Kontraindikacije za imenovanje glukokortikoida su relativne. U hitnim situacijama jedina kontraindikacija za kratkotrajnu sistemsku primjenu glukokortikoida je preosjetljivost. U drugim slučajevima, prilikom planiranja dugotrajne terapije, treba uzeti u obzir kontraindikacije.

Terapeutski i toksični efekti glukokortikoida su smanjeni induktorima mikrosomalnih enzima jetre, pojačani estrogenima i oralnim kontraceptivima. Glikozidi digitalisa, diuretici (uzrokuju nedostatak kalija), amfotericin B, inhibitori karboanhidraze povećavaju vjerovatnoću aritmija i hipokalijemije. Alkohol i NSAIL povećavaju rizik od erozivnih i ulcerativnih lezija ili krvarenja u gastrointestinalnom traktu. Imunosupresivi povećavaju mogućnost razvoja infekcija. Glukokortikoidi slabe hipoglikemijsku aktivnost antidijabetika i inzulina, natriuretici i diuretici - diuretici, antikoagulansi i fibrinolitici - derivati ​​kumarina i indandiona, heparina, streptokinaze i urokinaze, aktivnost vakcina (zbog smanjenja proizvodnje antitijela), smanjuju salicilata, meksiletina u krvi. Kod primjene prednizolona i paracetamola povećava se rizik od hepatotoksičnosti.

Poznato je pet lijekova koji potiskuju lučenje kortikosteroida u korteksu nadbubrežne žlijezde (inhibitori sinteze i djelovanja kortikosteroida): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon i ketokonazol inhibiraju sintezu steroidnih hormona zbog inhibicije hidroksilaza (izoenzima citokroma P450) uključenih u biosintezu. Sva tri lijeka imaju specifičnost, tk. djeluju na različite hidroksilaze. Ovi lijekovi mogu uzrokovati akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, pa ih treba koristiti u strogo određenim dozama i uz pažljivo praćenje stanja hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sistema pacijenta.

Aminoglutetimid inhibira 20,22-desmolazu, koja katalizira početnu (ograničavajuću) fazu steroidogeneze - pretvaranje kolesterola u pregnenolon. Kao rezultat toga, proizvodnja svih steroidnih hormona je poremećena. Osim toga, aminoglutetimid inhibira 11-beta-hidroksilazu kao i aromatazu. Aminoglutetimid se koristi za liječenje Cushingovog sindroma uzrokovanog nereguliranim prekomjernim lučenjem kortizola tumorima kore nadbubrežne žlijezde ili ektopičnom proizvodnjom ACTH. Sposobnost aminoglutetimida da inhibira aromatazu koristi se u liječenju hormonski zavisnih tumora kao što su rak prostate, rak dojke.

Ketokonazol se uglavnom koristi kao antifungalni agens. Međutim, u višim dozama inhibira nekoliko enzima citokroma P450 uključenih u steroidogenezu, uklj. 17-alfa-hidroksilaze, kao i 20,22-desmolaze, te na taj način blokiraju steroidogenezu u svim tkivima. Prema nekim podacima, ketokonazol je najefikasniji inhibitor steroidogeneze kod Cushingove bolesti. Međutim, izvodljivost upotrebe ketokonazola u slučaju prekomjerne proizvodnje steroidnih hormona zahtijeva dalje proučavanje.

Aminoglutetimid, ketokonazol i metirapon se koriste za dijagnosticiranje i liječenje hiperplazije nadbubrežne žlijezde.

To antagonisti glukokortikoidnih receptora odnosi se na mifepriston. Mifepriston je antagonist progesteronskih receptora koji u visokim dozama blokira glukokortikoidne receptore, sprečava inhibiciju hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema (mehanizmom negativne povratne sprege) i dovodi do sekundarnog povećanja lučenja ACTH i kortizola.

Jedno od najvažnijih područja kliničke primjene glukokortikoida je patologija različitih dijelova respiratornog trakta.

Indikacije za termin sistemski glukokortikoidi u respiratornim bolestima su bronhijalna astma, HOBP u akutnoj fazi, teška upala pluća, intersticijska bolest pluća, akutni respiratorni distres sindrom.

Nakon što su sintetizirani sistemski glukokortikoidi (oralni i injekcijski oblici) kasnih 1940-ih, odmah su počeli da se koriste za liječenje teške bronhijalne astme. Uprkos dobrom terapeutski efekat, primjena glukokortikoida kod bronhijalne astme bila je ograničena na razvoj komplikacija - steroidni vaskulitis, sistemska osteoporoza, dijabetes melitus (steroid mellitus). Lokalni oblici glukokortikoida počeli su se koristiti u kliničkoj praksi tek nešto kasnije - 70-ih godina. XX vijek. Objava o uspješnoj primjeni prvog topikalnog glukokortikoida, beklometazona (beklometazon dipropionat), za liječenje alergijskog rinitisa datira iz 1971. godine. 1972. godine pojavio se izvještaj o upotrebi lokalnog oblika beklometazona za liječenje bronhijalne astme. .

Inhalacijski glukokortikoidi osnovni su lijekovi u liječenju svih patogenetskih varijanti perzistentne bronhijalne astme, primjenjuju se kod umjerene i teške KOPB (sa spirografski potvrđenim odgovorom na liječenje).

Inhalacijski glukokortikoidi uključuju beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcinolon. Inhalacijski glukokortikoidi se razlikuju od sistemskih glukokortikoida po svojim farmakološkim svojstvima: visok afinitet za GC receptore (djeluju u minimalnim dozama), snažno lokalno protuupalno djelovanje, niska sistemska bioraspoloživost (oralna, plućna), brza inaktivacija, kratak T 1/2 iz krvi . Inhalacijski glukokortikoidi inhibiraju sve faze upale u bronhima i smanjuju njihovu povećanu reaktivnost. Vrlo je važna njihova sposobnost da smanje bronhijalnu sekreciju (smanje volumen traheobronhijalne sekrecije) i potenciraju djelovanje beta 2-adrenergičkih agonista. Upotreba inhalacijskih oblika glukokortikoida može smanjiti potrebu za tabletiranim glukokortikoidima. Važna karakteristika inhalacijskih glukokortikoida je terapijski indeks – omjer lokalne protuupalne aktivnosti i sistemskog djelovanja. Od inhalacijskih glukokortikoida, budezonid ima najpovoljniji terapeutski indeks.

Jedan od faktora koji određuju efikasnost i sigurnost inhalacijskih glukokortikoida su sistemi za njihovu dostavu u respiratorni trakt. Trenutno se u tu svrhu koriste inhalatori sa dozom i prahom (turbuhaler, itd.), Nebulizatori.

Uz pravilan izbor inhalacionog sistema i tehnike, sistemski neželjeni efekti inhalacionih glukokortikoida su beznačajni zbog niske bioraspoloživosti i brze metaboličke aktivacije ovih lekova u jetri. Treba imati na umu da se svi postojeći inhalacijski glukokortikoidi u određenoj mjeri apsorbiraju u plućima. Lokalne nuspojave inhalacijskih glukokortikoida, posebno uz produženu primjenu, su pojava orofaringealne kandidijaze (kod 5-25% pacijenata), rjeđe - kandidijaza jednjaka, disfonija (kod 30-58% pacijenata), kašalj.

Dokazano je da inhalacijski glukokortikoidi i dugodjelujući beta-agonisti (salmeterol, formoterol) imaju sinergistički učinak. To je zbog stimulacije biosinteze beta 2-adrenergičkih receptora i povećanja njihove osjetljivosti na agoniste pod utjecajem glukokortikoida. U tom smislu, u liječenju bronhijalne astme učinkoviti su kombinirani lijekovi namijenjeni dugotrajnoj terapiji, ali ne i za ublažavanje napada, na primjer, fiksna kombinacija salmeterol/flutikazon ili formoterol/budezonid.

Inhalacije s glukokortikoidima su kontraindicirane kod gljivičnih infekcija respiratornog trakta, tuberkuloze i trudnoće.

Trenutno za intranazalno primjene u kliničkoj praksi koriste beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon, mometazon furoat. Osim toga, za flunisolid i triamcinolon postoje oblici doziranja u obliku nazalnih aerosola, ali se trenutno ne koriste u Rusiji.

Nazalni oblici glukokortikoida su efikasni u liječenju neinfektivnih upalnih procesa u nosnoj šupljini, rinitisa, uklj. medicinski, profesionalni, sezonski (intermitentni) i cjelogodišnji (perzistentni) alergijski rinitis, za sprječavanje ponovne pojave polipa u nosnoj šupljini nakon njihovog uklanjanja. Lokalne glukokortikoide karakterizira relativno kasno djelovanje (12-24 sata), spor razvoj efekta - manifestira se do 3. dana, dostiže maksimum 5-7. dana, ponekad nakon nekoliko sedmica. Mometazon počinje djelovati najbrže (12 sati).

Moderni intranazalni glukokortikoidi se dobro podnose; kada se koriste u preporučenim sistemskim dozama (dio doze se apsorbira iz nazalne sluznice i ulazi u sistemsku cirkulaciju), učinci su minimalni. Među lokalnim nuspojavama kod 2-10% pacijenata na početku liječenja uočavaju se krvarenje iz nosa, suhoća i peckanje u nosu, kihanje i svrab. Možda su ovi neželjeni efekti uzrokovani iritirajućim djelovanjem pogonskog goriva. Opisani su izolirani slučajevi perforacije nosnog septuma uz primjenu intranazalnih glukokortikoida.

Intranazalna upotreba glukokortikoida je kontraindikovana kod hemoragijske dijateze, kao i kod ponovljenih krvarenja iz nosa u anamnezi.

Dakle, glukokortikoidi (sistemski, inhalacijski, nazalni) imaju široku primjenu u pulmologiji i otorinolaringologiji. To je zbog sposobnosti glukokortikoida da zaustave glavne simptome bolesti ORL i respiratornih organa, au slučaju perzistentnog tijeka procesa, da značajno produže interiktalni period. Očigledna prednost upotrebe lokalnih doznih oblika glukokortikoida je mogućnost da se sistemski neželjeni efekti minimiziraju, čime se povećava efikasnost i sigurnost terapije.

Godine 1952. Sulzberger i Witten prvi su izvijestili o uspješnoj upotrebi 2,5% hidrokortizonske masti za lokalno liječenje dermatoze. Prirodni hidrokortizon je istorijski prvi glukokortikoid koji se koristi u dermatološkoj praksi, a kasnije je postao standard za poređenje jačine različitih glukokortikoida. Hidrokortizon, međutim, nije dovoljno efikasan, posebno kod teških dermatoza, zbog relativno slabog vezivanja za steroidne receptore ćelija kože i sporog prodiranja kroz epidermu.

Kasnije su se glukokortikoidi široko koristili dermatologija za liječenje raznih kožnih bolesti neinfektivne prirode: atopijskog dermatitisa, psorijaze, ekcema, lihen planusa i drugih dermatoza. Imaju lokalni protuupalni, antialergijski učinak, otklanjaju svrab (upotreba za svrab je opravdana samo ako je uzrokovana upalnim procesom).

Lokalni glukokortikoidi se međusobno razlikuju po hemijskoj strukturi, kao i po jačini lokalnog protuupalnog djelovanja.

Stvaranje halogeniranih spojeva (uključivanje halogena - fluora ili hlora u molekulu) omogućilo je povećanje protuupalnog djelovanja i smanjenje sistemskih nuspojava pri lokalnoj primjeni zbog manje apsorpcije lijekova. Spojevi koji u svojoj strukturi sadrže dva atoma fluora odlikuju se najnižom apsorpcijom kada se nanose na kožu - flumetazon, fluocinolon acetonid itd.

Prema evropskoj klasifikaciji (Niedner, Schopf, 1993), postoje 4 klase prema potencijalnoj aktivnosti lokalnih steroida:

Slab (klasa I) - hidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Srednja jačina (klasa II) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% itd.;

Snažan (klasa III) - betametazon valerat 0,1%, betametazon dipropionat 0,025%, 0,05%, hidrokortizon butirat 0,1%, metilprednizolon aceponat 0,1%, mometazon furoat 0,1%, triamcinolon 02 fluoocine 0,025,0,5 %, 0,025% itd.

Veoma jak (klasa III) - klobetasol propionat 0,05% itd.

Uporedo s povećanjem terapijskog učinka pri korištenju fluoriranih glukokortikoida, povećava se i učestalost nuspojava. Najčešći lokalni neželjeni efekti pri upotrebi jakih glukokortikoida su atrofija kože, telangiektazija, steroidne akne, strije i kožne infekcije. Vjerojatnost razvoja lokalnih i sistemskih nuspojava povećava se kada se primjenjuje na velike površine i dugotrajna upotreba glukokortikoida. Zbog razvoja nuspojava, upotreba glukokortikoida koji sadrže fluor je ograničena ako je neophodna dugotrajna primjena, kao i u pedijatrijskoj praksi.

Poslednjih godina, modifikacijom molekule steroida, dobijeni su lokalni glukokortikoidi nove generacije, koji ne sadrže atome fluora, ali se odlikuju visokom efikasnošću i dobrim bezbednosnim profilom (npr. mometazon u obliku furoata, a sintetički steroid koji je počeo da se proizvodi 1987. godine u SAD, metilprednizolon aceponat, koji se u praksi koristi od 1994. godine).

Terapeutski učinak topikalnih glukokortikoida također ovisi o korištenom obliku doze. Glukokortikoidi za lokalnu upotrebu u dermatologiji dostupni su u obliku masti, krema, gelova, emulzija, losiona itd. Sposobnost prodiranja u kožu (dubina prodiranja) opada sljedećim redoslijedom: masna mast> mast> krema> losion ( emulzija). Kod kronične suhe kože otežano je prodiranje glukokortikoida u epidermu i dermis; vlaženje rožnatog sloja epiderme podlogom od masti povećava prodiranje lijekova u kožu nekoliko puta. U akutnim procesima s izraženim plačem, svrsishodnije je propisivati ​​losione, emulzije.

Budući da glukokortikoidi za lokalnu primjenu smanjuju otpornost kože i sluzokože, što može dovesti do razvoja superinfekcije, u slučaju sekundarne infekcije preporučljivo je kombinirati glukokortikoid s antibiotikom u jednom doznom obliku, na primjer, Diprogent krema i masti (betametazon + gentamicin), Oxycort aerosoli (hidrokortizon + oksitetraciklin) i Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciklin) itd., ili sa antibakterijskim i antifungalnim agensom, kao što je Akriderm GK (betametazon + klogentamicinazol).

Lokalni glukokortikoidi se koriste u liječenju komplikacija kronične venske insuficijencije (CVI) kao što su trofični poremećaji kože, varikozni ekcem, hemosideroza, kontaktni dermatitis itd. Njihova primjena je posljedica supresije upalnih i toksično-alergijskih reakcija u mekih tkiva koji se javljaju u teškim oblicima CVI. U nekim slučajevima, lokalni glukokortikoidi se koriste za suzbijanje vaskularnih reakcija koje se javljaju tijekom liječenja fleboskleroze. Za to se najčešće koriste masti i gelovi koji sadrže hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazon furoat itd.

Upotreba glukokortikoida u oftalmologija na osnovu njihovog lokalnog protuupalnog, antialergijskog, antipruritskog djelovanja. Indikacije za imenovanje glukokortikoida su upalne bolesti oka neinfektivne etiologije, uklj. nakon povreda i operacija - iritis, iridociklitis, skleritis, keratitis, uveitis i dr. U tu svrhu koriste se hidrokortizon, betametazon, dezonid, triamcinolon i dr. Najpoželjnija je upotreba lokalnih oblika (kapi za oči ili suspenzije, masti ), u teškim slučajevima - subkonjunktivalne injekcije. Kod sistemske (parenteralne, oralne) upotrebe glukokortikoida u oftalmologiji, treba biti svjestan velike vjerovatnoće (75%) razvoja steroidne katarakte uz svakodnevnu nekoliko mjeseci primjene prednizolona u dozi većoj od 15 mg (kao i ekvivalentnoj doze drugih lijekova), dok se rizik povećava s povećanjem trajanja liječenja.

Glukokortikoidi su kontraindicirani kod akutnih infektivnih bolesti oka. Po potrebi, npr. kod bakterijskih infekcija, koriste se kombinovani preparati koji sadrže antibiotike, kao što su kapi za oči/uho Garazon (betametazon + gentamicin) ili Sofradex (deksametazon + framicetin + gramicidin) itd. Kombinovani preparati, koji uključuju HA i antibiotici se široko koriste u oftalmologiji i otorinolaringološki praksa. U oftalmologiji - za liječenje upalnih i alergijskih bolesti oka u prisutnosti popratne ili sumnje na bakterijsku infekciju, na primjer, s određenim vrstama konjuktivitisa, u postoperativnom razdoblju. U otorinolaringologiji - s vanjskim otitisom; rinitis komplikovan sekundarnom infekcijom i sl. Treba imati na umu da se ista bočica lijeka ne preporučuje za liječenje upale srednjeg uha, rinitisa i očnih bolesti kako bi se izbjeglo širenje infekcije.

Pripreme

Pripreme - 2564 ; Trgovačka imena - 209 ; Aktivni sastojci - 27

Za citiranje: Prinčevski N.P. Glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme // RMJ. 2002. br. 5. S. 245

Zavod za pulmologiju FUV RSMU

AT Posljednjih godina zabilježen je značajan napredak u liječenju bronhijalna astma (BA). Očigledno, to je zbog definicije astme kao kronične upalne bolesti respiratornog trakta, i, kao rezultat toga, široko rasprostranjene upotrebe inhalacijskih glukokortikosteroidi (GCS) kao osnovni antiinflamatorni lekovi. Međutim, uprkos postignutom napretku, nivo kontrole toka bolesti ne može se smatrati zadovoljavajućim. Tako se, na primjer, gotovo svaki treći pacijent s astmom budi barem jednom mjesečno noću zbog simptoma bolesti. Više od polovine pacijenata ima ograničenja u fizičkoj aktivnosti, više od trećine je prinuđeno da izostaje iz škole ili izostaje s posla. Više od 40% pacijenata prinuđeno je da zatraži hitnu pomoć zbog pogoršanja bolesti. Razlozi za ovakvu situaciju su različiti, a u tome važnu ulogu igra nedostatak svijesti liječnika o patogenezi BA i, shodno tome, izbor pogrešne taktike liječenja.

Definicija i klasifikacija astme

Bronhijalna astma je kronična bolest respiratornog trakta koja uključuje mnoge ćelije: mastocite, eozinofile i T-limfocite. Kod osjetljivih osoba, ova upala dovodi do ponavljanih epizoda zviždanja, kratkog daha, stezanja u grudima i kašlja, posebno noću i/ili rano ujutro. Ovi simptomi su praćeni široko rasprostranjenom, ali varijabilnom opstrukcijom bronhijalnog stabla, koja je barem djelomično reverzibilna, spontano ili pod utjecajem liječenja. Upala također uzrokuje povećanje odgovora disajnih puteva na različite podražaje (hiperreaktivnost).

Ključne odredbe definicije treba uzeti u obzir kako slijedi:

1. BA - hronična perzistentna inflamatorna bolest respiratornog trakta, bez obzira na težinu toka.

2. Upalni proces dovodi do bronhijalne hiperreaktivnosti, opstrukcije i respiratornih simptoma.

3. Opstrukcija disajnih puteva je reverzibilna, barem djelimično.

4. Atopija – genetska predispozicija za proizvodnju imunoglobulina klase E (možda nije uvijek prisutna).

Bronhijalna astma se može klasificirati na osnovu etiologije, težine toka i karakteristika manifestacije bronhijalne opstrukcije.

Međutim, u ovom trenutku, bronhijalnu astmu prije svega treba klasificirati prema težini, jer upravo to odražava težinu upalnog procesa u respiratornom traktu i određuje taktiku protuupalne terapije.

Ozbiljnost određuje se prema sljedećim pokazateljima:

• Broj noćnih simptoma sedmično.
• Broj dnevnih simptoma po danu i sedmično.
• Višestrukost primjene b 2 -agonista kratkog djelovanja.
• Ozbiljnost fizičke aktivnosti i poremećaja spavanja.
• Vrijednosti vršnog ekspiratornog protoka (PEF) i njegov postotak s odgovarajućom ili najboljom vrijednošću.
• Dnevne fluktuacije u PSV-u.
• Količina terapije.

Postoji 5 stepena težine toka BA: blagi intermitentni; blagi uporni; umjereno uporan; teška uporna; teška uporna ovisnost o steroidima (Tabela 1).

blaga perzistentna astma. Simptomi 1 put sedmično ili češće, ali manje od 1 puta dnevno. Egzacerbacije bolesti mogu ometati aktivnost i san. Noćni simptomi se javljaju češće od 2 puta mjesečno. PSV više od 80% dospjelih; fluktuacije u PSV 20-30%.

umjerena astma. svakodnevni simptomi. Egzacerbacije ometaju aktivnost i san. Noćni simptomi se javljaju više od jednom sedmično. Dnevni unos b2 kratkodjelujućih agonista. PSV 60-80% duga. Fluktuacije u PSV-u više od 30%.

Teška BA: uporni simptomi, česte pojave, česti noćni simptomi, fizička aktivnost ograničena na simptome astme. PSV manje od 60% duga; fluktuacije veće od 30%.

Treba napomenuti da je određivanje težine astme prema ovim pokazateljima moguće samo prije početka liječenja. Ako pacijent već prima potrebnu terapiju, onda treba uzeti u obzir i njen volumen. Dakle, ako pacijent prema kliničkoj slici ima blagu perzistentnu astmu, a istovremeno prima liječničku terapiju koja odgovara teškoj perzistentnoj astmi, tada se ovom pacijentu dijagnosticira teška BA.

Teška BA, ovisna o steroidima: Bez obzira na kliničku sliku, pacijent koji prima dugotrajnu terapiju sistemskim kortikosteroidima treba smatrati da ima tešku AD.

Inhalacijski kortikosteroidi

Preporučeno postupni pristup terapiji astme zavisno od težine njegovog toka (tabela 1). Svi lijekovi za liječenje astme podijeljeni su u dvije glavne grupe: za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa i lijekove za ublažavanje simptoma akutne astme. Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) koje treba primjenjivati ​​od druge faze (blagi perzistentni tok) do pete (teški steroid ovisni tok). Stoga se trenutno ICS smatraju lijekovima prve linije za liječenje AD. Što je veća težina astme, treba koristiti veće doze ICS-a. Brojne studije su pokazale da su pacijenti koji su započeli liječenje ICS unutar 2 godine od početka pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme u poređenju sa onima koji su započeli liječenje ICS-om više od 5 godina nakon pojave bolesti.

Mehanizmi djelovanja i farmakokinetika

IGCS su u stanju da se vežu za specifične receptore u citoplazmi, aktiviraju ih i sa njima formiraju kompleks, koji se potom dimerizuje i kreće u jezgro ćelije, gde se vezuje za DNK i stupa u interakciju sa mehanizmima transkripcije ključnih enzima, receptora i dr. kompleksnih proteina. To dovodi do ispoljavanja farmakološkog i terapijskog djelovanja.

Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibitornim djelovanjem na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina, te sprječavanje migracije i aktivacije upalnih stanica. . ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibirajući interleukin-5. Dakle, inhalacijski kortikosteroidi dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu permeabilnost, poboljšavaju funkciju b-receptora kako sintezom novih tako i povećanjem njihove osjetljivosti, te stimuliraju epitelne stanice.

ICS se po tome razlikuje od sistemskih glukokortikosteroida farmakološka svojstva: lipofilnost, brza inaktivacija, kratko poluživot u plazmi. Važno je uzeti u obzir da je liječenje IKS-a lokalno (topikalno), što obezbjeđuje izražene antiinflamatorne efekte direktno u bronhijalnom stablu uz minimalne sistemske manifestacije. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisi o nominalnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsustvu potisnog plina i tehnici inhalacije. Do 80% pacijenata ima poteškoće pri korišćenju aerosola sa odmerenom dozom.

Najvažnija karakteristika za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja leka u tkivima je lipofilnost. Zbog lipofilnosti, ICS se akumuliraju u disajnim putevima, njihovo oslobađanje iz tkiva se usporava, a njihov afinitet za glukokortikoidne receptore se povećava. Visoko lipofilni inhalacijski kortikosteroidi se brže i bolje hvataju iz lumena bronhija i dugo se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta. IGCS se razlikuje od sistemski lekovi njihovo lokalno (lokalno) djelovanje. Stoga je beskorisno propisivati ​​inhalacije sistemskih kortikosteroida (hidrokortizon, prednizolon i deksametazon): ovi lijekovi, bez obzira na način primjene, imaju samo sistemski učinak.

Brojne randomizirane placebo kontrolisane studije kod pacijenata sa astmom su pokazale efikasnost svih doza ICS-a u poređenju sa placebom.

Sistemski bioraspoloživost sastoji se od oralnog i inhalacionog. Od 20 do 40% inhalirane doze lijeka ulazi u respiratorni trakt (ova vrijednost značajno varira u zavisnosti od načina isporuke i tehnike inhalacije pacijenta). Plućna bioraspoloživost zavisi od procenta leka u plućima, prisutnosti ili odsustva nosača (najbolji pokazatelji su inhalatori koji ne sadrže freon) i od apsorpcije leka u respiratornom traktu. 60-80% inhalacijske doze se taloži u orofarinksu i proguta, a zatim prolazi kroz potpuni ili djelomični metabolizam u gastrointestinalnog trakta i jetra. Oralna dostupnost zavisi od apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i od jačine efekta „prvog prolaska“ kroz jetru, zbog čega već neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazon dipropionata ). Doze ICS-a do 1000 mcg/dan (za flutikazon do 500 mcg/dan) imaju mali sistemski efekat.

Svi IGCS imaju brz sistemski klirens uporedivi sa protokom krvi u jetri. Ovo je jedan od faktora koji smanjuju sistemski efekat ICS-a.

Karakteristike najčešće korištenih lijekova

ICS uključuju beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, flunisolid, triamcinolon acetonid, mometazon furoat. Dostupni su kao aerosoli sa doziranim dozama, inhalatori praha i rastvori za inhalaciju kroz nebulizator (budezonid).

beklometazon dipropionat . U kliničkoj praksi koristi se više od 20 godina i ostaje jedan od najefikasnijih i najčešće korištenih lijekova. Dozvoljena je upotreba lijeka kod trudnica. Dostupan u obliku aerosolnog inhalatora sa doziranim dozama (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 i 250 mcg, Beclomet 50 i 250 mcg-aktivirana doza lazha B) Lagano dah 100 i 250 mcg/doza), inhalator praha (Bekodisk 100 i 250 mcg/doza inhalator Diskhaler; višedozni inhalator Easyhaler, Beclomet 200 mcg/doza). Za inhalatore Bekotid i Becloforte proizvode se posebni odstojnici - Volumatic (odstojnik ventila velikog volumena za odrasle) i Babyhaler (odstojnik male zapremine sa 2 ventila sa silikonskom maskom za lice za malu djecu).

Budezonid . Moderni visokoaktivni lijek. Koristi se kao aerosolni inhalator sa doziranim dozama (Budesonide-mite 50 mcg/doza; Budesonide-forte 200 mcg/doza), inhalator praška (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doza; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doza; Benacort Cyclohaler 200 mcg) 0,5 i 0,25 mg/dozi). Pulmicort Turbuhaler je jedini IGCS oblik doziranja koji ne sadrži nosač. Za inhalatore sa doziranim dozama Budesonide Mite i Budesonide Forte proizvodi se odstojnik. Budezonid je sastavni dio kombinirani lijek Symbicort.

Budezonid ima najpovoljniji terapeutski indeks, zbog visokog afiniteta za glukokortikoidne receptore, i ubrzanog metabolizma nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima. Budezonid je jedini ICS za koji je dokazano da je jednokratna doza. Faktor koji osigurava efikasnost upotrebe budezonida jednom dnevno je zadržavanje budezonida u respiratornom traktu u obliku intracelularnog depoa zbog reverzibilne esterifikacije (formiranje estera masnih kiselina). Sa smanjenjem koncentracije slobodnog budezonida u ćeliji, aktiviraju se intracelularne lipaze, a budezonid oslobođen iz estera ponovo se vezuje za receptor. Ovaj mehanizam nije karakterističan za druge GCS i omogućava produženje protuupalnog djelovanja. Nekoliko studija je pokazalo da intracelularno skladištenje može biti važnije u smislu aktivnosti lijeka od afiniteta receptora.

Nedavne studije o lijeku Pulmicort Turbuhaler su pokazale da ne utiče na konačni rast uz dugotrajnu primjenu kod djece, mineralizaciju kostiju, ne uzrokuje angiopatiju i kataraktu. Pulmicort se preporučuje i za trudnice: utvrđeno je da njegova upotreba ne uzrokuje povećanje broja fetalnih anomalija. Pulmicort Turbuhaler je prvi i jedini ICS koji je dobio ocjenu "B" od strane FDA (Federalne organizacije za kontrolu lijekova u SAD). Ova kategorija uključuje lijekove koji su sigurni za uzimanje tokom trudnoće. Ostali ICS su klasifikovani u kategoriju C (ne preporučuju se tokom trudnoće).

flutikazon propionat . Najaktivniji lijek do sada. Ima minimalnu oralnu bioraspoloživost (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Predstavlja se u obliku aerosolnog inhalatora sa doziranim dozama (Flixotide 50, 125 i 250 mcg/doza) i inhalatora u prahu (Flixotide Diskhaler - Rotadisks 50, 100, 250 i 500 mcg/doza; Flixotid 50 mg/doza). Za aerosolne inhalatore proizvode se posebni odstojnici - Volumatic (odstojnik ventila velikog volumena za odrasle) i Babyhaler (odstojnik male zapremine s 2 ventila sa silikonskom maskom za lice za malu djecu). Flutikazon je sastavni dio kombiniranog lijeka Seretide Multidisk.

Flunisolide . Lijek sa niskom aktivnošću glukokortikoida. Na domaćem tržištu predstavljen je robnom markom Ingacort (inhalator sa doziranim dozama 250 mcg/doza, sa odstojnikom). Uprkos visokim terapijskim dozama, praktički nema sistemskih efekata zbog činjenice da se već prilikom prvog prolaska kroz jetru 95% pretvara u neaktivnu supstancu. Trenutno se rijetko koristi u kliničkoj praksi.

Triamcinolone acetonid . Lijek sa niskom hormonskom aktivnošću. Inhalator sa doziranim dozama 100 mcg/doza. Zaštitni znak Azmakort, nije zastupljen na ruskom tržištu.

mometazon furoat . Lijek sa visokom glukokortikoidnom aktivnošću. Na ruskom tržištu predstavljen je samo u obliku Nasonex spreja za nos.

Klinička ispitivanja koja upoređuju efikasnost ICS-a u smislu poboljšanja simptoma i mjera respiratorne funkcije pokazuju da:

• Budezonid i beklometazon dipropionat u aerosolnim inhalatorima u istim dozama praktički se ne razlikuju u djelotvornosti.
• Flutikazon propionat pruža isti učinak kao dvostruka doza beklometazona ili budezonida u odmjerenoj dozi aerosola.
• Budezonid dat putem Turbuhalera ima isti učinak kao udvostručenje doze budezonida u aerosolu s odmjerenom dozom.

Neželjeni efekti

Moderni inhalacijski kortikosteroidi su lijekovi s visokim terapijskim indeksom i imaju visok sigurnosni profil čak i uz dugotrajnu primjenu. Odredite sistemske i lokalne neželjene efekte. Sistemski neželjeni efekti mogu postati klinički značajni samo kada se koriste visoke doze. Oni zavise od afiniteta lijekova prema receptoru, lipofilnosti, volumena distribucije, poluživota, bioraspoloživosti i drugih faktora. Rizik od sistemskih nuspojava za sve trenutno dostupne inhalacijske kortikosteroide korelira sa željenim efektima na respiratorni trakt. Upotreba ICS-a u srednjim terapijskim dozama smanjuje rizik od sistemskih efekata.

Glavni neželjeni efekti ICS-a povezani su sa načinom njihove primjene i ograničeni su na oralnu kandidijazu, promuklost, iritaciju sluzokože i kašalj. Da bi se izbjegle ove pojave, neophodna je ispravna tehnika inhalacije i individualni odabir IGCS-a.

Kombinirani lijekovi

Unatoč činjenici da su inhalacijski kortikosteroidi temelj terapije astme, oni ne omogućavaju uvijek potpunu kontrolu upalnog procesa u bronhijalnom stablu i, shodno tome, manifestacija astme. U tom smislu, postalo je neophodno propisivanje kratkodjelujućih b2-agonista na zahtjev ili redovno. Dakle, postoji hitna potreba za novom klasom lijekova, bez nedostataka koji su svojstveni kratkodjelujućim b 2 -agonistima, i sa dokazanim dugotrajnim zaštitnim i protuupalnim djelovanjem na respiratorni trakt.

Stvoreni su i trenutno se široko koriste dugodjelujući b2-agonisti, koji su na farmaceutskom tržištu zastupljeni sa dva lijeka: formoterol fumarat i salmeterol ksinafoat. U savremenim smjernicama za liječenje astme preporučuje se dodavanje dugodjelujućih b 2 -agonista uz nedovoljnu kontrolu astme monoterapijom inhalacijskim kortikosteroidima (počevši od druge faze). Brojne studije su pokazale da je kombinacija inhalacionog kortikosteroida sa dugodjelujućim b2-agonistom efikasnija od udvostručavanja doze inhalacijskih kortikosteroida, te dovodi do značajnijeg poboljšanja funkcije pluća i bolje kontrole simptoma astme. Također se pokazalo da smanjuje broj egzacerbacija i značajno poboljšava kvalitetu života kod pacijenata koji primaju kombiniranu terapiju. Dakle, pojava kombinovanih preparata koji sadrže inhalacione kortikosteroide i dugodelujući b2-agonist je odraz evolucije pogleda na terapiju AD.

Glavna prednost kombinovane terapije je povećana efikasnost lečenja upotrebom nižih doza inhalacionih kortikosteroida. Osim toga, kombinacija dva lijeka u jednom inhalatoru olakšava pacijentu da slijedi liječničke recepte i potencijalno poboljšava usklađenost.

Seretide Multidisk . Sastavne komponente su salmeterol ksinafoat i flutikazon propionat. Pruža visok nivo kontrole nad simptomima astme. Koristi se samo kao osnovna terapija, može se prepisivati ​​već od druge faze. Lijek je predstavljen u različitim dozama: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterola / flutikazona u 1 dozi. Multidisc je uređaj za inhalaciju niskog otpora, što mu omogućava da se koristi kod pacijenata sa smanjenom brzinom udisaja.

Symbicort Turbuhaler . Sastavne komponente su budezonid i formoterol fumarat. Na ruskom tržištu je predstavljen u dozi od 160 / 4,5 mcg u 1 dozi (doze lijekova su naznačene kao izlazna doza). Važna karakteristika Symbicorta je mogućnost upotrebe i za osnovnu terapiju (za kontrolu upalnog procesa) i za trenutno ublažavanje simptoma astme. To je prvenstveno zbog svojstava formoterola (brz početak djelovanja) i sposobnosti budezonida da aktivno djeluje 24 sata na mukoznoj membrani bronhijalnog stabla.

Symbicort omogućava individualno fleksibilno doziranje (1-4 inhalacijske doze dnevno). Symbicort se može koristiti od 2. faze, ali je posebno indiciran za pacijente s nestabilnom astmom, koju karakteriziraju iznenadni jaki napadi otežanog disanja.

Sistemski GCS

Sistemski kortikosteroidi se uglavnom koriste za ublažavanje egzacerbacija astme. Oralni kortikosteroidi su najefikasniji. Intravenski kortikosteroidi se daju za pogoršanje astme, ako je intravenski pristup poželjniji, ili za malapsorpciju iz gastrointestinalnog trakta, uz primjenu visokih doza (do 1 g prednizolona, ​​metilprednizolona i hidrokortizona). Kortikosteroidi dovode do klinički značajnog poboljšanja 4 sata nakon njihove primjene.

Kod egzacerbacije astme indikovana je kratka terapija oralnih kortikosteroida (7-14 dana), a počinju s visokim dozama (30-60 mg prednizolona). Nedavne publikacije preporučuju sljedeći kratki kurs sistemskih kortikosteroida za egzacerbacije koje nisu opasne po život: 6 tableta prednizolona ujutro (30 mg) tokom 10 dana, nakon čega slijedi prekid. Iako režimi liječenja sistemskim kortikosteroidima mogu biti različiti, osnovni principi su njihovo imenovanje u visokim dozama za postizanje brzog efekta i naknadno brzo otkazivanje. Treba imati na umu da čim je pacijent spreman za primanje inhalacijskih kortikosteroida, treba mu ih propisivati ​​postupno.

Sistemske glukokortikoide treba propisati ako:

• Umjereno ili teško pogoršanje.
• Imenovanje kratkodjelujućih inhalacijskih b2-agonista na početku liječenja nije dovelo do poboljšanja.
• Egzacerbacija se razvila uprkos činjenici da je pacijent bio na dugotrajnoj terapiji oralnim kortikosteroidima.
• Oralni kortikosteroidi su bili potrebni za kontrolu prethodnih egzacerbacija.
• Kursevi glukokortikoida su vođeni 3 ili više puta godišnje.
• Pacijent je na respiratoru.
• Ranije je bilo egzacerbacija opasnih po život.

Nepoželjno je koristiti produžene oblike sistemskih steroida za ublažavanje egzacerbacija i provođenje terapije održavanja astme.

Za dugotrajnu terapiju teške astme, sistemske kortikosteroide (metilprednizolon, prednizolon, triamcinolon, betametazon) treba primijeniti u najmanjoj efektivnoj dozi. Kod dugotrajnog liječenja, naizmjenični režim primjene i primjene ujutro (da bi se smanjio učinak na cirkadijalne ritmove lučenja kortizola) izazivaju najmanje nuspojave. Treba naglasiti da u svim slučajevima imenovanja sistemskih steroida pacijentu treba propisati visoke doze inhalacijskih kortikosteroida. Od oralnih kortikosteroida prednost se daje onima koji imaju minimalnu mineralokortikoidnu aktivnost, relativno kratko poluživot i ograničeni učinak na prugaste mišiće (prednizolon, metilprednizolon).

Ovisnost o steroidima

Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima koji su prisiljeni stalno uzimati sistemske kortikosteroide. Postoji nekoliko mogućnosti za nastanak ovisnosti o steroidima kod pacijenata s astmom i drugim bolestima praćenim bronhijalnom opstrukcijom:

• Nedostatak usklađenosti (interakcije) između liječnika i pacijenta.
• Nepropisivanje inhalacijskih kortikosteroida pacijentima. Mnogi liječnici smatraju da nema potrebe za propisivanjem inhalacijskih kortikosteroida pacijentima koji primaju sistemske steroide. Ako pacijent sa astmom prima sistemske steroide, treba ga smatrati bolesnikom sa teškom astmom, koji ima direktne indikacije za prepisivanje visokih doza inhalacijskih kortikosteroida.
• Kod pacijenata sa sistemskim bolestima (uključujući plućni vaskulitis, kao što je Churg-Straussov sindrom), bronhijalna opstrukcija se može smatrati astmom. Otkazivanje sistemskih steroida kod ovih pacijenata može biti praćeno teškim manifestacijama sistemske bolesti.
• U 5% slučajeva javlja se rezistencija na steroide, koju karakterizira rezistencija steroidnih receptora na steroidne lijekove. Trenutno se razlikuju dvije podgrupe: pacijenti sa istinskom rezistencijom na steroide (tip II), koji nemaju nuspojave pri dugotrajnoj primjeni visokih doza sistemskih kortikosteroida, i pacijenti sa stečenom rezistencijom (tip I) - koji imaju nuspojave sistemski kortikosteroidi. U posljednjoj podgrupi rezistencija se najvjerovatnije može prevladati povećanjem doze kortikosteroida i propisivanjem lijekova koji imaju aditivni učinak.

Centralna karika u patogenezi bronhijalne astme (BA) je hronična alergijska upala donjih respiratornih puteva. Ova okolnost određuje izbor glukokortikosteroida (GCS) kao glavnih i najefikasnijih lijekova koji se koriste za osnovnu (svakodnevnu) terapiju BA i liječenje egzacerbacija ove bolesti.

GCS se trenutno smatra najefikasnijim lekovima za osnovno lečenje AD. Prema skali procjene usvojenoj u medicini zasnovanoj na dokazima, upotreba GCS je preporuka najvišeg nivoa (nivo preporuke A). U velikom broju studija primjena ovih lijekova je praćena značajnim poboljšanjem respiratorne funkcije, povećanjem spirometrije, smanjenjem težine simptoma bronhijalne astme, smanjenjem bronhijalne hiperreaktivnosti i poboljšanjem kvalitete života. (Nivo dokaza A). Dakle, kortikosteroidi imaju pozitivan učinak na gotovo sve manifestacije AD i treba ih stalno primjenjivati ​​kod svih pacijenata, izuzev pacijenata sa blagim povremenim tokom bolesti.

Široko uvođenje kortikosteroida u praksu liječenja astme postalo je moguće tek s pojavom oblika koji se koriste za inhalaciju. Upotreba inhalacija kortikosteroida omogućila je, prvo, da se pojačaju lokalni (u odnosu na respiratorni trakt) efekti kortikosteroidne terapije, i drugo, da se smanji težina i učestalost nuspojava na lijekove (ADR) povezanih sa sistemskim djelovanjem ove droge.

Primjena kortikosteroida u obliku inhalacija omogućuje pacijentima da u potpunosti izbjegnu razvoj tako strašnih komplikacija kortikosteroidne terapije kao što su čir na gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, steroidni dijabetes i hipertenzija. S druge strane, kod primjene kortikosteroida u obliku inhalacije, rjeđe se javljaju NLR-ovi poput Cushingovog sindroma, sekundarne adrenalne insuficijencije, glaukoma itd.

Međutim, uz sve prednosti ove metode, inhalacijski kortikosteroidi u nekim slučajevima nisu dovoljno efikasni.

• Kod pacijenata sa pogoršanjem astme ili vrlo teškim tokom bolesti, praćenim značajnim smanjenjem bronhijalne prohodnosti, upotreba inhalacionih kortikosteroida je neefikasna, jer teška bronhijalna opstrukcija značajno smanjuje protok ovih lekova u srednje i donje respiratorne organe. trakt. Vjeruje se da je kod bronhijalne opstrukcije, u kojoj se vršni ekspiracijski protok smanjuje na nivo manji od 200 ml / s, upotreba inhalacijskih kortikosteroida neučinkovita.
• Kod većeg broja pacijenata (starost, bolesti koje se javljaju s oštećenjem pamćenja i inteligencije), pri korišćenju inhalatora, javljaju se značajni problemi koji se često ne mogu otkloniti, što pak ne omogućava potpunu inhalacionu terapiju.
• Kod vrlo teške astme ili prisutnosti relativne rezistencije pacijenta na djelovanje kortikosteroida, može doći do potpune ili djelomične neefikasnosti inhalacijskih kortikosteroida kada se koriste u velikim dozama.
• Inhalacijski kortikosteroidi su praktički neučinkoviti kod velikog broja pacijenata koji boluju od posebnih kliničkih oblika astme, na primjer astme labilnog toka1.

Dakle, pitanje primjene sistemskih kortikosteroida (kortikosteroida za oralnu, intravenoznu ili intramuskularnu primjenu u obliku lijekova dugog djelovanja - depo oblici) ostaje prilično relevantno, unatoč velikom riziku od neželjenih reakcija i prisutnosti manje "opasnih" inhalacija. forme.

Izbor lijeka za sistemsku primjenu

Savremene smjernice za kliničku praksu preporučuju korištenje sredstava za liječenje AD koja pružaju kombinaciju visoke protuupalne i minimalne mineralokortikoidne aktivnosti. Tabela pokazuje da takvi lijekovi kao što su prednizolon i metilprednizolon u najvećoj mjeri zadovoljavaju ove zahtjeve.

Farmakokinetika sistemskih kortikosteroida koji se koriste u liječenju astme

Sa stanovišta farmakokinetike, ovi lijekovi se razlikuju po visokoj (oko 100%) oralnoj bioraspoloživosti. Kod prednizolona i metilprednizolona, ​​maksimalna koncentracija u krvi se opaža već 0,5-1,5 sati nakon primjene. Na brzinu njihove apsorpcije može uticati istovremeni unos hrane – dok se brzina apsorpcije smanjuje, ali bioraspoloživost ostaje na istom nivou. Ovi lijekovi se brzo metaboliziraju u jetri (vrijeme poluraspada je 60 odnosno 200 minuta) i izlučuju se urinom kao konjugati sumporne i glukuronske kiseline.

Istovremeno, zbog visoke lipofilnosti, prednizolon i metilprednizolon se aktivno distribuiraju u tkivima tijela, a poluživot iz tkiva je 0,5-1,5 dana. .

Efikasnost GCS-a se povećava istovremenom primjenom eritromicina (usporava metabolizam glukokortikoida u jetri), salicilata (povećanje udjela glukokortikoida koji nisu povezani s proteinima), estrogena. Induktori mikrosomalnih enzima jetre - fenobarbital, fenitoin, rifampicin - smanjuju efikasnost ovih lijekova.

GCS oslabljuju dejstvo antikoagulansa, antidijabetika i antihipertenziva i pojačavaju dejstvo teofilina, simpatomimetika, imunosupresiva, nesteroidnih antiinflamatornih lekova.

Za liječenje astme važna je interakcija kortikosteroida s b2-agonistima. Uz sistematsku primjenu b2-adrenergičkih stimulansa, prilično brzo se razvija tolerancija na njihovo bronhodilatatorno djelovanje (dolazi do smanjenja osjetljivosti receptora - desenzibilizacija i smanjenja njihovog broja - down-regulation). GCS su u stanju da povećaju broj b-adrenergičkih receptora, povećavajući njihovu transkripciju i spriječe razvoj desenzibilizacije i down-regulacije.

Farmakodinamika i NLR sistemskih kortikosteroida koji se koriste za liječenje AD

Prema svojim farmakodinamičkim karakteristikama, prednizolon i metilprednizolon se praktično ne razlikuju jedan od drugog. Oba lijeka imaju izraženo protuupalno djelovanje (uglavnom kod alergijskih i imunoloških oblika upalnog procesa), inhibiraju sintezu prostaglandina, leukotriena i citokina, uzrokuju smanjenje propusnosti kapilara, smanjuju kemotaksiju imunokompetentne aktivnosti stanica i suzbijaju fibroblasti, T-limfociti, makrofagi i eozinofili.

S druge strane, upotreba ovih lijekova dovodi do kašnjenja u tijelu natrijuma i vode (zbog povećanja reapsorpcije u distalnim bubrežnim tubulima) i povećanja tjelesne težine.

Smanjenje apsorpcije kalcija iz hrane pod utjecajem kortikosteroida, smanjenje njegove akumulacije u koštanom tkivu i povećano izlučivanje kalcija u urinu stvaraju preduvjete za razvoj drugog NLR kortikosteroida - osteoporoze. Uz produženu primjenu prednizolona i metilprednizolona, ​​bilježi se razvoj Cushingovog sindroma, steroidni dijabetes, stimulacija kataboličkih procesa u koži, koštanom tkivu i mišićima (do razvoja mišićne distrofije i lezija kože). Ovi lijekovi mogu uzrokovati visoki krvni tlak (steroidna hipertenzija), limfocitopeniju, monocitopeniju i eozinopeniju.

Dugotrajna primjena sistemskih kortikosteroida (posebno u kombinaciji s kroničnom hipoksijom) uzrokuje stvaranje steroidnih čireva na želucu i povećava rizik od krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta.

Jedna od najneugodnijih posljedica dugotrajne primjene kortikosteroida je razvoj sekundarne adrenalne insuficijencije uz ukidanje kortikosteroida. Rizik od sekundarne adrenalne insuficijencije značajno se povećava:

• kada se koriste doze> 2,5-5 mg / dan. (u smislu prednizolona2);
• sa trajanjem lečenja > 10-14 dana;
• prilikom uzimanja droga uveče.

Značajke farmakodinamike sistemskih kortikosteroida u bolesnika s astmom

Kada se oralno uzima 40 mg prednizolona, ​​lijek počinje djelovati (indikator koji se kod pacijenata s astmom procjenjuje veličinom povećanja volumena forsiranog izdisaja u 1 sekundi - FEV1) već 3 sata nakon uzimanja lijeka. Maksimalni učinak (u smislu učinka na bronhijalnu prohodnost) se opaža 9 sati nakon uzimanja lijeka i traje čak 24 sata nakon pojedinačne doze. Nivo FEV1 dostiže početnu vrijednost nakon 36 sati. Ovi podaci se odnose na pacijente sa astmom u stabilnom stanju. Meta-analiza upotrebe kortikosteroida kod pacijenata sa teškim (FEV1 nivo<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Ponovljenom oralnom primjenom GCS-a kod pacijenata sa stabilnim tokom BA (prednizolon 20 mg dnevno tokom 3 sedmice), u prvoj sedmici liječenja, 70% pacijenata je pokazalo poboljšanje bronhijalne prohodnosti (povećanje FEV1 > 10% od početne vrijednosti ). Istovremeno, maksimalni odgovor na liječenje prednizolonom zabilježen je već nakon 5,1 dan. .

Generalno, efikasnost sistemskih kortikosteroida kod pacijenata sa astmom zavisi od doze i povećava se sa stalnim unosom ovih lekova u poređenju sa naizmeničnim. Efikasnost sistemskih kortikosteroida u zaustavljanju egzacerbacija astme (procijenjena prema broju pacijenata koji su izbjegli hospitalizaciju zbog primjene sistemskih kortikosteroida) je mnogo veća ako se primjenjuju unutar prvog sata nakon pojave simptoma egzacerbacije.

PRIMJENA SISTEMSKIH GCS U PRAKSI SA UGLA MEDICINE ZASNOVANE NA DOKAZIMA

Sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima, može se razlikovati nekoliko indikacija za imenovanje sistemskih kortikosteroida.

Terapija za pogoršanje astme

Prema globalnoj strategiji za astmu, sistemske kortikosteroide treba koristiti za sve osim najblažih egzacerbacija astme4 (nivo preporuke A), posebno kada:

• nakon prve primjene b2-agonista, nema dugoročnog poboljšanja stanja pacijenta;
• pogoršanje BA se razvilo uprkos činjenici da pacijent već uzima GCS oralno;
• prethodne egzacerbacije zahtijevale su primjenu sistemskih kortikosteroida;
• potrebno je povećati doze inhalacionih kortikosteroida tokom egzacerbacija astme (preporuka stepena D).
• Slično mišljenje dijele i stručnjaci iz British Thoracic Society, koje je također razvilo vlastite kriterije za propisivanje sistemskih kortikosteroida za egzacerbacije astme (nivo preporuke D):
• pogoršanje i pogoršanje simptoma "iz dana u dan";
• pad vršnog ekspiratornog protoka ispod 60% najboljeg individualnog protoka;
• poremećaj sna zbog simptoma astme;
• stalno prisustvo simptoma astme ujutro (prije podne);
• smanjen odgovor na inhalacijske bronhodilatatore;
• pojava / povećanje potrebe za inhalacijskim bronhodilatatorima.

Na osnovu ovih preporuka, za ublažavanje egzacerbacija, GCS treba uzimati oralno, jer primjena ovih lijekova intravenozno ne daje dodatne koristi. Intravenozne kortikosteroide treba koristiti samo kod onih pacijenata koji iz više razloga ne mogu uzimati tabletirane lijekove (preporuka stepena A).

Najbolji rezultati se bilježe kada se kortikosteroidi propisuju unutar prvog sata nakon pojave simptoma egzacerbacije (preporuka stepena B).

Liječenje egzacerbacije počinje primjenom oralnog prednizolona u dozama od 60 do 80 mg ili hidrokortizona - od 300 do 400 mg dnevno. Ove doze su adekvatne za većinu hospitalizovanih pacijenata (preporuka stepena B).

GCS terapiju treba nastaviti 10-14 dana kod odraslih i 3-5 dana kod djece (nivo preporuke D), iako se u nekim slučajevima, na primjer, uz produženu perzistenciju simptoma egzacerbacije, tok liječenja može produžiti do tri sedmice (nivo preporuke C) .

Dokazi o prednostima postupnog smanjenja doze oralnih kortikosteroida ne postoje (preporuka stepena B), tako da ukidanje kortikosteroida treba sprovesti istovremeno. Naravno, u ovom slučaju pacijent mora unaprijed početi uzimati inhalacijske kortikosteroide (nekoliko dana prije ukidanja prednizolona).

Postupno smanjenje doze je indicirano u slučajevima kada pacijent uzima sistemske kortikosteroide duže od 2-3 sedmice. U tom slučaju, doza se postepeno smanjuje (tokom nekoliko sedmica). Slična situacija može nastati i u slučaju kada pacijentu nisu unaprijed propisani inhalacijski kortikosteroidi, jer je nemoguće otkazati oralni unos kortikosteroida prije uključivanja u terapiju inhalacijskim kortikosteroidima.

Obično, nakon otpusta iz bolnice, pacijenti nastavljaju da primaju sistemske kortikosteroide (30-60 mg/dan) najmanje 7-10 dana5 (nivo preporuke A), posebno ako inhalacijski kortikosteroidi nisu propisani u bolnici.

Teška BA

Pacijenti sa veoma teškim tokom astme, čiji simptomi bolesti perzistiraju uprkos primeni maksimalnih doza inhalacionih kortikosteroida, kandidati su za terapiju sistemskim kortikosteroidima. U ovom slučaju, davanju GCS-a unutra treba da prethodi upotreba svih dodatnih sredstava koja su na raspolaganju lekaru za kontrolu toka astme (produženi b2-agonisti, produženi teofilini, itd.) (nivo preporuke A). Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana oralna primjena kortikosteroida također bi trebali primati inhalacijske kortikosteroide (preporučeni nivo A) kako bi doza održavanja bila minimalna. Za dugotrajnu terapiju oralnim kortikosteroidima, lijek treba primijeniti jednom ujutro svaki dan ili svaki drugi dan.

"Teška" astma

"Teška" astma je medicinski termin koji je skovao Barnes sredinom 1990-ih. Ovaj koncept kombinuje nekoliko oblika bronhijalne astme, koji predstavljaju posebne poteškoće u terapiji: labilna astma (vidi gore), astma povezana sa menstrualnim ciklusom, astma rezistentna na GCS, astma kod pacijenata sa preosetljivošću na gljivične i profesionalne alergene, itd. Karakteristika većine oblika "teške" astme je potreba za dnevnim oralnim unosom kortikosteroida (u nekim slučajevima u visokim dozama).

Sigurnost tretmana

Upotreba kortikosteroida unutra zahtijeva stalno praćenje od strane liječnika radi sigurnosti liječenja i korekcije neizbježnih komplikacija. Pacijenta treba obavijestiti o mogućim nuspojavama, kao i koristiti najjednostavnija pravila za njihovu prevenciju (na primjer, uzimanje lijeka samo ujutro).

Najrelevantnije mjere u tom smislu su sljedeće:

• pažljivo prikupljanje i analiza tegoba povezanih s gornjim dijelom gastrointestinalnog trakta, uz sumnju na razvoj steroidnog ulkusa - EGDS; profilaktičko propisivanje lijekova protiv čira kod pacijenata sa bolestima želuca u anamnezi (ranitidin ili omeprozol 1 tableta noću);
• kontrola nivoa krvnog pritiska i njegova korekcija lekovima;
• redovno testiranje nivoa šećera u krvi;
• redovni pregledi kod oftalmologa;
• godišnja denzitometrija6, profilaktička primjena preparata kalcijuma i vitamina D3;
• studije koje imaju za cilj identifikaciju gljivičnih invazija i tuberkuloze.

Kod pacijenata sa herpesom, kao i kod osoba koje su bile u kontaktu sa obolelima od vodenih kozica, upotrebu GCS treba odmah prekinuti.

Zaključak

Sistemski kortikosteroidi i dalje zauzimaju značajno mjesto u liječenju astme zbog svoje visoke efikasnosti, ali njihovu primjenu neminovno prati razvoj NLR. Cilj ljekara je da pravilno odredi indikacije za primjenu sistemskih kortikosteroida, minimizira njihovu primjenu kombinacijom sa inhalacijskim kortikosteroidima i drugim lijekovima (dugodjelujući b2-agonisti, produženi teofilini itd.) ili korištenjem naizmjeničnih tokova liječenja.

S druge strane, ne treba zanemariti propisivanje kratkih (i relativno sigurnih) kurseva kortikosteroida kod pacijenata sa egzacerbacijom astme ili odgoditi njihov prijem do posljednjeg trenutka. Upotreba kortikosteroida iznutra je općepriznata terapijska taktika za liječenje astme i prvenstveno služi interesima samog pacijenta.

Međutim, u svim slučajevima upotrebe GCS-a neophodna je ciljana kontrola i naknadna korekcija neizbježnih neželjenih reakcija.

A. N. Tsoi, doktore medicinske nauke, profesore
V. V. Arkhipov
MMA ih. I. M. Sechenov, Moskva

Književnost

Inhalacijski glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme

Trenutno su inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) najefikasniji lijekovi za osnovnu terapiju bronhijalne astme (BA). Veliki broj studija dokazao je sposobnost inhalacijskih kortikosteroida da smanje jačinu simptoma astme, poboljšaju funkciju vanjskog disanja (RF), smanje bronhijalnu hiperreaktivnost, što u konačnici dovodi do poboljšanja kvalitete života.

Sljedeći inhalacijski kortikosteroidi se trenutno koriste u kliničkoj praksi za astmu (tabela 1):

beklometazon dipropionat (BDP);

Budezonid (BUD);

triamcinolon acetonid (TA);

flunizolid (FLU);

Flutikazon propionat (FP).

Mehanizam delovanja ICS-a

Da bi se pojavio protuupalni učinak, molekul glukokortikosteroida (GCS) mora aktivirati intracelularni receptor. Molekule kortikosteroida, taložene prilikom udisanja na površini epitela respiratornog trakta, zbog svoje lipofilnosti, difundiraju kroz ćelijsku membranu i prodiru u citoplazmu ćelije. Tamo oni stupaju u interakciju sa veznom regijom steroidnog receptora, formirajući GCS-receptorski kompleks. Ovaj aktivni kompleks, kroz formiranje dimera, prodire u nuklearnu membranu i vezuje se za ciljni gen u regiji koja se zove GCS element odgovora. Kao rezultat toga, GCS utiče na transkripciju gena potiskivanjem trans-

^ A.B. Redovi

Katedra za kliničku farmakologiju, RSMU

transkripcijom proinflamatornih molekula ili povećanjem transkripcije protuupalnih molekula. Ovaj proces se naziva transaktivacija.

Na kraju interakcije, receptorski kompleks se odvaja od DNK ili transkripcionog faktora, komponenta GCS se oslobađa i metabolizira, i

Tabela 1. IGCS pripreme

Komercijalni aktivni obrazac za oslobađanje

naziv supstance (pojedinačna doza, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlodget

Becloforte

Benacort

Pulmicort

suspenzija

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, aktiviran dahom (100 , 250)

BDP DAI sa odstojnikom (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD suspenzija za inhalaciju kroz nebulizator (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Oznake: MDI - inhalator aerosola sa doziranim dozama, DPI - inhalator sa doziranim prahom. * Kombinovani preparati koji sadrže ICS i dugodelujući β2-agonist.

Klinička farmakologija

Tabela 2. Farmakokinetički parametri ICS-a (prema Izveštaju panela stručnjaka-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetika BDP BUD TA FLU FP

indikatori

Oralna bioraspoloživost, % 20 11 23 20<1

Inhalaciona bioraspoloživost, % 25 28 22 39 16

Slobodna frakcija lijeka u plazmi, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Lokalna aktivnost* 600 980 3 O 3 O 1200

Vrijeme poludisocijacije sa GCS receptorom, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Afinitet za GCS receptor** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Razmak sistema, l/h 230 84 37 58 69

* U McKenzie testu, gdje se aktivnost deksametazona uzima kao 1. ** U poređenju sa deksametazonom.

receptor ulazi u novi ciklus funkcionisanja.

Farmakokinetika IGCS

Inhalacijski kortikosteroidi se razlikuju u odnosu sistemskog djelovanja i lokalnog protuupalnog djelovanja, što se često procjenjuje vazokonstriktivnim djelovanjem lijekova na kožu (McKenzie test).

Lokalna aktivnost IGCS-a određena je njihovim sljedećim svojstvima:

lipofilnost;

Sposobnost zadržavanja u tkivima;

Nespecifični (nereceptorski) afinitet tkiva;

Afinitet za GCS receptore;

Stepen primarne inaktivacije u jetri;

Trajanje komunikacije sa ciljnim ćelijama.

Farmakokinetički parametri IGCS-a prikazani su u tabeli. 2.

Bioraspoloživost ICS-a je zbir bioraspoloživosti apsorbirane doze

gastrointestinalnog trakta (GIT) i bioraspoloživost doze apsorbirane iz pluća. Kada se koristi PDI (bez odstojnika), otprilike 10-20% doze lijeka ulazi u pluća, a zatim u sistemsku cirkulaciju, a većina (oko 80%) se proguta. Konačna sistemska bioraspoloživost ove frakcije zavisi od efekta prvog prolaska kroz jetru. Sigurnost lijeka je uglavnom određena njegovom bioraspoloživom iz gastrointestinalnog trakta i obrnuto je proporcionalna njoj.

Mjere koje smanjuju taloženje lijeka u orofarinksu (upotreba odstojnika koji se aktivira udisanjem PDI, ispiranje usta i grla nakon inhalacije) značajno smanjuju oralnu bioraspoloživost ICS-a. Teoretski je moguće smanjiti količinu GCS-a koji ulazi u krvotok iz pluća ako se poveća njegov metabolizam u plućima, ali to također smanjuje snagu lokalnog djelovanja.

IGCS se također razlikuju po lipofilnosti. Najlipofilniji lijek je FP, zatim BDP i BUD, a TA i FLU su hidrofilni lijekovi.

Klinička efikasnost ICS-a

Od velikog interesa je izbor dnevne doze ICS-a, zbog čega je moguće postići brz i stabilan efekat.

Doza ICS-a potrebna za prevenciju egzacerbacija astme može se razlikovati od one potrebne za kontrolu simptoma stabilne astme. Pokazalo se da niske doze inhalacijskih kortikosteroida učinkovito smanjuju učestalost egzacerbacija i potrebu za P2-agonistima, poboljšavaju respiratornu funkciju, smanjuju težinu upale u dišnim putevima i bronhijalnu hiperreaktivnost, ali za bolju kontrolu upale i maksimalno smanjenje kod bronhijalne hiperreaktivnosti potrebne su visoke doze.

zy IGKS. Osim toga, kontrola astme se može postići mnogo brže uz veće doze ICS-a (dokaz A). Međutim, sa povećanjem doze ICS-a, povećava se vjerovatnoća sistemskih nuspojava (NE). Međutim, niske i umjerene doze ICS rijetko uzrokuju klinički značajne nuspojave i imaju dobar omjer rizik/korist (dokaz A).

Sve ovo ukazuje na potrebu prilagođavanja ICS terapije (doziranje, promjena lijeka ili uređaja za isporuku) ovisno o stanju pacijenta i uzimajući u obzir farmakokinetički profil ICS-a. Evo glavnih stavova medicinskih dokaza u vezi sa upotrebom ICS-a kod astme.

Svi ICS lijekovi u ekvipotentnim dozama su podjednako efikasni (nivo dokaza A).

Podaci o dozi-ovisnosti efekata AF su dvosmisleni. Tako neki autori primjećuju njihovo povećanje ovisno o dozi, dok je u drugim studijama primjena niskih (100 µg/dan) i visokih (1000 µg/dan) doza AF-a gotovo podjednako efikasna.

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana START (Inhalacijski steroidni tretman kao redovna terapija u ranoj studiji astme) studija je dizajnirana da odgovori na pitanje o prednostima rane primjene ICS-a (budezonida) kod pacijenata sa blagom astmom. Analizom dinamike respiratorne funkcije potvrđen je povoljan efekat rane IGCS terapije.

Kada se ICS koristi 4 puta dnevno, njihova efikasnost je nešto veća nego kada se koristi 2 puta dnevno (Nivo dokaza A).

Kada astma nije adekvatno kontrolirana, dodavanje druge klase lijeka ICS-u je poželjnije od povećanja doze ICS-a (dokaz A). Priznat kao najefikasniji

kombinacija ICS-a sa dugodjelujućim β2-agonistima (salmeterol ili formoterol).

Pacijenti s vrlo teškom astmom koji zahtijevaju kontinuiranu primjenu sistemskih kortikosteroida trebali bi zajedno sa njima primati inhalacijske kortikosteroide (Nivo dokaza A).

Neke smjernice preporučuju udvostručenje doze ICS-a u slučaju egzacerbacije astme, ali ova preporuka nije zasnovana ni na kakvim dokazima. Naprotiv, preporuka za propisivanje sistemskih kortikosteroida kod egzacerbacije astme odnosi se na nivo dokaza A.

IGCS sigurnost

Problem proučavanja sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida posebno je aktuelan, s obzirom na broj pacijenata koji boluju od astme i godinama su prisiljeni da uzimaju inhalacijske kortikosteroide.

Sistemski NE u ICS-u su varijabilni i zavise od njihove doze, farmakokinetičkih parametara i tipa inhalatora. Potencijalni sistemski NE uključuju:

Inhibicija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema (HPAS);

Smanjena linearna stopa rasta kod djece;

Utjecaj na metabolizam kostiju;

Utjecaj na metabolizam lipida;

razvoj katarakte i glaukoma. Najčešći predmet rasprave

ostaje uticaj na HPA i brzinu linearnog rasta kod dece.

Uticaj na GGNS

Najosjetljiviji testovi za procjenu funkcije HPA uključuju: praćenje nivoa kortizola u serumu tokom dana; mjerenje kortizola u urinu prikupljenom preko noći ili dnevno; stimulacijski test adrenokortikotropnog hormona (ACTH).

Učinak različitih ICS-a na HGA bio je predmet mnogih studija. Njihovi rezultati su često bili kontradiktorni.

Klinička farmakologija

Tako je kod odraslih dobrovoljaca uočeno da BDP ima veći efekat na HPAA nego BUD, što se procjenjuje prema dnevnom izlučivanju kortizola u urinu. U drugoj studiji BDP, BUD, TA i AF u dozi od 2000 μg/dan izazvali su statistički značajnu supresiju kortizola u plazmi, pri čemu je AF u najvećoj mjeri. U trećem ispitivanju, kada se porede iste doze AF i BDP (1500 mcg/dan) koje su korišćene godinu dana za lečenje umerene i teške AD, nije bilo razlika između grupa u stanju HPA (nivoa kortizola u plazmi i izlučivanje kortizola u urinu).

Tako je za sve ICS (posebno pri visokim dozama) dokazana sposobnost inhibicije HHA i zaključeno je da je važno koristiti najmanju dozu ICS koja je neophodna za održavanje kontrole simptoma astme.

Efekti na linearnu stopu rasta kod djece

U START studiji, linearna stopa rasta kod djece uzrasta 5-15 godina liječenih budezonidom bila je značajno manja nego kod placeba: razlika između grupa bila je 0,43 cm godišnje. Treba napomenuti da se usporavanje rasta nije značajno razlikovalo između djece liječene budezonidom u dozama od 200 ili 400 mcg/dan. Zastoj u rastu bio je izraženiji tokom prve godine liječenja, a zatim se smanjio. Slični podaci su dobijeni u drugim dugoročnim studijama ICS-a kod djece sa astmom.

Lokalni NE

Lokalni NE IGCS uključuju kandidijazu usne šupljine i orofarinksa, disfoniju, kašalj koji je rezultat iritacije gornjih respiratornih puteva, paradoksalni bronhospazam.

Kada se uzimaju male doze ICS-a, incidencija lokalnog NE je niska. Tako se oralna kandidijaza javlja kod 5% pacijenata.

kod primjene niskih doza ICS-a, a kada se koriste visoke doze, njegova učestalost može doseći 34%. Disfonija se javlja kod 5-50% pacijenata koji koriste ICS i takođe je povezana sa visokim dozama.

U nekim slučajevima moguće je razviti refleksni kašalj ili čak paradoksalni bronhospazam kao odgovor na inhalacijske kortikosteroide. U kliničkoj praksi uzimanje bronhodilatatora često maskira ovu vrstu bronhokonstrikcije. Kada se koriste IPP koji sadrže freon, ovi NE mogu biti povezani sa niskom temperaturom (efekat hladnog freona) i velikom brzinom aerosolnog mlaza na izlazu kanistera, kao i sa hiperreaktivnošću disajnih puteva na lek ili dodatne komponente aerosola. IPP bez CFC-a (npr. Beclazone Eco) karakteriziraju sporija brzina i viša temperatura aerosola, što smanjuje vjerovatnoću refleksnog kašlja i bronhospazma.

Da bi se spriječio razvoj lokalnog NE, pacijenti koji redovno uzimaju ICS treba nakon udisanja isprati usta vodom i koristiti odstojnik (dokaz A). Kada koristite PPI sa odstojnikom, nema potrebe za koordinacijom inspiracije i pritiska na balon. Velike čestice lijeka talože se na zidovima odstojnika, što smanjuje njegovo taloženje na sluznici usta i ždrijela i, kao rezultat, minimizira sistemsku apsorpciju ICS. Efikasnost kombinacije PPI sa odstojnikom je uporediva sa onom kada se koristi nebulizator.

Utjecaj transportnih sredstava ICS-a na efikasnost terapije BA

Glavna prednost inhalacionog puta isporuke GCS direktno u respiratorni trakt je efikasnije stvaranje visokih koncentracija lijeka u respiratornom traktu i minimiziranje sistemskih

tamni NE. Efikasnost inhalacione terapije za BA direktno zavisi od taloženja leka u donjim respiratornim putevima. Plućno taloženje lijekova pri korištenju različitih inhalacijskih uređaja kreće se od 4 do 60% izmjerene doze.

Među svim uređajima za inhalaciju, konvencionalni PPI su najmanje efikasni. To je zbog poteškoća pri udisanju i, prije svega, zbog sinhronizacije udisaja i pritiska na limenku. Samo 20-40% pacijenata može reproducirati ispravnu tehniku ​​inhalacije kada se koriste konvencionalni PPI. Ovo pitanje je posebno akutno kod starijih osoba, djece, kao i kod teških oblika BA.

Problemi s tehnikom inhalacije mogu se riješiti korištenjem odstojnika ili drugih vrsta inhalatora koji ne zahtijevaju od pacijenta da precizno koordinira pokrete tokom inhalacije. Ovi uređaji uključuju DPI (turbuhaler, multidisk, itd.) i PPI koji se aktiviraju dahom (Beclazone Eco Easy Breathing).

Moderni višedozni inhalatori praha (turbuhaler, multidisk) omogućavaju povećanje plućne depozicije lijekova za približno 2 puta u odnosu na PDI. Međutim, treba imati na umu da jedan broj pacijenata, iz subjektivnih ili objektivnih razloga, ne može koristiti DPI, štoviše, njihova distribucija je ograničena visokim troškovima.

IPP koji se aktiviraju dahom predstavljeni su u Rusiji pomoću uređaja za inhalaciju pod nazivom Easy Breathing. U obliku takvog inhalatora proizvodi se IGCS beklometazon dipropionat (Beclazon Eco Easy breathing). Ovaj lijek ne sadrži freon, a novi hidrofluoroalkan propelant, kada se rasprši, stvara ultrafini aerosol BDP-a. Manje čestice aerosola bolje prodiru u donje

respiratorni trakt - plućna taloženja Beclazone Eco je 2 puta veća nego kod drugih BDP preparata. To se ogleda u pristupu doziranju Beclazone Eco: pri prelasku na ovaj lijek sa drugih BDP ili budezonidnih preparata, doza se smanjuje za 2 puta, a pri prelasku sa flutikazon propionata ostaje ista.

MDI Lako disanje eliminiše poteškoće pri udisanju: kada se poklopac inhalatora otvori, opruga se puni, automatski oslobađajući dozu lijeka u trenutku udisanja. Nema potrebe da pritisnete inhalator i pravilno udahnete, jer se inhalator "prilagođava" dahu (ako usnik nije stegnut usnama i nije pokrenut dah, onda se lijek ne oslobađa). Takođe, zahvaljujući novom pogonskom gorivu, nema potrebe za protresanjem limenke prije inhalacije.

Djeci je posebno teško uskladiti udisanje sa pritiskom na sprej. Stoga se Beclazone Eco Easy Breathing može koristiti i u pedijatrijskoj praksi.

Važan detalj: Beclazone Eco Easy Breathing je opremljen optimizatorom - kompaktnim odstojnikom, koji dodatno preventivno djeluje na NE i poboljšava kvalitet tretmana.

Globalna strategija za liječenje i prevenciju bronhijalne astme. Revizija 2002 / Per. sa engleskog. ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. i dr. Terapijske mogućnosti inhalacijskih glukokortikoida u bronhijalnoj astmi // Ter. arhiva. 1999. br. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri modernih inhalacijskih glukokortikosteroida // Pulmologija. 1999. br. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronhijalna astma. M., 1997. T. 2. S. 213-269.