ογκοκατασταλτικά. Ογκοκατασταλτικά γονίδια: ρόλος στην προέλευση των καρκινωμάτων

Ένας κοινός σύνδεσμος στην εμφάνιση όγκων είναι ένα ογκογονίδιο που εισάγεται στο κύτταρο από έναν ιό, ή που προκύπτει από ένα πρωτο-ογκογονίδιο ως αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης, ή αφαιρείται από τον έλεγχο των γονιδίων περιορισμού με χρωμοσωμική μετατόπιση [Alberts B., Bray D. et al., 1994]. Αλλά τα τελευταία χρόνια, έχει βρεθεί ένας ακόμη, προφανώς, ο πιο κοινός σύνδεσμος στην καρκινογένεση - τα ογκοκατασταλτικά γονίδια που καταστέλλουν τη δραστηριότητα των ογκογονιδίων [Sci. αμέρ. Spec. Iss. ].

Το γονιδίωμα των καρκινικών ιών που περιέχουν DNA, πιο συγκεκριμένα, τα μεμονωμένα γονίδια που περιλαμβάνονται στο γονιδίωμα, και τα προϊόντα αυτών των γονιδίων, όπως το LT-αντιγόνο (μεγάλο Τ-αντιγόνο) του ογκογόνου ιού παποβά, όταν συνδυάζονται με μια κυτταρική πρωτεΐνη που καταστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και εμπλέκεται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, τον αδρανοποιεί και έτσι δημιουργεί αυτόνομο μη ρυθμισμένο πολλαπλασιασμό. Τα γονίδια στόχοι που καθορίζουν τη σύνθεση των αντίστοιχων πρωτεϊνών ονομάζονται ογκοκατασταλτικά γονίδια και ανακαλύφθηκαν στη μελέτη της ογκογόνου δραστηριότητας των ιών που περιέχουν DNA [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Ένας τέτοιος μηχανισμός έχει καθιερωθεί για τους παποϊούς (θηλώματα, πολύωμα, SV40) και τους αδενοϊούς. Προφανώς, είναι αρκετά διαφορετικό από αυτό των ονκορναϊών.

Επί του παρόντος, οι ιδέες για τη γενετική φύση της ανάπτυξης ογκολογικών ασθενειών βασίζονται στην υπόθεση της ύπαρξης γονιδίων των οποίων η κανονική λειτουργία σχετίζεται με την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου. Τέτοια γονίδια έχουν ονομαστεί ογκοκατασταλτικά γονίδια. Τα ελαττώματα σε αυτά τα γονίδια οδηγούν σε εξέλιξη και η αποκατάσταση της λειτουργίας οδηγεί σε σημαντική επιβράδυνση του πολλαπλασιασμού ή ακόμη και στην αναστροφή της ανάπτυξης του όγκου.

Ο κύριος εκπρόσωπος αυτών των γονιδίων είναι το γονίδιο p53, το οποίο ελέγχει τη σύνθεση της πρωτεΐνης p53 (η p53 είναι από πρωτεΐνη, μια πρωτεΐνη της οποίας το μοριακό βάρος είναι 53.000 daltons). Αυτό το γονίδιο, ή μάλλον το προϊόν του p53, ελέγχει αυστηρά τη δραστηριότητα των πρωτο-ογκογονιδίων, επιτρέποντάς του μόνο σε αυστηρά καθορισμένες περιόδους της ζωής του κυττάρου, όταν, για παράδειγμα, είναι απαραίτητο το κύτταρο να εισέλθει στη διαδικασία διαίρεσης. Το p53 ελέγχει επίσης την απόπτωση, τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, κατευθύνοντας το κύτταρο στην αυτοκτονία εάν ο γενετικός του μηχανισμός, το DNA του, καταστραφεί. Έτσι, η ρ53 σταθεροποιεί τη γενετική δομή του κυττάρου, αποτρέποντας την εμφάνιση επιβλαβών μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων των ογκογενών. Ογκογόνα ορισμένων ιών δεσμεύουν την p53 και την αδρανοποιούν, γεγονός που οδηγεί στην απελευθέρωση κυτταρικών πρωτο-ογκογονιδίων, στην κατάργηση της απόπτωσης και συνεπώς στη συσσώρευση βιώσιμων μεταλλάξεων στο κύτταρο.

Τέτοια κύτταρα είναι ευνοϊκό υλικό για επιλογή για αυτονομία, δηλαδή για είσοδο στο μονοπάτι που οδηγεί στον σχηματισμό όγκων. Πολλοί, αν όχι οι περισσότεροι, ανθρώπινοι όγκοι προκύπτουν μέσω μιας σταδιακής εξέλιξης που ξεκινά με την αδρανοποίηση του γονιδίου p53 από την τυχαία ή επαγόμενη μετάλλαξή του ή την αδρανοποίηση από ένα ιικό ογκογονίδιο. Οι τύποι ογκογονιδίων και αντιογκογονιδίων φαίνονται στο Σχ. 1 και στον πίνακα. ένας .

Ένα κατασταλτικό γονίδιο είναι ένα γονίδιο του οποίου η απουσία προϊόντος διεγείρει το σχηματισμό όγκου. Σε αντίθεση με τα ογκογονίδια, τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα των κατασταλτικών γονιδίων είναι υπολειπόμενα. Η απουσία ενός από αυτά, υπό την προϋπόθεση ότι το δεύτερο είναι φυσιολογικό, δεν οδηγεί στην άρση της αναστολής του σχηματισμού όγκου.

Στις δεκαετίες του 1980 και του 1990, ανακαλύφθηκαν κυτταρικά γονίδια που πραγματοποιούν αρνητικό έλεγχο του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, δηλ. εμποδίζοντας την είσοδο των κυττάρων σε διαίρεση και έξοδο από τη διαφοροποιημένη κατάσταση. Λόγω του αντίθετου λειτουργικού τους σκοπού σε σχέση με τα ογκογονίδια, ονομάστηκαν αντι-ογκογονίδια ή κατασταλτικά γονίδια κακοήθειας (ανάπτυξη όγκου) (Rayter S.I. et al., 1989).

Έτσι, τα πρωτο-ογκογονίδια και τα κατασταλτικά γονίδια σχηματίζουν ένα πολύπλοκο σύστημα θετικού-αρνητικού ελέγχου. πολλαπλασιασμός κυττάρωνκαι η διαφοροποίηση, και ο κακοήθης μετασχηματισμός πραγματοποιείται μέσω της παραβίασης αυτού του συστήματος.

Η φυσιολογική αναπαραγωγή των κυττάρων ελέγχεται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση γονιδίων που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό (πρωτο-ογκογονίδια) και γονιδίων που τον καταστέλλουν (κατασταλτικά γονίδια ή αντι-ογκογονίδια). Η παραβίαση αυτής της ισορροπίας οδηγεί στην εμφάνιση κακοήθους ανάπτυξης, η οποία καθορίζεται από την ενεργοποίηση πρωτοογκογονιδίων και τη μετατροπή τους σε ογκογονίδια και την αδρανοποίηση των κατασταλτικών γονιδίων που απελευθερώνουν τα κύτταρα από μηχανισμούς που περιορίζουν τον πολλαπλασιασμό τους.

Η καταστολή της κακοήθειας έχει εντοπιστεί από τη γενετική των σωματικών κυττάρων, με ανάλυση της κληρονομικότητας ορισμένων μορφών καρκίνου και από πειράματα για τη διαμόλυνση των καρκινικών κυττάρων με αντι-ογκογονίδια.

Η ανακάλυψη γονιδίων που καταστέλλουν την κυτταρική αναπαραγωγή και την κακοήθη ανάπτυξη είναι μια από τις σημαντικότερες ανακαλύψεις των τελευταίων ετών στον τομέα της βιολογίας. Σίγουρα προορίζεται να συμβάλει σημαντικά στην επίλυση πολλών προβλημάτων που αντιμετωπίζουν τόσο η ιατρική όσο και η θεμελιώδης επιστήμη. Στον τομέα της ιατρικής, ανοίγει η δυνατότητα χρήσης κατασταλτικών γονιδίων στη γονιδιακή θεραπεία του καρκίνου.

Τα γονίδια που αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ονομάζονται ογκοκατασταλτικά γονίδια (χρησιμοποιείται επίσης ο όρος «αντικογονίδια», αν και αυτό είναι ανεπιθύμητο). Η απώλεια της λειτουργίας αυτών των γονιδίων προκαλεί ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Μερικές φορές, σε κυρίαρχες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από το σχηματισμό όγκων, οι διαφορές στην εκφραστικότητα οφείλονται σε πρόσθετες μεταλλάξεις στα ογκοκατασταλτικά γονίδια.

Παραδείγματα κατασταλτικών γονιδίων είναι: το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη του ρετινοβλαστώματος - το γονίδιο Rb1. δύο γονίδια υπεύθυνα για την ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού - το γονίδιο BRCA2 και το γονίδιο BRCA1. το γονίδιο WT1 μπορεί επίσης να αποδοθεί σε κατασταλτικά γονίδια - βλάβη στην οποία οδηγεί σε νεφροβλάστωμα. το γονίδιο CDKN2A και το γονίδιο CDKN2B που ευθύνονται για την ανάπτυξη μελανώματος και αιματολογικών όγκων, αντίστοιχα. Υπάρχουν και άλλα γονίδια που μπορούν να ταξινομηθούν ως κατασταλτικά γονίδια. Η απενεργοποίηση του γονιδίου hMLH1 οδηγεί σε γαστρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του παχέος εντέρου.

Τα γονίδια είναι «φύλακες κυτταρικός κύκλος"συμμετέχουν άμεσα στη ρύθμισή του. Τα πρωτεϊνικά προϊόντα τους είναι σε θέση να περιορίζουν την εξέλιξη του όγκου αναστέλλοντας τις διαδικασίες που σχετίζονται με την κυτταρική διαίρεση. Τα ελαττώματα στα "γονίδια κοινού ελέγχου" οδηγούν σε αύξηση της αστάθειας του γονιδιώματος, αύξηση της συχνότητας μεταλλάξεων, και, κατά συνέπεια, αύξηση της πιθανότητας γονιδιακής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων των «φύλακες του κυτταρικού κύκλου». Η ομάδα των «φυλάκων του κυτταρικού κύκλου» (CCC) περιλαμβάνει γονίδια όπως RB1 (ρετινοβλάστωμα), WT1 (όγκος Wilms) , NF1 (νευροϊνωμάτωση τύπου Ι), καθώς και γονίδια που προάγουν το σχηματισμό κυτταρικών επαφών, κ.λπ. Εάν κληρονομηθεί ένα κατεστραμμένο αντίγραφο του γονιδίου CCC, ο σχηματισμός όγκου μπορεί να ξεκινήσει από μια σωματική μετάλλαξη στο άθικτο αλληλόμορφο. στην περίπτωση των κληρονομικών μορφών όγκων, όταν υπάρχει βλαστική μετάλλαξη, μόνο ένα σωματικό μετάλλαγμα είναι απαραίτητο για την εμφάνιση της νόσου - βλάβη σε ένα μόνο λειτουργικό αλληλόμορφο. οι τύποι απαιτούν δύο ανεξάρτητα συμβάντα μετάλλαξης και στα δύο αλληλόμορφα. Ως αποτέλεσμα, για τους φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου, η πιθανότητα εμφάνισης αυτού του τύπου όγκου είναι πολύ υψηλότερη από τον μέσο όρο του πληθυσμού.

Η απενεργοποίηση των γονιδίων "κοινού ελέγχου" (TC) οδηγεί σε αποσταθεροποίηση του γονιδιώματος - η πιθανότητα μετάλλαξης των γονιδίων CCC αυξάνεται. Το ελάττωμα του τελευταίου οδηγεί στην εμφάνιση όγκου. Με φόντο το κατεστραμμένο γονίδιο ΟΚ, συνεχίζεται η συσσώρευση μεταλλάξεων που αδρανοποιούν άλλους καταστολείς της πρώτης ή της δεύτερης ομάδας, γεγονός που οδηγεί σε ταχεία ανάπτυξη του όγκου. Σε οικογενειακές περιπτώσεις ανάπτυξης ορισμένων τύπων καρκίνου, μια μετάλλαξη σε ένα από τα αλληλόμορφα του αντίστοιχου γονιδίου ΟΚ μπορεί να κληρονομηθεί από τους γονείς. Για την έναρξη μιας διαδικασίας όγκου, απαιτείται σωματική μετάλλαξη του δεύτερου αλληλόμορφου, καθώς και αδρανοποίηση και των δύο αλληλόμορφων οποιουδήποτε γονιδίου CCC.

Έτσι, τρία ανεξάρτητα συμβάντα μετάλλαξης απαιτούνται για την ανάπτυξη όγκου σε μια οικογενειακή περίπτωση. Επομένως, ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκου για φορείς μιας κληρονομικής μετάλλαξης του γονιδίου ΟΚ είναι μια τάξη μεγέθους μικρότερος από τον κίνδυνο για έναν φορέα ενός κατεστραμμένου αλληλόμορφου του γονιδίου CCC. Οι σποραδικοί όγκοι προκαλούνται από σωματικές μεταλλάξεις στα γονίδια ΟΚ. Είναι σπάνιες και απαιτούν τέσσερις ανεξάρτητες μεταλλάξεις για την εμφάνιση και την ανάπτυξή τους. Παραδείγματα γονιδίων ΟΚ είναι τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου του εντέρου χωρίς πολύποδα - το γονίδιο MSH-2 και το γονίδιο MLH-1. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει επίσης το γνωστό κατασταλτικό γονίδιο p53, μεταλλάξεις ή διαγραφές του οποίου παρατηρούνται στο 50% περίπου όλων των κακοήθων ασθενειών.

10157 0

Αν και η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού είναι πολύπλοκη και δεν έχει ακόμη μελετηθεί αρκετά, είναι ήδη προφανές ότι στον κανόνα, εκτός από το σύστημα που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό, υπάρχει και ένα σύστημα που τον σταματά.

Κατασταλτικά γονίδια

Αυτά τα γονίδια ονομάζονται κατασταλτικά γονίδια (άλλα ονόματα είναι αντι-ογκογονίδια, υπολειπόμενα ογκογονίδια, ογκοκατασταλτικά).

Σε αμετάβλητα κύτταρα, τα κατασταλτικά γονίδια καταστέλλουν την κυτταρική διαίρεση και διεγείρουν τη διαφοροποίησή τους. Με άλλα λόγια, εάν τα πρωτο-ογκογονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τότε οι πρωτεΐνες των κατασταλτικών γονιδίων, αντίθετα, αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και/ή προάγουν την απόπτωση.

Οι μεταλλάξεις σε τέτοια γονίδια οδηγούν στην καταστολή της δραστηριότητάς τους, στην απώλεια του ελέγχου των πολλαπλασιαστικών διεργασιών και, ως εκ τούτου, στην ανάπτυξη καρκίνου. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η φυσιολογική λειτουργία των αντι-ογκογονιδίων είναι η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και όχι η πρόληψη της ανάπτυξης όγκου.

Σε αντίθεση με τα ογκογονίδια που δρουν κυρίαρχα, οι αλλαγές στα αντιογκογονίδια είναι υπολειπόμενες και η αδρανοποίηση και των δύο αλληλόμορφων γονιδίων (αντίγραφα) είναι απαραίτητη για τον μετασχηματισμό του όγκου.

Ως εκ τούτου, τα γονίδια αυτής της ομάδας είναι επίσης μισό μίλι που ονομάζονται «υπολειπόμενα γονίδια καρκίνου».

Η ταυτοποίηση των αντι-ογκογονιδίων ξεκίνησε με την ανακάλυψη του γονιδίου Rb (γονίδιο ρετινοβλάστωμα), οι συγγενείς μεταλλάξεις του οποίου προκαλούν την ανάπτυξη του ρητινοβλαστώματος. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970, ο E. A. Knudson (1981) διαπίστωσε ότι περίπου το 40% της αμφιβληστροειδοπαστομίας συμβαίνει στη βρεφική ηλικία (κατά μέσο όρο στους 14 μήνες) και αυτοί οι όγκοι είναι συνήθως αμφοτερόπλευροι (στον αμφιβληστροειδή και των δύο ματιών).

Εάν τέτοιοι ασθενείς θεραπεύονταν από αμφιβληστροβλάστη, τότε πολλοί από αυτούς εισήλθαν εφηβική ηλικίαανέπτυξε οστεοσάρκωμα, και στα ώριμα - μελάνωμα του δέρματος. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η φύση της νόσου ήταν κληρονομική.

Σε μια προσπάθεια να εξηγήσει γιατί οι φαινοτυπικά πανομοιότυποι όγκοι είναι είτε σποραδικοί είτε κληρονομικοί, ο A. Knudson διατύπωσε την υπόθεση του «two-hit» (μετάλλαξη). Ο συγγραφέας πρότεινε ότι στην περίπτωση μιας κληρονομικής μορφής του όγκου, μια μετάλλαξη (πρώτο εγκεφαλικό επεισόδιο) στους αμφιβληστροειδοβλάστες μεταδίδεται από έναν από τους γονείς στο παιδί.

Εάν μια δεύτερη μετάλλαξη (δεύτερο εγκεφαλικό επεισόδιο) συμβεί σε ένα από αυτά τα κύτταρα, τον αμφιβληστροειδή (δηλαδή που έχει ήδη τη μετάλλαξη), πολύ συχνά (στο 95% των ασθενών) αναπτύσσεται όγκος. Στην περίπτωση ενός σποραδικού όγκου, τα παιδιά δεν κληρονομούν το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο του γονιδίου, αλλά έχουν δύο ανεξάρτητες μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα (αντίγραφα) ενός από τους αμφιβληστροειδοβλάστες, γεγονός που οδηγεί επίσης στην ανάπτυξη όγκου.

Επομένως, σύμφωνα με την υπόθεση του A. Knudson, οι ασθενείς της πρώτης ομάδας έχουν μία συγγενή και μία επίκτητη μετάλλαξη, ενώ οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας έχουν και οι δύο επίκτητες μεταλλάξεις.

Λόγω του γεγονότος ότι με κληρονομικά αμφιβληστροειδοβλαστώματα, ανιχνεύθηκαν αλλαγές στην περιοχή του χρωμοσώματος 13 (13ql4). προτάθηκε ότι το γονίδιο "προδιάθεση για ρητινοβλάστωμα" (Rb) εντοπίζεται σε αυτή τη θέση του γονιδιώματος. Στη συνέχεια, αυτό το γονίδιο απομονώθηκε.

Και τα δύο αλληλόμορφά του αποδείχθηκε ότι ήταν αδρανοποιημένα σε κύτταρα τόσο κληρονομικών όσο και σποραδικών ρετινοβαστωμάτων, αλλά σε κληρονομικές μορφές, όλα τα κύτταρα του σώματος είχαν επίσης συγγενείς μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου.

Έτσι, κατέστη σαφές ότι οι δύο μεταλλάξεις που υποθέτει ο A. Knudson, οι οποίες είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη ρετινοβπαστωμάτων, συμβαίνουν σε διαφορετικά αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου Rb. Σε περιπτώσεις κληρονομικότητας, τα παιδιά γεννιούνται με ένα φυσιολογικό και ένα ελαττωματικό αλληλόμορφο Rb.

Ένα παιδί που φέρει ένα κληρονομικό αλληλόμορφο του μεταλλαγμένου γονιδίου Rb, το έχει σε όλα τα σωματικά κύτταρα, είναι απολύτως φυσιολογικό. Ωστόσο, όταν συμβαίνει μια επίκτητη μετάλλαξη, το δεύτερο (φυσιολογικό) αντίγραφο (αλήλιο) του γονιδίου χάνεται στους αμφιβληστροειδοβλάστες και και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου καθίστανται ελαττωματικά.

Σε περιπτώσεις σποραδικής εμφάνισης όγκου σε έναν από τους αμφιβληστροειδοβλάστες, εμφανίζεται μετάλλαξη και χάνονται και τα δύο φυσιολογικά αλληλόμορφα στο Rb.Το τελικό αποτέλεσμα είναι το ίδιο: το κύτταρο του αμφιβληστροειδούς που έχει χάσει και τα δύο φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου Rb. και εκείνος που έχει χάσει το υπόλοιπο του φυσιολογικού, προκαλούν ρετινοβλάστωμα.

Μοτίβα που αποκαλύφθηκαν στη μελέτη του γονιδίου Rb. Συγκεκριμένα, η σχέση με τις κληρονομικές μορφές όγκων και η ανάγκη να νικηθούν και τα δύο αλληλόμορφα (υπολειπόμενη φύση της εκδήλωσης μεταλλάξεων) άρχισε να χρησιμοποιείται ως κριτήρια στην αναζήτηση και αναγνώριση άλλων ογκοκατασταλτών.

Η ομάδα των καλά μελετημένων κλασικών ογκοκατασταλτικών που αδρανοποιούνται από έναν μηχανισμό δύο χτυπημάτων περιλαμβάνει το γονίδιο WT1 (Wilms Tumor 1), η αδρανοποίηση του οποίου προδιαθέτει 10-15% στην ανάπτυξη νεφροβλαστώματος (όγκος Wilms), γονίδια νευροϊνωμάτωσης ( NF1 και NF2), και το αντι-ογκογονίδιο DCC (διαγράφεται στο καρκίνωμα του παχέος εντέρου) είναι ένα γονίδιο που αδρανοποιείται στον καρκίνο του παχέος εντέρου.

Ωστόσο, ο κύριος εκπρόσωπος των αντιογκογονιδίων είναι το κατασταλτικό γονίδιο p53, το οποίο κανονικά παρέχει σταθερό έλεγχο του DNA σε κάθε μεμονωμένο κύτταρο, αποτρέποντας την εμφάνιση επιβλαβών μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων των ογκογενών. Στους ανθρώπους, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17.

Φυσιολογικές λειτουργίεςΤο p53 είναι η αναγνώριση και η διόρθωση σφαλμάτων που εμφανίζονται πάντα κατά την αντιγραφή του DNA κάτω από μια μεγάλη ποικιλία καταπονήσεων και ενδοκυτταρικών διαταραχών: ιοντίζουσα ακτινοβολίαυπερέκφραση ογκογονιδίων, ιογενής λοίμωξη, υποξία, υπο- και υπερθερμία, διάφορες διαταραχές της κυτταρικής αρχιτεκτονικής (αύξηση του αριθμού των πυρήνων, αλλαγές στον κυτταροσκελετό) κ.λπ.

Οι παραπάνω παράγοντες ενεργοποιούν την p53, το προϊόν της - πρωτεΐνη p53 - ελέγχει αυστηρά τη δραστηριότητα των πρωτο-ογκογονιδίων στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και προκαλεί είτε διακοπή της αναπαραγωγής μη φυσιολογικών κυττάρων (προσωρινή, για εξάλειψη βλάβης ή μη αναστρέψιμη) ή τον θάνατό τους, πυροδοτώντας ένα πρόγραμμα κυτταρικού θανάτου - απόπτωση, που εξαλείφει την πιθανότητα συσσώρευσης στο σώμα γενετικά τροποποιημένων κυττάρων (Εικ. 3.4). Έτσι, η φυσιολογική μορφή του γονιδίου p53 παίζει σημαντικό προστατευτικό ρόλο ως «μοριακός αστυνομικός» ή «φύλακας του γονιδιώματος» (D. Lane).

Οι μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν στην αδρανοποίηση του κατασταλτικού γονιδίου53 και στην εμφάνιση μιας αλλοιωμένης μορφής της πρωτεΐνης, η οποία στοχεύει περισσότερα από 100 γονίδια. Τα κυριότερα περιλαμβάνουν γονίδια των οποίων τα προϊόντα προκαλούν τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στις διάφορες φάσεις του. γονίδια που προκαλούν απόπτωση. γονίδια που ρυθμίζουν τη μορφολογία και/ή τη μετανάστευση των κυττάρων και γονίδια που ελέγχουν την αγγειογένεση και το μήκος των τελομερών κ.λπ.

Επομένως, οι συνέπειες της πλήρους αδρανοποίησης ενός τέτοιου πολυλειτουργικού γονιδίου προκαλούν την ταυτόχρονη εμφάνιση ενός ολόκληρου συνόλου χαρακτηριστικών ιδιοτήτων ενός νεοπλασματικού κυττάρου. Αυτά περιλαμβάνουν μείωση της ευαισθησίας στα ανασταλτικά σήματα ανάπτυξης, αθανατοποίηση, αύξηση της ικανότητας επιβίωσης σε αντίξοες συνθήκες, γενετική αστάθεια, διέγερση νεοαγγειογένεσης, παρεμπόδιση της κυτταρικής διαφοροποίησης κ.λπ. (Εικ. 3.4).

Ρύζι. 3.4. Λειτουργίες ασφαλείας του κατασταλτικού γονιδίου p53 [Zaridze D.G. 2004].

Αυτό, προφανώς, εξηγεί υψηλή συχνότηταη εμφάνιση μεταλλάξεων p53 στα νεοπλάσματα - επιτρέπουν σε ένα βήμα να ξεπεραστούν πολλά στάδια εξέλιξης του όγκου ταυτόχρονα.

Η μετάλλαξη του γονιδίου p53 είναι η πιο κοινή γενετική διαταραχή εγγενής στην κακοήθη ανάπτυξη και ανιχνεύεται στο 60% των όγκων άνω των 50 διάφοροι τύποι. Οι τελικές (που εμφανίζονται στο γεννητικό κύτταρο και κληρονομικές) μεταλλάξεις σε ένα από τα αλληλόμορφα του γονιδίου p53 μπορούν να ξεκινήσουν αρχικά στάδιακαρκινογένεση διαφόρων, συχνά πρωτοπαθών πολλαπλών, όγκων (σύνδρομο Li-Fraumeni), και μπορεί να προκύψει και να επιλεγεί ήδη κατά την ανάπτυξη του όγκου, διασφαλίζοντας την ετερογένειά του.

Η παρουσία ενός μεταλλαγμένου γονιδίου p53 σε έναν όγκο καθορίζει χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους δεν ανιχνεύεται η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη, καθώς τα καρκινικά κύτταρα στα οποία αδρανοποιείται η p53 είναι πιο ανθεκτικά στην ακτινοβολία και τη χημειοθεραπεία.

Μεταλλαγτικά γονίδια

Μαζί με αυτό, έχει εντοπιστεί μια σειρά από γονίδια που είναι εξειδικευμένα στην αναγνώριση και επιδιόρθωση (επιδιόρθωση) βλάβης του DNA, που μπορεί να προκαλέσει γενετική αστάθεια και ανάπτυξη καρκίνου. Τέτοια γονίδια ονομάζονται «φροντιστές» ή μεταλλαγμένα γονίδια.

Δεν προκαλούν άμεσα κακοήθη κυτταρικό μετασχηματισμό, αλλά προάγουν την ανάπτυξη όγκου, καθώς η αδρανοποίηση της λειτουργίας των γονιδίων thiutator αυξάνει το ρυθμό και την πιθανότητα διαφόρων ογκογόνων μεταλλάξεων ή/και άλλων γενετικών αλλαγών σε τέτοιο βαθμό που ο σχηματισμός όγκου γίνεται μόνο θέμα χρόνου .

Η φυσιολογική λειτουργία των μεταλλαγών γονιδίων είναι να ανιχνεύουν βλάβη στο DNA και να διατηρούν την ακεραιότητα του γονιδιώματος ενεργοποιώντας συστήματα επισκευής προκειμένου να αποκατασταθεί η αρχική φυσιολογική δομή του DNA.

Ως εκ τούτου, ονομάζονται επίσης γονίδια επιδιόρθωσης DNA. Έχει διαπιστωθεί ότι η απενεργοποίηση τέτοιων γονιδίων οδηγεί σε διακοπή της επισκευής του DNA, μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων συσσωρεύεται στο κύτταρο και η πιθανότητα αναπαραγωγής κυτταρικών παραλλαγών με διάφορες γενετικές διαταραχές αυξάνεται απότομα.

Από αυτή την άποψη, σε κύτταρα με ελαττωματικά γονίδια μεταλλάξεων, υψηλό επίπεδοΗ γενετική αστάθεια και, κατά συνέπεια, αυξάνεται η συχνότητα αυθόρμητων ή επαγόμενων γενετικών αλλαγών (γονιδιακές μεταλλάξεις, χρωμοσωμικές μετατοπίσεις κ.λπ.), κατά των οποίων εμφανίζεται ο καρκίνος.

Περιγράφονται κληρονομικές μορφές νεοπλασμάτων που σχετίζονται με συγγενείς μεταλλάξεις γονιδίων, τα προϊόντα των οποίων δεν διασφαλίζουν τη λειτουργία των συστημάτων αποκατάστασης. Από αυτή την ομάδα, τα πιο μελετημένα γονίδια είναι τα BRCA1 και BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 και XPA, XRV κ.λπ.

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 (Breasl Cancer 1 και 2) αναγνωρίστηκαν για πρώτη φορά ως γονίδια των οποίων οι συγγενείς μεταλλάξεις σχετίζονται με κληρονομικές μορφές καρκίνου του μαστού.

Σε γυναίκες με τερματικές μεταλλάξεις ενός από τα αλληλόμορφα του γονιδίου BRCA1, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής είναι περίπου 85%, αυτός των ωοθηκών είναι περίπου 50% και ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκων του παχέος εντέρου και του παχέος εντέρου και του παχέος εντέρου. προστάτης.

Με τελικές μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2, ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκων του μαστού είναι ελαφρώς χαμηλότερος, αλλά η εμφάνισή του είναι πιο συχνή στους άνδρες. Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 συμπεριφέρονται σαν κλασσικοί ογκοκατασταλτές: για να ξεκινήσει η ανάπτυξη του όγκου, εκτός από τη συγγενή μετάλλαξη σε ένα από τα αλληλόμορφα, είναι επίσης απαραίτητη η αδρανοποίηση του δεύτερου αλληλόμορφου, η οποία εμφανίζεται ήδη στο σωματικό κύτταρο.

Με συγγενείς ετερόζυγες μεταλλάξεις των γονιδίων MSH2, MLH1, MSH6 και PMS2, αναπτύσσεται το σύνδρομο Lynche. Κύριο χαρακτηριστικό του είναι η εμφάνιση καρκίνου του παχέος εντέρου σε νεαρή ηλικία(ο λεγόμενος κληρονομικός μη-πολυποδικός καρκίνος του παχέος εντέρου) ή/και όγκοι των ωοθηκών.

Ο κυρίαρχος εντοπισμός όγκων στο έντερο σχετίζεται με το υψηλότερο πολλαπλασιαστικό δυναμικό των κυττάρων στον πυθμένα των εντερικών κρυπτών και την πιθανότητα συχνότερης εμφάνισης μεταλλάξεων, οι οποίες κανονικά διορθώνονται με συστήματα επισκευής.

Επομένως, όταν αυτά τα γονίδια απενεργοποιούνται, τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου δεν ανακάμπτουν, αλλά συσσωρεύουν ένα σύνολο μεταλλάξεων σε πρωτο-ογκογονίδια και αντι-ογκογονίδια που είναι κρίσιμα για την ανάπτυξη του καρκίνου ταχύτερα από τα αργά πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα.

Οι τελικές ετερόζυγες μεταλλάξεις των γονιδίων της οικογένειας XPA οδηγούν στην εμφάνιση ξηρόδερμα pigmentosum - κληρονομική ασθένειαμε αυξημένη ευαισθησία στην υπεριώδη ακτινοβολία και την ανάπτυξη πολλαπλών όγκων του δέρματος σε σημεία ηλιακής ηλιακής ακτινοβολίας.

Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει τουλάχιστον αρκετές δεκάδες ογκοκατασταλτικά και μεταλλαγτικά γονίδια, η απενεργοποίηση των οποίων οδηγεί στην ανάπτυξη όγκων. Περισσότερα από 30 από αυτά έχουν ήδη αναγνωριστεί· για πολλούς, οι λειτουργίες που εκτελούνται στο κελί είναι γνωστές (Πίνακας 3.2).

Πίνακας 3.2. Κύρια χαρακτηριστικά ορισμένων ογκοκατασταλτών και γονιδίων μεταλλάξεων.

Τα περισσότερα από αυτά, ρυθμίζοντας τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση ή την επιδιόρθωση του DNA, εμποδίζουν τη συσσώρευση κυττάρων με γενετικές ανωμαλίες στο σώμα. Έχουν αναγνωριστεί καταστολείς όγκου με άλλες λειτουργίες, ιδίως τον έλεγχο των μορφογενετικών αντιδράσεων του κυττάρου και της αγγειογένεσης.

Τα γονίδια που ανακαλύφθηκαν απέχουν πολύ από το να εξαντλήσουν τον κατάλογο των υπαρχόντων ογκοκατασταλτών. Υποτίθεται ότι ο αριθμός των αντι-ογκογονιδίων αντιστοιχεί στον αριθμό των ογκογονιδίων.

Ωστόσο, η μελέτη της δομής και της λειτουργίας τους σε πρωτοπαθείς ανθρώπινους όγκους συνδέεται με μεγάλες τεχνικές δυσκολίες. Τέτοιες μελέτες αποδεικνύονται ανυπόφορες ακόμη και για τα κορυφαία εργαστήρια του κόσμου. Ταυτόχρονα, η κατάταξη ορισμένων γονιδίων στην κατηγορία των ογκογονιδίων ή των αντιογκογονιδίων είναι μάλλον υπό όρους.

Συμπερασματικά, πρέπει να σημειωθεί ότι η έννοια ενός ογκογονιδίου και ενός αντιογκογονιδίου για πρώτη φορά στην ιστορία της ογκολογίας κατέστησε δυνατό τον συνδυασμό των κύριων κατευθύνσεων της έρευνας για την καρκινογένεση.

Πιστεύεται ότι σχεδόν όλοι οι γνωστοί καρκινογόνοι παράγοντες οδηγούν σε βλάβη στα πρωτο-ογκογονίδια, στα κατασταλτικά γονίδια και στις λειτουργίες τους, γεγονός που τελικά οδηγεί στην ανάπτυξη κακοήθη νεόπλασμα. Αυτή η διαδικασία φαίνεται σχηματικά στο Σχήμα 3.5.

Ρύζι. 3.5. Σχέδιο των κύριων σταδίων καρκινογένεσης [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Πρέπει επίσης να τονιστεί ότι ένα φυσιολογικό διαφοροποιημένο κύτταρο οποιουδήποτε ιστού δεν μπορεί να υποβληθεί σε μετασχηματισμό όγκου, αφού δεν συμμετέχει πλέον στην κυτταρική διαίρεση, αλλά εκτελεί μια εξειδικευμένη λειτουργία και τελικά πεθαίνει αποπτωτικά.

Παραβιάσεις στη δομή των γονιδίων μπορεί να συμβούν χωρίς ορατά αποτελέσματα. Κάθε δευτερόλεπτο στο ανθρώπινο σώμα, που αποτελείται από 100 τρισεκατομμύρια κύτταρα, διαιρούνται περίπου 25 εκατομμύρια κύτταρα.

Αυτή η διαδικασία πραγματοποιείται υπό τον αυστηρό έλεγχο ενός συμπλέγματος μοριακών συστημάτων, οι μηχανισμοί λειτουργίας των οποίων, δυστυχώς, δεν έχουν ακόμη πλήρως καθιερωθεί. Υπολογίζεται ότι καθένα από τα περίπου 50.000 γονίδια σε ένα ανθρώπινο κύτταρο υφίσταται αυθόρμητες διαταραχές περίπου 1 εκατομμύριο φορές κατά τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού.

Τα ογκογονίδια και τα αντι-ογκογονίδια αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 1% των μεταλλάξεων που εντοπίστηκαν, ενώ οι υπόλοιπες γενετικές διαταραχές έχουν τη φύση του «θορύβου». Ταυτόχρονα, σχεδόν όλες οι παραβιάσεις διορθώνονται και εξαλείφονται με συστήματα επιδιόρθωσης γονιδιώματος.

Στις πιο σπάνιες περιπτώσεις, η φυσιολογική δομή του αλλοιωμένου γονιδίου δεν αποκαθίσταται, το πρωτεϊνικό προϊόν που κωδικοποιείται από αυτό και οι ιδιότητές του αλλάζουν, και εάν αυτή η ανωμαλία είναι θεμελιώδης φύσης και επηρεάζει βασικά πιθανά ογκογονίδια ή/και αντι-ογκογονίδια, ο κυτταρικός μετασχηματισμός καθίσταται δυνατή.

Ταυτόχρονα, μερικά από τα μεταλλαγμένα κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν, αλλά μια μόνο έκθεση του καρκινογόνου στη δομή του DNA δεν αρκεί για την εμφάνιση μετασχηματισμού όγκου σε αυτά. Πρέπει να υποτεθεί ότι, με σπάνιες εξαιρέσεις (για παράδειγμα, σε περίπτωση καρκινογένεσης που προκαλείται από ιούς), για την εμφάνιση καρκίνου, 4-5 μεταλλάξεις πρέπει να συμπίπτουν σε ένα κύτταρο, ανεξάρτητα η μία από την άλλη.

Ο συνδυασμός ενεργοποίησης ογκογονιδίων και αδρανοποίησης αντι-ογκογονιδίων θεωρείται ο πιο επικίνδυνος, όταν η αυτονόμηση του πολλαπλασιαστικού σήματος συνδυάζεται με βλάβες στους μηχανισμούς ελέγχου του κυτταρικού κύκλου.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι περισσότεροι κακοήθεις όγκοι χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξή τους με την αύξηση της ηλικίας, οι διαταραχές του γονιδιώματος συσσωρεύονται και μπορούν να οδηγήσουν στην πρόκληση της διαδικασίας του όγκου. Αυτό μπορεί επίσης να επιβεβαιωθεί από τη σταδιακή ανάπτυξη ορισμένων κακοήθων όγκων: προκαρκινικό, δυσπλασία, καρκίνο in situ και καρκίνο, καθώς και από πειραματικές μελέτες.

Παρουσιάσαμε τα κύρια γονίδια, τα πρωτεϊνικά προϊόντα των οποίων συμβάλλουν στη μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο, και τα γονίδια, τα πρωτεϊνικά προϊόντα των οποίων το εμποδίζουν.

Φυσικά, εκτός από αυτά που αναφέρονται, έχουν ανακαλυφθεί πολλά άλλα ογκογονίδια και κατασταλτικά γονίδια, τα οποία με τον ένα ή τον άλλο τρόπο σχετίζονται με τον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης και αναπαραγωγής ή επηρεάζουν άλλα. κυτταρικά χαρακτηριστικά.

Προφανώς, τα επόμενα χρόνια μας περιμένουν και άλλες σημαντικές ανακαλύψεις των μηχανισμών κακοήθους ανάπτυξης και του ρόλου των ογκοκατασταλτών και των όγκων σε αυτές τις διεργασίες.

Καταπιεστής)

1. Μικρή ιατρική εγκυκλοπαίδεια. - Μ.: Ιατρική Εγκυκλοπαίδεια. 1991-96 2. Πρώτον φροντίδα υγείας. - Μ.: Μεγάλη Ρωσική Εγκυκλοπαίδεια. 1994 3. Εγκυκλοπαιδικό Λεξικό ιατρικούς όρους. - Μ.: Σοβιετική Εγκυκλοπαίδεια. - 1982-1984.

Δείτε τι είναι το "Suppressor Gene" σε άλλα λεξικά:

Υπάρχει., αριθμός συνωνύμων: 2 γονίδιο (14) κατασταλτικός (3) λεξικό συνωνύμων ASIS. V.N. Τρίσιν. 2013... Συνώνυμο λεξικό

κατασταλτικό γονίδιο- Ένα γονίδιο, σε περίπτωση μετάλλαξης, η έκφραση ενός άλλου γονιδίου καταστέλλεται Θέματα στη βιοτεχνολογία Γονίδιο καταστολέα EN…

Κατασταλτικό γονίδιο, κατασταλτικό γονίδιο... Ορθογραφικό Λεξικό

Κατασταλτικό γονίδιο Ένα γονίδιο που προκαλεί την αποκατάσταση ενός φυσιολογικού φαινοτύπου (άγριου τύπου) που έχει αλλοιωθεί ως αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης σε άλλο γονίδιο. Γ. σ. μπορεί να θεωρηθεί ως μια μορφή γονιδίου αναστολέα . (Πηγή: «Αγγλικά…… Μοριακή βιολογία και γενετική. Λεξικό.

- (συν. κατασταλτικός) γονίδιο που καταστέλλει την εκδήλωση ενός μη αλληλόμορφου μεταλλαγμένου γονιδίου, με αποτέλεσμα να μην αλλάζει ο φαινότυπος του ατόμου ... Μεγάλο Ιατρικό Λεξικό

Κατασταλτικό γονίδιο- μια μετάλλαξη σε έναν τόπο χρωμοσώματος που καταστέλλει τη φαινοτυπική έκφραση μιας άλλης μετάλλαξης στο ίδιο γονίδιο (ενδογονιδιακός καταστολέας) ή σε άλλο γονίδιο (διαγονιδιακός καταστολέας) ... Φυσική Ανθρωπολογία. Εικονογραφημένο επεξηγηματικό λεξικό.

- (αντικογονίδιο) ένα γονίδιο που μπορεί να εμποδίσει την αναπαραγωγή των κυττάρων. Εάν συμβεί μια μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο, τότε ένα άτομο μπορεί να γίνει πιο ευαίσθητο στην ανάπτυξη κακοήθους όγκου στον ιστό στον οποίο εμφανίστηκε αυτή η μετάλλαξη. Πηγή: Ιατρική ... ... ιατρικούς όρους

ογκοκατασταλτικό γονίδιο- Ένα γονίδιο που ελέγχει την κυτταρική ανάπτυξη, βλάβη στις λειτουργίες του οποίου μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρκίνου Θέματα Βιοτεχνολογίας EN ογκοκατασταλτικό γονίδιο… Εγχειρίδιο Τεχνικού Μεταφραστή

Ο "Suppressor" ανακατευθύνει εδώ. δείτε επίσης άλλες έννοιες. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο (αντικογονίδιο, ογκοκατασταλτικός) είναι ένα γονίδιο του οποίου το προϊόν εμποδίζει τον μετασχηματισμό των κυττάρων του όγκου. Πρωτεϊνικά προϊόντα γονιδίων ... ... Wikipedia

επιλέξιμο γονίδιο- * επιλεγμένο γονίδιο * επιλεγμένο γονίδιο γονιδίου που παρέχει στο κύτταρο την ικανότητα να επιβιώσει σε ένα συγκεκριμένο επιλεκτικό περιβάλλον, για παράδειγμα, παρουσία αντιβιοτικών. Επιλογικό γονίδιο * γονίδιο επιλογής γονιδίου που ελέγχει την ανάπτυξη μεμονωμένων μπλοκ ... ... Γενεσιολογία. εγκυκλοπαιδικό λεξικό

Λεξικό αλληλόμορφων ρωσικών συνωνύμων. ουσιαστικό γονίδιο, αριθμός συνωνύμων: 14 αλληλόμορφα (3) υποψήφιο γονίδιο ... Συνώνυμο λεξικό

Βιβλία

• Ανοσολογικά προβλήματα απόπτωσης, Α. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Η τελευταία δεκαετία σημαδεύτηκε από μια ταχεία μελέτη της διαδικασίας του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Ανακαλύφθηκαν υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και οι συνδέτες τους, μεσολαβώντας…

Βιοχημική λειτουργία πρωτο-ογκογονιδίων και Συντομογραφία γονιδίων καταστολής ανάπτυξης όγκου

πρωτο-ογκογονίδια

και κατασταλτικά γονίδια

ανάπτυξη όγκου

Αυξητικοί παράγοντες int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

υποδοχείς αυξητικού παράγοντα

Πρωτεΐνες που δεσμεύουν GTP ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

Κυτοπλασματική κινάση σερίνης mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

Κυτοπλασματική κινάση τυροσίνης

μεμβράνες srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

PKC-ουσία c-srk

Τροποποιητής κινάσης τυροσίνης crk

Κυτοπλασματικοί πομποί

σήματα R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1

myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1

Κατασταλτικά γονίδια rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

Δεν έχει εγκατασταθεί dbl, put-1, gli, fit, mel

Όπως φαίνεται από τον Πίνακα 3-6, όλες οι ογκοπρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα αντίστοιχα ογκογονίδια και κατασταλτικά γονίδια μπορούν να χωριστούν σε 6 ομάδες:

Ογκοπρωτεΐνες ομόλογα αυξητικών παραγόντων.

υποδοχείς αυξητικού παράγοντα;

κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησης που μεταδίδουν σήματα διέγερσης της ανάπτυξης.

πυρηνικές ρυθμιστικές ογκοπρωτεΐνες που συνδέονται με το DNA.

ογκοκατασταλτικά γονίδια?

6) μη αναγνωρισμένες ογκοπρωτεΐνες.

Γενικευμένη παθογένεια ανάπτυξης όγκου

Στην παθογένεια της ανάπτυξης του όγκου, εφιστάται η προσοχή στο γεγονός ότι τα καρκινογόνα από τα περισσότερα διαφορετική φύση(φυσικό, χημικό, βιολογικό) προκαλούν τελικά τη μετάβαση ενός φυσιολογικού κυττάρου σε ένα κύτταρο όγκου, υποδηλώνοντας έναν ενιαίο τελικό μηχανισμό μετασχηματισμού. Ένας τέτοιος μοναδικός μηχανισμός, ή ο τελικός κρίκος της καρκινογένεσης, είναι ο σχηματισμός ενός ενεργού c-ογκογονιδίου (ή ογκογονιδίων), υπό την επίδραση του οποίου ένα υγιές κύτταρο μετατρέπεται σε καρκινικό κύτταρο.

Πίνακας 3-7

Γενετικές διαταραχές που σχετίζονται με ορισμένες μορφές όγκου

Διαταραχές Τύπος όγκου Αλλαγές στο χρωμόσωμα Αρ.

Μετακινήσεις Καρκίνος νεφρού 3; οκτώ

καρκίνος του μαστού 1

καρκίνος των ωοθηκών 6

Μελάνωμα 1; 6; 7

Διαγραφές Καρκίνος νεφρού 3

Καρκίνος του μαστού 1; 3; έντεκα; δεκατρείς; 17; δεκαοχτώ

Ρετινοβλάστωμα 13

Καρκίνος της ουροδόχου κύστης 1; μονοσωμία 9

Όγκος του Williams 11

Καρκίνος του παχέος εντέρου 17; δεκαοχτώ

αδενωματώδης πολύποδα

έντερα 6

Μεταθέσεις

(Α) Λέμφωμα Burkitt 8; δεκατέσσερα

(Β) Οξεία Τ-λεμφοκυτταρική λευχαιμία 8; δεκατέσσερα

(ΝΤΟ) Χρόνια Β-λεμφοκυτταρική λευχαιμία 8; 12

Χρόνια μυελογενή λευχαιμία 9; 22

Μερικά λεμφώματα 11

Πολλαπλασιασμός

Καρκίνος του μαστού 8; έντεκα; 17

Καρκίνος οισοφάγου 11; 17

Οξεία λευχαιμία 6

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα 8

Η εμφάνιση ενός ενεργού c-ογκογονιδίου προηγείται από τη δράση του ενός ή του άλλου καρκινογόνου (συχνότερα πολλαπλού, λιγότερο συχνά απλού). Για παράδειγμα, όσον αφορά τη δράση εξωγενών χημικών καρκινογόνων, δύο σταδίωνσχέδιο καρκινογένεσης. Στο πρώτο στάδιο, ονομάστηκε την έναρξη, υπάρχει αλληλεπίδραση ενός γονιδιοτοξικού καρκινογόνου με το γονιδίωμα του κυττάρου, με αποτέλεσμα να επέρχεται μερικός μετασχηματισμός. Στο δεύτερο στάδιο - προαγωγές, συμβαίνει ο μετασχηματισμός ενός μερικώς μετασχηματισμένου κυττάρου σε κύτταρο όγκου ή ο πολλαπλασιασμός ενός πλήρως μετασχηματισμένου κυττάρου με το σχηματισμό ενός όγκου. Ορισμένα πρότυπα έναρξης-προώθησης είναι γνωστά: ο συνδυασμός εκκινητή-προαγωγέα είναι αποτελεσματικός μόνο με την καθορισμένη και όχι με την αντίστροφη σειρά. η μύηση είναι μη αναστρέψιμη, αλλά η προώθηση είναι αναστρέψιμη (αν και σε ένα ορισμένο σημείο). ο εκκινητής μπορεί να δράσει μία φορά, ενώ ο υποκινητής πρέπει να δράσει για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Σύμφωνα με τη γενετική θεωρία, τα τελικά χημικά καρκινογόνα που σχηματίζονται κατά την αλληλεπίδραση με το ενζυμικό σύστημα μονοοξυγενάσης του κυττάρου είναι ικανά να δεσμεύονται μη αναστρέψιμα με τα νουκλεϊκά οξέα του κυττάρου. Η ιονίζουσα ακτινοβολία δρα με καταστροφικό τρόπο στα νουκλεϊκά οξέα άμεσα ή έμμεσα από ενεργές ρίζες, υπεροξείδια, δευτερογενείς ραδιοτοξίνες. Η ιική καρκινογένεση βασίζεται στη διάσπαση του γονιδιώματος των σωματικών κυττάρων λόγω της ενσωμάτωσης των νουκλεϊκών οξέων του ιού και του κυττάρου με το σχηματισμό ενός συμπλόκου που αποτελείται από το γενετικό υλικό του κυττάρου και του ιού. Σε επαφή με το κύτταρο, ογκοϊοί που περιέχουν DNA και RNA εισάγονται στον πυρήνα του κυττάρου. τα νουκλεοτίδια του ιού ενσωματώνονται στο γονιδίωμα του κυττάρου, αλλάζοντας το γενετικό του πρόγραμμα, μετά το οποίο ξεκινά η διαδικασία μετασχηματισμού του όγκου.

Ας συνοψίσουμε μερικά αποτελέσματα. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παραπάνω μας επιτρέπουν να διακρίνουμε τα ακόλουθα πιο κοινά στάδια καρκινογένεσης:

Εγώ. Μεταμορφώσεις;II.Πολλαπλασιασμός; III. προόδους.

Στάδιο μεταμόρφωση. Κατά την αρχική περίοδο αυτού του σταδίου, ο μετασχηματισμός των πρωτο-ογκογονιδίων σε ενεργά κυτταρικά ογκογονίδια λαμβάνει χώρα υπό τη δράση ενός από τους παραπάνω μηχανισμούς (συμπερίληψη του προαγωγέα, ενίσχυση, μετατόπιση, εισαγωγή, μεταγωγή και σημειακή μετάλλαξη). Το επόμενο στάδιο μετασχηματισμού είναι η έκφραση ενεργών κυτταρικών ογκογονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση αληθινών ογκοπρωτεϊνών ή ογκοπρωτεϊνών σε ασυνήθιστα υψηλές συγκεντρώσεις. Δεδομένου ότι οι ογκοπρωτεΐνες είναι αυξητικοί παράγοντες, ή υποδοχείς για αυξητικούς παράγοντες, ή αγγελιοφόροι αυξητικών σημάτων, ή καταστέλλουν την ευαισθησία των κυτταρικών υποδοχέων σε προϊόντα γονιδίων καταστολής της ανάπτυξης, το αρχικά μετασχηματισμένο μεμονωμένο κύτταρο λαμβάνει ένα σήμα για μια συνεχή διαδικασία πολλαπλασιασμού και γίνεται όγκος πηγή. Έτσι, ο όγκος μεγαλώνει από μόνος του. Στο πρώιμο στάδιουπάρχει η αθανασία, ή η κυτταρική αθανασία, και στο τέλος - η ικανότητα των κυττάρων για μεταμόσχευση.

II. Στάδιο πολλαπλασιασμός, ή αναπαραγωγή. Η ουσία αυτού του σταδίου είναι η αύξηση του αριθμού των καρκινικών κυττάρων, τα οποία είναι θυγατρικά κύτταρα σε σχέση με το αρχικό μετασχηματισμένο κύτταρο. Δεδομένου ότι το γονιδίωμα του μετασχηματισμένου κυττάρου αλλάζει προς την κατεύθυνση της ανεξέλεγκτης υπερπλασίας, η μάζα των καρκινικών κυττάρων σχηματίζει αρχικά τον πρωτεύοντα όγκο όγκου και στη συνέχεια μετατρέπεται σε όγκο και ασθένεια όγκου. Επιπλέον, λόγω της απώλειας των ιδιοτήτων της αναστολής επαφής από τα καρκινικά κύτταρα, ο περαιτέρω πολλαπλασιασμός τους είναι εκτός ελέγχου των ανασταλτικών σημάτων των φυσιολογικών αναλλοίωτων κυττάρων. Η εμφάνιση μιας τέτοιας κατάστασης διευκολύνεται όταν επιτυγχάνεται ένας ορισμένος κρίσιμος αριθμός κυττάρων όγκου, μετά τον οποίο η διαδικασία πολλαπλασιασμού γίνεται μη αναστρέψιμη. Μια τέτοια «κρίσιμη μάζα» θεωρείται ένας όγκος, ο οποίος περιλαμβάνει περίπου 10 δισεκατομμύρια καρκινικά κύτταρα.

III. Περαιτέρω ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου Εξέλιξη. - πρόκειται για αύξηση διαφόρων σημείων κακοήθειας του όγκου, τα οποία εμφανίζονται καθώς μεγαλώνει ο όγκος. Σε ένα ορισμένο στάδιο ανάπτυξης, τα σημάδια κακοήθειας του όγκου αρχίζουν να αυξάνονται, τα οποία μπορεί να σχετίζονται με διαταραχές και αστάθεια του γονιδιώματος των καρκινικών κυττάρων στον ιστό του όγκου και την εμφάνιση νέων κλώνων με ιδιότητες που διαφέρουν από τα μητρικά κύτταρα. Ο σχηματισμός νέων πιο κακοήθων κλώνων συνδέεται όχι μόνο με την πιθανή συνεχιζόμενη έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες, αλλά και με την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού σε ειδικά για τον όγκο αντιγόνα, με αποτέλεσμα την παραγωγή ειδικών αντισωμάτων και Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων στον οργανισμό. (Δες παρακάτω). Κατά την καταπολέμηση του όγκου ανοσοποιητικό σύστημαΤα λιγότερο βιώσιμα καρκινικά κύτταρα καταστρέφονται ως αποτέλεσμα της φυσικής επιλογής και αυτά που κατάφεραν να «ξεφύγουν» από την επιρροή της άμυνας του οργανισμού αποκτούν όλο και πιο ανεξάρτητη αυτονομία και ταυτόχρονα επιθετικότητα. Έτσι, η εξέλιξη δεν είναι μόνο και όχι τόσο μια ποσοτική ανάπτυξη ενός όγκου όσο η αύξηση της κακοήθειας του, μια εξέλιξη από το κακό στο χειρότερο.

Το γονιδίωμα περιέχει γονίδια που αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και έχουν αντιογκογόνο δράση. Η απώλεια τέτοιων γονιδίων από ένα κύτταρο μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρκίνου. Τα πιο μελετημένα αντιογκογονίδια είναι τα p53 και Rb.

Το γονίδιο Rb χάνεται στο ρετινοβλάστωμα (η συχνότητα του ρετινοβλαστώματος είναι μία περίπτωση ανά 20 χιλιάδες παιδιά). Το 60% των αμφιβληστροειδοβλαστωμάτων αναπτύσσονται σποραδικά και το 40% είναι κληρονομικοί όγκοι με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα. Με ένα κληρονομικό ελάττωμα Rb, το δεύτερο αλληλόμορφο είναι φυσιολογικό· επομένως, η ανάπτυξη όγκου είναι δυνατή μόνο με ταυτόχρονη βλάβη στο δεύτερο (φυσιολογικό) γονίδιο Rb. Στο αυθόρμητα αναπτυγμένο ρετινοβλάστωμα, η απώλεια Rb επηρεάζει και τα δύο αλληλόμορφα ταυτόχρονα.

Το γονίδιο καταστολής p53 ονομάστηκε μόριο του 1995. Υπάρχουν «άγριες» (αμετάβλητες) και μεταλλαγμένες μορφές του αντι-ογκογονιδίου p53. Σε κύτταρα όγκου σε πολλούς τύπους καρκίνου, μια από αυτές τις μορφές της ρ53 βρέθηκε να συσσωρεύεται σε περίσσεια, γεγονός που διαταράσσει τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και το κύτταρο αποκτά την ικανότητα να αυξάνει τον πολλαπλασιασμό.

Ρύθμιση της κυτταρικής πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας από Π 53 συμβαίνει μέσω της ενίσχυσης ή της αποδυνάμωσης της απόπτωσης από αυτό. Δραστηριοποίηση Π 53 στο πλαίσιο της ενεργοποίησης των κυτταρικών ογκογονιδίων ντο-fosκαι ντο-mycπροκαλεί τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων, ο οποίος παρατηρείται όταν ο όγκος εκτίθεται σε χημειοθεραπεία και ακτινοβολία. Μεταλλάξεις Π 53 ή την αδρανοποίησή του με άλλα μέσα σε φόντο αυξημένης έκφρασης ντο-fos, ντο-mycκαι bcl 2, αντίθετα, οδηγούν σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και κακοήθη μεταμόρφωση.

ΟΓΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

Οι παραδοσιακές μορφολογικές μελέτες, κατά κανόνα, επιτρέπουν την ακριβή διάγνωση των διαφοροποιημένων όγκων και των μεταστάσεων τους. Με κακώς διαφοροποιημένα και αδιαφοροποίητα κακοήθεις όγκουςχρησιμοποιούν ερευνητικές μεθόδους που επιτρέπουν τη διάγνωση αλλαγών σε υπερδομικό και μοριακό γενετικό επίπεδο. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται διάφορες μοριακές βιολογικές και μορφολογικές μέθοδοι (PCR, υβριδισμός επί τόπου, blot και κυτταρογενετική ανάλυση, ανοσοϊστοχημικές μέθοδοι, ηλεκτρονική μικροσκοπία), που επιτρέπουν την ανίχνευση βιομοριακών δεικτών όγκων.

Οι δείκτες όγκου είναι χρωμοσωμικές, γονιδιακές και επιγονιδιωματικές ανακατατάξεις στα καρκινικά κύτταρα, οι οποίες καθιστούν δυνατή τη διάγνωση όγκων, τον προσδιορισμό του βαθμού κινδύνου, την πρόβλεψη της πορείας και των εκβάσεων της νόσου. Οι βιομοριακοί δείκτες όγκων είναι μια πιο στενή έννοια που συνδυάζει μόνο δείκτες πρωτεϊνικής φύσης.

Μεταξύ των βιομοριακών δεικτών, υπάρχουν δείκτες κυτταρικής διαφοροποίησης (ιστο- και κυτταρογενετικοί) και δείκτες εξέλιξης του όγκου (πολλαπλασιασμός, απόπτωση, επεμβατική ανάπτυξη και μετάσταση).

Δείκτες κυτταρικής διαφοροποίησης. Τα κύτταρα διαφορετικών τύπων έχουν διαφορετικό σύνολο αντιγόνων διαφοροποίησης, ή ανοσολογικό φαινότυπο. Η έκφραση πολλών αντιγόνων διαφοροποίησης εξαρτάται από τον βαθμό ωριμότητας (διαφοροποίησης) του καρκινικού κυττάρου. Έτσι, οι δείκτες διαφοροποίησης των κυττάρων καθιστούν δυνατή την αξιολόγηση όχι μόνο της ιστογένεσης και της κυτταρογένεσης ενός όγκου, αλλά και του επιπέδου διαφοροποίησής του, της λειτουργικής δραστηριότητας των καρκινικών κυττάρων. Οι περισσότεροι από τους γνωστούς δείκτες διαφοροποίησης ανήκουν σε δομικές πρωτεΐνες (κυτταροσκελετικές πρωτεΐνες), ένζυμα, προϊόντα έκκρισης (ορμόνες, ανοσοσφαιρίνες, βλεννίνες), αντιγόνα κυτταρικής επιφάνειας, συστατικά της εξωκυτταρικής μήτρας. Επίσης γνωστοί είναι οι πρωτεϊνικοί δείκτες όγκου που συντίθενται μόνο από εμβρυϊκό ιστό (α-εμβρυοπρωτεΐνη) και ειδικά αντιγόνα όγκου (για παράδειγμα, αντιγόνα μελανώματος).

Δείκτες εξέλιξης του όγκου. Οι δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διάγνωση, την πρόγνωση και τη θεραπεία όγκων. Υπάρχουν πολλές μορφολογικές μέθοδοι που επιτρέπουν σε κάποιον να ανιχνεύσει κύτταρα σε διαφορετικές φάσεις του μιτωτικού κύκλου.

◊ Καταμέτρηση του αριθμού των μιτώσεων με μικροσκοπία φωτός με κυτταρο- και ιστοφωτομετρία DNA, καθώς και φωτομετρία ροής - προσδιορισμός του ποσοστού των κυττάρων στη φάση της μίτωσης (μιτωτικός δείκτης M).

◊ Χρήση ραδιενεργού σήμανσης (θυμιδίνη, βρωμοξυουριδίνη) - ανίχνευση κυττάρων στις φάσεις S, G 2 , M.

◊ Πρόσφατα χρησιμοποιήθηκε ο ανοσοϊστοχημικός προσδιορισμός των αντιγόνων του μιτωτικού κύκλου: Ki-67 (OMIM *176 741, πολλαπλασιαζόμενο κυτταρικό αντιγόνο MKI67, που προσδιορίζεται από εμπορικά μονοκλωνικά αντισώματα KIA), PCNA (OMIM *176 740, πολλαπλασιαστικό πυρηνικό αντιγόνο PCNA), πρωτεΐνη d DNA πολυμεράση) Π 105, CDK-2, cdE. Το PCNA έχει το μεγαλύτερο εύρος, το οποίο καθιστά δυνατή την ανίχνευση κυττάρων σχεδόν σε όλες τις φάσεις του μιτωτικού κύκλου. Αντίθετα, η σελεκτίνη (CD62) επισημαίνει μόνο μη διαιρούμενα κύτταρα.

◊ Η πιθανότητα απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα αποδεικνύεται από την έκφραση πολλών δεικτών: CD95, υποδοχείς για TNF-α, TGF-β, κασπάση, Απαφ-1, προαποπτωτικά μέλη της οικογένειας bcl 2, κυτόχρωμα C, Π 53. Ωστόσο, μπορούμε να πούμε ότι η απόπτωση έλαβε χώρα μόνο σε περίπτωση χαρακτηριστικού κατακερματισμού του DNA, που ανιχνεύεται με τη μέθοδο επισήμανσης. επί τόπου(TUNEL-test) Θέσεις θραύσης DNA, καθώς και κατακερματισμός ΠΑΡΠ(poli-ADP-ribose polymerase, poly-ADP-ribose polymerase) ή την ανίχνευση φωσφατιδυλοσερίνης στην εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης των αποπτωτικών σωμάτων (Anexin test).