Инструкция по медицинскому применению лекарственных препаратов. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Требования инструкции по применению лекарственных средств

Минздрав РФ издал приказ № 724н от 21 сентября 2016 г. «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов».
Требования к инструкциям по медицинскому применению лекарственных препаратов предъявляются к медицинским препаратам, заявления о государственной регистрации которых представлены в Минздрав РФ после вступления в силу приказа № 724н.
В приказе сказано, что инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата должна содержать следующие сведения:
- наименование лекарственного препарата;
- лекарственная форма с указанием наименований и количественного состава действующих веществ и качественного состава вспомогательных веществ;
- описание внешнего вида лекарственного препарата для медицинского применения;
- физико-химические свойства (для радиофармацевтических лекарственных препаратов);
- фармакотерапевтическая группа, код лекарственного препарата для медицинского применения по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, или указание «гомеопатический лекарственный препарат»;
- фармакодинамика и фармакокинетика (за исключением фармакокинетики гомеопатических лекарственных препаратов и растительных лекарственных препаратов);
- показания для применения;
- противопоказания для применения;
- меры предосторожности при применении;
- указание возможности и особенностей применения лекарственного препарата для медицинского применения беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания;
- режим дозирования, способы введения и применения, при необходимости время приема лекарственного препарата для медицинского применения, продолжительность лечения, в том числе у детей до и после одного года;
- возможные нежелательные реакции при применении лекарственного препарата для медицинского применения;
- симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;
- взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами;
- формы выпуска лекарственного препарата;
- указание (при необходимости) особенностей действия лекарственного препарата для медицинского применения при первом приеме или при его отмене;
- описание (при необходимости) действий врача и (или) пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата для медицинского применения;
- возможное влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами;
- срок годности и указание на запрет применения лекарственного препарата для медицинского применения по истечении срока годности;
- условия хранения;
- указание на необходимость хранения лекарственного препарата для медицинского применения в местах, недоступных для детей;
- указание (при необходимости) специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов для медицинского применения;

Условия отпуска;
- наименования и адреса производственных площадок производителя лекарственного препарата;
- наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя.
Разрабатываемая производителем инструкция входит в состав регистрационного досье на лекарственный препарат для медицинского применения (далее - лекарственный препарат), согласовывается с Минздравом и выдается одновременно с регистрационным удостоверением лекарственного препарата.
В тексте инструкции могут использоваться рисунки, схемы, пиктограммы, иллюстрации, таблицы, графики разъясняющего характера.
Отмечено, что инструкция не должна содержать подробные результаты клинических исследований лекарственного препарата, статистические показатели, описание дизайна, демографические характеристики, а также указаний на его преимущества перед другими лекарственными препаратами.

Теги: Инструкция по медицинскому применению лекарственных препаратов, регистрационное удостоверение, меры по оказанию помощи при передозировке

Инструкция является официальным документом и выдается национальным регуляторным органом владельцу регистрационного удостоверения (РУ) одновременно с РУ.

Инструкция должна быть заверена печатью компании владельца РУ (заявителя регистрации) и подписью ее ответственного представителя с указанием должности, фамилии и инициалов, либо печатью компании, действующей по доверенности от лица компании владельца РУ (заявителя регистрации) и подписью ее ответственного представителя с указанием должности, фамилии и инициалов.

Не допускается утверждение одной инструкции для разных лекарственных форм ЛП, даже, если они имеют одно торговое название, показания, противопоказания и побочные эффекты.

Текст инструкции, вкладываемой в пачку, печатается символами не меньше 8 кегля - шрифтом такого размера, чтобы строчный символ "х" имел не менее 1.4 мм в высоту, причем расстояние между строками должно быть не менее 3 мм. Названия разделов выделяют жирным шрифтом. Тип выбранной печати должен гарантировать максимальную четкость.

Пунктуация должна быть простой: с использованием запятых, точек, тире и перечисления. Текст не должен содержать орфографических ошибок и опечаток.

Изложение текста должно быть четким, конкретным, кратким, без повторения (в пределах одного раздела) и должно исключать возможность различного толкования. Инструкции, переведенные с других языков, должны быть адаптированы к медицинской терминологии русского языка.

Прочтение инструкции пациентом должно обеспечивать его достаточной и доступной информацией для самостоятельного правильного приема препарата, назначенного ему врачом или приобретенного самостоятельно без рецепта. Пациент должен получить доступную и полную информацию необходимую для обеспечения правильного и безопасного приема препарата.

В разделах, затрагивающих профиль эффективности и безопасности препарата, рекомендуется подробно описывать состояния, при которых пациент должен обратиться к врачу (например, не ограничиваться термином "агранулоцитоз" или "гипогликемия", а дополнительно указать их проявления доступным для пациента языком); по возможности объяснять специальные термины.

Сокращение слов в тексте и надписях под рисунками, схемами и др. иллюстрациями без предварительной расшифровки и/или перевода на русский язык не допускается.

Это лекарство назначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред дажсе при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Это лекарство отпускается без рецепта. Для достижения оптимальных результатов его следует использовать, строго выполняя все рекомендации изложенные в инструкции.

Обратитесь к врачу, если у Вас состояние ухудшилось или улучшение не наступило через... дней (при возможности указания подобных сведений).

Инструкция по

медицинскому применению лекарственного средства

• 
  Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторинга. Это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности. Специалисты здравоохранения были проинформированы о необходимом сообщении любой подозреваемой побочной реакции. О том, как сообщать информацию о побочных эффектах, смотрите раздел 4.8.

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 мг, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида 5,390 мг).

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида 8,085 мг).

3. Фармацевтическая форма
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах. На одной стороне – в виде лого фирмы , с другой – цифра 5.

Таблетку можно разделить на две равные дозы.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
4.1 T ерапевтические показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, у взрослых пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту. Ивабрадин показан:

Взрослым пациентам с непереносимостью или противопоказаниями к бета-блокаторам

Или в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-блокатора.

Ивабрадин показан для лечения хронической сердечной недостаточности NYHA II-IV класса с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказаниях или непереносимости бета-блокаторов (см. раздел 5.1).

4.2 Режим дозирования и способ приема

Дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеются в различных дозировках, с содержанием 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Рекомендуется принимать решение о начале лечения или титрации дозировки при наличии серии измерений ЧСС: ЭКГ или 24-часового амбулаторного мониторинга.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов младше 75 лет. Если после 3-4 недель лечения у вас сохраняются симптомы заболевания, дозы 2,5 мг или 5 мг дважды в день хорошо переносятся и частота сердечных сокращений в покое составляет более 60 ударов в минуту, то дозировка может быть увеличена.

Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в день.

При отсутствии уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Также необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если наблюдается только незначительное уменьшение симптомов и нет клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в течение трех месяцев.

Если во время лечения частота сердечных сокращений не превышает 50 ударов в минуту (уд/мин) в состоянии покоя, или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, доза должна быть титрована в сторону уменьшения, при необходимости, вплоть до минимальной 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день). После снижения дозы частота сокращений должна подвергаться мониторингу (см. раздел 4.4). Cледует прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят.
Лечение хронической сердечной недостаточности:

Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт в ведении больных с хронической сердечной недостаточностью.

Обычная начальная рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, если частота сердечных сокращений в покое постоянно выше 60 ударов/мин или снижена до 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день), если частота сердечных сокращений в покое постоянно ниже 50 ударов/мин, или при наличии симптомов, связанных с брадикардией, таких как головокружение, усталость или гипотензия. Если частота сердечных сокращений между 50 и 60 ударов/мин, то необходимо оставить дозу 5 мг два раза в день.

Если в течение лечения частота сердечных сокращений менее 50 ударов/мин в покое или пациент испытывает симптомы, связанные с брадикардией, то доза может быть титрована в сторону следующего понижения дозы у пациентов, получающих 7,5 мг дважды в день или 5 мг дважды в день. Если частота сердечных сокращений в покое постоянно выше 60 ударов/мин, то доза может быть титрована в сторону следующего повышения дозы у пациентов, получающих 2,5 мг дважды в день или 5 мг дважды в день.

Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 ударов/мин или сохраняются признаки брадикардии (см. раздел 4.4).
Особые популяции:

Пациенты пожилого возраста

Почечная недостаточность:

Данные о пациентах с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин отсутствуют, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность:

Педиатрическая популяция

Способ приема

• 
  Повышенная чувствительность к ивабрадину или одному из вспомогательных веществ (перечисленных в разделе 6.1)
• 
  Частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту до начала лечения
• 
  Кардиогенный шок
• 
  Острый инфаркт миокарда
• 
  Тяжелая гипотензия (
• 
  Тяжелая печеночная недостаточность
• 
  Синдром слабости синусового узла
• 
  Синоатриальная блокада
• 
  Нестабильная или острая сердечная недостаточность
• 
  Наличие электрокардиостимулятора (сердечные сокращения вызываются только электрокардиостимулятором)
• 
  Нестабильная стенокардия
• 
  Атриовентрикулярная блокада III степени
• 
  Комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы 4.5 и 5.2)
• 
  Комбинированная терапия с верапамилом или диалтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и обладают свойствами снижения ЧСС (см.раздел 4.5)
• 
  Беременность, кормление грудью и женщины фертильного возраста, не использующие надежных методов контрацепции (см. раздел 4.6)

4.4 Особые указания и предосторожности при приеме

Особые предупреждения:

Недостаточная польза клинического исхода у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Принимая во внимание значительные колебания частоты сердечных сокращений в течение времени, периодическое измерение частоты сердечных сокращений, ЭКГ или 24-часовой мониторинг должны быть проведены перед началом лечения и перед титрацией дозы. Это также относится к пациентам с низкой частотой сердечных сокращений, особенно, когда частота сердечных сокращений ниже 50 ударов в минуту или после снижения дозы (см. раздел 4.2).

У пациентов, леченных ивабрадином, риск развития фибрилляции предсердий повышен (см. раздел 4.8). Фибрилляция предсердий была распространена среди пациентов, принимающих одновременно амиодарон или сильнодействующие анти-аритмические средства класса I. Рекомендуется проводить регулярный клинический мониторинг пациентов, проходящих лечение ивабрадином, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать мониторинг ЭКГ (например, в случае усиленной стенокардии , учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу, если это произойдет.

Если фибрилляция предсердий разовьется в течение лечения, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения ивабрадином.

За пациентами с хронической сердечной недостаточностью с дефектами внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и с желудочковой дисинхронией должен быть установлен тщательный мониторинг.

Применение у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II степени

Назначение ивабрадина пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется.

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постепенно снижается до уровня ниже 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, то дозу следует титровать на снижение или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС на уровне ниже 50 уд/мин (см. раздел 4.2).

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Хроническая сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность должна быть стабильной для принятия решения о лечении ивабрадином. Ивабрадин должен приниматься с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных в этой популяции.

Инсульт

Зрение

Предосторожности при приеме

Пациенты с гипотензией

Применение у пациентов с врожденным синдромом QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, что может стать причиной тяжелой аритмии, в частности , Torsade de Pointes .

Пациенты с гипертензией, требующие корректировки лечения кровяного давления

В исследовании SHIFT больше пациентов испытывало эпизоды повышения давления в группе леченных ивабрадином (7,1%), по сравнению с группой плацебо (6,1%). Наиболее часто эти эпизоды были кратковременными и отмечались после изменения лечения повышенного давления, эти эпизоды были транзиторными и никак не влияли на эффект лечения ивабрадином. В случае изменения лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, леченных ивабрадином, необходим контроль кровяного давления в соответствующем интервале (см. раздел 4.8).

Вспомогательные вещества

Фармакодинамические виды взаимодействия:

• 
  сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон),
• 
  препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрин, пентамидин, сизаприд, эритромицин в/в).

Калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может увеличить риск аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, в результате сочетание гипокалиемии и брадикардии может спровоцировать наступление тяжелых аритмий, особенно у пациентов с синдромом длинного QT-интервала, как с врожденным, так и с индуцированным.

Фармакокинетические виды взаимодействия:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболизм ивабрадина происходит только с участием цитохрома CYP3A4, при этом ивабрадин является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не влияет ни на метаболизм, ни на концентрацию в плазме других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Допускается, что ингибиторы и индукторы CYP3A4 взаимодействуют с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетику в значительной, с клинической точки зрения, мере. В ходе исследований взаимодействия различных медицинских препаратов было установлено, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме, а индукторы – приводят к ее снижению. Повышенные уровни концентрации ивабрадина в плазме могут сопровождаться риском наступления чрезмерной брадикардии (см. раздел 4.4).

Противопоказания к комбинированному приему

Предостережения при комбинированном приеме

• 
  с умеренными ингибиторами CYP3A4: комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2,5 мг два раза в день и при условии, что частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет более 70 уд/мин, с проведением мониторинга ЧСС;
• 
  с индукторами CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum [зверобой продырявленный]) могут привести к снижению экспозиции и активности ивабрадина. Одновременный прием медицинских препаратов, являющихся индукторами CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина 10 мг два раза в день в комбинации со зверобоем продырявленным приводит к сокращению AUC ивабрадина в 2 раза. Необходимо сократить потребление зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином.

Другие виды комбинированного применения

В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения на прием нижеперечисленных медицинских препаратов, которые, следовательно, комбинировались с ивабрадином в обычном порядке и не приводили к возникновению обеспокоенности в отношении безопасности приема: ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные препараты.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Женщины фертильного возраста

Женщины фертильного возраста должны применять надежную контрацепцию во время лечения (см. раздел 4.3).

Данные о приеме ивабрадина женщинами во время беременности либо недостаточны, либо отсутствуют. Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность. Эти исследования выявили эмбриотоксический и тератогенный эффект (см. раздел 5.3). Потенциальный риск при применении человеком неизвестен, поэтому прием ивабрадина во время беременности противопоказан (см. раздел 4.3).

Опыты на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко, поэтому прием ивабрадина противопоказан при кормлении грудью (см. раздел 4.3).

Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, должны прекратить грудное вскармливание и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность

Исследования на крысах не показали никакого эффекта ни на самцах, ни на самках (см. раздел 5.3).

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев. Его целью было оценить возможное влияние ивабрадина на способность вождения автотранспорта. Доказательств того, что ивабрадин влияет на качество вождения автотранспорта, получено не было. Однако в постмаркетинговом опыте применения сообщалось о случаях нарушения способности вождения из-за визуальных симптомов. Ивабрадин может вызвать проявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов (см. раздел 4.8). Возможность наступления таких световых ощущений следует учитывать при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях , когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время.

Ивабрадин не влияет на способность управления механизмами.
4.8 Побочное действие

Резюме профиля безопасности

В целях изучения ивабрадина проводились клинические исследования, в которых приняло участие около 45 000 человек.

Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина: световые ощущения (фосфены) и брадикардия, которые зависят от дозировки и связаны с фармакологическим эффектом препарата.
Таблица со списком побочных эффектов:

В ходе клинических исследований были выявлены следующие нежелательные побочные реакции, оценка которых основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

*Частота, подсчитанная из клинических исследований для побочных явлений, выявленных в спонтанных сообщениях

Описание избранных побочных реакций:

Световые ощущения (фосфены): отмечены у 14,5% пациентов, описываются как кратковременное ощущение повышенной освещенности на ограниченной части поля зрения. Обычно они возникают при резкой смене освещенности. Фосфены также могут быть описаны как ореол, декомпозиция изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные световые вспышки или множественность изображения (ретинальная персистенция). Фосфены обычно отмечаются в течение первых двух месяцев лечения, после чего они могут возникать вновь. Обычно фосфены описывались как явления легкой или умеренной степени. Все фосфены прекращались во время лечения или по его окончании, из них в большинстве случаев (77,5%) они прекращались во время лечения. Фосфены привели к изменению повседневной жизни или прекращению лечения менее чем 1% пациентов.

Сбор сообщений о подозрении на нежелательные реакции после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозрениях на нежелательные реакции через национальную систему сбора информации.

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. раздел 4.8).

При тяжелых формах брадикардии следует проводить симптоматическое лечение в стационаре. При брадикардии со слабой гемодинамической переносимостью следует проводить симптоматическое лечение, которое может включать в себя внутривенное введение бета-стимулирующих агентов, таких как изопреналин. При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
5.1 Фармакодинамическое действие
Фармакотерапевтическая группа: Прочие средства для лечения заболеваний сердца, код АТХ: C01EB17.
Механизм действия

Механизм действия ивабрадина заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла сердца, что приводит к удлинению спонтанной диастолической деполяризации и дозозависимому снижению ЧСС. Данный агент не влияет ни на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда , ни на желудочковую реполяризацию.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I h каналами сетчатки глаза, сходными с I f каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных обстоятельствах (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс I h , что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения (см. раздел 4.8).
Фармакодинамические эффекты
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг два раза в день, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд/мин) (см. раздел 4.8).

При обычно рекомендуемой дозировке уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потребления кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:

• 
  клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время атриовентрикулярного и внутрипредсердного проведения, ни на интервалы QT ;
• 
  у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF , от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF .

Клиническая эффективность и безопасность
Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных испытаний (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих испытания принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией, 2 617 из них получали ивабрадин.
Было показано, что, судя по параметрам проведенных тестов с физической нагрузкой, эффективность ивабрадина в дозировке 5 мг два раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Также подтвердилась эффективность дозировки 7,5 мг при приеме два раза в день. В частности, в сравнительном исследовании с использованием компаратора атенолола было установлено дополнительное преимущество перед дозировкой 5 мг два раза в день: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг два раза в день, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг два раза в день. В ходе этого исследования противоангинальные и противоишемические преимущества ивабрадина подтвердились на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг при приеме два раза в день наблюдалась на протяжении всех исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Эта эффективность сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме ивабрадина два раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг один раз в день, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 часов после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 часа после перорального приема дозы).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3-х приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии ST сегмента на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 часов приема ивабрадина внутрь) после 6 недельного периода лечения (OR=1.3, 95% ДИ ; p=0,012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки EET параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.
В ходе исследований эффективности ивабрадин полностью сохранял свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было вызвано дозозависимым снижением ЧСС и значимым уменьшением так называемого двойного произведения (частота сердечных сокращений, помноженная на систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние препарата на артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.
Продолжительное снижение частоты сердечных сокращений было показано при участии пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.
Противоангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с диабетом (n = 457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.
Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности касательно сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15,5%, р=0,05).
Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (LVEF>40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденной дозировкой (начальная доза 7,5 мг дважды в день (5 мг дважды в день, если возраст ≥75 лет) и титрация до 10 мг дважды в день). Основным критерием был композит кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной композитной конечной точке (PCE) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08, р=0,197). О брадикардии сообщалось у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (у 2,1% - в группе плацебо). 7,1% пациентов в исследовании получали верапамил , дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Небольшое статистически значимое увеличение PCE было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по ССS исходно (n=12049) (ежегодная частота 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1,18, p=0,018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом ≥ I (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11, р=0,110).

Использование дозировки в исследовании выше одобренной не полностью объясняет эти результаты.
SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной ХСН (в течение ≥ 4 недель).

В исследовании принимала участие популяция пациентов с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ≤35%) и с частотой сердечных сокращений ≥70 ударов/мин. Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-блокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые агенты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7,5 мг дважды в день. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22,9 месяцев.

Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением количества сердечных сокращений в среднем на 15 ударов/мин от базового значения 80 ударов/мин. Разница в сердечных сокращениях между ивабрадином и плацебо составила 10,8 уд/мин на 28 день, 9,8 уд/мин на 12 месяц и 8,3 уд/мин на 24 месяц.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной композитной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0,82, 95% CI -p
Эффект лечения на первичную композитную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки.

Снижение в первичной точке наблюдалось равным образом независимо от пола, NYHA класса, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия диабета или гипертензии в истории болезни.

Педиатрическая популяция:
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено на 116 пациентах педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 – 1-3 года и 63 – 3-18 лет). 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:1) дополнительно к оптимальной базисной терапии.

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0,05 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2,5 мг два раза в день в возрастной подгруппе 3-18 лет и ≥ 40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0,2 мг/кг два раза в день, 0,3 мг/кг два раза в день и 15 мг два раза в день, соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках два раза в день. Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.

Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31,8% до 45,3% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35,4% до 42,3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37,7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25,0% пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.
Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований Кораксана при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.

Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований Кораксана при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

5.2 Фармакокинетические свойства
При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in viv o не показал склонности к биологическому преобразованию. Было установлено, что N-деметилированный метаболит ивабрадина является основным активным метаболитом у человека.

Aбсорбция и биодоступность

Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Рекомендуется принимать таблетку во время еды, чтобы снизить интраиндивидуальные колебания экспозиции (см. раздел 4.2).

Распределение

Биотрансформация

Выведение

Линейность/ нелинейность

Отдельные категории популяции:

• 
  Пожилые: фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого (≥ 65 лет) или очень пожилого возраста (≥ 75 лет) и популяцией в целом не наблюдалось (см. раздел 4.2).
• 
  Нарушение функции почек : влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел 4.2).

Педиатрическая популяция: Фармакокинетический профиль ивабрадина у педиатрических больных с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогичен фармакокинетике, описанной у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и весе.

Связь между фармакокинетикой (ФК) и фармакодинамикой (ФД)

5.3 Доклинические данные о безопасности
Согласно доклиническим данным, основанным на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

Когда собаки получали ивабрадин (в дозах 2, 7 или 24 мг/кг/день) в течение одного года, у них наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, что связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами I h в сетчатке, которые по своим характеристикам во многом сходны с током водителя сердечного ритма I f .

Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.
Оценка риска для окружающей среды

Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями.

Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Список вспомогательных веществ

Центральная часть

Магния стеарат (E 470 B)

Кукурузный крахмал

Мальтодекстрин

Диоксид кремния, коллоидный безводный (Е 551)

Пленочное покрытие

Титана диоксид (E171)

Макрогол 6000

Глицерин (E 422)

Магния стеарат (E 470 B)

Железа оксид желтый (Е 172)

Спирт этиловый

Регистрационный номер: P N003960/01

Торговое название

Спирт этиловый

Международное непатентованное название или группировочное название

Лекарственная форма

Раствор для приготовления лекарственных форм

Описание

Прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость с характерным спиртовым запахом.

Фармакологическая группа

Антисептическое средство

Фармакологические свойства

Противомикробное средство, при местном применении оказывает антисептическое действие (денатурирует белки микроорганизмов).

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и вирусов. Антисептическая активность повышается с увеличением концентрации этанола.

Для обеззараживания кожи используют 70 % раствор, проникающий в более глубокие слои эпидермиса лучше, чем 95 %, обладающий дубящим действием на кожу и слизистые оболочки.

Показания к применению

Применяют в качестве антисептического и дезинфицирующего средства (обработка медицинского инструментария, рук хирурга и операционного поля) и местнораздражающего средства.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

С осторожностью

Беременность, период лактации, детский возраст.

Применение при беременности и лактации

При беременности и в период лактации применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Способ применения и дозы

Для обработки операционного поля и предоперационной дезинфекции рук хирурга используют 70 % раствор, для компрессов и обтираний (во избежание ожога) рекомендуется использовать 40 % раствор.

95 % раствор должен быть разведен до необходимых концентраций и использован по показаниям.

Побочное действие

Аллергические реакции, ожоги кожи, покраснение и болезненность кожи в месте компресса.

При наружном применении частично всасывается через кожу и слизистые оболочки и может оказывать резорбтивное общетоксическое действие (угнетение ЦНС).

Передозировка

При внешнем применении передозировка неизвестна.

Особые указания

Этанол при наружном применении частично всасывается через кожу и слизистые оболочки, что нужно учитывать при его использовании у детей.

Применение препарата согласно инструкции по медицинскому применению не оказывает отрицательного влияния на выполнение опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций.

Форма выпуска

Раствор для приготовления лекарственных форм 95 % по 50 мл во флакон оранжевого стекла, или по 100 мл во флакон или банку оранжевого стекла. Каждый флакон или банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Для стационаров: по 1 л, 5 л в полимерную бутылку. Бутылки с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в ящик из гофрированного картона. По 5 л, 10 л, 20 л, 30 л в полимерную канистру из полиэтилена низкого давления. Канистры, с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

При температуре от 12 до 15 0 С, в хорошо укупоренной таре, вдали от огня.

Недоступном для детей месте.

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпуск по рецепту.