Drag dizajn: Kako se prave moderni lijekovi. Cijena tableta

Privlačenje investicija u istraživačke aktivnosti u oblasti biofarmaceutike i kreiranje novih lijekova na bazi prostaglandina za trenutno neizlječive bolesti glavni je pravac pokreta Gurus BioPharm, rezident Inovacionog centra Skolkovo. Igor Teterin, jedan od osnivača projekta, ispričao je za Invest-Foresight istoriju kompanije koja je nastala 2011. godine, njene proizvode i ulaganja u biomedicinske inovacije.

Istorija pokretanja

Igor Teterin

Startup Gurus BioPharm je legalno osnovan 2011 Igor Teterin I Igor Lyubimov. Oni su sebi postavili dva glavna cilja koja bi startap trebao riješiti. Ovo je uspostavljanje mehanizma za komercijalizaciju domaći projekti u oblasti biofarmaceutike i pomoći osobama sa hroničnim i neizlečivim bolestima kroz razvoj visoko efikasni lekovi.

Prvo iskustvo Igora Teterina u vođenju vlastitog posla došlo je 2005. godine nakon što je otpušten s pozicije direktora marketinga iz organizacije Adam (distributer duboko zamrznute hrane), kada se pojavila ideja za stvaranje kompanije Gurus. U početku se njegova novoosnovana organizacija bavila podrškom transakcijama za kupovinu i prodaju malih preduzeća i privlačenjem investicija za razvojne i perspektivne industrije. Kasnije su se u oblasti njenog interesovanja pojavili poslovni projekti za farmaceutsku industriju za evaluaciju inovativnih molekula, istraživanja u oblasti marketinga ovog tržišnog segmenta, due diligence (nezavisna evaluacija objekta ulaganja).

Igor Ljubimov, sada CEO Gurus BioPharm je prije osnivanja kompanije svoju istraživačko-razvojnu karijeru gradio na državnom istraživačkom institutu, radio je na visokim pozicijama u investicionim organizacijama u razvoju biomedicinskih tehnoloških rješenja i farmaceutskih proizvoda.

Krajem 2010. spojili su se u jedan tim. Međutim, prve investicije u njihovo pokretanje privučene su tek 2014. godine - 800.000 dolara je na konkursu dobijeno od Ministarstva industrije i trgovine Ruske Federacije za pretklinička istraživanja inovativnog lijeka GUR-801, koji ispravlja kognitivna oštećenja. Nakon toga došlo je do punopravne aktivnosti i brzog razvoja kompanije. Godinu dana kasnije, 2015., Gurus BioPharm je prikupio 700.000 dolara od Ministarstva obrazovanja i nauke Ruske Federacije za do klinička istraživanja lijek za astmu GUR-501, koji je baziran na prostaglandinima. Ovaj projekat podržavaju vodeći pulmolozi u Rusiji.

Sada Gurus grupa uključuje venture biomedicinski fond Gurus BioVenche, istraživačku laboratoriju Gurus BioPharm LLC i tehnološki odjel Noxy Lab LLC. U izradi je oko 10 projekata.

Principi kompanije

Istraživački događaji se održavaju na iznajmljenom prostoru u Inovacionom centru Skolkovo. Svi postupci se izvode na modernoj opremi koja je kupljena samostalno. Kompanija zapošljava oko 10 stalnih radnika, uglavnom hemičara i biologa. Gurus BioPharm djeluje u dva smjera: razvoj lijekovi i stvaranje kozmetičkih proizvoda. Za referencu: takve istraživačke aktivnosti ne podliježu licenciranju, ali puštanje lijekova mora biti licencirano.

Razvoj farmakoloških proizvoda odvija se u nekoliko faza. U početku, svaki projekat inovativnog lijeka prolazi kroz različita ispitivanja i niz primarnih studija (o toksikologiji, mehanizmu djelovanja, specifičnoj aktivnosti i drugim parametrima) u laboratoriji Gurus BioPharm. Ova faza traje od 6 do 12 mjeseci. Ako su izgledi projekta dokazani, on ulazi u portfelj Gurus BioVenche investicionog fonda. Fondacija u ovoj fazi razvoja služi samo projektima pridružene istraživačke laboratorije. Tada počinje potraga za privatnim investitorima, učešće na državnim konkursima. Sav razvoj je patentiran kako u Rusiji tako iu inostranstvu. Približni ukupni troškovi pribavljanja patenata u SAD-u, Japanu, Australiji, EU, Brazilu su 1,5 miliona rubalja. U početku, uz mali broj projekata, zaposleni u Skolkovu su bili uključeni u patente i registraciju žigova, ali je onda bio potreban interni specijalista, jer registracija prava na tehnologiju u nekim državama može potrajati i do nekoliko godina.

Sljedeća faza su pretkliničke studije. Sastoji se od provjere rada molekula lijeka na ćelijski nivo(u epruvetama), njihovo testiranje na životinjama i druge aktivnosti. Ovo je složena faza koja može trajati više od 5 godina. Ako su pretkliničke studije potvrdile efikasnost lijeka, njegovu sigurnost, počinju klinička ispitivanja na ljudima (postoje 2 faze takvih događaja).

Gurus BioPharm, nakon završetka faze 1 ili 2 kliničkih ispitivanja, prodaje projekat lijeka međunarodnim ili domaćim farmakološkim kompanijama koje su već uključene u registraciju i puštanje u promet lijekova.

Pretkliničke studije prva dva lijeka procijenjene su na 88 miliona rubalja. Od ovog iznosa, 22 miliona rubalja - sopstvenih sredstava Guru grupe i privatna ulaganja partnera u prethodnim poslovima osnivača, ostalo je javno finansiranje. Prema rečima Igora Teterina, najteže je privlačenje investicija u ovoj fazi razvoja biofarmaceutskog proizvoda, jer investitori nerado ulažu u proizvod čija efikasnost još nije dokazana. Broj ovakvih investitora u Rusiji može se izbrojati na prste.

Drugo područje djelovanja je stvaranje visoko učinkovitih kozmetičkih proizvoda. Međutim, shema rada u ovoj oblasti je drugačija - registracija gotovog proizvoda, njegovo puštanje i prodaja na domaćem tržištu. Upravo ovaj pravac će organizaciji donijeti prihod u kratkom roku.

Dostupni projekti

Trenutno se razvija 5 inovativnih lijekova koji su dizajnirani da liječe ili ispravljaju bolesti kao što su astma, Parkinsonova bolest, kritična ishemija ekstremiteta, kronična opstruktivna bolest pluća, erektilna disfunkcija. Razvoj posljednje tri bolesti je u ranoj fazi. Lijek za astmu GUR-501 spreman je za klinička ispitivanja na ljudima.

Ispituje se i sigurnost kozmetike koja ima za cilj obnavljanje kože protiv starenja i njeno obnavljanje nakon hirurške kozmetologije.

Već razvijeno visoko efikasno kozmetičkim alatima za poticanje rasta dlačica trepavica, glave i obrva, koji su prošli proceduru registracije proizvoda, klinička ispitivanja na ljudima i pušteni na tržište. Ciljna publika je široka - sredstva mogu koristiti i muškarci i žene različitih starosnih kategorija.

Proizvodi će se prodavati u razvijenoj online prodavnici. Sada se formira i odjel marketinga koji će se baviti promocijom (internet marketing, objave u medijima, učešće na seminarima i konferencijama) i prodajom proizvoda. Nakon pokretanja poslovnih procesa, radiće se sa ljekarima na popularizaciji kozmetike. Prema riječima Igora Teterina, Gurus BioPharm planira ulazak na međunarodna tržišta, jer je probna prodaja već pokazala pozitivnu dinamiku i potražnju.

O ulaganjima u biofarmaceutski razvoj

Projekti za stvaranje inovativnih lijekova i medicinske opreme suviše su složeni, kapitalno intenzivni i neshvatljivi za mnoge privatne investitore, ali su u isto vrijeme takve inovacije lideri u pogledu profitabilnosti. Indeks profitabilnosti biomedicinskih startupa, prema Thomson Reuters - VC Indexu, pokazao je profitabilnost od 540% u periodu 2010-2015. Prema Igoru Teterinu, od ulaska u projekat do uspešnog izlaska može biti potrebno više od milion dolara: u proseku do 5 godina čekanja i jaki nervi preživjeti mogući rizici. U zapadnim zemljama troškovi su mnogo veći - desetine miliona dolara, a vremenski okvir i rizici su otprilike isti. Svake godine raste interesovanje investicionih kompanija za ovakve projekte.

Kako nastaju lijekovi?

19. vijek - početak 20. vijeka

Iscjelitelji su znali i da kora vrbe može ublažiti vrućinu i bol. Ali zvanično evropski lekari to nisu koristili. Uvozili su kinin iz inostranstva, koji se koristio za liječenje groznice.

Tako je bilo sve dok se politika nije umešala u istoriju lekova protiv bolova i antipiretika.

Napoleon je uspostavio ekonomsku blokadu za Englesku i zatvorio kopno za engleske trgovačke brodove. Zbog toga je kinin prestao da teče i sjetili su se vrbe. I prilično brzo se iz njega dobija salicilna kiselina.

Ali avaj... Ova kiselina u svom čistom obliku imala je neprijatan ukus, izazivala je mučninu, povraćanje i bila je uzrok jak bol u stomaku.

Mnogi liječnici su pokušali poboljšati prenosivost salicilna kiselina zadržavajući svoja odlična svojstva. Ali samo je njemački hemičar Felix Hoffmann uspio.

Njegov otac je trpio strašne bolove od hroničnog reumatizma i jedva se mogao kretati. Želeći da ublaži muke svog oca, Hoffman mlađi je počeo da radi na poboljšanju salicilne kiseline.

On je obrađivao prirodnu tvar na različite načine poznate u to vrijeme. Acetilsalicilna kiselina je bila najuspješnija modifikacija. Tada pušten pod imenom "aspirin", postao je jedan od najpoznatijih lijekova na svijetu. Zanimljivo je da je mehanizam djelovanja aspirina otkriven tek nakon 100 godina njegove upotrebe.

Sredinom 20. vijeka

Najpoznatiji lijekovi koji su došli do nas

Otkrio ga je kanadski hirurg Fred Banting. Proučavao je svojstva ekstrakata iz pankreasa na životinjama. Kakvo je bilo njegovo iznenađenje kada je nakon uvođenja takvog ekstrakta pas preživio, umro od dijabetesa. Naučnik je sugerisao da neka supstanca iz pankreasa snižava nivo šećera u krvi. I nakon nekog vremena testirao je svoje otkriće na prijatelju koji je bolovao od dijabetesa.

Novi lijek izazvao je nalet energije i snage kod bolesnog prijatelja.

A testovi su pokazali smanjenje šećera u krvi. Od tada je inzulin glavno sredstvo u borbi protiv teškog dijabetes melitusa.

Penicilin

Antibiotik penicilin je 1929. godine otkrio engleski mikrobiolog Alexander Fleming. Jednom je, proučavajući svojstva stafilokoka, zaboravio čašu s kulturom bakterija na laboratorijskom stolu.

Vraćajući se, naučnik je pronašao buđ u šolji. Na njegovo iznenađenje, potisnuo je rast mikroba. Istraživač je imao predosjećaj: plijesan oslobađa supstancu koja ubija bakterije.

Ovu supstancu je nazvao "u čast" gljivice penicillium sa kojom je radio. Testovi na životinjama su pokazali da je penicilin zaista efikasan u ubijanju klica. I kada se unese u krv ne šteti tijelu.

Prva uspješna upotreba penicilina dogodila se u Americi. Lijek je spasio život mlade žene, majke troje djece. Imala je temperaturu iznad 40°C 11 dana i polako je umrla. Ali čudotvorni lijek ju je vratio svijesti drugog dana upotrebe. Žena je preživjela i doživjela duboku starost.

Od tada je penicilin spasio milione ljudi širom svijeta. I nastavlja se koristiti do danas.

Kraj XX veka - XXI vek

Teško je naći osobu koja u jednom trenutku svog života ne bi uzimala lijekove. A u isto vrijeme, malo je vjerovatno da mnogi ljudi razmišljaju o tome da su u medicini, kao u fokusu sočiva, koncentrirana dostignuća fundamentalnih nauka - organska i anorganska hemija, fiziologija, biohemija, biofizika, naravno, farmakologije i kompleksa farmaceutskih nauka. Dostignuća ovih fundamentalnih disciplina, zahvaljujući nauci o lekovitim supstancama, ulaze u praksu i služe za dobrobit čoveka. Stoga, uvod u farmakologiju, kojem je članak posvećen, ne samo da ima kognitivnu vrijednost, već i pomaže u svrsishodnijem proučavanju bioloških i kemijskih disciplina u školi.

Put lijeka od laboratorije do pacijenta

Stvaranje lijeka obično počinje u laboratoriju kemičara koji je specijaliziran za to organska sinteza ili u laboratoriju fitohemičara. Prvi stvara još neistražena jedinjenja, drugi izoluje iz biljaka ili pojedinačne hemijske spojeve ili grupu supstanci koje su slične po strukturi. Stvorene ili izolirane tvari se zatim prosljeđuju farmakologu koji utvrđuje da li tvari imaju željeni učinak. Pretpostavimo da farmakolog traži supstance koje imaju antihipertenzivni efekat, tj. spuštanje arterijski pritisak. Može ići na dva načina. Prvi put se zove skrining. Istovremeno, farmakolog često ne zna, čak ni navodno, kakvu hemijsku strukturu antihipertenzivno sredstvo treba da ima, te ispituje jednu supstancu za drugom u eksperimentima na životinjama, odstranjujući neefikasne (sito sito). Ovo je vrlo dugotrajna metoda i često neefikasna, ali ponekad i jedina moguća, posebno kada je u pitanju razvoj novih, nepoznatih grupa lijekova. Skrining se koristi za pronalaženje antitumorskih agenasa. Prvi put ga je početkom veka upotrebio P. Ehrlich za dobijanje antisifilitičkih lekova na bazi organskih jedinjenja arsena.

Najčešće korištena metoda usmjerena sinteza. Istraživač postepeno akumulira materijal koji pokazuje koji su kemijski radikali ili druge strukture odgovorni za ovu ili onu vrstu djelovanja. Jedan od glavnih problema farmakologije je proučavanje obrazaca strukture i djelovanja. Akumulira se sve više podataka na osnovu kojih se sastavljaju programi za računare. Već s većim stepenom vjerovatnoće moguće je predvidjeti prirodu djelovanja spoja planiranog za sintezu i naknadno proučavanje. Eksperiment je uvijek odlučujući, ali poznavanje općih obrazaca "struktura-akcija" skraćuje put do uspjeha.

Recimo da smo našli efikasan lek sposoban da izazove hipotenzivni efekat, ali se tu posao farmakologa ne završava. On mora otkriti da li kemijski spoj ima toksična svojstva koja se mogu manifestirati kada se koristi kao lijek. Farmakolog obično definiše akutnu toksičnost, tj. doza koja može izazvati smrt kod 50% eksperimentalnih životinja (LD 50 - smrtonosna doza); što je ova doza niža, to je supstanca toksičnija. Samo ta supstanca može postati lijek čija je terapijska (terapijska) doza znatno (često 20 ili više puta) manja od LD 50 . Raspon doza od minimalno učinkovitih do minimalno toksičnih ukazuje na širinu terapijskog djelovanja lijekova.

Farmakolog utvrđuje mogućnost nuspojave uz produženu primjenu lijeka u terapijskim dozama. Utvrđuje se subhronična toksičnost: lijek se primjenjuje dugo vrijeme– često do 6 mjeseci ili više. Istovremeno se određuju funkcije svih tjelesnih sistema, biohemijski parametri krvi, provodi se patohistološki pregled organa eksperimentalnih životinja nakon završetka primjene lijeka. Ova studija vam omogućava da procijenite da li lijek narušava funkcije organa i tkiva tijela uz produženu primjenu, tj. da li je dugotrajna terapija ovim spojem sigurna. Farmakolog utvrđuje i druge moguće toksične učinke lijeka: njegov učinak na reproduktivnu funkciju (sposobnost stvaranja potomstva), embriotoksični učinak (sposobnost utjecaja na embrion), teratogeni učinak (sposobnost izazivanja deformiteta fetusa), mutagenost efekat. Uz pomoć posebnih uzoraka proučavaju učinak lijeka na imunitet, mogućnost kancerogeno dejstvo lijek, njegova alergena aktivnost itd.

U isto vrijeme, specijalisti farmaceuti rade na određivanju najracionalnijeg dozni oblik. Ovim se završava pretklinička studija lijeka. Svaka država ima zvaničnu instituciju koja dozvoljava kliničko ispitivanje lijeka i njegovu kasniju upotrebu kao lijeka. U Rusiji dozvolu za kliničko ispitivanje lijeka daje Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije.

Kliničar koji je primio lijek na ispitivanje ima iste zadatke kao i farmakolog, tj. razred terapeutski efekat lijeka i rasvjetljavanje mogućnosti nuspojava pri njegovoj primjeni. Međutim, kliničar se suočava s poteškoćama s kojima se eksperimentalni farmakolog ne suočava: ljudska svijest uzimanje lijeka može promijeniti procjenu učinka lijeka. Kod nekih bolesti moguće je poboljšati stanje bolesnika pod uticajem sugestije i autoriteta lekara, kao i bolničkog režima, ishrane, koji pozitivan uticaj. Stoga je potrebno razlikovati pravi učinak lijeka od učinka istovremeni tretman faktori. Za to se koristi placebo test (lutka). Pretpostavimo da jedna grupa pacijenata, naravno, ne zahtijeva hitnu pomoć efikasan tretman, prepisuju se pilule koje sadrže lijek, a drugoj grupi se daju tablete slične po izgledu, ali ne sadrže lijek, - placebo. Ako se istovremeno, kao rezultat liječenja, stanje zdravlja poboljša kod oko 60% pacijenata u prvoj grupi, au drugoj grupi - kod 30% pacijenata, tada postoji značajan višak efekta. lijeka u odnosu na placebo. Stoga je lijek efikasan. Ako je učinak lijeka jednak placebu, tada treba prepoznati nedjelotvornost lijeka. Razvojem lijeka bavi se relativno mlada disciplina - klinička farmakologija. Ako se kao rezultat kliničkih ispitivanja pokaže da je lijek efikasan, onda liječnik ipak mora procijeniti mogućnost nuspojava - neželjenih efekata lijekova. Ako, na primjer, doktor koristi lijek za snižavanje krvnog tlaka i istovremeno uoči crijevni poremećaj kod pacijenta tokom liječenja antihipertenzivom, onda je to primjer nuspojave. Stepen i ozbiljnost nuspojava su toliki da nas tjeraju da odbijemo testirati lijek, a onda daljnji razvoj lijeka prestaje. Međutim, blago izražena nuspojava koja ne predstavlja neposrednu opasnost po zdravlje pacijenta ne služi kao razlog za odbijanje lijeka. Poznato je da diuretici, poput furosemida, dihlotiazida, smanjuju koncentraciju kalija u krvi, tj. izazvati hipokalemiju. Međutim, takvo kršenje se ispravlja propisivanjem ishrane bogate ovim ionima, ili propisivanjem suplemenata kalija ili drugih takozvanih diuretika koji štede kalij. Korekcija vam omogućava da uspješno liječite pacijente sa kardiovaskularnim bolestima diureticima, bez brige o razvoju hipokalijemije.

Ako su klinička ispitivanja uspješna, lijek dobiva dozvolu za industrijsku proizvodnju i upotrebu te ulazi u ljekarničku mrežu. Recenzije o njemu se objavljuju u štampi, mehanizam njegovog djelovanja se i dalje proučava, i konačno, lijek zauzima svoje mjesto u arsenalu lijekova. Put novog lijeka od prve faze istraživanja do pacijenta je složen i dug. Najčešće je potrebno nekoliko godina prije nego što se lijek dopusti da se koristi u praksi. Od mnogih hiljada proučavanih spojeva, samo nekoliko se uvodi u praksu i dobija naziv medicinski proizvod iako naravno ima i drugih primjera.

Problemi farmakokinetike

Farmakokinetika je grana farmakologije koja proučava ponašanje lijekova u tijelu: njihovu apsorpciju, distribuciju, izlučivanje i biotransformaciju. Da bi lijek djelovao, mora se unijeti u tijelo. Svi putevi primjene podijeljeni su u dvije grupe: enteralni i parenteralni (od grč. enteron- gastrointestinalni trakt). Enteralni načini primjene uključuju uvođenje kroz usta (uključujući i pod jezik), u duodenum i rektum. Parenteralni načini primjene koji zaobilaze gastrointestinalni trakt uključuju subkutane, intramuskularne, intravenozno davanje lijekovi. Način primjene u velikoj mjeri određuje brzinu ulaska i težinu efekta lijeka.

Nakon unošenja u organizam, ljekovita supstanca se krvlju prenosi do organa, tkiva i tekućih medija, ali to ne znači da je koncentracija primijenjenog lijeka u svakom organu ili tkivu ista. Ujednačenu distribuciju lijeka sprječavaju tkivne barijere kroz koje lekovite supstance ne prodiru na isti način. Jedna od ovih barijera je krvno-moždana barijera: prodiranje supstanci iz krvi u centralni nervni sistem je ograničeno, jer ionizirane ili u lipidima netopive tvari ne prodiru u mozak kroz ovu barijeru. Na primjer, tvari koje sadrže kvaternarni atom dušika ne prodiru dobro kroz ovu barijeru; takve tvari mogu uključivati ​​biološki aktivni spoj acetilkolin. Biološki značaj takve barijere je očigledan: prodiranje određenih tvari u mozak iz krvi značajno bi narušilo njegovu funkciju. Dakle, ne samo biološki aktivne, već i mnoge ljekovite tvari (mišićni relaksanti, blokatori ganglija) ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru.

Mnogo propusnija barijera je zid kapilara, kroz koji većina ljekovitih tvari prodire u tkiva, ali tvari velike molekularne mase ne prolaze, na primjer, protein albumin koji ima molekulsku težinu od oko 70 000. Ova karakteristika se koristi u praksi: na primjer, grupa supstanci visoke molekularne težine (poliglucini) se koristi kao zamjena za krv, jer cirkulira u krvotoku, a da ne prodire u tkiva. Placentarna barijera koja odvaja majčino tijelo od fetusa također je lako propusna za lijekove. Stoga lijekovi koji se unose u majčino tijelo mogu djelovati i na fetus, što se mora uzeti u obzir pri liječenju trudnica.

Ljekovite supstance, posebno one rastvorljive u vodi, izlučuju se iz organizma putem bubrega. Hlapljive tvari izlučuju pluća, a djelomično se spojevi mogu izlučiti i sa stolica kao i znojne žlezde. Oslobađanje lijekova jedan je od razloga što koncentracija lijeka u krvi pada i efikasnost njegovog djelovanja opada.

Osim toga, lijekovi prolaze kroz procese biotransformacije. Većina lijekova su topljivi u lipidima i slabe su organske kiseline ili baze koje se relativno slabo izlučuju iz tijela. Na primjer, nakon filtracije u bubrežnim glomerulima, oni se reapsorbiraju difuzijom kroz membrane i međućelijske spojeve stanica tubula bubrega. Za brzu eliminaciju, lijekovi se moraju pretvoriti u polarne oblike. Stoga, ako se u procesu biotransformacije u tijelu formiraju polarniji metaboliti, ionizirani na fiziološkoj pH vrijednosti, manje povezani sa proteini plazme, proteini tkiva, manje su sposobni da prodru kroz membrane bubrežnih tubula. Zbog toga se ne reapsorbuju u bubrežnim tubulima i izlučuju se urinom. Tome služe procesi biotransformacije u tijelu, koji doprinose izlučivanju lijeka i čine ga manje aktivnim.

hemijske reakcije, uključeni u biotransformaciju, dijele se na reakcije sinteze (konjugacije) i nesintetičke reakcije. Prvi uključuju reakcije dodavanja metaboličkih proizvoda medicinskim supstancama. Poznate su reakcije acetilacije, tj. dodavanje ostataka sirćetna kiselina, glukuronsku i sumpornu kiselinu. Reakcije sinteze također uključuju sulfhidrilne grupe, koje vezuju mnoge organske i neorganske spojeve, posebno teške metale. TO nespecifične reakcije uključuju reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize.

Enzimski sistemi uključeni u biotransformaciju lokalizovani su u jetri i endoplazmatskom retikulumu ćelija jetre. Identifikovani u eksperimentu, nazivaju se mikrozomalnih enzima, budući da su povezani sa frakcijom mikrosoma koji se oslobađaju tokom diferencijalnog centrifugiranja fragmenata ćelija jetre. Mikrosomalni enzimi kataliziraju reakcije konjugacije i oksidacije, dok reakcije redukcije i hidrolize često kataliziraju nemikrozomski enzimi.

Aktivnost mikrosomalnih enzima je različita u različiti ljudi i genetski determinisana, tj. zavisi od genetskih karakteristika organizma. Vjeruje se da veličina biotransformacije kod pojedinaca može varirati 6 puta ili više, što određuje individualnu osjetljivost na lijek. Dakle, kod nekih pacijenata se željeni učinak može postići nekoliko puta većim dozama nego kod drugih, i obrnuto. Neki lijekovi povećavaju aktivnost mikrosomalnih enzima, tzv induktori, ostalo - inhibitori - potisnuti ih.

Primjer značaja aktivnosti mikrosomalnih enzima u terapiji je lijek protiv tuberkuloze izoniazid. Neki pacijenti imaju visoku aktivnost mikrosomalnih enzima, tzv brzi inaktivatori izoniazida, kod ostalih pacijenata ova aktivnost je niska, tzv spori inaktivatori. Nakon šestodnevne primjene lijeka kod pacijenata sa niskom aktivnošću, koncentracija izoniazida u krvi je 2,5 puta veća nego u prvoj. Kod sporih inaktivatora morate smanjiti dozu kako ne biste postali neželjeni nuspojave lijek.

Naravno, lijekovi "biotransformišu" ne samo jetru, već i druga tkiva. Kao rezultat biotransformacije, ljekovite tvari se pretvaraju u metabolite, koji su po pravilu manje aktivni od glavne tvari, bolje su topljivi i relativno lako se izlučuju iz organizma putem bubrega. Tako se tijelo oslobađa od primijenjenog lijeka.

Farmakokinetika uključuje određivanje brzine inaktivacije i oslobađanja, oba procesa su definirana pojmom eliminacione kvote. Određuje procenat supstance iz primenjene doze koja se metaboliše i izlučuje tokom dana. Ako je ovaj postotak mali, tada se lijek može akumulirati u tijelu tijekom sljedećih doza i povećati svoj učinak. Liječnik može vješto iskoristiti ovu pojavu odabirom doze lijeka koja zasićuje tijelo, zatim prelaskom na nižu dozu koja nadoknađuje gubitak lijeka i tzv. doza održavanja. Neke supstance, kao što su glikozidi digitalisa, koriste se na ovaj način.

Nastavlja se

Ko su lovci na drogu i zašto se heroin koristio za liječenje kašlja, Valentin Tabakmakher, dr.

Drag dizajn je usmjereni razvoj novih lijekova s ​​unaprijed određenim svojstvima. U ovoj formulaciji riječ "usmjereno" privlači pažnju, zar ne? Odmah se postavlja pitanje: šta se dešava sa "neusmjerenim" razvojem lijekova? I kako su postavljena ova svojstva? Da bismo odgovorili na ova pitanja, ima smisla razumjeti opći koncept stvaranja, kako se trenutno čini. Ali prvo, malo istorije.

Sedamdesetih godina 19. vijeka Paul Ehrlich je, još dok je bio student medicine, iznio ideju o postojanju tkivnih formacija u tijelu, koje je nazvao "hemoreceptorima". Predložio je da bi oni mogli posebno da stupaju u interakciju sa hemijskim jedinjenjima (tako specijalno kreirani Erlich nazvan "magische Kugel" - "magični metak" - pribl. Indicator.Ru). Ovu ideju je kasnije razvio John Langley. On je pretpostavio da u svakoj ćeliji tijela postoje proteini koji se mogu vezati za hemijska jedinjenja, mijenjati njihovo stanje i tako kontrolirati rad ćelije i organizma u cjelini. Šta je to značilo za otkrivanje droge? Sa stanovišta terapije lijekovima (farmakoterapija), to je značilo da u tijelu lijekovi djeluju ni sa čim, već sa specifičnim molekulima.

Otuda specifična terminologija: ovi "specifični molekuli" organizma obično se nazivaju "mete". Cilj je makromolekul povezan sa specifičnom funkcijom, čije kršenje uzrokuje patologiju. Obično su mete enzimi ili ćelijski receptori.

S druge strane, imamo lijek - hemijsko jedinjenje koje specifično stupa u interakciju sa metom, čime utiče na metu i indirektno na procese unutar ćelije. Obično su lijekovi jedinjenja male molekularne težine. Svi znaju acetilsalicilna kiselina(aspirin), koristi se kao antipiretik i protuupalno sredstvo. Njegova meta je ciklooksigenaza (makromolekula) - enzim uključen u upalni proces. Aspirin se nepovratno vezuje za ciklooksigenazu i na taj način sprečava razvoj upalnog procesa.

Kako nastaje lijek? Prije svega, morate odlučiti o meti. To je veoma teško uraditi, jer je u razvoju patološki proces obično nije uključen jedan protein, već nekoliko. Danas se metode komparativne i funkcionalne genomike uspješno nose s ovim zadatkom.

Ako smo već odlučili šta je cilj, moramo odlučiti šta ćemo testirati u odnosu na ovu metu, šta ćemo smatrati potencijalnim lijekom. Ne možemo testirati sva hemijska jedinjenja koja su poznata čovečanstvu, ima ih na desetine miliona. Stoga se moraju nametnuti neka ograničenja (obično se nazivaju sličnost s drogom, odnosno „sličnost s drogom“). Prvo, rastvorljivost. Drugo, niska molekularna težina. Treće, prisustvo ili odsustvo određenih optuženih grupa i tako dalje. Na ovaj način sužavamo "hemijski prostor" sa desetina miliona na milion molekula koje ćemo testirati na meti. Farmaceutske kompanije obično koriste složene biblioteke kreirane posebno za tu svrhu.

Sljedeći korak se zove "skrining" ili traženje liganda. Ligandi su molekuli koji 100% stupaju u interakciju s našom metom. Kako se radi skrining? Zamislite pravougaoni komad stakla sa hiljadu mikrolitarskih jažica, od kojih svaka sadrži naš ciljni protein. U bunar se dodaje veza koju treba testirati, a zatim se registruje da li postoji interakcija ili ne. Naravno, to ne rade ljudi, već automatski, na uređajima koji mogu raditi 24 sata, pa čak i tijekom cijele godine. Tako, umjesto milion potencijalnih jedinjenja, kao rezultat skrininga dobijamo samo nekoliko hiljada.

U sljedećoj fazi odabrana jedinjenja prolaze kroz postupak optimizacije, odnosno hemijske modifikacije. Hemijske grupe su „odsječene“ od molekula ili, obrnuto, druge grupe se prišivaju, a ti molekuli ponovo prolaze kroz proceduru skrininga kako bi se provjerilo kako se aktivnost promijenila, da li se jedinjenje još uvijek vezuje za cilj, da li je postalo bolje ili gore. Primjer uobičajene modifikacije je acetilacija, dodavanje ostatka octene kiseline. Aminokiselina cistein se koristi u terapiji, na primjer, za liječenje katarakte. Acetil derivat cisteina - acetilcistein (poznatiji kao ACC) - koristi se, na primjer, kod bronhitisa za razrjeđivanje sputuma. Zanimljivo je da se ova modifikacija vrlo često koristi u oblasti razvoja lijekova. Na primjer, acetilsalicilna kiselina je acetil derivat salicilne kiseline, a paracetamol je acetil derivat anilina, također dobiven acetilacijom.

Kao rezultat optimizacije odabrano je nekoliko desetina liganada koji se mogu dalje testirati. Sljedeći korak se zove testiranje. Ovaj korak testira sigurnost i efikasnost ispitivane supstance. Ovo je najskuplja, najteža, najduža etapa. Sastoji se od mnogo koraka. Prvo se supstanca testira u laboratorijima, zatim na laboratorijskim životinjama, zatim slijede kliničke studije na ljudima koje se sastoje od više faza.

Nakon priče o zloglasnom lijeku talidomidu, klinička ispitivanja su postala upravo ovakva kakva je sada. Krajem 1950-ih, ovaj lijek je prvi put stavljen na tržište u Njemačkoj, a već početkom 1960-ih bio je zabranjen. Lijek je razvijen za trudnice za ublažavanje stresa i poboljšanje sna. Ispostavilo se da talidomid ima teratogeno dejstvo, odnosno utiče na razvoj fetusa. Kao rezultat upotrebe ovog lijeka, djeca su rođena sa defektima udova ili bez njih. Kasnije je odobren u SAD-u 1980-ih za liječenje gube (lepre). Hemoterapija za liječenje raka je ista situacija: kemoterapija negativno utječe na sve u tijelu, ali prije svega ubija rak. Čini se da je talidomid efikasan protiv lepre, a poznato je i da je korišten u SAD-u 2006. za liječenje raka kože.

Ili, na primjer, još jedno jedinjenje koje je Bayer pustio bez odgovarajućeg kliničkog istraživanja krajem 19. stoljeća kao lijek za kašalj koji bi zamijenio morfij. U početku se ova supstanca dodavala čak i preparatima za djecu, ali se potom pokazalo da izaziva ovisnost i da se u jetri razlaže u morfij. Jedinjenje se zvalo heroin.

Drugi primjer se odnosi na palijativni učinak ispravnih kliničkih ispitivanja supstance. Sildenafil je sintetiziran da poveća koronarni (srčani) protok krvi i liječi koronarna bolest srca. U fazi kliničkog ispitivanja pokazalo se da praktički nema utjecaja na koronarni protok krvi, ali poboljšava cirkulaciju krvi u zdjeličnim organima i povećava potenciju. Sada je ova supstanca poznata kao Viagra.

Ponekad ideje pojedinaca doprinose mnogo više razvoju dizajna lijekova od svih dokazanih metoda. Takve ljude obično zovu lovci na dragulje, odnosno "lovci na drogu". Jedan od njih, James Blake, istraživao je način za snižavanje krvnog tlaka. Poznato je da adrenalin reguliše krvni pritisak. Blake je došao na ideju da je moguće stvoriti molekul sličan adrenalinu, koji se veže za adrenalinski receptor, ali nema aktivnost adrenalina. Rezultat je bio propranolol, poznatiji kao anaprilin. Ova supstanca svakodnevno pomaže milionima ljudi.

Slična situacija se dogodila sa istim čovjekom kada je ispitivao histaminske receptore. Kao rezultat, sintetiziran je cimetidin (poznatiji kao tagamet) - lijek za čir na želucu i čir na želucu. duodenum. Istraživanja ovakvih naučnika su pokazala koliko je važno obratiti pažnju na strukturu potencijalnih jedinjenja, kao i na strukturu meta na ovoj pozadini. Metode kompjuterskog modeliranja molekula su veoma razvijene. Naravno, moguće je smanjiti troškove razvoja lijeka i smanjiti vrijeme razvoja, ali danas je nemoguće stvoriti lijek kako ne bi zaprljali ruke mokrim eksperimentom u laboratoriju.

Najčešće korištene metode molekularnog modeliranja u dizajnu lijekova su direktno modeliranje 3D strukture molekula, de nova dizajn lijeka (odnosno „od nule“), modeliranje vezivanja ligand-cilja i virtualni skrining.

Pretpostavimo da znamo cilj i dobro poznajemo strukture liganada, na primjer, strukture adrenalina, i možemo sintetizirati molekulu sličnu poznatom ligandu, ali bez svojstava koja nam nisu potrebna. Adrenalin, koji se vezuje za adrenalinske receptore, se aktivira. Moramo stvoriti propranolol koji ih neće aktivirati. Zašto? Jer znamo tajnu: struktura hemijskog jedinjenja određuje njegova svojstva. Postoji nekoliko grupa metoda koje imaju za cilj modeliranje liganada na osnovu strukture poznatih liganada: na primjer, metode za određivanje sličnosti molekula i metode za kvantificiranje odnosa između strukture i aktivnosti.

Ako znamo strukturu neke mete, odnosno međusobni raspored atoma u molekuli, možemo modelirati vezivanje nekog potencijalnog liganda za ovu metu. Takav eksperiment se naziva “molekularno pristajanje”, odnosno “molekularno pristajanje”. Ako simuliramo mnoge varijante interakcije iste mete s mnogo liganda, tada ćemo provesti virtualni skrining. Čak i ako je struktura mete nepoznata, može se modelirati pod uslovom da postoji struktura proteina koja je slična meti.

Dizajn lijekova nije jedini pristup razvoju lijekova, tačnije, nije jedini uspješan pristup. Ponekad se lijek otkriva kao zvijezde, planete ili ostrva. Ovaj pristup se naziva "otkrivanje lijekova" ("otkriće lijeka"). Ovaj pristup također testira jedinjenje na specifičnu aktivnost protiv specifičnih ciljeva. Obično govorimo o ispitivanju spojeva iz bioloških objekata. Primjer interakcije između dizajna prevlake i otkrića lijeka je spoj midostaurina. Prvobitno je izoliran od bakterija, a zatim kemijski modificiran. Danas je u toku klinička ispitivanja, pretpostavlja se da će midostaurin pomoći u liječenju leukemije i mastocitoze.

Čak i prije 50 godina mnoge bolesti su izgledale neizlječive. Ali uz korištenje dizajna lijekova razvijeni su lijekovi koji danas pomažu u borbi protiv ovih bolesti. Vjerovatno je da će razvoj dizajna lijekova pomoći da se kasnije poraze bolesti poput raka, AIDS-a ili Alchajmerove bolesti.

Transkripciju pripremila Daria Saprykina

Heinrich KLECH, direktor regionalnog odjela za medicinska istraživanja i razvoj medicinski centar kompanija "Eli Lilly", profesor na Univerzitetu u Beču:

1. Prava inovativna medicina je fundamentalna nova droga, koji liječi bolest potpuno drugačijim mehanizmom od lijekova prekursora. Ove revolucionarne droge su komercijalno uspješni na današnjem tržištu. Farmaceutska medicina je posljednjih godina napravila veliki napredak.

Stari tradicionalni lijekovi, poput aspirina, samo su liječili simptome bolesti, a to je bilo kemijsko doba farmaceutskih proizvoda. Poslednjih godina, istraživači su počeli da obraćaju mnogo više pažnje na dejstvo bioloških jedinjenja na receptore, pomoću kojih se zaista možete boriti protiv uzroka bolesti. Ovako se ponašaju danas visok krvni pritisak, bolesti srca i gastrointestinalnog trakta. Biopreparati su posebno uspješni u liječenju karcinoma.

Genetika se pridružila modernoj farmaciji, proučavajući, između ostalog, genetske abnormalnosti. Prema njihovim riječima, farmaceuti određuju kakva je reakcija čovjeka na određeni lijek, kako klasični tako i novi. Mnogo konkretnije nego ranije, razvija se plan liječenja za pacijenta.

2. Postoje prilično strogi zahtjevi za djelotvornost novog lijeka, njegovu sigurnost. Štaviše, ovi zahtjevi su se značajno promijenili u posljednjih 20 godina. Ranije je za dobivanje dozvole bilo dovoljno da regulatorna tijela dostave podatke o provođenju 2-3 hiljade testova ili studija novog lijeka. Sada je potrebno proučiti lijek na 8 - 10 hiljada ljudi. Što se tiče pristupačnosti savremena droga, onda bi u principu trebalo biti maksimalno. No, potrebno je i stalno praćenje njegovog unosa od strane liječnika, a kupovina (prema ustaljenoj zapadnoj praksi) mora se vršiti striktno prema receptu.

3. Stvaranje novog lijeka traje do 14 godina. Zavisi od toga kojoj klasi lek pripada, koliko su njegovi "prethodnici" poznati javnosti itd. Istraživanje može zahtijevati 500 miliona do milijardu dolara. Dovoljno je reći da među 100 hiljada proučavanih molekularnih spojeva samo hiljadu može postati osnova za novi lijek. Od toga će samo 100 molekula osigurati aktivan uticaj na pacijentovom tijelu. Ali čak i među njima, 90% se ispostavi da je toksično, tako da samo 10 početnih spojeva uđe u široku prodaju, a samo tri su komercijalno uspješna. Stoga farmaceutske kompanije koje se bave razvojem novih lijekova ulažu 14 do 20 posto svog profita u istraživanja.

4. Danas je prilično obećavajuće razvijati i promovirati farmakogenetičke proizvode. Prvo, ranije nisu bili tretirani. Drugo, liječenje niza bolesti, predvođenih Alchajmerovom bolešću tradicionalni preparati nije dao pozitivan rezultat. Osim toga, farmaceuti širom svijeta moraju ubrzati razvoj lijekova protiv raka. Ima pomaka, ali ljudi i dalje boluju od malignih bolesti, što znači da treba i dalje tražiti lijek za njih. Treće područje obećavajućeg istraživanja je dijabetes, jer još uvijek ne postoji lijek koji se bavi osnovnim uzrokom bolesti. Na kraju krajeva, insulin samo gasi svoje efekte.

Oleg SUPRYAGA, medicinski direktor Nycomed Rusija-ZND, dr, profesor:

1. Moderna droga se često shvata kao "modna" droga, droga stvorena uz pomoć novih tehnologija. Po mom mišljenju, savremeni lijek je onaj koji je namijenjen za liječenje savremenih (trenutno dostupnih) bolesti. Struktura bolesti, kao i dostupnost pojedinih lijekova u različitim ekonomskim i geografskim regijama svijeta je različita, pa je i učestalost upotrebe različitih lijekova različita. Dakle, definicija moderne medicine za svaku regiju će biti drugačija.

2. Mora ispunjavati kriterije kvaliteta, sigurnosti, pristupačnosti koje društvo može sebi priuštiti u odnosu na svoje članove. Po pravilu se stvara nacionalno (javno ili državno) tijelo kome se delegira funkcija kontrole kvaliteta. lijekovi. Društvo sa razvijenom ekonomijom i visokim troškovima zdravstvene zaštite može sprovoditi necarinsku regulaciju ograničavanjem ili zatvaranjem uvoza lekova na svoju teritoriju (tržište) iz drugih ekonomski slabije razvijenih zemalja. Tako je zaštićena i farmaceutska industrija.

3. Raspon troškova za stvaranje novog lijeka je od 5 miliona američkih dolara do 1 milijarde američkih dolara ili više. U različitim zemljama na različite načine, sve zavisi od kriterijuma koje diktira društvo ili država, a koji su, pak, determinisani stepenom ekonomskog i tehnološkog razvoja društva, a posebno njegove farmaceutske industrije, spremnošću društva. , država ili pojedinci da potroše određene druge svote novca za lijekove, lijekove i zdravstvenu zaštitu.

4. Strategija kompanije Nycomed je da prepusti svoj pretklinički razvoj lijekova (odjel istraživanja i razvoja (R&D)) drugoj kompaniji. Nycomed je trenutno uključen u razvoj lijekova počevši od nivoa kliničkih ispitivanja. Novi perspektivni molekuli koji su uspješno prošli fazu pretkliničkih studija i doveli do nivoa kliničkih ispitivanja licencirani su od strane specijalizovanih kompanija (biotehnološki, istraživački centri, itd.).

Istovremeno, kompanija Nycomed, uz klinička ispitivanja, donosi lijek na tržište (uglavnom europsko) i njegovu marketinšku podršku i prodaju. Kardiologija, uklj. intervencija, neurologija, endokrinologija, pedijatrija, reumatologija i druge oblasti medicine.

Rustam IKSANOV, direktor Centra za naučna istraživanja i razvoj (TsNIiR) OAO Nizhpharm.
1. Danas se lijek smatra robom, što znači da je element tržišta, postoji po svojim zakonima.

2. Prije svega, savremeni lijek mora imati razumnu i dokazanu sigurnost i efikasnost. Sasvim opravdano, pitanja kvaliteta dobijaju sve više pažnje. U inostranstvu postoje vrlo visoki standardi koji se odnose na sve faze razvoja novog lijeka, istraživanja i njegove proizvodnje. Samo strogo poštivanje svih normi i pravila može osigurati usklađenost s očekivanim i stvarnim svojstvima lijeka.

Trenutno se u Rusiji aktivno uvode i međunarodni standardi kvaliteta. Prilično ozbiljan korak u tom pravcu biće, nadam se, uvođenje standarda GMP (dobre proizvodne prakse) u Rusiji 2005. godine. Danas samo nekoliko kompanija ispunjava takve standarde u ovoj ili onoj mjeri.

Drugo važno pitanje je dostupnost lijekova, koje se ne može riješiti bez državne intervencije u ovoj oblasti. Pacijenti moraju biti sigurni u efikasan i siguran tretman.

3. Novi lijekovi moraju preći dug put prije nego što stignu na policu drogerija. Potrebno je ne samo razviti lijek, potrebno je provesti studije na životinjama, klinička ispitivanja i dobiti državnu registraciju lijeka. Razvoj fundamentalno novog lijeka u inostranstvu traje oko 10 godina i košta oko pola miliona dolara. Nažalost, ne posjedujući takva sredstva, Rusija se danas praktički ne bavi razvojem fundamentalno novih lijekova.

Istovremeno, treba napomenuti da u Rusiji postoji naučni potencijal za takav rad. Nadam se da će dobiti potreban razvoj. U osnovi, ruske kompanije se bave razvojem generičkih lijekova, tzv. To košta manje.

4. Bez analize tržišta lijekova, bez praćenja aktuelnih trendova u razvoju standarda liječenja, nemoguće je ispravno procijeniti izglede za razvoj farmakologije. Na primjer, naša kompanija aktivno koristi razna marketinška istraživanja, konsultacije vodećih stručnjaka kako bi odredila svoja obećavajuća područja.