Preparate din grupul fagocitelor mononucleare. Fagocite mononucleare

682 0

În ciuda potențialului toxic ridicat al macrofagelor, utilizarea lor directă în imunoterapia adoptivă nu s-a răspândit încă, ceea ce se datorează în mare măsură dificultăților de obținere a acestora.

Cu toate acestea, au apărut recent informații limitate cu privire la utilizarea transferului adoptiv de macrofage, în special pentru tratamentul glioblastoamelor.

Macrofage în tratamentul cancerului

Aproape toată experiența imunoterapiei anticancer din ultimii ani, începând cu utilizarea diferitelor substanțe bacteriene și a produselor lor (diferite corinebacterii, salmonella, difterie, holeră, toxine tetanos, produse de perete bacterian). diferite feluri, protozoare etc.), au arătat că în mecanismul acțiunii terapeutice a unei astfel de imunoterapii, un loc important îi revine influenței lor asupra fagocitelor mononucleare. Macrofagele joacă, de asemenea, un rol important în implementarea efectului imunomodulatorilor de origine vegetală și sintetică (muramidzipeptidă, chitosan etc.).

Datele prezentate mai jos oferă în principal dovezi pentru implicarea macrofagelor în diferite tipuri de imunoterapie modernă a cancerului. Deja prima experiență de utilizare a IL-2 pentru tratamentul diferitelor tumori metastatice (utilizat doze mari IL-2 sau combinația sa cu alte citokine - IFNoc, TNFa, LAK derivate din limfocite sânge periferic, precum și cele care infiltrau tumora etc.) au arătat că în zonele de regresie tumorală s-a remarcat infiltrarea de către macrofage, limfocite T CD4+- și CD8+. Aceste date au indicat că răspunsul la terapia IL-2 este asociat în mod egal atât cu limfocitele T, cât și cu macrofagele.

Ulterior, s-a demonstrat că macrofagele sunt implicate activ în implementarea remisiunii procesului tumoral și cu utilizarea combinată a IL-2 și IL-12 în limfomul de șoarece. În același timp, activitatea antitumorală a macrofagelor este dependentă de anticorpi și poate fi efectuată într-un mod nespecific și specific (în timpul terapiei au fost găsiți anticorpi IgG2A specifici). De o importanță deosebită este concluzia că, în primele etape ale terapiei combinate cu IL-2 și IL-12, rolul principal revine macrofagelor și numai în etapele ulterioare - altor celule.

Este imposibil să nu remarcăm rolul macrofagelor în efectul terapeutic. terapie combinată IL-2, IFNy și histamina (ca adjuvant) în tratamentul melanoamelor metastatice. Studiul monocitelor din sângele periferic și al materialului de biopsie a arătat că efect bun din terapie se combină cu nivelul de infiltrare de către fagocite mononucleare.

Ca celule efectoare, macrofagele se manifestă și în terapie izolată cu IL-12, precum și prin terapie combinată (IL-12 și IL-18). Când IL-12 a fost administrată la șoareci cu tumori MCA 207, s-a demonstrat că macrofagele predomină în compoziția celulară a lichidului ascitic. Astfel de macrofage au eficiență citotoxică și efectuează liza printr-un mecanism dependent de contact. Sub influența IL-12 și IL-18, macrofagele produc IFNy și NO și împreună cu limfocite citotoxice (CTL)și ucigaș natural (NK) asigură liza celulelor gliomului.

A fost observată regresie aproape completă după transfecția plasmidei IL-13Ra în celule de carcinom cu celule scuamoase; această regresie a tumorii a fost însoțită de o infiltrare pronunțată de macrofage și NK.

În studiul citotoxicității dependente de IL-12, s-a constatat că macrofagele pot acționa folosind un mecanism necunoscut anterior care implică contactul macrofagelor cu celulele țintă, dar nu depinde de perforină, Fas/FasL și NO; această capacitate a macrofagelor este deosebit de pronunțată în utilizarea combinată a IL-12 cu ciclofosfamidă, ceea ce duce la regresia tumorii Sa-1.

Capacitatea M-CSF de a influența supraviețuirea și diferențierea fagocitelor mononucleare este asociată cu un procent ridicat de eliminare a celulelor tumorale (melanomul și timomul). În aceste experimente, s-a obținut pentru prima dată dovezi că, sub influența M-CSF, macrofagele sunt capabile să elimine celulele tumorale folosind mecanismul citotoxicității dependente de anticorpi care implică anticorpi specifici antigenelor celulelor tumorale.

Transfecția genei M-CSF în celule de carcinom hepatocelular non-imunogene (Hepa 1-6) a determinat generarea unui răspuns antitumoral al macrofagelor și CTL-urilor împotriva acestor celule; astfel de rezultate indică, conform autorilor, oportunitatea transfectării genei M-CSF în aceste celule atunci când sunt utilizate pentru vaccinare.

Macrofagele și limfocitele citotoxice sunt componente importante ale mecanismului de acțiune antitumoral al diferitelor vaccinuri antitumorale. Astfel, efectul antitumoral al șoarecilor vaccinați cu peptide antigen tumoral EG.70VA a fost furnizat de macrofage împreună cu CTL. Cu toate acestea, îndepărtarea macrofagelor înainte de vaccinare a nivelat efectul limfocitelor citotoxice.

Rolul principal al macrofagelor a fost demonstrat și în timpul vaccinării cu un vaccin recombinant cu transfecția proteinei papilomavirus în modelul de carcinom VX2. Prioritatea macrofagelor în regresia tumorii a fost dovedită de faptul că limfocitele izolate de la șoarecii vaccinați nu au prezentat citotoxicitate, totuși, astfel de șoareci au dezvoltat un răspuns imunologic umoral, iar activarea de către anticorpii formați a indus citotoxicitate macrofagică dependentă de anticorpi, pe care autorii o consideră. pentru a fi responsabil pentru eliminarea tumorii.

Un loc important îl ocupă activitatea antitumorală a macrofagelor în efectul medicamentelor imunomodulatoare de diverse origini. Astfel, imunomodulatorul OK-432 sporește citotoxicitatea macrofagelor, care se manifestă prin creșterea activității lactat dehidrogenazei, a fosfatazei acide, o creștere a secreției de NO, precum și a activității fagocitare.

Interes reînnoit pentru utilizarea imunomodificatorilor origine vegetală, obținut în special din miceliu, a relevat faptul că macrofagele în aceste cazuri joacă și ele un rol în regresia tumorii; diferite fracții de extract micelial nu sunt la fel de eficiente în acțiunea lor asupra celulelor tumorilor metastazante și nemetastazante.

Polizaharide fungice, în special cele obținute din Phellinus linteus, împreună cu efecte antitumorale și imunomodulatoare. Mecanismul acestei acțiuni nu este pe deplin înțeles, dar s-a demonstrat că tratamentul in vitro al macrofagelor cu această polizaharidă induce producția de NO și, de asemenea, îmbunătățește liza celulelor melanomului B16 in vivo.

Funcțiile macrofagelor (răspunsurile secretoare și celulare) se pot modifica și sub influența mucopolizaharidelor fungice. Macrofagele peritoneale după tratamentul cu aceste mucopolizaharide au crescut citotoxicitatea față de celulele melanomului B16, care a fost însoțită de o creștere a activității mieloperoxidazei, o creștere a producției de H2O2, O2, NO, TNFa.

Participarea macrofagelor în apărarea antitumorală este, de asemenea, confirmată de rezultatele imunoterapiei care utilizează imunomodulatorul combinat irinotexan pentru tratamentul cancerului pancreatic. Aceste rezultate au arătat că eficacitatea terapeutică (scăderea creșterii și a numărului de metastaze hepatice) este direct corelată cu infiltrarea macrofagelor în leziuni și cu creșterea expresiei iNOS a acestora.

De remarcat în mod deosebit sunt datele conform cărora macrofagele joacă un rol important în eficacitatea terapeutică a unui număr de medicamente cunoscute sub numele de medicamente pentru chimioterapie.

Sub acest aspect, sunt fără îndoială interesante noi date despre acțiunea cunoscutului medicament de chimioterapie taxol, care inhibă creșterea tumorii, dar nu ucide celulele tumorale. S-a dovedit că preincubarea macrofagelor cu taxol reduce semnificativ capacitatea de a supraviețui celulelor canceroase. Vezicășoareci (MBT2).

Utilizarea diferitelor sisteme model a condus la concluzia că, după incubarea cu taxol, macrofagele ucid celulele tumorale prin implementarea unui mecanism de apoptoză dependent de NO. În plus, sub influența taxolului, celulele tumorale secretă un factor care stimulează activitatea macrofagelor și eliberarea de NO. Din aceste date rezultă că, în anumite condiții, tumora poate secreta un factor care sporește activitatea antitumorală a macrofagelor.

Terapia cu linomidă, care este utilizată pentru a trata carcinomul scuamos al limbii, a crescut secreția de TNFα de către macrofage în cavitatea peritoneală și a contribuit la scăderea nivelului de vascularizare tumorală.

Bisfenolul A, un preparat chimic cu activitate estrogenică, este capabil să influențeze producția de citokine de către celulele sistemului imunitar și să sporească producția de TNFa, iNOS de către macrofagele de șoarece. Împreună cu aceasta, s-a demonstrat că acest medicament inhibă producția de TNFa și NO indusă de lipopolizaharide. Faptele obținute au dat motive autorilor să concluzioneze că acest medicament poate regla funcțiile celulelor sistemului imunitar prin reducerea nivelului de NO și TNFa prin inhibarea NF-kappaB prin receptorul de estradiol.

Lucrările de mai sus, precum și o serie de alte fapte, arată acest lucru chimicale afectează macrofagele în direcții diferite. Acest fapt, în primul rând, este important pentru studierea mecanismului de acțiune a diferitelor medicamente pentru chimioterapie asupra sistemului imunitar și, în al doilea rând, indică necesitatea de a lua în considerare aceste abilități ale medicamentelor pentru chimioterapie atunci când se prescrie chimioterapie.

Efectul antitumoral al macrofagelor este o componentă importantă a eficacității fototerapiei, care a fost utilizată în combinație cu factorul de legare a vitaminei D3 care activează macrofagele.

Experimentele efectuate pe carcinomul scuamos au arătat că rolul macrofagelor în regresia tumorii este asociat cu implicarea lor în zona inflamației cauzate de fototerapie. Acest factor de legare a fost folosit și pentru terapia experimentală a carcinomului Ehrlich la șoareci, când s-a demonstrat că incubarea prealabilă a macrofagelor cu acest factor a fost însoțită de activarea lor pronunțată; administrarea ulterioară a macrofagelor a condus la o regresie radicală a acestei tumori (s-au folosit diverse opțiuni de terapie) după doar una sau două injecții.

Rezultat pozitiv din fototerapie în combinație cu macrofage activate a fost observată și în experimentele cu carcinom de șobolan. O astfel de fototerapie combinată (intra- sau peritumorală) folosind macrofage activate a stimulat imunitatea mediată de celule, a crescut rata de supraviețuire a animalelor și a redus incidența carcinoamelor.

În legătură cu creșterea interesului pentru utilizarea imunoterapiei pentru tratamentul tumorilor chimiorezistente, rezultatele imunoterapiei la șoareci injectați cu celule de carcinom cu celule mici merită atenție. om pulmonar, caracterizată prin rezistență la medicamente multiple (celule exprimate proteina p-gp).

Imunoterapia a fost efectuată cu anticorpi himeric împotriva p-gp, care in vitro au indus citotoxicitate dependentă de anticorpi a macrofagelor peritoneale; combinația acestor anticorpi cu transfecția cu M-CSF a oprit dezvoltarea metastazelor. Aceste rezultate au servit drept bază pentru concluzia despre oportunitatea efectuării de studii clinice a metodei de imunoterapie de mai sus.

Semnificația fagocitelor mononucleare în sistemul imunitar împotriva tumorilor

Capacitatea fagocitelor mononucleare de a produce nu numai diverse citokine și alți mediatori, ci și o serie de hormoni, de a exprima receptorii pentru neurotransmițători nu lasă nicio îndoială că macrofagele ocupă un loc foarte important în interacțiunile complexe dintre sistemele nervos, endocrin și imunitar. Descoperirea multor complexități de interacțiune între celulele individuale ale sistemului imunitar a condus la o transformare a vederilor asupra rolului macrofagelor.

Deci, dacă pentru o perioadă lungă de timp macrofagele au fost considerate ca unul dintre principalii factori ai imunității înnăscute, în prezent nu există nicio îndoială cu privire la participarea lor activă la imunitatea dobândită, reacțiile imunității la transplant, diferite procese inflamatorii, cum ar fi procese patologice precum ateroscleroza etc.

Rolul macrofagelor în apărarea antitumorală este, de asemenea, foarte important datorită faptului că au o varietate de mecanisme capabile să lizeze celulele tumorale. Mai mult, interacțiunea anticorpilor antitumorali specifici cu receptorii Fc asigură fagocite mononucleare cu participare la formarea apărării antitumorale specifice.

Informațiile generale ne permit să tragem următoarele concluzii:

Primul

Al doilea

Al treilea

Al patrulea

a cincea

şaselea

al șaptelea

Al optulea

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

În timpul dezvoltării șoarecelui, apare o celulă stem hematopoietică de origine mezenchimală în sacul vitelin iar în a doua săptămână de ontogeneză migrează către ficatul embrionar, unde apar fagocitele mononucleare imature. În a treia săptămână de dezvoltare, hematopoieza începe în măduva osoasă. Deși fagocitele se găsesc în toate țesuturile, în condiții normale fagocitele proliferante pot fi găsite doar în măduva osoasă. Cea mai imatură celulă din această serie, care este aparent un descendent direct al unei celule stem angajate, este un monoblast; când această celulă se divide, se formează promonocitele - precursorii imediati ai monocitelor. Monocitele rămân în măduva osoasă timp de foarte mult un timp scurt, iar apoi intră în fluxul sanguin, de unde pătrund în diverse țesuturi pentru a se transforma în macrofage. Cu ajutorul himerelor măduvei osoase și experimentelor asupra parabiozei, s-a demonstrat direct că în stare normală macrofagele, localizate în diferite țesuturi ale corpului, sunt formate din monocite care circulă în sânge. În general, în stare normală, proliferarea macrofagelor în țesuturi nu joacă niciun rol în reînnoirea acestei populații celulare. Cu toate acestea, în multe studii in vivo, un mic procent (2-5%) din celulele care se divide se găsesc în exsudatele tisulare. Astfel, problema auto-reînnoirii macrofagelor în țesuturi nu este complet clară.

Maturarea în seria celule mononucleare - fagocite se caracterizează prin apariția unui set de markeri membranari, noi receptori și funcții. Prezența sau absența unuia sau mai multor dintre acești markeri permite dezvoltarea unor criterii pentru caracterizarea fagocitelor mononucleare.

Proprietățile a două domenii diferite ale moleculelor T-supresoare

Fără utilizarea acestor markeri, ar fi extrem de dificil să se facă distincția între monocite, limfocite, precursori de monocite (monoblaste și promonocite) și precursori de granulocite (mieloblaste și promielocite) numai pe baza criteriilor morfologice.

Unul dintre cei mai de încredere markeri pentru identificarea fagocitelor mononucleare la oameni și animale este enzima esterază nespecifică. Când se utilizează α-naftil butirat sau α-naftil acetat ca substrat, toate monocitele și macrofagele dau o reacție pozitivă, deși intensitatea acesteia depinde de specia animală, stadiul de dezvoltare, precum și de condițiile de cultivare și de starea funcțională a celulelor. La macrofage, esteraza nespecifică este localizată difuz în citoplasmă. Uneori, această enzimă se găsește în celulele T, dar acolo este detectată ca puncte pozitive în granule. Fagocitele conțin și o altă enzimă, lizozima, care este ușor de detectat folosind anticorpi marcați fluorescent. Al treilea marker enzimatic al fagocitelor este peroxidaza. Este deosebit de convenabil pentru identificarea diferitelor stadii de dezvoltare a fagocitelor, deoarece localizarea intracelulară a peroxidazei în monoblaste, promonocite, monocite și macrofage este diferită. Granulele care conțin peroxidază se găsesc numai în monoblaste, promonocite, monocite și macrofage exsudate; peroxidaza nu este detectată în macrofagele neactivate prin microscopie cu lumină. Enzima de suprafață 5’-nucleotidaza este, de asemenea, convenabilă pentru a face distincția între macrofagele în repaus și cele activate: activitatea sa este mare în celulele în repaus și extrem de scăzută în cele activate.Activitatea celorlalte două enzime de suprafață, leucina aminopeptidaza și fosfodiesteraza alcalină I, asupra dimpotrivă, crește la activare.

Fagocitele mononucleare au receptori pentru regiunea Fc a IgG și pentru a treia componentă a complementului (C3) și au, de asemenea, astfel de caracteristica functionala ca endocitoză activă. Se crede că o celulă poate fi clasificată ca fagocit mononuclear doar prin testarea capacității sale de fagocitoză imună: absorbția bacteriilor opsonizate sau a eritrocitelor acoperite cu IgG. Capacitatea de a absorbi eritrocitele acoperite cu complement este dobândită numai atunci când sunt activate fagocitele mononucleare. Toate fagocitele mononucleare sunt capabile de pinocitoză și există două forme de pinocitoză. În cazul macropinocitozei, apar excrescențe ale membranei de suprafață a celulei, ducând la formarea de vezicule relativ mari (0,1-1 microni). La macrofage, acest mecanism domină și este responsabil pentru aproape toate absorbția de substanțe dizolvate și interiorizarea membranei. Este posibil ca aceste vezicule să joace și un rol în transportul de substanțe din celulă spre exterior. Micropinocitoza se caracterizează prin formarea de mici invaginări ale membranei plasmatice (dimensiunea bulelor este mai mică de 0,1 microni). Absorbția moleculelor dizolvate în vezicule se numește micropinocitoză în fază lichidă, iar absorbția moleculelor atașate la suprafața celulară cu ajutorul receptorilor nespecifici se numește micropinocitoză superficială. Acesta din urmă este însoțit de formarea de bule mărginite.

În ultimii cinci ani, anticorpii monoclonali au devenit disponibili, făcând posibilă identificarea membrilor liniei monocite-macrofage. Acești markeri monocite-macrofagi sunt foarte utili pentru determinarea numărului de macrofage dintr-o suspensie celulară, îndepărtarea selectivă a macrofagelor utilizând liza dependentă de complement sau sortarea celulelor fluorescente (FAKS), identificarea celulelor progenitoare de macrofage care au în comun un set de antigene comune și pentru diagnosticare. tumori de origine reticuloendotelială legate de un număr de macrofage.

Unul dintre primii reactivi care au recunoscut antigenul de suprafață al macrofagelor au fost anticorpii monoclonali de șobolan anti-șoarece M1/70. Analiza de imunofluorescență folosind un sortator de celule (FAX) a arătat că antigenul (MAC-1) recunoscut de acești anticorpi este exprimat în cantități mari de macrofagele peritoneale activate de tioglicolat, iar într-o cantitate puțin mai mică de monocite și granulocite din sângele periferic (8% de celule splinei și 50 % celule măduvă osoasă). MAC-1 a fost găsit și pe suprafața celulelor ucigașe naturale de șoarece, dar a fost absent în timocite, celulele ganglionilor limfatici periferici și celulele liniilor limfoide B și T. Imunoprecipitarea proteinelor de suprafață a macrofagelor marcate 1251 a arătat că MAC-1 conține polipeptide cu o greutate moleculară de 170 și 95 kDa. MI/70 a reacţionat încrucişat cu antigenul exprimat de monocite din sângele uman şi, într-o măsură mai mică, de granulocite şi celule natural killer. MAC-1 este un marker convenabil pentru a distinge între macrofage și limfocite, deoarece exprimarea sa nu depinde de semnalele de diferențiere percepute de macrofage. 0g, de exemplu, mai mult de 86% din macrofagele peritoneale neactivate sunt exprimate, la fel ca cele activate de tioglicolat, concanavalin A (Con A), lipopolizaharidă (LPS), Listeria monocytogenes sau peptonă; în toate cazurile, populațiile de macrofage exprimă aceeași cantitate de MAC-1 per celulă.

Alți doi antigeni macrofagi distincti structural, MAC-2 și 54-2, diferit exprimate de diferite populații de macrofage. MAC-2 se găsește din abundență pe suprafața macrofagelor activate cu tioglicolat, dar nu și pe macrofagele neactivate de nimic sau activate de Con A, LPS sau Listeria. Antigenul 54-2 este exprimat de macrofage activate cu tioglicolat, de macrofage de măduvă osoasă cultivate și de mastocite, dar nu de macrofage sau monocite peritoneale sesile. Prezența acestui antigen pe suprafața macrofagelor activate cu alți agenți nu a fost studiată.

Un număr mare de anticorpi monoclonali de șoarece care reacționează cu antigene nepolimorfe ale celulelor unui număr de monocite-macrofage a fost obținut prin imunizare cu țesuturi umane. Unii antigeni sunt detectați în majoritatea monocitelor izolate din sângele periferic, în timp ce alții sunt caracteristici unor populații mici, aparent diferite din punct de vedere funcțional. Mulți anticorpi detectează antigeni comuni monocitelor și altor elemente din sângele periferic: granulocite, limfocite T, trombocite și ucigași naturali.

În concluzie, trebuie menționat că până în prezent nu există un criteriu clar care să determine câte celule dintr-o anumită populație trebuie să fie pozitive pentru acest marker pentru a considera această populație ca fagocite mononucleare. Niciunul dintre markerii utilizați în prezent, cu posibila excepție a unor anticorpi monoclonali, nu poate fi detectat în 100% din celule. După cum sa menționat mai sus, trebuie luate în considerare stadiul diferențierii celulare, precum și nivelul de activare. În celulele imature, unele caracteristici pot fi slab exprimate sau complet absente; în celulele activate, aceleași proprietăți pot apărea, crește după activare sau, dimpotrivă, dispar. Anticorpii monoclonali fac posibilă identificarea antigenelor care diferă în diferiți membri ai seriei monocite-macrofage. Aparent, macrofagele, ca și limfocitele, pot fi împărțite în subpopulații care sunt diferite din punct de vedere antigenic și funcțional.

Toate componentele sunt mijloace filogenetic mai vechi de protejare a organismului (comparativ cu sistemul imunitar), care, fără participarea limfocitelor și a anticorpilor, pot acționa asupra unei game largi de agenți infecțioși.

Sistemul de rezistență este activat de inductori ai inflamației și suprimat de inhibitorii săi. În comparație cu imunitatea, sistemul de rezistență nespecific variază considerabil datorită diferențelor temporale și individuale. Sinteza tuturor componentelor este determinată genetic, ele sunt prezente în organism în momentul nașterii. Datorită echilibrului sistemului imunitar și al sistemului de rezistență nespecifică, se realizează păstrarea integrității individuale a unui organism foarte dezvoltat. Pe de altă parte, defectele parțiale și încălcările mecanismelor de reglementare duc la numeroase boli.

Sistemul fagocitar. Fagocitoza este absorbția activă a materialului solid de către celule. În organismele unicelulare, acest proces servește în principal pentru nutriție. Mulți organisme pluricelulare, inclusiv oamenii, fagocitoza servește ca un mecanism fundamental de apărare anti-infecțioasă. Fagocitele sunt celule cu o capacitate deosebit de pronunțată de fagocitoză. Din punct de vedere morfologic și funcțional, se disting componentele monocitare (macrofage) și granulocitare (granulocite și microfage) ale sistemului fagocitar. Toate fagocitele au următoarele funcții:
- migrație și chemotaxie;
- aderenta si fagocitoza;
- citotoxicitate;
- secretia de hidrolaze si alte substante biologic active.

Fagocitele mononucleare sunt capabile de proliferare limitată în afara măduvei osoase, sinteza și secreția a numeroase proteine ​​și sunt implicate în procesele de diferențiere și maturare a țesuturilor. În plus, macrofagele sunt celule prezentatoare de antigen, adică procesează și prezintă un antigen pentru recunoașterea de către celulele sistemului imunitar și, prin urmare, declanșează mecanismul de răspuns imun.

Sistemul granulocitar al fagocitozei. Granulocitele sunt generate în timpul granulopoiezei în măduva osoasă. Ele se caracterizează printr-un număr mare de granule în citoplasmă, în funcție de capacitatea de colorare care fac distincția între granulocite bazofile, eozinofile și neutrofile. Din punctul de vedere al evaluării sistemului de rezistență uman, neutrofilele polimorfonucleare (PMN) sunt de mare importanță, care este determinată atât de numărul, cât și de funcția lor. Timpul de maturare a PMN în măduva osoasă este de la 8 la 14 zile. Apoi intră în sânge ca fiind mature, incapabile să divizeze celule cu un diametru de 10-12 microni cu un nucleu segmentat complex. Multe celule conțin cantități apreciabile de granule citoplasmatice slab azurofile, precum și o membrană pliată. După câteva ore, neutrofilele polimorfonucleare ies din fluxul sanguin în spațiul interstițial și mor după 1-2 zile. tipuri diferite granulocitele sunt implicate în toate formele de inflamație și joacă un rol principal în aceasta. Se dezvăluie o relație strânsă între macrofage și neutrofilele polimorfonucleare, precum și granulocitele eozinofile și bazofile. Neutrofilele polimorfonucleare sunt componenta principală a leucocitelor din sângele uman. În fiecare zi, o mulțime de neutrofile polimorfonucleare ies din măduva osoasă în sânge și când infectii acute această cantitate poate crește de 10-20 de ori, în timp ce în sânge apar și forme imature (deplasarea formulei de sânge spre stânga). Mărimea mielopoiezei este determinată și reglată de factorii specifici de creștere a granulocitelor produși de granulocitele și macrofagele periferice. Ieșirea din măduva osoasă și acumularea de celule în focarul inflamației sunt reglate de factori de chimiotaxie. PMN joacă un rol decisiv în protecția antiinfecțioasă, care se desfășoară în mod continuu în organism, astfel încât agranulocitoza permanentă nu este compatibilă cu conceptul de organism viu funcțional. Activitatea PMN este strâns legată de granulele, al căror conținut este reprezentat de enzime și alte substanțe biologic active. În stadiul de promielocite apar granule azurofile primare în citoplasma celulei, așa-numitele granule secundare (specifice) sunt de asemenea detectate în mielocit. Aceste forme pot fi distinse prin microscopie electronică și separate prin fracționarea structurilor subcelulare. Ultracentrifugarea preparativă a evidențiat, de asemenea, o fracțiune de granule mici corespunzătoare lizozomilor neutrofilelor polimorfonucleare. Indiferent de tipul de granule sunt structurile celulare conţinând enzime sau proteine ​​hidrolitice. Ele sunt înconjurate de o înveliș lipoproteic capabil de fuziune cu structuri subcelulare similare și membrana citoplasmatică la activare.

Activitatea funcțională a neutrofilelor polimorfonucleare este reglată de un număr mare de receptori membranari, activatori solubili și corpusculari. Există neutrofile polimorfonucleare în repaus și activate. Primele sunt rotunjite, circulă în sânge și altele fluide biologice organism şi se caracterizează prin natura oxidativă a metabolismului. Aderența la alte celule, factorii chemotactici și fagocitoza duc la activarea neutrofilelor polimorfonucleare, care este determinată de absorbția crescută de oxigen și glucoză, precum și eliberarea de dioxid de carbon de către celule. Cu fagocitoza sau cu acțiunea masivă a factorilor chemotactici, nevoia de celule în energie crește, ceea ce se realizează datorită șuntului monofosfat. În condiții de hipoxie, cu ajutorul glicolizei, este posibilă obținerea unui aport suficient de ATP într-un timp scurt. Reacțiile ulterioare ale neutrofilelor polimorfonucleare activate depind de tipul de stimulare. Produsele de sinteză sunt limitate la metaboliți acid arahidonicși alți factori lipidici.

Sistemul fagocitar mononuclear. Celulele dominante ale sistemului fagocitar mononuclear sunt macrofagele. Formele de manifestare a activității lor sunt extrem de eterogene. Originea generală a celulelor depinde de monocitopoieza măduvei osoase, de unde monocitele intră în sânge, unde circulă până la trei zile, iar apoi migrează către țesuturile adiacente. Aici, maturarea finală a monocitelor are loc fie ca histiocite mobile (macrofage tisulare), fie în macrofage specifice țesuturilor foarte diferențiate (macrofage alveolare ale plămânilor, celule Kupffer ale ficatului). Eterogenitatea morfologică a celulelor corespunde diversității funcționale a sistemului mononuclear. Histiocitul are o capacitate pronunțată de fagocitoză, secreție și sinteză. Pe de alta parte, celulele dendritice din noduli limfaticiși splina, precum și celulele Langerhans ale pielii sunt mai specializate în direcția procesării și prezentării antigenului. Celulele sistemului fagocitar mononuclear pot trăi de la câteva săptămâni la câteva luni, diametrul lor este de 15-25 microni, nucleul este oval sau în formă de rinichi. În promonocite și monocite sunt detectate granule azurofile, iar în macrofagele mature, similare cu celulele din seria granulocitară. Conțin o serie de enzime hidrolitice, alte substanțe active și doar urme de mieloperoxidază și lactoferină. Monocitopoieza măduvei osoase poate fi crescută doar de 2-4 ori. Celulele sistemului fagocitar mononuclear din afara măduvei osoase proliferează extrem de limitat. Înlocuirea celulelor sistemului fagocitar mononuclear în țesuturi este efectuată de monocite din sânge. Este necesar să se facă distincția între macrofagele în repaus și cele activate, iar activarea poate afecta o mare varietate de funcții celulare. Macrofagele au toate funcțiile celulelor sistemului fagocitar mononuclear, în plus, ele sintetizează și secretă un număr mare de proteine ​​în mediul extracelular. Hidrolazele sunt sintetizate de macrofage în cantități mari și fie se acumulează în lizozomi, fie sunt imediat secretate. Lizozima este produsă în mod continuu în celule și, de asemenea, secretată; sub acțiunea activatorilor, nivelul său în sânge crește, ceea ce face posibilă evaluarea stării de activitate a sistemului fagocitar mononuclear. Metabolismul la macrofage poate avea loc atât pe căile oxidative, cât și pe căile glicolitice. La activare, se observă și o „explozie de oxigen”, care se realizează printr-un șunt cu hexoză monofosfat și se manifestă prin formarea speciilor reactive de oxigen.

Funcții specifice ale fagocitelor. Fagocitoza este o funcție caracteristică fagocitelor, poate continua în diverse opțiuniși combinate cu alte manifestări ale activității funcționale:
- recunoaşterea semnalelor chimiotactice;
- chimiotaxie;
- fixare pe un substrat solid (aderenta);
- endocitoza;
- reacție la agregate nefagocitare (datorită mărimii);
- secretia de hidrolaze si alte substante;
- dezintegrarea intracelulară a particulelor;
- îndepărtarea produselor de degradare din celulă.

Mecanisme citotoxice și inflamatorii. Fagocitele activate sunt celule citotoxice foarte eficiente. În acest caz, următoarele mecanisme ar trebui împărțite:

1) citoliză intracelulară și activitate bactericidă după fagocitoză;

2) citotoxicitate extracelulară:
- citotoxicitate de contact (fagocitul și celula țintă sunt asociate între ele pentru cel puțin o perioadă scurtă de timp);
- citotoxicitate la distanță (fagocitul și celula țintă sunt adiacente una cu cealaltă, dar nu intră în contact direct).

Tipurile de citotoxicitate intracelulară și de contact pot fi cauzate imunologic (mediate de anticorpi) sau au un caracter nespecific. Citotoxicitatea la distanță este întotdeauna nespecifică, adică este indusă de enzimele toxice și speciile reactive de oxigen din macrofagele activate. Această categorie include efectele citotoxice asupra celulelor tumorale mediate de factorul de necroză tumorală și interferonul alfa.

În cadrul protecției antiinfecțioase, activitatea bactericidă a fagocitelor, care se manifestă intracelular după fagocitoza microorganismelor, este de mare importanță. Microscopia fagocitozei granulocitelor neutrofile arată o degranulare mai mult sau mai puțin pronunțată a celulelor. Vorbim despre fuziunea granulelor specifice și azurofile cu fagozomul și membrana citoplasmatică. Enzimele lizozomale și substanțele biologic active sunt secretate atât în ​​fagozom, cât și în mediu inconjurator. În acest caz, sunt activate hidrolazele care acționează în afara celulei ca factori care promovează inflamația și mediază citotoxicitatea la distanță. Lor concentrație maximă observat în fagolizozom, având ca rezultat degradarea rapidă a proteinelor, lipidelor și polizaharidelor. Trebuie remarcat faptul că microorganismele au o membrană relativ rezistentă la acțiunea enzimelor lizozomale, dar trebuie distrusă în fagolizozom. Există mecanisme dependente de O2 și independente de O2 de citotoxicitate și activitate bactericidă a fagocitelor.

Citotoxicitate nedependentă de oxigen. În zona inflamației cu microcirculație afectată, hipoxie și anoxie, fagocitele se caracterizează printr-o viabilitate și activitate limitată din cauza metabolismului glicolitic. Activitatea bactericidă a fagolizozomilor este determinată de valorile pH-ului acid, conținutul unui număr de proteine ​​cationice toxice, hidrolaze acide și lizozim. PMN-urile și macrofagele activate sunt, de asemenea, capabile de citotoxicitate de contact independentă. Se poate datora ADCC sau altor mecanisme nespecifice direcționate, de exemplu, către celulele tumorale. Baza biochimică a acestui fenomen nu este încă cunoscută. Citotoxicitatea dependentă și independentă este predominant cumulativă, dar un număr de hidrolaze lizozomale sunt inactivate de radicalii liberi. Influența reciprocă a diferitelor hidrolaze lizozomale, proteinaze, lipaze, pe de o parte, și a proteinelor cationice împreună cu inhibitorii de enzime, pe de altă parte, nu poate fi acoperită pe deplin.

Mecanismele activității bactericide a granulocitelor și macrofagelor sunt similare. În funcție de localizare, macrofagele pot acționa atât antiinflamator, cât și pot provoca inflamații. Aceste efecte se datorează proceselor de secreție și sinteză.

Funcțiile de secreție și sinteză a fagocitelor. Alături de chimiotaxie și fagocitoză, secreția este una dintre funcțiile fundamentale ale fagocitelor. Toate cele 3 funcții sunt strâns legate între ele, iar sinteza și secreția sunt necesare pentru cooperarea leucocitelor cu celulele endoteliale, activarea trombocitelor, reglarea glandelor endocrine și hematopoieza. În plus, sinteza proteinelor în macrofage și secreția lor sunt importante pentru sistemul de coagulare a sângelui, sistemul complementului și sistemul kininului. Ar trebui distinse mai multe procese:

1) golirea granulelor sau lizozomilor de macrofage și granulocite;

2) sinteza si secretia de lipide active;

3) sinteza si secretia a numeroase proteine ​​in macrofage.

Macrofagele sintetizează o serie de factori ai sistemului complement și ei înșiși poartă receptori pentru unii produși de activare ai acestui sistem. De o importanță deosebită pentru sistemul imunitar este sinteza celulelor macrofage ale interleukinei-1, care, pe de o parte, induce proliferarea limfocitelor, pe de altă parte, activează sinteza proteinelor de fază acută în ficat și contribuie la un creșterea temperaturii corpului (pirogen endogen).

Prin sinteza interferonului, macrofagele reglează rezistența organismului la infectie virala. Un rol semnificativ în reglarea rezistenței macrofagelor îl joacă sinteza de către aceste celule a factorilor de stimulare a coloniilor G-CSF, GM-CSF) mielo- și monocitopoieza măduvei osoase. O gamă largă de funcții îndeplinite de macrofage ne permite să evaluăm rolul acestora în patogeneza bolilor care apar atât cu manifestări inflamatorii, și fără ele. Compararea datelor despre proprietățile macrofagelor cu informații despre alte celule ale sistemului de rezistență și ale sistemului imunitar ne permite să concluzionam că cunoștințele noastre sunt destul de limitate. Folosind metode de biologie moleculară și Inginerie genetică face posibilă obținerea de produse din sinteza macrofagelor într-o formă purificată și în cantitate semnificativă. Printre cei mai interesanți factori macrofagi cunoscuți sunt factorul de necroză tumorală și interferonul. Datorită proprietăților sale, sistemul macrofage ocupă locația centralăîn protecție împotriva bolilor bacteriene, virale și neoplazice.

- (mono + lat. nuclearis nuclear; sin. celulă mononucleară) denumirea comună pentru celulele sanguine mononucleare ... Mare dictionar medical

- (Mono + lat. nuclearis nuclear; syn. cell mononuclear) denumirea generală a celulelor sanguine mononucleare. Mononuclear atipic, vezi Mononuclear bazofil. Mononuclear bazofil (sin. M. atipic) M. polimorf mare, asemănător cu un limfocit, ... ... Enciclopedia medicală

MIELOBASTII- MYELOBASTS, forma maternă a leucocitelor granulare. Are diverse denumiri: limfocit mare Ehrlich, mieloblast Negeli Shridde Mosse (Nageli, Schrid de, Mosse), mielocit bazofil Domini chi (Dominici), limfoidocit, leucoblast Pap penheim... Marea Enciclopedie Medicală

I Pericardita (pericardita; anat. pericard sac pericardic + itis) inflamatie a membranei seroase a inimii. În practica clinică, P. include adesea astfel de leziuni ale pericardului, în special, cu boli de sânge și tumori, care în ... ... Enciclopedia medicală

Abreviere multivalorică LSM: Metoda celor mai mici pătrate. Cartelul internațional al petrolului (creat în 1928). Metoda de testare nedistructivă. Congresul Mondial al Petrolului. Celulă mononucleară, vezi și ADN. Tineret naționalist ... ... Wikipedia

MNC- metoda celor mai mici pătrate MNC companie multinațională corporație multinațională corporație multinațională organizație MNC Miažeikiai Oil Refinery Lituania, energ.

7 Sistem de fagocite mononon-rny reunește, pe baza unității de origine, morfologiei și funcției monocitelor din sângele periferic, macrofagele tisulare de diverse localizari. Monocitele din sângele periferic în prezența anumitor factori se pot diferenția nu numai în macrofage tisulare, ci și în celule dendritice (DC). Astfel de factori sunt GM-CSF și IL-4. Ca urmare a acțiunii acestor citokine, se formează o populație de DC monomorfă, care are caracteristicile DC imature ale țesuturilor periferice. Maturarea, diferențierea și activarea macrofagelor depind de factori de creștere (IL-3, GM-CSF, M-CSF) și de activarea citokinelor (IFN-y), microbicid intracelular și citotoxicitate, producția lor de citokine, radicali superoxid și nitroxizi, prostaglandine. .

Principal Functiile macrofagelor: 1) Fagocitoza si pinocitoza - absorbtia particulelor sau celulelor datorita fluxului in jurul lor cu pseudopode. Datorită fagacitozei, macrofagele sunt implicate în îndepărtarea complexelor imune și a celulelor care au suferit apoptoză din organism. 2) participarea la procesele de reparare și vindecare a rănilor - macrofagele secretă mai mulți factori de creștere care stimulează angiogeneza și induc formarea țesutului de granulație și reepitelizare: factor de creștere a fibroblastelor de bază (bFGF), factori de transformare a creșterii GTF-a, GTF- b, factor de creștere asemănător insulinei (IGF). 3) Secretor - secretă mai mult de 100 de tipuri diferite de molecule. A) enzime de apărare antiinfecțioase nespecifice (peroxidază, specii reactive de oxigen, oxid nitric, proteine ​​cationice, lizozim și interferon) B) enzime active împotriva proteinelor extracelulare - colagenază, elastază, activatori de plasminogen, enzime lizozomale. C) BAS, care sunt mediatori și modulatori ai diverselor procese fiziologice, în primul rând inflamație: prostaglandine, leucotriene, nucleotide ciclice. D) substanţe care activează sau reglează reacții imune. 4) reglarea răspunsului imun - monocitele sanguine și macrofagele tisulare sintetizează o serie de factori care afectează diferențierea, proliferarea și activitatea funcțională a altor participanți la răspunsul imun - anumite subpopulații de limfocite T și B 5) funcțiile efectoare ale macrofagele într-un răspuns imun specific - se manifestă în reacțiile DTH atunci când se găsesc în infiltrate, în principal. Monocite. Receptorii macrofagelor - pe suprafața macrofagelor, există un set mare de receptori care asigură participarea macrofagelor la o gamă largă de reacții fiziologice, inclusiv. și participarea la un răspuns imun specific. Astfel, pe membrana macrofagelor se exprimă diverși receptori pentru captarea microorganismelor: receptorul manozei (MMR). Receptorii pentru lipopolizaharide bacteriene (CD14), membranele macrofagelor exprimă receptori pentru captarea microorganismelor opsonizate: FcR pentru imunoglobuline, precum și CR1, CR3, CR4 pentru fragmentele de complement activate. Receptorii de glicoproteine ​​pentru multe citokine sunt exprimați pe membrana macrofagelor. Legarea unei citokine la receptorul său servește ca prima verigă în lanțul de transmitere a semnalului de activare către nucleul celulei.

Mecanisme de apărare nespecifice. Caracteristică macro și microfage.

Mecanismele de apărare celulară nespecifice (înnăscute) sunt asigurate de fagocite: 1. macrofage ( celule mononucleare). 2. microfage (celule polinucleare).

Fagocite:

macrofage (celule mononucleare) (neutro-. zoeino-, bazofile)

Monocite

Fagocitele au fost descoperite în 1882 de către Mechnikov.

Macrofagele sunt celule mononucleare și mai devreme se unesc într-un sistem fagocitar mononuclear - monocite roșii de măduvă osoasă, macrofage de țesut liber și macrofage de țesut fix. Monocitele roșii ale măduvei osoase sunt situate în centrul insulei eritroblastice (celule nediferențiate) și dau naștere tuturor macrofagelor: monocitele roșii ale măduvei osoase intră în sânge și există acolo ca monocite din sânge (6-8% din limfocitele sanguine). Monocitele din sânge sunt capabile să treacă prin epiteliu vase de sângețesut, unde devine un macrofag. Macrofagele din spate din sânge nu revin. Dacă monocitele din sânge au un diametru de 11-20 nm. atunci macrofagele tisulare au o dimensiune de 40-50 microni. Adică, macrofagele cresc în dimensiune și se numesc macrofage răspândite, care pot interacționa cu limfocitele. Chiar și pe suprafața lor, receptorii sunt formați pentru interacțiunea cu lg G și complement. Această interacțiune a macrofagelor cu lo G și complemente promovează fagocitoza.

Macrofagele se împart în: 1. macrofage pulmonare (alveolare). 2. macrofage ale țesutului conjunctiv (histiocite) 3. macrofage ale cavităților seroase. 4. macrofagele exsudatelor inflamatorii.

Macrofagele libere sunt împrăștiate difuz în tot corpul și se mișcă liber, ceea ce contribuie la eliberarea corpului de material străin. Macrofagele răspândite sunt capabile să se lipească împreună, creând congiamerați, care creează condiții (obstacol mecanic) pentru răspândirea microorganismelor. În plus, macrofagele sunt APC.

Macrofagele tisulare (asociate) fac parte din organe identice: 1. Macrofagele hepatice (celule Kupffer) - cu un numar mare de procese, purifica sangele care vine din intestin prin vena porte. Participă la schimbul de pigmenți Hb și biliari. 2. macrofagele splinei (situate în corticală și medulară) - au multe procese, au putere fagocitară, distrug globulele roșii vechi. 3. macrofage ganglionare – localizate în cortex și medular, neutralizează microorganismele limfatice. 4. macrofagele placentei – protejează placenta de bacterii. 5. macrofage microgpia - fagocitează produsele de degradare tesut nervos si depoziteaza grasimea.

Toate macrofagele produc substanțe biologic active - citokine care leagă funcțiile macrofagelor împreună.

Microfagele sunt fagocite polinucleare, provin din celulele stem ale măduvei osoase roșii, 2/3 constau din eutrofile, eozinofile până la 5%, bazofile până la 1%. i

Neutrofile, eozinofile. bazofilele părăsesc fluxul sanguin; în țesuturi și se transformă în microfage, nu se întorc înapoi. Cele mai puternice neutrofile pot distruge până la 30 de bacterii. Forța lor este estimată prin activitatea fagocitară și bacteriană și proprietățile chemotactice. În timpul infecției, microfagele se reped din fluxul sanguin în țesuturi, deoarece permeabilitatea vaselor de sânge pentru ei crește. Acest lucru se datorează creșterii histaminei în timpul proceselor inflamatorii. Al doilea vârf de permeabilitate este la 6-8 ore după penetrare și este asociat cu acțiunea.