Genetik uyumluluk. HLA yazarak

Kısırlık nedenleri arasında genetik ve immünolojik faktörler özel bir yer tutmaktadır. Özel - çünkü düzeltilemezler veya düzeltilmesi çok zordur. Aynı koşullar yalnızca hamile kalma olasılığını etkilemekle kalmaz, aynı zamanda hamileliğin seyrini ve doğmamış çocuğun sağlığını da etkiler ve çoğu zaman düşüklere veya doğuştan gelen hastalıklara neden olur. Bu nedenle evli bir çiftin karyotip analizi ve HLA karyotiplemesi, kısırlığın nedenlerini belirlemek ve genetik anormallik risklerini en aza indirmek için gerekli çalışmalardır.

Neden karyotip ve HLA testleri yaptırmalısınız?

Karyotip, kromozomların doğuştan gelen özelliklerini ifade eder. bireysel organizma, – şekilleri, sayıları, yapıları ve diğerleri. Bazı durumlarda, kendilerini göstermeden ve taşıyıcıyı etkilemeden değişen kromozomlar kısırlığın nedeni haline gelir, görünüm genetik hastalıklar bir çocukta veya donmuş hamilelikte. Karyotipleme Her iki ebeveyndeki kromozomal yeniden düzenlemelerin yanı sıra bunların parçalarının konumundaki değişiklikleri belirlemek için tasarlanmış bir kan testi prosedürüdür. Analiz sapmalar olmadan veya sapmalarla gerçekleştirilebilir. İkinci durumda bu, anormalliklerin sayısının hesaplanmasına ve bunların genom üzerindeki etkisinin belirlenmesine olanak tanıyan genişletilmiş bir çalışmadır.

İkinci çalışmanın adı HLA yazarak; eşlerin doku uyumluluk antijenlerinin (İnsan Lökosit Antijenleri) belirlenmesini içerir ve bunların seti de her kişi için ayrıdır. Vücut, molekülleri sayesinde yabancı hücreleri ayırt eder ve onlara karşı spesifik antikorlar üretir. Gelecekteki ebeveynlerin HLA'sı benzerse şundan bahsedebiliriz: vücut embriyoyu yabancı bir cisim olarak algılar ve onu reddeder.

Moskova'daki klinik ve laboratuvarlarda maliyet

Tablo, Moskova'daki çeşitli laboratuvarlarda yapılan testlerin yaklaşık maliyetini göstermektedir.

Bu kliniklerdeki testlerin bazı özelliklerine değinelim:

1. Karyotip çalışması oldukça uzundur - 21-23 gün. HLA yazımı 5-7 gün sürer.
2. Çoğu klinik ayrıca kapsamlı hizmetler sunar genetik araştırma, bir çocukta belirli hastalıkların (örneğin kistik fibroz, otizm ve diğerleri) olasılığını teşhis etmeyi amaçlamaktadır.
3. Fiyat, kan numunesi alma maliyeti (200-300 ruble) ve bir genetikçiye danışma (1500 ruble'den) olmadan belirtilir.

Araştırma sonuçlarını yalnızca bir doktor yorumlamalıdır! Bunlar bir teşhis veya kendi kendine ilaç tedavisinin temeli değildir!

Araştırma için endikasyonlar

Her iki analiz de isteğe bağlıdır. Kural olarak, aşağıdaki durumlarda reçete edilirler:

1. 35 yaş üstü hamilelik planlayan kadınlar.
2. Zaten doğuştan hastalıkları olan çocukları olan eşler.
3. Tekrarlayan düşük yapan kadınlar.
4. Tekrarlanan erken düşük vakalarının olduğu aileler.
5. Kısırlık sorunu yaşayan çiftler.
6. Ultrasonda fetüsün gelişiminde anormallikler ortaya çıkması durumunda.
7. Daha önce yapılan incelemenin bir parçası olarak

Büyük olasılıkla birçok kişi HLA tiplemesi adı verilen testleri duymuştur. Bu analiz insanlara farklı uzmanlar tarafından reçete edilebilir. farklı yaşlarda. Örneğin, böyle bir test, çölyak hastalığından şüphelenilen bir çocuk için bir doktor tarafından reçete edilebilir ve bu tür bir şüphe, sindirim sorunları olan herhangi bir çocuktan (ve bazen bir yetişkinden) kaynaklanabilir. Otoimmün hastalıklardan muzdarip kişiler de tipleme yaptırabilir. Ve bu araştırmayı bilenler arasında bir tür üreme sorunuyla karşı karşıya kalan evli çiftler de var.

Yani hemen hemen herkes HLA tiplemesi yapılması yönünde öneri alabilir. Analiz için potansiyel hedef kitle çok büyük ve araştırma "modaya uygun" olarak sınıflandırılabilir. Ama bu şekilde mi olmalı? Bu analiz kendisine yönlendirilen herkes için gerekli midir? Peki sonuçla ne yapmalı?

Küçük bir teori

İnsandaki ana doku uyumluluk kompleksine (MHC) HLA (insan lökosit antijenleri) adı verilir. Bu antijen kompleksi, lökositlerin özellikleri incelenirken keşfedildi; bu, HLA - insan lökosit antijenleri teriminin kökenini açıklıyor. Keşif 1952'de J. Dosset tarafından yapıldı ve çok geçmeden HLA'nın yalnızca lökositlerin değil aynı zamanda diğer hücrelerin immünolojik özelliklerini de belirlediği ortaya çıktı.

HLA kompleksinin antijenleri üç sınıfla temsil edilir; esas olarak birincisi (Sınıf I: HLA-A, HLA-B, HLA-C) ve ikincisi (Sınıf II: DR, DP, DQ) araştırmaya tabidir. Sınıf III, tamamlayıcı sistemin bazı bileşenlerini ifade eder - bu, spesifik olmayan bir türdür bağışıklık savunması vücut, hücrelerin yüzeyinde değil, esas olarak kan plazmasında bulunur. HLA kompleksinin antijenleri, birkaç "alfa" ve "beta" alanından (yani ayrı parçalardan) oluşan karmaşık yapıya sahip proteinlerdir ve her alan, farklı bir gen varyantı (yani bir alel) tarafından kodlanır.

Herhangi bir insan proteini için aynı genin ikiden fazla varyantı (alel) vardır. Bu özelliğe polimorfizm denir ve aslında her birimizin bireyselliğini sağlar. İlginç olan şu: Başka hiçbir insan genetik sistemi HLA sistemi kadar polimorfizme, yani alel çeşitliliğine sahip değildir. Dolayısıyla sınıf I antijenleri, C geni için 27 alelik formdan B geni için 71'e kadar bilinen üç gen (HLA-A, HLA-B, HLA-C) tarafından kodlanır. Sınıf II antijenleri için daha fazla varyasyon vardır, çünkü daha fazla gen vardır (DRa, DRβ, DPa, DPβ, DQα, DQβ) ve neredeyse her biri için düzinelerce alelik varyasyon vardır.

Her insanın bir alelini annesinden, ikincisini de babasından aldığını, bunun da alel kombinasyonunun değişkenliğini daha da artırdığını hatırlayalım. HLA karmaşık dizi kombinasyonlarının olası toplam sayısını hesaplamaya çalışırken sayı bir trilyonun üzerindedir! Ve yenileri tanımlanmaya devam etse de, yalnızca bugün bilinen alelleri dikkate alırsak durum budur. Yani genetik olarak özdeş monozigotik ikizler dışında HLA kompleksinin genleri aynı olan insanlarla tanışmak neredeyse imkansızdır.

Ana doku uyumluluk kompleksindeki bu genetik çeşitlilik, organ nakli cerrahları ve organ nakline ihtiyaç duyan kişiler için kötü bir haber. HLA kompleksinin antijenleri yabancı proteinlere karşı koruma sağlayacak şekilde tasarlanmıştır. Elbette HLA tiplemesi bir kişiden diğerine organ transferinin başarısı için hayati öneme sahiptir. Sınıf I antijenlerinin neredeyse tüm hücrelerin yüzeyinde yer almaları nedeniyle bu prosedür için daha önemli olduğu bulunmuştur. Donör ve alıcı alelleri arasında ne kadar fazla eşleşme olursa, başarılı transplantasyon olasılığı da o kadar yüksek olur.

HLA kompleksinin keşfi, transplantasyonun başarılı gelişimine güçlü bir ivme kazandırdı. Ve başarılı keşiflerden sonra sıklıkla olduğu gibi, insan sağlığıyla ilgili tüm sorunları çözmese de çoğuna anahtarın bulunduğuna dair cazip bir umut verdi. Sonuçta, antijen kompleksi büyüktür ve tüm immünolojik reaksiyonlardan sorumludur ve immünolojik reaksiyonlar hemen hemen her şeye dahil olur.

İmmünoloji gelişmeye başladı, çok sayıda hipotez, teori ve araştırma üretildi. Tüm tıbbın immünolojiye indirgenmesi gerektiği görülüyordu. Yıllar süren araştırmalardan sonra bu görkemli fikirlerin çoğunun gerçekleşmediğini ve terk edilmek zorunda kaldığını hemen söyleyeceğim. Ancak tıbbın kanıtlara dayandığı nokta burasıdır ve immünologlar çok dar bir yelpazedeki konularla ilgilenir. İnsanların büyük çoğunluğunun immünologların ve immünolojik araştırmaların ilgisine ihtiyacı yoktur. Ancak açık alanlarımızda hâlâ görkemli hipotezler gelişiyor ve kanıtlanmış gerçekler göz ardı ediliyor.

HLA ve kısırlık

HLA tiplemesi özellikle “immünolojik kısırlık” bağlamında popülerdir. Bu şaşırtıcı değil; üreme işlevi, ebeveyn olarak kendini gerçekleştirme konusu çok önemlidir ve her zaman derinden duygusaldır. Bu, üzerinde kolayca oynayabileceğiniz (ve para kazanabileceğiniz) anlamına gelir. Gebeliklerin %10 ila %36'sının erken evrelerde kendiliğinden sonlandırıldığına dair kanıtlar vardır. sağlıklı kadınlar sırasıyla 35 yaş altı ve 42 yaş üstü. Hamilelik tüp bebek sonrası ise başarısızlık olasılığı daha da yüksektir. Yani, menşei ne olursa olsun, arka arkaya bir veya iki hamilelik kesintiye uğrarsa, bu sorun aramak için bir neden değildir. Üstelik bu, eşlerin “uyumsuzluğundan” bahsetmek için bir neden değil.

Bu teorinin kökeni nedir? 60'lı yıllarda deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalar, çiftleşme sırasında, doku uyumluluk genlerinin (HLA) alellerinde belirgin farklılıklar olduğunda spermin yumurta ile birleşme olasılığının daha yüksek olduğunu gösterdi. 70'li yıllarda insan sperminin yüzeyinde HLA antijenlerinin varlığı keşfedildi. İnsanlarda kesintiye uğrayan gebeliklerin bir kısmının eşlerin yakın doku uyumu ile ilişkili olduğu öne sürülmekte ve immün modülasyonun terapötik yöntemleri önerilmektedir. En popüler yaklaşım, amaçlanan hamilelikten önce kocadan veya donörden yıkanmış lenfositlerin transfüzyonu veya bir pasif aşılama seçeneği olarak, - intravenöz uygulama Hamilelik sırasında immünoglobulinler (IVIG).

Onlarca yıldır Avrupalı ​​ve Amerikalı doktorlar bu teorileri takip etmekle kalmadı, aynı zamanda sonuçlarını kurallara göre genelleştirdiler. klinik denemeler. 90'ların en büyük meta-analizi (Ober C, ve ark. 1999) tüm i'leri noktaladı: bu çalışma 183 hastayı içeriyordu, randomize, prospektif, çift kör ve çok merkezliydi (tüm güvenilirlik koşulları!). Sonuç şaşırtıcıydı - kontrol grubunda, yani. kadınlara plasebo verildiğinde “tedavinin” etkinliği %48 iken, immünoterapi alan grupta bu oran yalnızca %36 idi. Yani teori kesin olarak doğrulanmadı.

Bugün dünyanın önde gelen kanıta dayalı önerileri şunlardır: “HLA - tipleme, kocanın antijenlerine karşı sitotoksik antikorların tespiti ve immünoterapi tavsiye edilemez düşük yapan evli çiftlerin muayenesi için".

Şu anda bildiğimiz HLA kompleksinin alelik formlarının sayısı göz önüne alındığında bu anlaşılabilir bir durumdur. İmmünolojik nedenlerden dolayı sonlandırılan gebeliklerin gerçek sayısı çok çok azdır. Ve böyle bir durum meydana gelse bile (bunu güvenilir bir şekilde kanıtlamak mümkün olmasa da), bu, belirli bir çiftteki her hamilelik için kural değildir. Çünkü alellerin çok fazla olası kombinasyonu var! Ve bir sonraki çocuk için bu kombinasyon çok uygun bile olabilir.

Dolayısıyla asılsız teorilerin nasıl geliştiğini görmek üzücü. Ve özellikle HLA eşleşmeleri hakkında görkemli sonuçların hangi analizlere dayanarak yapıldığını düşünürseniz. Çalışmanın hacmi çok büyük olacağından, eşlerin HLA genotiplemesini tam olarak gerçekleştirmek neredeyse imkansızdır. Laboratuvarlarda verilen sonuçlar oldukça yaklaşıktır ve tiplemenin oldukça kısaltılmış bir versiyonudur. Bu sonuçlara göre eşlerin genotiplerinin eşleşmesini değerlendirmek, kahve telvesi kullanarak fal bakmakla eşdeğerdir. Kendimizi düşük yapmanın nedeni hakkında gürültülü bir teoriyle sınırlamak iyi olur, ancak gereksiz testlerin asıl tehlikesi gereksiz sözde tedavi edici müdahalelerdir.

2000'li yılların başlarında düşükle ilgili tüm immünolojik teoriler ve farklı yöntemler onların düzeltmeleri. İstatistiksel açıdan güvenilir çok sayıda araştırmaya dayanan nihai sonuç şöyle:

“Ne kocanın lökositleriyle aşılama ne de intravenöz immünoglobülinler, açıklanamayan tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda doğum oranını artırmıyor. Bu tür tedaviler pahalıdır ve potansiyel olarak tehlikelidir. yan etkiler. Kadınları, kadınlardan yanlış beklentilerle bağlantılı ek bir kayıp duygusuna maruz bırakmak kabul edilemez. etkisiz tedavi. Ayrıca immünoterapi endikasyonlarını belirlemeye yönelik laboratuvar testlerinin gebelik sonuçları açısından prognostik değeri yoktur ve kullanılmamalıdır.".

Başkalarının zorlu deneyimlerinden elde edilen içgörüleri dinleyelim. Aynı tırmığa basmayalım.

HLA ve alegori

Bir başka erken hipotez, vücuttaki herhangi bir immünolojik tepkinin yalnızca genetik tarafından kontrol edildiğiydi. Ancak yıllar süren araştırmalardan ve insan genomunu sıralamaya yönelik başarılı bir projeden sonra, genetik kontrolün savaşın yalnızca yarısı olduğunu kabul etmek zorundayız.

Her ne kadar otoimmün hastalıkların gelişimi ile HLA kompleksinin bireysel alelleri arasındaki bağlantı dikkate alınmalıdır. Çölyak hastalığının DQ2 ve DQ8 genlerinin alelleri ile ilişkisi güvenilir bir şekilde bilinmektedir. Ve B27 antijeni gençlik gibi hastalıklarla ilişkilidir. romatizmal eklem iltihabı, Reiter sendromu vb. Bilimsel araştırma Bu yönelim devam ediyor, istatistiksel güvenilirlik için mümkün olduğunca fazla veri toplamak önemli ve belki daha değerli keşifler yapılacak.

Ama bunlar bilimsel amaçlardır. Bu tür çalışmaların tanısal değerine gelince, şunu anlamak gerekir: dernek Bir HLA aleli, kendisiyle bir hastalık arasında belirli bir bağlantı olduğunu gösterir, ancak alelin belirli bir hastalığı doğrudan belirlediği durumlarda durum böyle değildir.

Dolayısıyla çölyak hastalığıyla ilişkili DQ2 ve DQ8 alelleri insanların %10'unda görülürken çölyak hastalığının kendisi nüfusun yalnızca %1,5'inde görülür. Veya örneğin ankilozan spondilitli kişilerin %90'ında B27 antijeni vardır ancak bu hastalığa sahip kişilerin %10'unda B27 antijeni yoktur ve bu antijene sahip olanların %5'inde hastalık hiçbir zaman gelişmeyecektir.

Yani, genetik analiz Otoimmün hastalıkların tanısı konulduğunda kesin bir cevap verememektedir. Evet, böyle bir çalışma doktora yardımcı olacak küçük argümanlardan biri olabilir, ancak yalnızca diğer birçok testle birlikte, genetik değil.

Bu nedenle sizden HLA tiplemesini içeren, paranızı değil sadece zamanınızı harcamanız gereken bir araştırma projesinde yer almanız istenirse, kabul edin, bilime yapabileceğiniz bir katkı yapın. Eğer masrafları size ait olmak üzere böyle bir analiz için yönlendirildiyseniz, doktorunuza (hatta birden fazla kişiye) sonucun nihai tanıyı koymak ve tedavi taktiklerini seçmek için çok önemli olup olmadığını sorun.

İnsan doku uyumluluk sisteminin rolü

İnsan biyolojik (doku) uyumluluk sistemi (HLA) sınıf II vücutta bir dizi önemli işlevi yerine getirir. koruyucu işlevler:

Enfeksiyona karşı bağışıklık tepkisi;
-tümör hücrelerinin vücuttan uzaklaştırılması;
- edinilmiş bağışıklığın geliştirilmesi.

Bu sistemin tüm antijenlerinin (proteinlerinin) lökositlerin yüzeyinde bulunması nedeniyle “HLA” (İnsan Lökosit Antijeni) terimi kullanılmaktadır. HLA'nın işleyişinden 6. kromozomun kısa kolunda bulunan üç gen sorumludur: DRB1, DQA1, DQB1. Her gen, ebeveynlerden miras alınan iki varyant (alel) ile temsil edilir: biri babadan, diğeri anneden. Genler belirli özellikleri kodlar. Aleller farklıysa (heterozigot), o zaman “güçlü” (baskın) bir özellik ortaya çıkar, eğer aleller aynıysa (homozigot), o zaman “zayıf” (resesif) bir özellik ortaya çıkar. HLA gen alellerinin olağanüstü bir çeşitliliği (yaklaşık 3000) vardır.

Otoimmün hastalıklara yatkınlık

Daha önce de söylediğimiz gibi, HLA doku uyumluluk sistemi bağışıklık tepkisinden sorumludur. Dezavantaj işi otoimmün süreçler olabilir - kişinin kendi hücrelerine karşı koruyucu antikorların sentezi ve bunların yok edilmesi.

Halen, tip 1 diyabet (DM), romatoid artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, sistemik lupus eritematozus, otoimmün hepatit gibi otoimmün hastalıkların gelişiminde sınıf II HLA genlerinin belirli varyantlarının rolü bulunmaktadır. atopik dermatit, otoimmün tiroidit vb.

Otoimmün bozuklukların ilk belirtilerinden biri, kişinin kendi antikorları tarafından çeşitli üreme ve üreme antijenlerine zarar vermesi nedeniyle kısırlık ve düşük olabilir. endokrin sistemleri: yumurtalar, spermler, seks hormonları vb.

Biyolojik uyumluluk ve embriyo implantasyonu

Doku uyumluluk sistemi, otoimmün hastalıkların yokluğunda bile gebe kalmayı, implantasyonu (embriyo implantasyonu) ve hamileliğin seyrini etkiler. Erkek ve dişi germ hücrelerinin birleşmesinden sonra oluşan embriyonun yüzeyinde özel proteinler, yani antijenler bulunur. Normal implantasyon için bunların “yabancılığı” çok önemlidir. Embriyoda "yabancı proteinlerin" ortaya çıkması, annenin vücudunda hamileliği sürdürmeyi amaçlayan özel bağışıklık reaksiyonlarını tetikler: özel NK öldürücü hücreler bloke edilir ve bu da düşük yapmaya neden olabilir.

Antijenlerin gerekli "yabancılığı" embriyoda ancak anne ve babanın HLA genlerinin birbirinden farklı olması durumunda meydana gelebilir. HLA genlerinin bazı alellerinin tesadüfi (yakın akrabalarda tam bir eşleşme meydana gelir), hamileliğin normal seyri için olumsuz bir faktör olan HLA-homozigot bir fetüsün ortaya çıkmasına yol açar.

HLA genleri ve düşük

Son zamanlarda tespit edildi: Evli bir çiftin HLA genlerinin alellerinde ne kadar çok eşleşme varsa, hamileliğin sonlanma olasılığı da o kadar yüksek olur. Tekrarlayan düşük yapan evli çiftlerin üçte biri 2-3 maç yapıyor. Eğer 4 veya daha fazla aynı alel varsa çoğu çiftte tekrarlayan düşükler ve başarısız tüp bebek denemeleri meydana gelir.

Çok sayıda eşleşen HLA sınıf II antijeni, annede yeterli bir bağışıklık tepkisinin olmamasına yol açar. Embriyo bir fetüs olarak tanınmaz, ancak kendi değiştirilmiş hücrelerinin birikimi olarak algılanır. bağışıklık sistemi yok etmek için çalışmaya başlar.

Bu durum meyve zarlarında nekroz oluşmasına ve gebeliğin erken sonlanmasına neden olur. Dolayısıyla eşlerin HLA antijenlerindeki uyumsuzluğu ve fetal antijenler ile annedeki HLA proteinleri arasındaki fark, gebeliğin sürdürülmesi için gerekli faktörlerdir.

Gebelik için önemli olan sadece eşleşme sayısı değil, aynı zamanda her eş için ara sokakların sayısıdır. Böylece, üç veya daha fazla düşük yapan çiftlerde bazı alellerin sayısında bir artış tespit edildi: kadınlarda – DQB1 0301, 0501, 0602; erkeklerde – DRB1 10, 12; DQA1 0102, DQA1 0301, 0102; DQB1 0501, 0602. Ayrıca tekrarlayan düşüklerde DRB1 03 ve DQB1 0303 alellerinin görülme sıklığı hem kadınlarda hem de erkeklerde azalmaktadır, bu da bunların hamilelik seyri üzerindeki koruyucu etkisini göstermektedir.

Ek olarak, bazı alellerin erkeklerde spermatogenez sürecini bozabileceği ve germ hücrelerinin kalitesini etkileyebileceği, bunun da daha sonra embriyonun kullanışlılığını etkileyebileceği tespit edilmiştir.

HLA uyumluluk testi

İnfertil çiftlerin ilk muayene algoritmasında HLA uyumluluk testi yer almamaktadır. Sadece tekrarlayan düşük yapan eşlerde ve ayrıca 2 veya daha fazla başarısız tüp bebek denemesinden sonra yapılması tavsiye edilir.

HLA sınıf II genlerindeki partnerlerin biyolojik uyumsuzluğu, eğer deneklerde DRB1, DQA1, DQB1 genleri için çok sayıda eşleşme (mümkün olan altıdan dört veya daha fazlası) varsa belirtilebilir.

Eşlerin doku uyuşmazlığına sahip olduğundan şüpheleniliyorsa, genotiplemeye ek olarak, anne adayını incelemek için aşağıdaki immünolojik yöntemler gerçekleştirilir:

Kandaki lenfositlerin bileşiminin analizi;
- interferon durumunun değerlendirilmesi;
- kadın serumunun (BF) bloke edici özelliklerinin belirlenmesi;
- anti-baba anti-lökosit antikorlarının (AOAT) konsantrasyonu;
- otoantikor seviyesi (antifosfolipid antikorlar, lupus antikoagülanı);
- insan koryonik gonadotropinine karşı antikorların içeriği;
- immünomodülatörlere duyarlılığın belirlenmesi.

İnfertilitesi ve tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda NK hücreleri (öldürücü hücreler), serum interferon düzeyi artabilir, lökositlerin interferon yanıtı ve BP ve AOAT içeriği azalabilir.

Ancak şunu belirtmekte yarar var; süreçler bağışıklık düzenlemesiüreme sağlığı karmaşıktır ve yeterince anlaşılmamıştır ve HLA antijenlerinin rolü hala tüm uzmanlar tarafından tanınmamıştır.

Ayrıca HLA sistemine ek olarak hamileliğin seyrini etkileyen başka faktörler de vardır: trombofili, folat metabolizma bozuklukları, hiperhomosisteinemi, kromozom anormallikleri fetus vb. Bunları tespit etmeye yönelik testlerin de düşük için muayene algoritmasına dahil edilmesi gerekir.

Kocanın lenfositleriyle “aşılama”

Bugüne kadar, dünya literatürünün verileri, üreme sağlığındaki bağışıklık bozukluklarının olası düzeltilmesi konusunda oldukça çelişkilidir. Ancak günümüzde tekrarlayan düşük yapan ve tüp bebek denemeleri başarısız olan eşlerde HLA gen partnerlerinin immünolojik uyumsuzluğu tespit edildiğinde, kadının kocasının lenfositleriyle aktif bağışıklanması (“aşılama”) – lenfositoimmünoterapi (LIT) temel tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır. terapi.

Etki mekanizması, doğmamış çocuğun babasından lökositlerin deri altı enjeksiyonuna yanıt olarak, embriyonun implantasyonunu sürdürmeyi amaçlayan annedeki bağışıklık tepkisini aktive etmektir.

LIT için kontrendikasyonlar şunlardır: bir partnerden bulaşan hepatit B ve C; viral hastalıklar V akut dönem. Bu durumlarda gerekirse incelenen donörden alınan lenfositler kullanılır.

İnterferon durum göstergelerini normalleştirmek için, ilk aşamada ilaca karşı tespit edilen duyarlılığa bağlı olarak interferon indükleyicileri (Galavit, Immunomax, Imunofan) reçete edilir.

Daha sonra LIT gerçekleştirilir. Bunu yapmak için, kadına kocasından daha önce elde edilen lökositler 50-100 milyon dozda intradermal olarak enjekte edilir ve ardından (3 hafta sonra) bağışıklık sisteminin fonksiyonel durumunun göstergeleri izlenir. Gelecekte, HLA antijenleri için eşleşme sayısına ve bağışıklık durumu göstergelerine bağlı olarak lenfosit dozunu (100 veya 150 milyon hücre) artırmak mümkün olacaktır.

İşlem 5-9. günlerde gerçekleştirilir. adet döngüsü Ayda bir kez Planlanan gebelikten veya IVF programından 2-3 ay önce, bağışıklık sisteminin fonksiyonel durumunun kontrolü altında (kan lenfositlerinin, BF ve AOAT göstergelerinin bileşiminin analizi).

LIT sonrasında kadının BF ve AOAT değerleri sırasıyla 1,5 ve 3 kat artmaktadır. Sonuç olarak HLA uyumlu evli çiftlerde gebelik oranı 2 kat artmaktadır. Bu tedavinin en belirgin etkisi 4 veya daha fazla HLA eşleşmesi olan eşlerde görülür: "aşılanmamış" çiftlere göre 3-4 kat daha sık hamile kalırlar. Konsepsiyondan sonra LIT, 4-5 haftadan başlayarak ilk trimester boyunca, daha sonra KB düzeylerinin kontrolü altında her 3-4 haftada bir devam eder.

Kocanın lenfositleriyle “aşılama”, immünolojik düşük yapan kadınların hamile kalmasına ve sağlıklı bir bebek sahibi olmasına olanak tanır!

Her zaman seninle,

Son yıllarda evli çiftlerde görülen kısırlık ve düşük yapma sorunu giderek acil hale gelmiş ve uzmanların yakından ilgilenmesini gerektirmektedir. Düşük, kısırlık gibi ayrı bir hastalık değildir. Bu, üreme sistemindeki ve genel olarak gelecekteki anne ve babanın vücudundaki sorunların bir sonucudur. Bu bir semptomdur: Fetüsün normal gelişimi tehdit altındadır ve bu nedenle yaşamı imkansızdır. Bunun çeşitli nedenleri vardır: anatomik konjenital ve edinsel faktörler, endokrin patoloji, enfeksiyonlar, immünolojik ve genetik nedenler.

Hızla gelişen tüp bebek teknolojileri bu sorunun çözümüne yardımcı oluyor ancak bazı genetik hususlar doktorların dikkatinin ötesinde kalıyor ve bu da bazen istenilen sonuca ulaşılmasına izin vermiyor.

Karyotip anormalliklerinin yokluğunda erken düşük yapma sorunu çoğunlukla immünolojik bir yapıya sahiptir. Günümüzde giderek daha fazla araştırmacı, implantasyonun erken aşamalarında endometriyumda meydana gelen endokrin ve bağışıklık sistemleri arasında yakın bir ilişki ve karşılıklı düzenleme olduğu sonucuna varmaktadır. Gebe kadınların fetüsün babadan gelen HLA antijenlerine karşı duyarlılaşması, eşlerin HLA'daki benzerliği, ebeveynlerin HLA fenotipinde belirli antijenlerin varlığı, spontan düşüklere, ciddi gebelik gestozuna yol açar, doğuştan kusurlar fetal gelişim, yavruların direncinin azalması olumsuz faktörlerçevre.

HLA nedir?

HLA - insan lökosit antijenleri - doku uyumluluk antijenleri (eşanlamlı: MHC - majör doku uyumluluk kompleksi - ana kompleks doku uyumu).

Vücudun hemen hemen tüm hücrelerinin yüzeyinde majör doku uyumluluk kompleksi antijenleri (HLA antijenleri) adı verilen moleküller (proteinler) bulunur. HLA antijenleri adı, bu moleküllerin en iyi şekilde lökositlerin yüzeyinde temsil edilmesi nedeniyle verilmiştir. Her insanın ayrı bir HLA antijen seti vardır.

HLA molekülleri hücrelerin yüzeyinde bir tür “anten” görevi görerek vücudun kendi hücrelerini ve yabancı hücreleri (bakteri, virüs, kanser hücresi vb.) tanımasını ve gerekirse bunların üretimini sağlayan bir bağışıklık tepkisini tetiklemesini sağlar. spesifik antikorların bulunması ve yabancı maddenin vücuttan uzaklaştırılması.

Her HLA antijeninin bileşimi, kromozom 6 üzerindeki karşılık gelen HLA geni tarafından kodlanır. Başka bir deyişle, belirli bir kişideki HLA antijenlerinin bireysel kombinasyonu, HLA genlerinin bireysel kombinasyonu ile belirlenir. Ebeveynlerden alınan HLA genlerinin kombinasyonu parmak izi kadar kişiye özeldir.

HLA'yı kodlayan genler 6. kromozomun 7 bölgesinde (lokuslarında) bulunur:
HLA-A
HLA-B
HLA-C
HLA-D - aslında 4 lokustan oluşur: HLA-D'nin kendisi ve
HLA-DP
HLA-DQ
HLA-DR

Genlerin her birinin düzinelerce çeşidi olabilir (genetikçilerin adlandırdığı şekliyle aleller) - bunların çeşitli kombinasyonları birçok gen kombinasyonunu oluşturur. HLA tipleme sonuçları formunda belirtilenler, çalışma sırasında tanımlanan alellerdir.

HLA antijenlerinin 2 sınıfı vardır. Sınıf I, A, B ve C lokuslarından antijenleri içerir ve sınıf II, DR, DP ve DQ lokuslarından antijenleri içerir. Sınıf I antijenleri tüm hücrelerin (trombositlerin yanı sıra) yüzeyinde bulunur; sınıf II antijenleri ise immünolojik reaksiyonlarda yer alan hücrelerin (B lenfositleri, aktifleştirilmiş T lenfositleri, monositler, makrofajlar ve dentritik hücreler).

HLA genleri, kodladıkları HLA antijenleriyle aynı harflerle gösterilir. HLA genlerinin ve antijenlerinin adları bir veya daha fazla harf ve rakamdan oluşur; örneğin A3, B45, DR15, DQ4. Harf geni (bölge ve lokus) temsil eder ve sayılar o genin alelini temsil eder; yeni aleller keşfedildikçe sayısal adlandırmalar atanır.

Hamilelik sırasında HLA değeri.
Doku uyumluluk antijenleri miras alındığında, çocuk her lokustan bir geni her iki ebeveynden de alır; Doku uyumluluk antijenlerinin yarısı anneden, yarısı da babadan alınır. Böylece çocuk anne bedenine yarı yabancıdır. Bu "yabancılık" normaldir fizyolojik olay, hamileliği sürdürmeyi amaçlayan immünolojik reaksiyonları tetikler. Özel “koruyucu” (bloke edici) antikorlar üreten bir bağışıklık hücresi klonu oluşur.

Hamilelik dışında bağışıklık hücreleriİzci olarak vücutta dolaşan, istisnasız tüm hücrelerin yüzeyindeki protein kodunu - doku uyumluluğu proteinlerini - izlerler. Ve eğer yapısı değiştirilmiş hücreler tespit edilirse (bunlar vücuda giren mikroplar veya vücudun değiştirilmiş hücreleridir), vücut hemen bir bağışıklık tepkisi üretir - atipik hücreler yok edilir.

Hamilelik sırasında, eğer süreç bu kadar net olsaydı, fetüs kaçınılmaz olarak ölürdü - içeride "yabancı" hücreler var! Ancak hamilelik sırasında fetüs ve onun hücresel yapılar annenin bağışıklık sistemi ile ayırt edilemez.

B hücreleri, bağışıklık tepkisinin humoral bileşeninden sorumludur ve antikor üretir. Hamilelik meydana geldiğinde endometriyal lenfositler paternal HLA antijenlerine karşı “koruyucu” antikorlar üretir. Bu antikorlar, babanın HLA antijenlerini annenin bağışıklık sisteminin efektör hücrelerinden bloke eder, fetüsü, embriyo reddine katkıda bulunan annenin doğal öldürücü hücrelerinden korur.

HLA antijenlerindeki eşlerin uyumsuzluğu ve embriyo ile anne vücudu arasındaki fark önemli nokta Hamileliği sürdürmek ve taşımak için gereklidir. Gebeliğin normal gelişimi sırasında, en başından itibaren paternal antijenlere karşı "bloke edici" antikorlar ortaya çıkar. erken tarihler gebelik.

Eşlerin doku uyumluluk antijenleri açısından benzerliği, embriyonun anne vücuduna "benzerliğine" yol açar, bu da kadının bağışıklık sisteminin yetersiz antijenik uyarılmasına neden olur ve hamileliği sürdürmek için gerekli reaksiyonların tetiklenmemesine neden olur.

Eşlerdeki majör doku uyumluluk kompleksinin (HLA) çok sayıda eşleşen antijeni, embriyonun annenin vücudu tarafından fetüs olarak tanınmamasına, ancak vücudun kendisine ait değiştirilmiş bir hücre olarak algılanmasına ve buna karşı yıkımın yapılmasına yol açar. sistem çalışmaya başlar.

Sınıf II HLA antijenlerini kullanan eşlerin genotipinin belirlenmesi, düşüklerin immün formlarının teşhisi için önemlidir. HLA-DR ve HLA-DQ antijenleri için, özellikle HLA-DR için fenotipleme yapılması tavsiye edilir, çünkü bu antijenler hücre üzerinde kıyaslanamaz bir şekilde sunulur Daha ve artık immünojenik olarak aktif değillerdir. Analizi gerçekleştirmek için damardan kan alınır ve elde edilen örnekten lökositler (yüzeyinde doku uyumluluk antijenlerinin en yaygın şekilde temsil edildiği kan hücreleri) izole edilir. HLA fenotipi polimeraz zincir reaksiyonu ile belirlenir.

Eşlerin HLA antijenleri açısından benzer olması sorununun üstesinden gelmek için çeşitli tedavi türleri vardır: Annenin, kocasının lenfositlerinin konsantre kültürüyle aşılanması, böylece antijen yükünün normla karşılaştırıldığında 10.000 kat artması; insan immünoglobulin preparatları ile immünoterapi, farmakolojik etki aynı zamanda: immünomodülatör, immün sistemi uyarıcı.

İnceleme M.V. Izmestyeva tarafından hazırlandı. sitelerdeki materyallere dayanmaktadır: www.cironline.ru, www.cps.org.ru, www.laborutoria.ru.

Kısırlık ve düşük yapma sorunu her geçen yıl daha da acil hale gelmekte ve doktorların yakın denetimi altındadır. Sık düşükler üreme sistemindeki başarısızlıkların bir sonucudur. Modern teknolojiler in vitro fertilizasyon, yalnızca endokrin patolojilerden, immünolojik sorunlardan değil aynı zamanda genetik faktörden kaynaklanan kısırlık sorununun çözülmesine yardımcı olur. Sebepleri belirlemek için doktorlar eşlerin HLA tiplemesini reçete eder (testin fiyatı uygundur).

Bir kişinin bilgi verileri ve belirli hastalıklara eğilimi bir DNA mikropartikülünde saklanır. Şu anda sağlıktaki değişikliklerin nedenini doğru bir şekilde belirlemek ve belirli hastalıkların ortaya çıkışını tahmin etmek için kullanılabilecek birçok genetik test bulunmaktadır. Doğum öncesi teşhislerde, fetustaki kromozomal değişikliklerin yanı sıra eşlerin genetik uyumluluğunun tespitine yönelik çalışmalardan yararlanılır.

HLA (İnsan Lökosit Antijenleri), genetik uyumluluktan sorumlu bir insan lökosit antijenidir. Hücreler insan vücudu Yüzeyde spesifik proteinler var - HLA antijenleri. Spesifik bir HLA antijeninin bileşiminden kromozom 6 üzerindeki spesifik bir gen sorumludur. HLA antijenlerinin özel kombinasyonu, HLA genlerinin benzersiz kombinasyonuna bağlıdır. Embriyo, kendi setinde oluşturulan HLA genlerini ebeveynlerinden alır. Bu kompleks parmaklarınızın üzerindeki desen kadar kişiseldir. HLA molekülleri sayesinde vücut yabancı hücreleri tanır: kanser hücreleri, bakteriler, virüsler. Hastalık tehdidi varsa hastalığın gelişmesini engelleyen antikorlar üretilir.

HLA türleri ve özellikleri

En yaygın olanı “klasik” HLA antijenleridir. Bunlar sınıf 1'in HLA antijenleri (HLA tipleme sınıfı 1) ve sınıf 2'nin HLA antijenleridir (HLA tipleme sınıfı 2).

HLA genlerinin ayırt edici özelliği çeşitlilikleridir: yaklaşık 13.500 gen çeşidi. Bu çeşitler gruplar halinde birleştirilir - aleller. Ancak her gende tür sayısından önemli ölçüde daha az bu tür grup vardır, örneğin DRB 1 geninde 13 tane vardır (HLA tip DRB 1).

HLA kompleksinin tanısı HLA genlerinin tiplendirilmesini içerir. Test, belirli bir kişinin hangi gen varyantlarına sahip olduğunu belirler. HLA genlerini yazarken sınıf I ve II antijenleri incelenir. Birinci sınıf, hücrelerin üstünde bulunan antijenleri içerir. HLA sınıf II tiplemesi, T lenfositleri, monositleri ve bağışıklık tepkisinden sorumlu hücreler üzerinde bulunan antijenleri tanımlamamıza olanak tanır. Kendiliğinden düşük faktörlerini belirlerken, kural olarak HLA sınıf II genlerinin tiplenmesi gerçekleştirilir.

HLA tipleme uygulamaları

• Organ nakli için doku uyumluluğunun belirlenmesi
• Otoimmün hastalıkların tanısı ve gelişme olasılığı
• Üreme anomalilerinin nedenlerini öğrenmek

Tanı amaçlı olarak DRB 1, DGA 1 genlerinin HLA tiplemesi düşük çözünürlük düzeyinde kullanılır. HLA DRB 1 tiplemesi PCR yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilir.

HLA tiplemesi ve hamilelik

Başarılı bir hamilelik için ebeveynlerin antijenlerinin farklı olması gerekir. Oluşan embriyo, anne bağışıklığına "yabancı" olan spesifik antijenlere sahiptir. Hamile kadının vücudu, fetüsü koruyan karakteristik mekanizmaları harekete geçirerek bebeğin hücrelerine tepki verir. Eşlerin HLA genlerinin benzerliği normu aşarsa anne hücrelerine benzer bir embriyo oluşur. Hamile bir kadının bağışıklık sistemi, fetüsü yabancı bir ajan olarak algılar ve onu yok eder. Vücudun bu reaksiyonu düşük yapmayı öngörür. Ayrıca HLA benzerliği fetüsün gelişimindeki konjenital değişikliklerin, çocukta zayıf bağışıklığın ve hamileliğin ikinci yarısında toksikozun nedenidir.

Bu sorun modern tüp bebek yöntemleriyle çözülebilir. İşlem sırasında birçok doktor genetik hususa dikkat etmediği için bazı durumlarda tüp bebek tedavisi etkisiz kalıyor. Tam teşekküllü bir hamilelik için ebeveynlerin HLA genlerinin alelleri dikkate alınır. İki veya daha fazla düşük vakasının olduğu çiftlerde, HLA tiplemesinin sonuçları (kod çözme bir genetik uzmanı tarafından gerçekleştirilir) belirli alellerin sayısında bir artışa işaret eder.

Düşükün bağışıklık formlarını teşhis etmek için HLA sınıf II tiplemesi gösterge niteliğindedir. HLA tipleme analizi için çift damardan kan bağışında bulunur. İtibaren biyolojik materyal HLA antijenleriyle iyi donatılmış oldukları için beyaz kan hücreleri - lökositler salgılarlar. Çalışma polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Tipik olarak HLA tiplemesi eşlerin kaç tane aynı gene sahip olduğunu gösterir. HLA sınıf II tiplemesi yapıldığında test sonunda tespit edilen eşleşmeler analiz formunda belirtilir. HLA tipleme sınıfı 2 (testlerin kodunun çözülmesi bir uzmanın katılımını gerektirir) genetik bir testtir ve genetikçi tarafından yorumlanır. Çoğu durumda eşlerin iki veya daha fazla HLA antijeni açısından eşleşmesi gebeliğin sonlandırılmasında temel faktör haline gelir. "HLA tiplendirme" analizinin önemi (testi geçmek sorun değildir), çalışmanın çiftin komplikasyon riskini dikkatli bir şekilde değerlendirerek daha ileri fertilizasyon testleri lehine bilinçli bir adım atmasına olanak sağlamasıdır. Bugün tıp bazı genetik anormallikleri başarılı bir şekilde tedavi ediyor, bu nedenle eğer tesadüfler varsa, o zaman bu trajik değildir: fetüsü kurtarmak için birçok tedavi önlemi vardır.

Evli çiftlere HLA tip analizi yapılması önerilmektedir. uzun zaman Bebek sahibi olamıyorsanız veya kadının daha önceki gebelikleri düşükle sonuçlanmışsa. Sonuçlar standartlardan sapmalar gösteriyorsa, o zaman reçete yazın İlaç tedavisi fetüsü korumak için.

Antikorlar bağışıklık sağlar

Bulaşıcı süreç, patojenik mikrofloranın vücuda girmesiyle başlar. Patojenik bakterilerin nüfuz etmesinden sonra vücut "kendini savunmaya", yani enfeksiyona aktif olarak direnen antikorlar üretmeye başlar. Antikorlar, bir antijenin katılımıyla oluşan spesifik proteinlerdir (globulinler). Serum antikor içerir. Antikor tespit araştırması immünolojik reaksiyonlar temelinde yürütülür. Analizin sonuçları, hücre yüzeyinde bulunan antikorların yanı sıra hücre içi globulin ve antijen formlarının varlığını göstermektedir.

Yenildikten sonra bulaşıcı ajanlar Belirgin bağışıklık sağlayan antikorlar vücutta kalır. Aynı patojenler vücuda tekrar girerse antikorların etkisi altında ölürler. Belirli bir bulaşıcı hastalığa yakalanan kişi kendi savunmasını - bağışıklığını geliştirir.

Aktif bağışıklama– kocasının lenfositlerinin doymuş bir çözeltisinin kadının vücuduna enjekte edildiği bir teknik. Bu manipülasyon sonucunda kadının bağışıklık sistemi, eşinin hücrelerini kendi hücrelerinden ayırt edebiliyor ve düşük yapma tehlikesi önemli ölçüde azalıyor. Tıbbi istatistiklere göre, zamanında reçete edilen tedavi, tekniğin kullanıldığı vakaların% 70'inde etkilidir. Ancak aktif aşılama, uzun süreli hazırlık ve çocukta kalıtsal hastalık olasılığının korunmasını gerektirir.

Pasif aşılama- Bu insanlardan elde edilen immünoglobulinlerin tanıtımıdır. Pasif aşılama kısa süreli ancak anında etki yaratır. İnsan immünglobulini veya özel serumlar kullanılır. Protein bir yetişkinin kan plazmasından elde edilir. Plazma kullanılmadan önce enfeksiyonlara karşı kapsamlı bir şekilde test edilir. İlaçlar kas içine enjeksiyon yoluyla uygulanır. İkinci günde antikorlarda bir artış kaydedildi.

Eşlerin HLA tiplemesi tedavi önlemlerinin uygun olmadığını gösteriyorsa bir donörle iletişime geçebilirsiniz. Çift, sperm veya yumurta donörünü seçme ve bunu gerçekleştirme fırsatına sahiptir. suni dölleme. İşlem kısırlık sorunlarıyla ilgilenen uzman kliniklerde gerçekleştirilir.

HLA B27 yazarak

HLA B27 tiplemesi en popüler testtir. Temel genetik kimlik kompleksinin moleküllerine yönelik bir antijendir. HLA B27 molekülünün, eklem iltihabına neden olan protein mikropartiküllerini T lenfositlere ilettiği kanıtlanmıştır. Artrit otoimmün bir hastalıktır. B27 molekülü, kolajen içeren kendi hücrelerine yönelik bir süreçte görev alabilir. Otoimmün reaksiyon bakteriyel bir enfeksiyon vücuda girdiğinde ortaya çıkar. Patolojinin etken maddeleri şunlardır:

• Klebsiella (zatürre)
• Koliform bakteri
• Klamidya

HLA B27 antijeninin varlığı, birçok eklemde iltihaplanma veya sakroiliak pleksusta patolojik hasar olasılığını artırır. Kanıt var HLA B27 oluşur:

• ankilozan spondilitli hastalarda
• reaktif artrit için (alerjik nitelikteki eklemlerin otoimmün iltihabı bulaşıcı hastalıklar genitoüriner sistem veya bağırsaklar)
• Reiter sendromu
• sedef hastalığı ile artrit
• bağırsak patolojileriyle ilişkili artrit

HLA B27 antijeni yoksa bu hastalıkların görülme olasılığı düşüktür. B27 molekülü mevcutsa doktorlar zamanında tedavi önermektedir Bakteriyel enfeksiyonlar klamidyadan kaçının.

Tıpta HLA tiplemesi “immünolojik kısırlık” bağlamında anlamlıdır. Bu şaşırtıcı değil çünkü ebeveyn olarak üreme ve kendini gerçekleştirme konusu çok önemli bir konu. Bu nedenle bugün dünyanın önde gelen tavsiyeleri, reddedilemez gerçeklere dayanarak şöyle diyor: “Düşük yapan çiftlerin muayenesinde HLA tiplemesi ve eşin antijenlerine karşı sitotoksik antikorların saptanması önerilir.”

HLA tiplemesi – araştırma maliyeti

Bu genetik test belirli hastalıklara yatkınlığı incelemek için kullanılır:

• romatizmal eklem iltihabı
• lupus eritematozus
• diyabet
• artan aktivite tiroid bezi
• multipl skleroz
• otoimmün hepatit
• kısırlık

Çalışma, mutlak sterilite koşulları altında özel laboratuvarlarda gerçekleştirilir. Teşhis fiyatı:

• Kalıtsal yatkınlık şeker hastalığı HLA sınıf II sisteminin gen lokuslarına dayalı Tip 1 – 5.945 RUB.
• Interlökin 28 beta – IL28B, genotipleme – 1.200 RUB.
• Genetik test HLA tip B27 – 1.900 RUB.
• HLA sınıf II genlerinin tipi – 5.100 RUB.

Çalışma için özel bir hazırlık gerekli değildir. Hamile kalmada sorun yaşıyorsanız her iki eşin de kan bağışlaması gerekir. Sonuçların yorumlanması kalifiye bir uzman tarafından gerçekleştirilir. Elde edilen bilgilerin kendi kendine teşhis ve kendi kendine ilaç tedavisi için kullanılması yasaktır.

Mutluluğa giden yola hemen başlayın!