Analizator je pobrkao mononuklearne ćelije sa blastima. Mononuklearne ćelije u krvi, njihove vrste i značaj

1218 0

Makrofagi i monociti pripadaju takozvanim profesionalnim antigen-prezentirajućim ćelijama i, prema savremenim konceptima, kombinovani su u sistem mononuklearni fagociti, koji također uključuje monoblaste i promonocite.

Poput neutrofila, oni su uključeni u pružanje prve linije odbrane od raznih stranih uticaja.

Uz svoje glavne funkcije - prezentaciju antigena, fagocitozu i citotoksičnost - ove stanice vrše i različite regulatorne utjecaje. Moderne ideje o mononuklearnim fagocitima ukazuju na njihovo učešće u urođenom i stečenom imunitetu.

Za razliku od drugih ćelija sa izraženom sposobnošću fagocitoze (neutrofili, mastociti, bazofili, eozinofili), monociti periferne krvi i tkivni makrofagi predmet su intenzivnog proučavanja, što se ogleda u brojnim publikacijama. Ni proučavanje uloge mononuklearnih fagocita u tumorskom procesu nije ostalo po strani, što je doprinijelo akumulaciji velikog broja podataka koji proširuju informacije o ovoj problematici.

Karakterizacija makrofaga

Karakterizacija mononuklearnih fagocita kao antigen-prezentirajućih ćelija data je u prvom dijelu monografije. S tim u vezi, čini nam se primjerenim ograničiti prikaz podataka u ovom poglavlju, prvo, na informacije koje se ogledaju u literaturi posljednjih godina, a kao drugo, na one koji mogu biti važni za razumijevanje njihove uloge u tumoru. proces.

makrofagi- dugovječna populacija ćelija, njihov maksimalni broj je u vezivnom i limfoidnom tkivu, posebno onima povezanim sa sluznicom. Kao što je poznato, Kupfferove ćelije, koje fagocitiraju, obrađuju i predstavljaju različite antigene, svojevrsni su analog makrofaga u jetri, te mikroglijalnih ćelija i astrocita u mozgu.

Kontrolu sazrevanja monocita u koštanoj srži vrše citokini kao što su IL-3, GM-CSF, M-CSF, IFNa/v; selektivni faktor rasta mononuklearnih fagocita je M-CSF.

Poznato je da se monocitopoeza pojačava proinflamatornim citokinima makrofaga prema principu povratne sprege: nakon diferencijacije monocita u makrofage, potonji počinju proizvoditi citokine, koji zauzvrat pojačavaju monocitopoezu.

U njegovim različitim fazama preovlađujuću ulogu imaju različiti citokini, ali su u konačnici glavni u ovom procesu IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-9, IL-11, IFNy, IL-4. Monociti mogu biti direktni in vivo prekursori dendritskih ćelija, koje su postale poznate kao CD8a+ dendritske ćelije (DC) i može unakrsno predstaviti antigen CD8+ T-limfocitima.

Površinska membrana makrofaga je izrazito mozaična, budući da je formirana od velikog broja različitih jedinjenja (proteini, ugljikohidrati, lipidi), njene vanjske i unutrašnje površine su povezane i karakteriziraju ih sposobnost brze i stalne sinteze tvari koje je formiraju. , što osigurava pouzdanost implementacije njihovih najvažnijih funkcija mononuklearnih fagocita (fagocitoza, citotoksičnost, itd.). Takva mobilnost očito je rezultat složenog evolucijskog puta kroz koji su prošle fagocitne stanice.

Površina membrane mononuklearnih fagocita je prepuna različitih receptora, od kojih su FcR za imunoglobuline, kao i receptori za citokine, hormone i različite frakcije komplementa, najopsežnije proučavani. Interes za proučavanje receptora za Fc fragment imunoglobulina proizlazi iz činjenice da ovi receptori igraju jednu od glavnih uloga u realizaciji gotovo svih funkcija fagocitnih ćelija.

Poznata su tri tipa receptora za imunoglobuline, koji su identifikovani u proučavanju mišjih makrofaga:

1) receptor visokog afiniteta za IgG - FcyRI (CD64), koji ima sposobnost da se veže za monomerne agregirane IgG, a takođe je deo imunih kompleksa; eksprimiran isključivo na makrofagima i neutrofilima i posreduje u fagocitozi i citotoksičnosti zavisnoj od antitijela;

2) receptor niskog afiniteta za IgG - FcyRII (CD32);

3) FcyRIII (CD16), koji veže IgG samo kao dio imunoloških kompleksa i eksprimiran je u makrofagima, neutrofilima, mastocitima i prirodnim stanicama ubojicama.

Neki FcyR imaju povećan afinitet za određene IgG podklase (IgGp IgG2a, IgG3, IgG4). FcR se takođe mogu vezati za imunoglobuline drugih izotipova (M, A, E). Posebno je vezivanje za IgM posebno karakteristično za peritonealne makrofage štakora, IgA - humane monocite i IgE - alveolarne i peritonealne makrofage pacova, ljudske monocite. Fc receptor niskog afiniteta se vezuje za IgE (FceR), što je praćeno povećanom transkripcijom TNFa i IL-ip gena uz naglo povećanje proizvodnje ovih citokina od strane makrofaga.

FcRI se mogu izraziti i makrofagima u mirovanju i aktiviranim IFNy. Gotovo sve ćelije koje predstavljaju antigen, uključujući makrofage, sposobne su da eksprimiraju visok nivo FcRI paralelno sa ekspresijom antigena klase II. glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC), CD40, CD88. Novi izgled na ćelije koje predstavljaju antigen omogućava nam da FcRI razmotrimo kao vezu između urođenog i usvojenog imuniteta kao rezultat apsorpcije imunoloških kompleksa, što je kasnije važno za indukciju T-zavisnog odgovora.

Jedna od važnih karakteristika FcR-a, koja omogućava brz odgovor na različite uticaje, je sposobnost redistribucije na membrani i interakcije sa β2-integrinima ( molekularne baze ova interakcija ostaje nepoznata).

Zajedno sa Fc receptorima koji su uključeni u aktivaciju makrofaga, opisan je još jedan jedinstveni inhibitorni receptor, FcRIIb, koji inhibira intracelularne signale u interakciji sa imunim kompleksima koji sadrže IgG.

Zahvaljujući proučavanju ovog receptora, dobijeni su novi i veoma važni podaci prema kojima je antigen u stanju da interaguje sa aktivacionim i inhibitornim Fc receptorima kako makrofaga koštane srži tako i Langerhansovih ćelija i dendritskih ćelija, što doprinosi poboljšanju od T- ćelijska proliferacija i indukcija humoralnog imuniteta.

Ovi podaci ukazuju da je FcRIIb, uprkos tome što je inhibitorni receptor, takođe u stanju da pozitivno reguliše prezentaciju imunoloških kompleksa koji uključuju IgG, što je već potvrđeno u proučavanju dendritskih ćelija.

Samo mononuklearni fagociti eksprimiraju CD163 transmembranski protein, koji je član porodice receptora čistača, a njegova ekspresija je regulirana protuupalnim medijatorima.

Interes za proučavanje uloge ovog receptora je nedavno povećan zbog dokaza o njegovoj uključenosti u različite vrste patoloških procesa i njegovu sposobnost da se veže za sistem haptoglobin-hemoglobin (Hb-Hp), što je izazvalo aktivaciju proizvodnje IL-10 i bilo inhibirano anti-CD163 antitelima. Dostupni podaci o ovom pitanju s pravom se smatraju identifikacijom novog puta za zaštitno protuupalno djelovanje ljudskih monocita i makrofaga.

Kao što je navedeno, prirodne ubice i aktivirane citotoksični limfociti (CTL) ekspresuju NKG2D receptore. Makrofagi također eksprimiraju ovaj receptor, koji je u stanju prepoznati nekoliko površinskih liganada povezanih s antigenima MHC klase I.

Takvi ligandi se aktivno eksprimiraju u stanicama u brojnim patološkim procesima, kao iu tumorskim stanicama, a vezivanje za njih je praćeno aktivacijom makrofaga; Moguće je da ekspresija NKG2D i njihova redistribucija na površini ćelije igraju ulogu u neograničenoj (prirodnoj) lizi.

Mononuklearni fagociti takođe eksprimiraju: antigene klase I i II glavnog kompleksa histokompatibilnosti; MAC-1; la antigens; razne adhezivne molekule (LFA-1, LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, integrini, itd.); receptori za komponente komplementa (CR1, CR3, CR4, CR5, CD35, CD88, itd.); receptori za citokine (IL-1 - CDwl25, TNF - CD120a/b, IFNy - CDwll9); receptori za hemokine (CC1, CC2, CC3, CC4, CC5, CC6, CC7, CC8) koji se vezuju za različite hemoatraktante (MIP-1, MIP-la, MIP-1p, MCP, RANTES, itd.); molekule receptora manoza, manoza-fruktoza ili lektinu, kao i receptori za fibronektin. Površina makrofaga također ima receptore slične TOLL-u - TLR-2 i TLR-4, koji su uključeni u zaštitno djelovanje makrofaga i apoptozu makrofaga napunjenih bakterijama.

Uz ekspresiju klasičnih antigena MHC klase I i II, HLA-G antigeni se eksprimiraju nakon aktivacije makrofaga. Njihova ekspresija je pronađena na ćelijama koje infiltriraju karcinom pluća, a u mnogo manjoj meri kod nemalignih bolesti pluća.

Pretpostavlja se da pri ekspresiji HLA-G može doći do poremećaja prezentacije antigena, što dovodi do slabljenja imunološkog odgovora i na taj način pogoduje razvoju malignih i upalnih procesa.

Na površini makrofaga eksprimirani su i receptori za različite hormone (insulin, tireotropin, p-adrenergičke, estrogene, glukokortikoide, somatostatin, gonadotropin itd.), što im omogućava da učestvuju u interakciji sa nervnim i endokrinih sistema, kao i u reproduktivnim procesima. Dakle, estrogeni pokazuju zaštitni učinak protiv neurodegeneracije kod akutnog i kroničnog oštećenja mozga, a upravo su moždani makrofagi uključeni u djelovanje 17b-estradiola (E2) na neurone.

Uz to, noviji podaci pokazuju da su makrofagi i monociti uključeni u patogenezu različitih neuroinflamatornih procesa (multipla skleroza, Alchajmerova bolest, cerebralna ishemija), što je povezano sa oslobađanjem različitih citokina, metaloproteinaza, ekspresijom CD40 i njegovim vezivanjem. na sopstveni ligand CD40L.

Makrofagi eksprimiraju kostimulativne molekule (CD80, CD86, itd.), što se po pravilu kombinuje sa indukcijom odgovora Th2-limfocita. Slične kostimulatorne molekule eksprimiraju i Kupfferove ćelije.

Karakteristika mononuklearnih fagocita je ekspresija receptora za transferin, koji se aktivno vezuje za transferin u serumu (mjesto vezivanja se nalazi unutar makrofaga). Pretpostavlja se da pojava ovog receptora odgovara fazi aktivacije makrofaga i promjenama na membrani karakterističnim za aktivaciju.

Histamin također igra važnu ulogu u funkcionisanju makrofaga, čiji su receptori eksprimirani mononuklearnim fagocitima. U ovom aspektu, najviše su proučavani monociti periferne krvi, koji su heterogeni u svojoj sposobnosti da eksprimiraju ove receptore.

Studija P38821 ćelija sličnih makrofagu pokazalo je da dodavanje histamina u medijum kulture povećava količinu intracelularnog kalcijuma i ciklički gvanozin monofosfat(cGMP). Ovi efekti se ostvaruju preko H1 receptora – dokaz da se upravo preko ovih receptora vrši modulacija nekih biološke funkcije makrofagi, dok Ca2+ i cGMP igraju ulogu sekundarnih glasnika.

Histamin i serotonin aktiviraju alveolarne i peritonealne makrofage. Nedavno se pokazalo da makrofagi preuzimaju histamin i tako se uključuju u neutralizaciju njegovih negativnih učinaka u žarištima upale. Histamin, zajedno sa PGE-2 (vazaprostanom) i kateholaminima, reguliše urođeni i adaptivni imunitet, poboljšavajući interakciju između monocita i drugih ćelija.

Funkcije makrofaga

Gotovo sve ćelije koje predstavljaju antigen imaju receptor za gp96, protein toplotnog šoka. Ovaj receptor, α2-makroglobulin (CD91), nalazi se intracelularno i oslobađa se samo tokom nekrotične, ali ne i apoptotske smrti, što sugeriše njegovo učešće kao senzor nekrotične smrti ćelije.

M-4 receptor, koji je receptor za embrionalne antigene raka, identifikovan je na makrofagima jetre. Također je otkriveno da ćelije raka crijeva MIP101 eksprimiraju ovaj receptor, koji postoji u različitim izoformama i reguliran je specifično za tkivo.

Nadalje, makrofagi i monociti eksprimiraju receptor melanokortina (MC-1R) i kao rezultat interakcije ovog receptora sa melanocit-stimulirajućim hormonom, koji funkcionira kao posrednik imuniteta i upale, dolazi do proizvodnje IL-1, IL-2. , IL-6, IL-13, IL-24, TNFa, IFNy i povećani IL-10.

Po broju proizvoda koje sintetiziraju i luče makrofagi, oni zauzimaju jedno od vodećih mjesta u odnosu na druge ćelije imunološkog sistema, a samo mastociti i neutrofili mogu im se takmičiti.

Mononuklearni fagociti eksprimiraju Fas i FasL, koji mogu uzrokovati spontanu apoptozu, koja se odvija i na autokrini i na parakrini način. Kada se aktiviraju, monociti brzo oslobađaju rastvorljiv oblik FasL-a, što ukazuje na njihovu sposobnost da reaguju na promjene okoline.

Ekspresija Fas i vezivanje za FasL od strane mononuklearnih fagocita inducira signale aktivacije, što dovodi do toga da i monociti i makrofagi oslobađaju TNFa i IL-8, a medij kulture ovih ćelija sadrži faktore koji stimulišu migraciju neutrofila.

Međutim, postoje neke razlike u procesima izazvanim Fas ligacijom u monocitima i makrofagima. Ove razlike se očituju u činjenici da je proizvodnja ovih citokina od strane monocita praćena kasnijom apoptozom i blokirana inhibitorom kaspaze, dok se citokinski odgovor makrofaga javlja u odsustvu apoptoze i nezavisan je od kaspaze.

Ovi podaci prilično demonstrativno pokazuju da Fas-ligacija monocitima može izazvati proupalni odgovor, što dovodi do akutne upale i oštećenja tkiva. Preapoptotski neutrofili također pokazuju takav pro-upalni odgovor, što ukazuje na brojne uobičajene manifestacije Fas-ligacija različitim fagocitnim ćelijama.

Makrofagi proizvode IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa, IFNa, IFNp, MCP-1, TGFP, faktor rasta fibroblasta (FGF), trombocitni faktor rasta (PDGF), itd. Nedavno je otkriveno da makrofagi proizvode MIF (macrophage migration inhibitory factor) – citokin, koji je prvi put identificiran kao citokin T-ćelija; MIF se smatra aktivnim kandidatom za proinflamatorne citokine uključene u hormonsku regulaciju i upalu.

H Uz ove, kao i druge citokine, makrofagi sadrže i pod određenim uslovima mogu lučiti:

1) lizozomalni enzimi (proteinaze, deoksiribonukleaze, lipaze, lizozim, kolagenaza, elastaza, mijeloperoksidaza itd.);
2) radikali kiseonika (N2O2, superoksid, nitrooksid itd.);
3) hormoni ( antidiuretički hormon (ADCH), timozin, androfin);
4) komponente komplementa (C1, C2, C3, C4, C5); kao i vitamin D3, prostaglandini, leukotrieni, faktori B i D, properdin, fibronektin, hondriotin sulfat, transferin, avidin, amiloprotein E itd.

Od velikog značaja za razumevanje karakteristika funkcionisanja makrofaga su novi podaci da je gen koji kontroliše p53 uključen u regulaciju povećane diferencijacije makrofaga; prisustvo mutacija u navedenom genu lišava ga ove sposobnosti. Ova činjenica je od posebnog interesa za razvoj maligne neoplazme, koje karakteriše pojava mutacija u genu p53, što mu lišava sposobnost da pojača diferencijaciju makrofaga.

Govoreći o značaju makrofaga u održavanju imunološke i tkivne homeostaze, ne može se zanemariti još jedno i, po svemu sudeći, vrlo važno pitanje. Poenta je da makrofagi imaju sposobnost da različito prepoznaju i fagocitiraju apoptotička tijela i nekrotične čestice.

Uprkos činjenici da tu sposobnost imaju i neke druge ćelije, ona je najizraženija kod makrofaga. Ovu liniju istraživanja aktivno razvijaju V. Fadok i saradnici, zbog čega su sada poznati mehanizmi i uslovi fagocitoze apoptotičkih tijela. Makrofagi se pojavljuju i prepoznaju apoptotska tijela koristeći različite mehanizme, uključujući integrine, fosfatidilserin (PS)-3, lektine i druge.

Ljudski monocitozavisni i alveolarni makrofagi, makrofagi koštane srži miša prepoznaju i fagocitiziraju apoptotska tijela preko vb3 integrinskog sistema, koji se na ljudskim makrofagima povezuje sa superporodicom receptora CD36-SR-B; njegovi ligandi: kolagen I, IV, V, trombospondin, fosfolipidi, dugolančane masne kiseline.

Gen koji kodira ovaj receptor je kloniran, a pokazalo se da tokom apoptoze makrofaga postoji asimetrija u rasporedu membranskih fosfolipida, što je posebno izraženo kada makrofagi eksprimiraju fosfatidilserin.

Prilikom proučavanja alveolarnih makrofaga, otkriveno je da je ekspresija receptora čistača i CD14 regulirana IL-6 i IL-10. Međutim, postoji drugačija priroda regulatornih efekata ovih citokina na ove receptore: IL-6 pojačava ekspresiju CD14 i potiskuje ekspresiju mRNA receptora čistača; nasuprot tome, IL-10 smanjuje ekspresiju CD14 i povećava ekspresiju receptora čistača (svi efekti su zavisni od doze i određeni vremenom kulture).

Monocitozavisni ljudski makrofagi fagocitiraju apoptotska tijela koristeći CD14, lipopolisaharidni receptor, čija funkcija nije u potpunosti razjašnjena.

Proces vezivanja i fagocitoze apoptotičkih tijela praćen je protuupalnim djelovanjem, koje se javlja uz učešće autokrinih i/ili parakrinih mehanizama, koji uključuju TGF|3, PGE-2 i faktor aktiviranja trombocita (PAF). Tokom fagocitoze apoptotičkih tijela od strane ljudskih makrofaga, inhibira se proizvodnja IL-4, IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFa, leukotriena C-4, tromboksana B-2; paralelno s tim, povećava se proizvodnja TGFpi, PGE-2 i PAF.

Treba naglasiti da su mnogi od receptora potrebnih za prepoznavanje apoptotičkih tijela također veoma važni za urođeni imunitet. Ovi receptori uključuju integrine, receptore za hvatanje klase A i B, receptor sličan lektinu LOX1 (oksidirani nalik lektinu), neke receptore za komplement i CD14.

Pomalo neočekivano, a možda čak i paradoksalno, kada se ovi receptori vežu za mikroorganizme ili njihove produkte, u mnogim slučajevima se razvija proupalna reakcija i uočava se stimulacija stečenog imuniteta. Nasuprot tome, unos apoptotičkih tijela nije povezan s upalom, a adaptivni imunitet se ne aktivira. S tim u vezi, potrebno je objasniti takvu dijametralnu suprotnost od procesa koji se dešavaju kada se aktiviraju isti receptori.

Ovi podaci, bez obzira na to kakvo će im tumačenje biti dato u budućnosti, izuzetno su važni i zanimljivi, jer otkrivaju do sada nepoznate oblike učešća makrofaga u upali i stečenom imunitetu.

Nadalje, u eksperimentima provedenim na makrofagima koštane srži, pokazalo se da nakon ingestije nekrotičnih neutrofila stimulišu proliferaciju T-limfocita in vitro, povećavaju ekspresiju CD40, a takvi makrofagi sadrže visok nivo TGFP, ali nizak TNFa; slični efekti nisu uočeni tokom fagocitoze apoptotičkih neutrofila.

Visok nivo TGFP u makrofagima tokom fagocitoze apoptotičkih tela smatra se zaštitom od proinflamatornih citokina, a ovaj proces se odvija uz učešće p38, mitogen-aktivirajuće kinaze (MAPC) i NF-kappaB.

Nagomilani dokazi sugeriraju da gutanje i probava nekrotičnih ili liziranih stanica izazivaju imunološki odgovor i upalu, što se ne događa s fagocitozom apoptotičkih tijela.

S tim u vezi, vrlo je legitimno pitanje koje postavljaju V. Fadok i koautori u naslovu jednog od svojih članaka: „Može li receptor fosfatidilserina biti molekularni prekidač koji određuje ko treba da ode?“. Postavljeno pitanje nije lišeno diskutabilne orijentacije i podrazumijeva ne samo složenost odgovora, već i težak put kojim se mora ići da se do njega dođe.

Očigledno je duboko biološko značenje fenomena, koje leži u karakteristikama fagocitoze nekrotičnih i apoptotičkih ćelija. Kršenje mehanizama čišćenja organizma apoptozom može biti uzrok prijelaza akutne upale u kronične upalne bolesti, uključujući autoimunu patologiju.

Nažalost, ovaj je izuzetno interes Pitajte još uvijek vrlo malo proučavani tumorski proces. Dostupni radovi su rijetki. Kao primjer mogu se navesti podaci o fagocitozi apoptotičkih stanica linije humanog karcinoma debelog crijeva HT-29.

Ova istraživanja pokazuju da ekspresija molekula fosfatidilserina i lanaca ugljikohidrata varira u zavisnosti od stadijuma fagocitoze: ekspresija galaktoze je bila podjednako važna za sve faze apoptoze, ekspresija fosfatidilserina - u kasnijim i kasne faze.

Proučavanje ovog problema u tumorskom procesu može biti od interesa iz različitih razloga. Sasvim je realno pretpostaviti da, s jedne strane, apsorpcija apoptotičkih tijela pod određenim uvjetima može stvoriti rezervoar tumorskih antigena u makrofagima s njihovom naknadnom prezentacijom, s druge strane, fagocitoza nekrotičnih tumorskih stanica može biti jedan od razlozi supresivnog dejstva makrofaga na ćelije imunog sistema.

Konačno, ne može se ne složiti sa pretpostavkom da oslobađanje supresivnih citokina od strane makrofaga tokom fagocitoze liziranih tumorskih ćelija može biti jedan od razloga da tumor izbjegne imunološku kontrolu.

Raspravljajući o pitanju fagocitoze apoptotičkih i nekrotičnih tijela od strane makrofaga, također treba napomenuti da su makrofagi koji eksprimiraju FasL sposobni fagocitizirati apoptotičke tumorske stanice koje ne eksprimiraju ovaj antigen.

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

Ishod ovisi o sposobnosti mononuklearnih fagocita da uklone upalne stimuluse upalni odgovor: ili njeno povlačenje ili progresija sa izraženijom manifestacijom bolesti. U području upale, mononuklearni fagociti imaju tri različite, ali povezane funkcije.

Prepoznavanje i uklanjanje upalnih podražaja

Mononuklearni fagociti imaju niz posebnih mehanizama za prepoznavanje, uklanjanje i uništavanje različitih nadražaja koji mogu poremetiti homeostazu tijela. Protiv infektivnih agenasa, fagociti koriste citotoksične mehanizme. To uključuje stvaranje tvari koje sadrže reaktivni kisik (hidroksilni joni, superoksidni radikali i vodikov peroksid). Pokazalo se da je njihova proizvodnja usko povezana sa sposobnošću mononuklearnih fagocita da ispolje ekstracelularna citotoksična i citocidna svojstva. Patogene zatim fagocitira lizozomalni ćelijski sistem; kombinovano delovanje različitih hidrolizujućih enzima ovog sistema dovodi do efikasnog uništavanja apsorbovanog materijala.

Brojni specijalizovani receptorski sistemi mononuklearnih makrofaga olakšavaju

prepoznavanje i fagocitno uklanjanje upalnih stimulusa. U tom procesu posebno važnu ulogu imaju proizvodi T- i B-limfocita (Sl. 31). Antitijela sintetizirana od strane B-limfocita vezuju antigene uz stvaranje imunoloških kompleksa. Mononuklearni fagociti imaju nekoliko (najmanje tri) razne vrste receptore visokog afiniteta za kompleks antigen-antitijelo, koji osiguravaju njihovo prepoznavanje i uklanjanje fagocitozom. Pošto prepoznaju Fc fragmente imunoglobulina imunoloških kompleksa i u nekim slučajevima Fc fragmente slobodnih antitijela, nazivaju se Fc receptori. Drugi ligand za stimulaciju fagocitoze su imuni kompleksi aktivirani komplementom koji vezuju C3b receptore.

Vezivanje upalnih stimulusa za specifične receptore mononuklearnih fagocita pokreće proces fagocitoze. Fagocitozu karakterizira invaginacija onog dijela plazma membrane za koji se veže upalni stimulus. Ovaj proces je posredovan koordiniranom aktivnošću grupe kontraktilnih proteina,

Limfociti

Rice. 31. Reakcije mononuklearnih fagocita na produkte imunoloških odgovora u području upale.

Limfociti koji odgovaraju na imunogene upalne stimuluse proizvode limfokine i antitijela koja formiraju imunološke komplekse. Imunološki kompleksi stvaraju kemotaktičke stimuluse koji privlače PMN i mononuklearne fagocite u područje upale. Fagocitne ćelije gutaju imune komplekse, koji se zatim razgrađuju. Pretjerana stimulacija fagocitnih stanica limfokinima ili imunološkim kompleksima dovodi do oslobađanja brojnih inflamatornih medijatora, uključujući proteinaze koje uzrokuju destrukciju tkiva. Osim toga, mononuklearni fagociti luče faktore koji stimulišu aktivnost limfocita, kao i proliferaciju vezivnog tkiva u fibrozu.

vrlo podsjeća na slične proteine ​​glatkih mišića. Fagocitne ćelije, posebno na periferiji citoplazme, sadrže veliku količinu aktina i miozina. Ovi proteini, kao i neki regulatorni proteini, izolovani su u čistom obliku iz alveolarnih makrofaga. Utvrđeno je da je stvaranje pseudopodija, koje se formiraju oko upalnih nadražaja, povezano s mobilizacijom jona kalcija, koji stimuliraju energetski zavisnu montažu i funkcioniranje kontraktilnih proteina. Okružen pseudopodijama, stimulator fagocitoze završava u vakuoli zvanoj fagosom, koja putuje do lizozoma. Svi ovi procesi mogući su samo u prisustvu intaktnih mikrotubula. Lizozomi makrofaga sadrže veliki broj različitih proteinaza, glikozidaza i lipaza visoke specifične aktivnosti. Ovi enzimi su neophodni za brzo unutarćelijsko uništavanje apsorbiranih tvari. Osim fagocitoze, mononuklearni fagociti su sposobni za endocitozu tekućine (pinocitozu), koja se provodi specifičnim i nespecifičnim mehanizmima. Utvrđeno je da makrofagi peritonealne šupljine miševa internaliziraju područje plazma membrana (ekvivalentno njihovoj ukupnoj površini) svakih 35 min; stopa se značajno povećava kada su mononuklearni fagociti stimulirani upalnim podražajima.

Mononuklearni fagociti imaju niz endocitnih funkcija neovisno o produktima aktiviranih limfocita. U plućima alveolarni makrofagi fagocitozom uklanjaju brojne toksične i inertne čestice. Produženi kontakt sa određenim supstancama, kao što su silicijum ili azbest, može dovesti do hronične plućne bolesti inflamatorne bolesti, djelomično posredovan tvarima koje luče makrofagi. Mononuklearni fagociti također mogu biti uključeni u razvoj ateroskleroze. Akumulacija izmijenjenih lipoproteina niske gustine u mononuklearnim fagocitima se događa uz učešće specifičnih receptora i dovodi do stvaranja pjenastih ćelija napunjenih esterom holesterola. Prisustvo takvih ćelija je žig aterosklerotski plakovi.

Nesvarene supstance ostaju u sekundarnim lizosomima mononuklearnih fagocita na mestu njihove početne interakcije.
(tetovaža - tipičan primjer); alternativa ovome je migracija ćelija iz tijela kroz respiratornog sistema ili digestivnog trakta. Osim toga, neke populacije mononuklearnih fagocita imaju specijalizirane funkcije, predstavljajući upalni stimulans u obliku imunogena ćelijama limfoidnog sistema. Limfociti reaguju na imunogen stvaranjem specifičnih supstanci, odnosno limfokina i antitijela, koji olakšavaju funkciju mononuklearnih fagocita prilikom naknadnih susreta s imunogenom.

Prezentacija antigena T-limfocitima: aktiviranje aferentne veze imunog sistema

Poslednjih godina ustanovljeno je da mononuklearni fagociti igraju ključnu ulogu u prezentaciji imunogena limfocitima. Iako su tačni mehanizmi u osnovi prezentacije i dalje nejasni, poznato je da je, u fiziološkim uslovima, imunogen povezan sa mononuklearnim fagocitima i da dolazi do direktnog fizičkog kontakta između ćelije koja nosi imunogen i limfocita.

Na sl. 32 prikazuje sekvencu prezentacije antigena od strane mononuklearnih fagocita limfocitima, kao i naknadne događaje u imunološkom sistemu. Prezentacija antigena je moguća uz singenost mononuklearnih fagocita i limfocita. Osim toga, za prezentaciju je potrebna direktna ili indirektna veza između imunogena i 1a antigena. Pokazalo se da antitela na antigene 1a potiskuju prepoznavanje imunogena povezanog sa mononuklearnim fagocitima od strane T-limfocita.

Nemaju svi mononuklearni fagociti la antigene na svojoj površini; njihov broj ne zavisi samo od tkiva u kojem se nalaze, već i od lokalnog mikrookruženja u datom trenutku. Verovatno je da limfociti reaguju na

antigen koji im je predstavljen, može zauzvrat povećati broj mononuklearnih fagocita koji nose la-antigen. Mononuklearni fagociti također vrše genetsku kontrolu nad razvojem imunološkog odgovora. Ova kontrola zavisi od sposobnosti mononuklearnih fagocita da eksprimiraju odgovarajuće la-antigene, koji

Limfitis

Kompleksi Rastvorljivi antigen - antitelo g radula

Diferencijacija

Kavez za formiranje antitela

Rice. 32. Prezentacija imunogena od strane mononuklearnih fagocita u limfocite.

potiče klonsku ekspanziju T- i B-limfocita kako bi se osigurala sinteza limfokina i antitijela.

Sekretorna aktivnost mononuklearnih fagocita

Višestruko učešće mononuklearnih fagocita u zaštiti organizma i u hronična upala zahtijeva od njih da imaju najveću funkcionalnu pokretljivost u interakciji s drugim tipovima stanica, komponentama vezivnog tkiva i upalnim stimulansima u ekstracelularnom okruženju. U tom smislu, mononuklearni fagociti sintetiziraju i luče veliki broj biološki aktivnih medijatora (Tabela 4). Oslobađanje takvih medijatora se ne događa istovremeno: oni se izlučuju kao oni
funkcije koje su neophodne za mononuklearne fagocite u ovoj fazi upalnog procesa. Jasno je da su proizvodi lučenja važni u olakšavanju uklanjanja patogenih organizama i drugih upalnih stimulansa, kao i u poboljšanju procesa popravke i popravljanju nastale štete. Moguće je da neke aspekte hroničnih upalnih procesa treba uzeti u obzir u vezi sa aberantnim lučenjem različitih produkata mononuklearnih fagocita. Neke proizvode kontinuirano luče mononuklearni fagociti, uključujući enzime lizozim i lipoprotein lipazu, dok se drugi oslobađaju samo kada su mononuklearni fagociti izloženi upalnim stimulansima ili produktima imunoloških reakcija (slika 33).

Tabela 4. Sekretorni proizvodi mononuklearnih fagocita

Hidrolitički enzimi Lizozim

Neutralne proteaze Lizozomalne hidrolaze Lipoprotein lipaza

Inhibitori proteolitičkih enzima α2-Macroglobulin agProtease inhibitor

Faktori koji modificiraju ćelijsku proliferaciju Faktor stimulacije kolonija Faktor sazrijevanja timusa Angiogeni faktor Stimulator proliferacije fibroblasta Interleukin-1 Glukokortikoidni antagonistički faktor Fibronektin Faktor rasta izveden iz trombocita Eritropoetin

Faktori koji narušavaju održivost zaraznih

agensi i eukariotske ćelije

Vodikov peroksid

Hidroksilni radikali

Interferon

Listericidni faktor

Protein koji vezuje vitamin B12

faktor tumorske nekroze

Faktori povezani sa humoralnim inflamatornim medijatorima

Sve komponente alternativnog puta i rane komponente klasičnog puta komplementa Faktor prokoagulacije Faktor zgrušavanja

Interleukin-1

U početku je interleukin-1 okarakterisan kao sekretorni proizvod mononuklearnih fagocita sa molekulskom težinom od 18.000 daltona, koji posreduje niz važnih bioloških efekata ovih ćelija (videti Poglavlje 15). Kao što su pokazale in vitro studije, ovi efekti uključuju sljedeće: stimulaciju proliferacije timocita; formiranje interleukina-2 od strane limfocita; proliferacija fibroblasta; sinteza od strane hondrocita i sinoviocita neutralne proteinaze, kao i prostaglandina i proteinaze; sinteza proteina akutne faze od strane hepatocita; hemotaksa leukocita; resorpcija kostiju. In vivo, interleukin-1 uzrokuje groznicu, promjene u nivou metalnih jona i povećanje nivoa proteina u akutnoj fazi. Nedavno su izolovana najmanje dva oblika humanog interleukina-1 u čistom obliku i identifikovana su dva ljudska gena koji kodiraju molekule sa aktivnošću interleukina-1.

hidrolitičkih enzima

gori. Ovi enzimi, uključujući aktivator plazminogena, elastazu i kolagenazu, vjerovatno uzrokuju degradaciju i oštećenje tkiva, kao i ubrzanje metabolizma vezivnog tkiva, što je praćeno uklanjanjem produkata raspadanja i zarastanjem upalnih zona.

Faktori ćelijske proliferacije i diferencijacije

Karakteristična karakteristika mnogih kroničnih upala je lokalna proliferacija tkiva povezana s žarištima aktiviranih limfoidnih stanica. Upečatljiv primjer takvog procesa je proliferirajući panus sinovijalnog zgloba kod reumatoidnog artritisa. U takvim uslovima, topljivi faktori, uključujući interleukin-1 i faktor rasta trombocita, koje luče mononuklearni fagociti, mogu stimulirati proliferaciju i limfocita (sa naknadnom sintezom antitijela i limfokina) i fibroblasta, koji potom sintetiziraju kolagenazu i komponente vezivnog tkiva. . Ova pretpostavka je u skladu sa opažanjem ukidanja preosjetljivosti odgođenog tipa na supstance koje su selektivno toksične za mononuklearne fagocite, kao i oslabljenog zacjeljivanja rana kod eksperimentalnih životinja nakon primjene antimakrofagnog seruma.

Prokoagulansi

Kod reakcija preosjetljivosti odgođenog tipa i odbacivanja alogenog tkiva, kao i kod eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa i Schwartzmanove reakcije, često se opaža taloženje fibrina. Nedavne studije su pokazale da formiranje fibrina u lezijama može biti pokrenuto prokoagulantnom aktivnošću koja proizlazi iz mononuklearnih fagocita. Oslobađanje takvog prokoagulantnog faktora izgleda zavisi od signala T-limfocita. Mononuklearni fagociti također mogu pokrenuti uklanjanje fibrina lučenjem aktivatora plazminogena. Važno je da je prokoagulantna aktivnost proizvod novopristiglih monocita na mjesto upale, dok aktivator plazminogena sintetiziraju diferenciraniji makrofagi koji sazrijevaju pod djelovanjem limfokina ili drugih stimulansa prisutnih na mjestu upale.

Proizvodi oksidacije arahidonske kiseline

Fosfolipidi mononuklearnih fagocita sadrže neuobičajeno veliku količinu arahidonske kiseline, a, kako se pokazalo posljednjih godina, ove stanice imaju značajan potencijal za sintezu prostaglandina i leukotriena. Njihova sinteza je pojačana izlaganjem makrofaga upalnim stimulansima, uključujući imunološke komplekse. Na osnovu ovog otkrića i već poznatih efekata egzogenih prostaglandina (posebno E serije) koji potiskuju različite efektorske funkcije limfocita, sugerirano je da mononuklearni fagocitni prostaglandini mogu djelovati kao inhibitorni modulatori funkcije limfocita in vivo. Ova pretpostavka je potvrđena klinička istraživanja, gdje se pokazalo povećanje imunološkog odgovora primjenom inhibitora sinteze prostaglandina (indometacin). Smatra se da mononuklearni fagociti doprinose posredovanju trenutne preosjetljivosti sintetizirajući leukotriene B4 i C4. Poznato je da su leukotrieni deo sporo reagujućih supstanci anafilakse (videti Poglavlje 10).

Metaboliti kiseonika

Tokom metaboličke eksplozije koja prati interakciju makrofaga sa fagocitiranim i drugim stimulansima, nastaje niz potencijalno toksičnih metabolita kiseonika. S izuzetno kratkim životnim vijekom, oni mogu posredovati u nekoliko važnih funkcija, uključujući citotoksičnost ovisnu o stanicama na tumorske stanice i infektivne agense, inaktivaciju određenih proteina (inhibitor a-1-proteinaze) i stvaranje kemotaktičkih stimulusa tijekom peroksidacije nezasićenih masnih kiselina. kiseline, posebno arahidonska kiselina.

Dopuna

Proteini komplementa sadrže više od 20 molekula (vidi Poglavlje 12) koji se aktiviraju kaskadno nakon interakcije sa imunološkim kompleksima ili direktno sa upalnim stimulansima. Proizvodi za aktivaciju komplementa poboljšavaju

funkcija fagocita, stimulacija hemotaksije i fagocitoze, kao i oslobađanje medijatora iz njih. Od velikog funkcionalnog značaja je izlučivanje mnogih komponenti komplementa monocitima ljudske periferne krvi.

Predstavljaju ga prekursori fagocita, monocita i tkivnih makrofaga u koštanoj srži.

Ovisno o lokalizaciji, imaju odgovarajući naziv, struktura i funkcije su iste.

Funkcije:

1. Ključne efektorske ćelije urođenog imuniteta (zajedno sa NK-L i neutrofilima).

2. Kao jedan od oblika APC, oni su uključeni u formiranje adaptivnog imuniteta (zajedno sa dendritskim ćelijama i V-L).

3. Strane čestice koje se aktiviraju tokom endocitoze luče rastvorljive produkte različite aktivnosti: lizozim, proteaze, kolagenaze, elastazu, aktivator plazminogena, citokine, komponente sistema komplementa, prostanoide, fibronektin, faktore koagulacije krvi itd.

4. Neki su hemoatraktanti koji regrutuju različite histološke tipove ćelija, uglavnom mijeloidne serije, u žarište upale.

5. Neki su mikrobicidni zbog produkata lizosoma koji se izlučuju tokom egzocitoze.

6. Neki od njihovih proizvoda imaju svojstva zacjeljivanja rana.

7. Endocitoza zastarjelih i uništenih ćelija vlastitog tijela.

8. Brojni njihovi citokini podstiču međućelijske interakcije, pokazuju upalna svojstva, razvijaju regulatornu aktivnost u odnosu na ćelije imunog sistema i podstiču uništavanje tumora.

Monociti(3-11% u krvi) - promonociti monoblasta mijeloidnih matičnih ćelija nastaju u koštanoj srži pod uticajem citokina, za jedan dan se izbacuju u krvotok, gde ostaju do 2 dana. (12-32 sata). Dijele se u 2 grupe: cirkulirajuće i parijetalne - u bliskom kontaktu sa endotelnim stanicama i spremne za interendotelnu migraciju u tkiva, gdje se pretvaraju u makrofage. Može se diferencirati u mijeloidne dendritske ćelije. U tkivima su do 30 dana. Lizozomi monocita sadrže veliki broj enzima (lizozim, laktoferin, antibiotski peptidi, kisele hidrolaze - proteaze, nukleaze itd.). Mnoge molekularne strukture su eksprimirane na membrani, uključujući antigene histokompatibilnosti, receptore za komponente sistema komplementa, citokine, hemokine itd. Zaštitne funkcije- regrutuju inflamatorne ćelije u žarište upale, efektorske funkcije prema genetski stranim ciljnim ćelijama (ćelijska citotoksičnost zavisna od antitijela), luče baktericidne produkte, apsorbiraju antigen i osiguravaju njegovu fragmentaciju (1 monocit fagocitira oko 100 bakterija (neutrofil - 5-25)) , prekursor makrofaga

makrofagi- prvi susreće antigen u tkivu oštećenom (zajedno sa neutrofilima). Proizvodnja citokina zbog njihove aktivacije važan je indukcijski stimulans za uključivanje u formiranje inflamatornog žarišta neutrofila i drugih leukocita, uključujući monocite, koji formiraju makrofage novog vala. To je također osnova za stvaranje kvantitativne mase stanica neophodne za potpunu fragmentaciju antigena i završetak upale. Dugovječne ćelije - žive u tkivima mjesecima - godinama.

Usmjerena migracija makrofaga(hemotaksa) do antigena i do žarišta upale u nastajanju osigurava se pod uticajem hemotaksini ili hemoatraktanti. Svojstva hemoatraktanata poseduju hemotaktički molekuli mikroba; citotaksinima koje proizvode fagociti i druge stanice. pod utjecajem bakterijskih endotoksina; proizvodi za uništavanje tkiva; tajne aktiviranih ćelija u žarištu upale - interleukin, hemokini, histamin, leukotrien itd.; komponente koje nastaju prilikom aktivacije sistema komplementa itd. Granična kemotaksa - brojni bakterijski produkti, neki hormoni, a2-makroglobulin itd. Na membrani postoje odgovarajuće strukture receptora, interakcijom liganada sa kojima se formira specifičan signal, čiji prolazak duž intracelularnih signalnih puteva određuje smjer funkcioniranja fagocita, posebno usmjereno kretanje. Njegova osnova je reakcija proteina citoskeleta (aktina), promjena oblika ćelije iz okruglog u trokutasti s pseudopodijama.

Kretanje ćelija u odsustvu gradijenta hemoatraktanta naziva se spontana migracija fagocita, nesmjerno povećanje pokretljivosti ćelija pod uticajem hemikalija - hemokineza.

Hemotaksu makrofaga izazvanu hemoatraktantima prati njihova interakcija sa antigenom, njegova apsorpcija i fragmentacija, ovaj proces uključuje faze interakcije receptora sa ligandima.

Receptori koji omogućavaju prepoznavanje hipertenzije u primarnim stadijumima preimune inflamacije nazivaju se PRR receptori (Pattern Recognition Receptors), tj. prepoznavanje opšte slike AG-a ili njegovog tipa bez detalja.

Struktura opće slike infektivne hipertenzije označava se kao molekularni mozaik patogena - PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) - to su strukture bakterija, virusa, protozoa, gljivica, komponenti koje inače nema u tijelu.

PRR receptori se prema funkcionalnoj aktivnosti dijele na prepoznavanje PAMP antigen i pospješuju njegovu endocitozu i fragmentaciju i signal - aktiviranje citokinskih gena za formiranje imunološkog odgovora.

Druga vrsta receptora za molekule endogenog porijekla: za IgG i IgE, komplementarne komponente, određeni broj citokina, adhezionih proteina, itd. Važnu ulogu igraju antigeni histokompatibilnosti klase I i II koji se nalaze na njihovoj membrani, koji imaju veliki značaj u kasnijim fazama predimune upale.

Fagocitoza posredovana preko receptora za molekule izvedene iz seruma koji opsoniziraju mikrobnu ćeliju - C-reaktivni protein, proteini sistema komplementa, pentraksine, fikoline, kolekcionine, IgG antitela, itd. indirektno i posredovano kroz molekularne strukture PAMP-a - direktno.

Grupa PAMP receptora uključuje porodice:

1. Toll-like receptori (11 klasa) - TLR (Toll-Like Receptors) - na površini ćelije prepoznaju različite komponente patogenih mikroorganizama;

2. Receptori koji vezuju nukleotidna mesta obogaćena leucinskim ponavljanjima (20 + 14) - NBS-LRR (Nucleotide-Binding Site - Leucine-Rich Receptors) - intracelularno, prepoznaju komponente mikroorganizama koje su ušle u citoplazmu ćelije;

3. Receptori "za sakupljanje smeća" (6) - SR (Scavenger Receptors) - na površini ćelije vezuju modifikovane lipoproteine ​​niske gustine, prolaze kroz endocitozu (za razliku od drugih receptora) i fragmentaciju.

4. Multilektinski receptori - MLRF (Multilectin Receptors Family) - prepoznaju ugljikohidrate i vezuju se prema tipu proteina-ugljikohidrata itd.

Granulociti

Njihova citoplazma sadrži granule. U zavisnosti od bojenja granula dijele se na bazofile (obojene bazičnim bojama), eozinofile (kisele boje), neutrofile (ne obojene). Nastaju u koštanoj srži od zajedničkog mijeloidnog prekursora, prolaze kroz nekoliko faza sazrijevanja, a u posljednjoj fazi diferencijacije izbacuju se u krv. Nakon kratke cirkulacije u krvi (sati), ulaze u tkiva, gdje umiru mehanizmom apoptoze.

1) Neutrofili(neutrofilni granulociti) - polimorfonuklearni leukociti, podijeljeni na mlade (metamijelociti, jezgro u obliku graha), ubodne (jezgro u obliku potkovice) i segmentirane (nukleus od 2-5 segmenata). Sazrevaju u koštanoj srži od 7 do 14 dana. brzinom od 8 miliona ćelija/h. pod uticajem citokina.

U procesu sazrevanja u citoplazmi, 2 vrste granula koji sadrži više od 20 proteolitičkih enzima, itd.:

1. Primarno ili azurofilna(u fazi promijelocita);

2. Sekundarni ili specifično(mijelocit) - 80%.

Isteruju se iz koštane srži u roku od jednog dana nakon sazrevanja, najveća populacija (60-75% - mesožderi, 50% - konji, 20-30% - preživari, 40-70% - ljudi).

U krvi formiraju 2 lokve - cirkulira(u krvi 6-14 sati) i marginalni ili parijetalni(u gastrointestinalnom traktu, jetri, plućima, do 7 dana), smrt zbog apoptoze i fagocitoze makrofaga.

Pod utjecajem kemotaktičkih stimulusa (mikrobni produkti, oštećena tkiva itd.), oni prvi migriraju na mjesto upale (groznica, crvenilo, otok, bol, smanjena funkcija), apsorbiraju i probavljaju AG.

3) Bazofili ili bazofilni granulociti- 0,5-1%, živi u tkivima nekoliko dana, u krvi - 4-8 sati Luče citokine i eksprimiraju receptore. Primarne granule sadrže hidrolitičke enzime, sekundarne - histamin, heparin, anafilaksin, faktore hemotakse neutrofila i eozinofila. Pod uticajem alergena dolazi do degranulacije i oslobađanja ovih supstanci. Kao rezultat, formira se kompleks odbrambene reakcije uzrokovano kontrakcijom glatkih mišića, bronhospazmom, vazodilatacijom, povećanom vaskularnom permeabilnosti, privlačenjem drugih vrsta ćelija u zonu - mononuklearnih, neutrofilnih, eozinofilnih, stimulacijom agregacije trombocita itd.

mastociti

To su rezidentne ćelije vezivnog tkiva, koje se nalaze uglavnom u koži, respiratornim organima i gastrointestinalnom traktu. U slobodnom stanju - u sluznicama, lumenu bronha, vezivnom tkivu duž nervnih vlakana i krvnih sudova. Prema lokalizaciji i zrnastim produktima dijele se na vezivno tkivo i mukozne (ili atipične). Sadrže mnogo velikih metahromatskih granula, koje su modifikovani lizozomi. Sintetiziraju faktore hemotakse neutrofila i eozinofila, citokine, faktor agregacije trombocita, medijatore oštećenja i reparacije tkiva - himazu, triptazu, hijaluronska kiselina, histamin, serotonin, heparin, leukotrieni, prostaglandini itd. Aktivacijom dolazi do denaturacije, produkti granula se oslobađaju u ekstracelularni prostor i ispoljavaju različita dejstva, zavisno od potrebe - kontrakcija glatkih mišića, hemotaktičko, enzimsko ili vazoaktivno delovanje, stimulacija periferni nervni završeci i sl. Po funkciji su analozi bazofila, ali od različitih prethodnika.

trombociti

Postćelijske strukture zrelih megakariocita bez nuklearne energije, fragmenti njihove citoplazme. Megakarioblasti Þ Promegakariociti Þ megakariociti- živi 10 dana. a svaki proizvodi 2-5 hiljada. trombociti- žive 8-11 dana, ekspresiraju receptore, imaju izoantigene krvnih grupa Rh i A, B, 0.

2 vrste granula, uključujući faktore zgrušavanja krvi: 1) a-granule- enzimi (glukuronidaza, fosfataza, trombokinaza itd.) i 2) gusta tijela- jedinjenja (fibrinogen, serotonin, ADP, ATP, itd.). Kada je zid posude slomljen, izlučuje se iz oštećenog tkiva spoljni faktor zgrušavanje krvi, određivanje adhezije trombocita na oštećenu površinu. Istovremeno, guste granule koje sadrže unutrašnji faktor zgrušavanja. Inducira agregaciju trombocita, što dovodi do tromboze krvnih žila.

Oba faktora aktiviraju protrombin (protein plazme) u trombin pod uticajem kofaktora tkivnog tromboplastina, koji se aktivira pri oštećenju tkiva. Pod uticajem trombina, fibrinogen formira fibrinske niti koje obezbeđuju koagulaciju (zgrušavanje) krvi. Pričvršćivanjem za fibrinske niti, trombociti doprinose zbijanju ugruška, koji se smanjuje u veličini zbog povlačenja fibrinskih niti u tromb. Tromboza krvnih sudova takođe sprečava preseljenje mikroba sa protokom krvi kroz telo.

Aktivirani trombociti oslobađaju tvari uključene u upalu (hidrolaze, vazoaktivni lipidi, itd.).

Vjeruje se da imaju citotoksični učinak na trematode.

endotelnih ćelija

U tkivu u mirovanju endotelne ćelije malih krvnih sudova regulišu procese fiziološke ekstravazacije makromolekula i leukocita iz krvnih sudova u tkiva koja održavaju genetsku konstantnost. unutrašnje okruženje organizam.

Pod uticajem mikroorganizama, proizvodi oštećenog tkiva ili citokini koje proizvode mononuklearni fagociti, granulociti, mastociti, trombociti, limfociti, skvamozne endotelne ćelije se aktiviraju i transformišu u visoke (kubične) endotelne ćelije koje oblažu postkapilarne venule.

Ovo je jedan od najvažnijih početne faze nastajuća upala, koja značajno utiče na naredne faze. To dovodi do razvoja procesa koji privlače ćelije imunog sistema u nastajuće žarište upale: proizvodnju citokina i, prije svega, a-hemokina (neutrofila) i b-hemokina (mnocita i limfocita), koji su glavni hemoatraktanti koji aktiviraju emigraciju leukocita iz krvi u tkivo. Ekspresija adhezionih molekula na endotelnim ćelijama i leukocitima je značajno povećana, potonji se odlažu i fiksiraju na površini prvih, što doprinosi dijapedezi leukocita kroz vaskularni zid.

Ostali procesi tokom aktivacije su povećanje apoptotske rezistencije ćelija, baktericidna aktivnost endotela (NO), aktivacija trombocita, sinteza prostaglandina, bol, vazodilatacija, povećana vaskularna permeabilnost, supresija agregacije trombocita.

Predavanje 6

1. Antigeni

1. AH i stanja koja određuju njihovu imunogenost

antigeni ili imunogeni tvarima biološke ili kemijske prirode nazivaju se tvari koje su strukturno različite od molekula vlastitog tijela, koje imunološki sistem prepoznaje kao genetski vanzemaljske i sposobne da izazovu specifičan imunološki odgovor kada uđu u tijelo, usmjeren na njihovo uništenje i eliminaciju .

AG se dijeli na 3 glavne grupe :

1. Egzogeni

2. Endogeni - autoantigeni

3. Alergeni

AG imaju strukturne razlike koje određuju njihovu specifičnost.

Uslovi za indukciju imunog odgovora zavise od strukture AG i genotipa imunizirane osobe.

› AG su proteini, polipeptidi, polisaharidi, lipopolisaharidi, lipoproteini, određena sintetička makromolekularna jedinjenja, virusi, bakterije, protozoe, gljive, helminti, različite vrstećelije i njihove komponente itd.

› Formiranje imunološkog odgovora određeno je unosom AG i njegovim prepoznavanjem od strane receptorskog aparata ćelije. Ne prepoznaje se ceo AG molekul, ali njegove male hemijske grupe - epitopi ili antigene determinante.

› U organizmu se formira onoliko vrsta antitela koliko ima determinanti različitih struktura u AG koje su dostupne za prepoznavanje od strane antigen-prepoznajućih receptora limfoidnih ćelija, tj. za svaki epitop formira se komplementarno antitijelo, koje specifično djeluje samo sa datim epitopom ili sa istom strukturom.

› Zapremina epitopa - 2-3 nm 3 , dužina - 2,4 nm (7-15 aminokiselina ili 6 monosaharidnih ostataka), molekulska težina 0,6-1,0 kJ.

› Ovi molekuli određuju specifičnosti hipertenzije- linearni ili globularni, za razliku od drugih AG, stupaju u interakciju s receptorima limfocita koji prepoznaju antigen i s antitijelima protiv specifične AG.

› Molekularne strukture manje veličine ne posjeduju antigena svojstva.

› Broj epitopa u različitim AG varira: ovalbumin - 5, toksin difterije - 8, virus mozaika duvana - 650, limfociti - 1000.

› Karakteriše broj epitopa koji vezuju maksimalan broj AT molekula valencija antigena.

› Tipično, valencija raste sa povećanjem molekularne težine AG. Ali to nije tačan kriterijum za broj epitoana. Broj epitopa u AG može biti veći zbog područja unutar globule koja su nedostupna AT.

› Dakle, hipertenziju karakteriše visok stepen specifičnosti. Izuzetak je unakrsno reaktivna hipertenzija , uključujući epitope slične strukture (na primjer, reakcija ovčjih eritrocita sa antiserumom zečeva, imuniziranih AG organa zamorca (jetra, bubrezi, itd.) - Forsman AG).

› Suprotan proces je kompetitivni efekat antigena odsustvo imunološke reakcije ili njeno primjetno smanjenje AG ili antigenske determinante kada se u organizam unese druga AG ili determinanta.

› Razlikovati 3 oblika AG takmičenja :

› 1. Intramolekularni – konkurentski antigeni ili determinante su lokalizirani na jednoj molekuli antigena.

› 2. Intermolekularni – konkurentski epitopi antigena su lokalizirani na različitim molekulima.

› 3. dosljedan - vrsta intermolekularnog, javlja se tokom sekvencijalne imunizacije različitim antigenima.

› Hipertenzija koja izaziva supresiju imunog odgovora na druge antigene naziva se dominantna hipertenzija .

› Imuno-dominantni epitopi izazivaju najveću stimulaciju imunološkog odgovora.

› Karakteriše ih sposobnost AG-a da stvori imunitet imunogenost .

› antigenost AG je kvalitativna sposobnost da se izazove imuni odgovor ove ili one veličine.

› Grupe epitopa koje određuju imunološku specifičnost hipertenzije nazivaju se determinantne grupe .

› AG, izazivanje razvoja imuni odgovor i reakcija sa antitijelima koja se stvaraju protiv njih nazivaju se potpuna hipertenzija .

› AG koji nisu sposobni za imunološki odgovor i proizvodnju antitijela, ali su sposobni reagirati s antitijelima, nazivaju se nepotpuna hipertenzija ili haptens (lipidi, nukleinske kiseline, ugljikohidrati, lekovite supstance i sl.).

› Imuni odgovor protiv haptena se razvija samo kada se kombinuju sa antigenima visoke molekularne težine.

› Veza proteina sa haptenom ili drugim antigenom, koja formira novu imunološku specifičnost, naziva se konjugirani AG.

› Protein u konjugovanom antigenu se zove nosilac .

› 3 tipa antitela se proizvode za konjugovani antigen:

› 1) protiv prevoznika (prepoznati T-L),

› 2) protiv haptena (V-L),

› 3) protiv transformisanog regiona molekula kao rezultat konjugacije nosača i haptena (T-L).

› Antigeni vlastitog organizma mogu izazvati imuni odgovor: kada probiju barijere (npr. hematoencefalične) i imuniziraju antigene trans-barijernih tkiva ili kao rezultat mutacija ili strukturnih promjena kao rezultat različitih utjecaja (npr. denaturacija proteina), kada postanu strani organizmu, a pritom razviju autoimune lezije.

› Antigenost proteina raste kako se filogenetske razlike između donora AG i primaoca povećavaju, a ovisi i o funkcijama (svojstvima), molekulskoj težini, strukturnoj krutosti, molekularnoj izometriji, dozi AG, itd.

› Ovisno o učešću T-limfocita u procesu indukcije imunološkog odgovora, posebno proizvodnje antitijela, AG podijeljeno na zavisan od timusa i nezavisan od timusa .

› Potonji se dijele na 2 tipa: klasa hipertenzije nezavisne od timusa I - aktivirati zrele i nezrele V-Lee hipertenzija II klase nezavisna od timusa - aktivirajte samo zreli V-L.

› Ne postoji jedinstvena klasifikacija hipertenzije. Po rastvorljivosti - rastvorljivi i korpuskularni (nerastvorljivi); po porijeklu - leukocitni, limfocitni, trombocitni, eritrocitni, ćelijski, serumski, mikrobni, bakterijski, kancerogeno-embrionalni, itd.; ovisno o korištenim procedurama - transplantacija, ovisno o kodirajućim genetskim strukturama - AG glavnog kompleksa histokompatibilnosti itd.

› Alergeni se dijele na mikrobne, insektne, kućne, industrijske, prehrambene itd. Mikrobni - za bakterijske, virusne itd.

› Odabrano iz raznih organa- specifično za organ, tkivo - specifično za tkivo, različite faze razvoja u embriogenezi - specifično za stadijume; različite vrsteživotinje - specifične za vrstu; jedinke i grupe unutar vrste - izoantigeni, grupni specifični; razlikovne komponente različitih mikroba iste vrste su specifične za tip.

vještački ili sintetički – AG koji proizilazi iz hemijska sinteza strukture po principu prirodnih ili neprirodnih analoga.

MONONUKLEARNI FAGOCITNI SISTEM(sin.: sistem makrofaga, sistem monocit-makrofagi) - sistem koji objedinjuje ćelije, to-rye imaju sposobnost endocitoze, imaju zajedničko porijeklo, morfološke, citokemijske i funkcionalne sličnosti. Koncept S. m. f. prvi put predložen 1969. na konferenciji u Leidenu umjesto zastarjelog koncepta retikuloendotelnog sistema (vidi Retikuloendotelni sistem). Na kasnijim konferencijama u Leidenu (1973, 1978), ideje o S. m. f. nastavio da se poboljšava, a ovaj koncept je sada prihvaćen od strane većine istraživača.

Osnova koncepta S. m. f. laid moderne ideje o zajedničkom porijeklu i kinetici ovih ćelija, njihovoj morfološkoj, citokemijskoj i funkcionalnoj sličnosti. Mononuklearni fagociti su prisutni u svim tkivima, ali u normalnim uslovima, proliferacija njihovih prekursora se dešava samo u koštanoj srži (vidi). Najraniji prepoznati prekursori serije diferencijacije ovih ćelija su monoblasti - direktni "potomci" zamenjenih matičnih ćelija. Kao rezultat podjele monoblasta, pojavljuju se promonociti - direktni prekursori monocita (vidi Hematopoeza). Monociti ulaze u krvotok, a zatim migriraju u različita tkiva i tjelesne šupljine, gdje postaju makrofagi (vidi). Eksperimentalne studije potvrdile su porijeklo makrofaga različitih lokalizacija iz monocita koji cirkuliraju u krvi. Također se pokazalo da podjela makrofaga u tkivima nije bitna za njihovu obnovu, dok retikularne ćelije, dendritične retikularne ćelije, fibroblasti, endotelne i mezotelne ćelije nemaju prekursore u koštana srž, ali se ažuriraju lokalnom podjelom u tkivima. Shema prikazuje porijeklo ćelija koje čine sistem mononuklearnih fagocita, njihovu lokalizaciju u organima i tkivima, tipove makrofaga u normi i tokom upale, u zavisnosti od njegove prirode (slika 1).

Funkciju sistema mononuklearnih fagocita kontrolišu složeni regulatorni mehanizmi koji obezbeđuju ulazak makrofaga u tkiva u normalnim i patološkim uslovima. Za opis funkcionalnog stanja makrofaga koriste se različite definicije (aktivirani, imuni, naoružani, inducirani, stimulirani, eksudativni itd.). Aktivacija makrofaga se dešava tokom in vitro kultivacije, fagocitoze bakterija, kontakta sa antigenom, imunim kompleksima, bakterijskim lipopolisaharidima, polinukleotidima i interakcijom sa limfokinima (videti Posrednici ćelijskog imuniteta). Konkretno, in vitro učešće u monocitopoezi (i granulocitopoezi) regulatora glikoproteina, odnosno tzv. faktori koji stimulišu kolonije, to-rye utiču na brzinu diferencijacije prekursora makrofaga i pripadaju az-globulinima sa molekulskom težinom (masom) od 13.000 do 93.000. U različitim patološkim procesima, kada se potreba za monocitima povećava, proizvodnja potonjih se povećava zbog ulaska u ciklus neproliferirajućih promonocita (normalno, samo oko 40% promonocita aktivno proliferira kod ljudi) i skraćivanja ćelijski ciklus, to-ry normalno u prosjeku iznosi cca. 30 sati. U uslovima upale, makrofagi žarišta oštećenja proizvode i oslobađaju faktor u krvotok, koji pojačava monocitopoezu i, dospevši u koštanu srž, stimuliše proizvodnju monocita. Ovaj faktor je protein sa molekulskom težinom (masom) od cca. 20 000. Nakon što se štetni agens eliminiše, makrofagi počinju proizvoditi još jedan faktor - inhibitor monocitopoeze sa molekulskom težinom (masom) od cca. 50.000.

Aktivirani makrofagi karakteriziraju povećana veličina, pojačana fagocitna, probavna i baktericidna funkcija. Povećavaju aktivnost kiselih hidrolaza, metaboličke procese. Morfološki aktivirane makrofage karakterizira povećanje broja i veličine lizosoma, ekspanzija Golgijevog kompleksa i povećanje savijanja plazma membrane. Aktivirani makrofagi sa povećanim brojem receptora za IgG opisani su kod pacijenata koji boluju od sarkoidoze (vidi), Crohnove bolesti (vidjeti Crohnova bolest) i tuberkuloze (vidi).

Stimulator koji ima izražen i ciljano djelovanje na makrofage je glukan (kompleksni polisaharid iz membrana stanica kvasca Saccharomyces cerevisiae). Uvođenje glukana miševima dovodi do naglog povećanja fagocitne aktivnosti makrofaga, stimulacije humoralnog i ćelijskog imuniteta (vidi). Istovremeno, antitumorski efekat makrofaga se jasno manifestuje. Paralelno, uočeno je nakupljanje makrofaga u jetri, slezeni i plućima. Istraživači koji koriste glukan naglašavaju odsustvo bilo kakvih nuspojava kod eksperimentalnih životinja.

Lijekovi koji blokiraju ili eliminiraju makrofage prvenstveno sprječavaju njihovo učešće u raznim imunološke reakcije. Dakle, čestice zarobljenog koloidnog ugljika dovode do gubitka sposobnosti makrofaga da obrađuju antigen ili ga pripreme za interakciju sa odgovarajućim limfocitima tokom razvoja imunološkog odgovora. Imunosupresivni učinak karagenana (poligalaktoza visoke molekularne težine) i čestica kvarca na makrofage zasniva se na njihovom selektivnom toksičnom dejstvu. Isti agensi se koriste za proučavanje učešća makrofaga u određenim procesima.

Načini migracije monocita u tkiva su različiti i nisu u potpunosti shvaćeni. U plućima, na primjer, monociti se diferenciraju direktno u alveolarne makrofage, zaobilazeći fazu sazrijevanja u intersticijumu. AT trbušne duplje dio makrofaga dolazi iz mliječnih mrlja (vidi), gdje se razlikuju od monocita. Sposobnost makrofaga da recirkulaciju krvni sudovi vrlo je ograničen, međutim dokazano je da mogu migrirati u obližnje limfne čvorove gdje umiru.

Morfofiziologija

Karakteristične osobine svojstvene ćelijama S. mf, posebno makrofaga (vidi), su sposobnost endocitoze, uključujući fagocitozu (vidi) i pinocitozu (vidi), adheziju, migraciju. Makrofagi tkiva i seroznih šupljina imaju manje-više sferičan oblik, savijenu plazma membranu (citolema) i karakteriše ih prvenstveno prisustvo u citoplazmi brojnih lizosoma (vidi) i fagolizosoma, odnosno digestivnih vakuola (slika 2). U skeniranju elektronski mikroskop(vidi Elektronska mikroskopija) površinski nabori i grebeni makrofaga su jasno vidljivi (slika 3). Posjedujući izraženu sposobnost prianjanja, u uslovima uzgoja, makrofagi se snažno šire po površini supstrata i dobijaju spljošteni oblik. Kada se kreću duž supstrata, formiraju mnoge polimorfne pseudopodije (vidi Ćelija), a skenogrami pokazuju presavijenu prednju ivicu usmjerenu prema kretanju ćelije i dugačke procese koji fiksiraju ćeliju za supstrat. Uz to, makrofagi različite lokalizacije, čak i unutar istog organa, na primjer. limf, čvor, razlikuju se i morfološki i funkcionalno. Dakle, makrofagi svjetlosnih (germinativnih) centara za razliku od fiksnih i slobodnih makrofaga sinusnih limf, čvorova ne fagocitiraju antigene, već apsorbiraju druge strane čestice i limfocite. Obično su izolovani kao makrofagi sa inkluzijama za bojenje.

Intracelularni metabolizam mononuklearnih fagocita zavisi od faze diferencijacije, lokalizacije tkiva, aktivacije i endocitoze. Glavni izvori energije za mononuklearne fagocite su glikoliza, heksozomonofosfatni šant i aerobni metabolizam. Istraživanja posljednjih godina su pokazala da su makrofagi aktivne sekretorne ćelije, enzimi za otpuštanje enzima, inhibitori, faktori i komponente komplementa u svoju okolinu (vidi). Glavni sekretorni proizvod makrofaga je lizozim (vidi), koji se proizvodi i luči konstantnom brzinom. Za razliku od lizozima, neke neutralne proteinaze luče uglavnom aktivirani makrofagi. Među njima, najbolje su proučeni aktivatori elastaze (vidi), kolagenaze (vidi) i plazminogena (vidi Fibrinoliza) koji su uključeni u destrukciju i restrukturiranje tkiva (npr. resorpcija kostiju, involucija mliječnih žlijezda i postporođajna involucija maternice). I fiksni i slobodni makrofagi luče nek-ry faktore komplementa, kao što su C2, C3, C4, C5, faktor B i interferon (vidi).

Metode istraživanja

Tradicionalni morfol. metode, posebno na svjetlosno-optičkom, pa čak i na elektronsko-mikroskopskom nivou, često su nedovoljne za identifikaciju mononuklearnih fagocita. Čak i kada se proučavaju izolirane ćelije, ponekad je teško razlikovati monocit od limfocita ili monocitnih prekursora (monoblast i promonocit), od prekursora granulocita (mijeloblasta i promijelocita). Osim toga, tkivni makrofagi se često miješaju sa retikularnim stanicama, fibroblastima, endotelnim i mezotelnim stanicama, iako je odvajanje ovih stanica od fundamentalnog značaja, jer su njihovo porijeklo i funkcija potpuno različiti.

Samo upotreba specifičnih markera u kombinaciji sa elektronskom mikroskopijom omogućava pouzdanu identifikaciju i procenu učešća mononuklearnih fagocita u određenim procesima. Jedan od najpouzdanijih markera za identifikaciju mononuklearnih fagocita ljudi i životinja je enzim esteraza (EC 3.1.1.1.), koji se histohemijski određuje upotrebom a-naftil butirata ili a-naftil acetata kao supstrata. Istovremeno, gotovo svi monociti i makrofagi su obojeni, iako je intenzitet histohemijskog. reakcije mogu varirati u zavisnosti od vrste i funkcionalnog stanja organizma, kao i od uslova kultivacije ćelija. U mononuklearnim fagocitima enzim je difuzno lokaliziran, dok se u T-limfocitima detektuje kao jedna ili dvije punktatne granule.

Drugi pouzdan marker je lizozim (EC 3. 2. 1. 17.) - enzim koji luče makrofagi, a koji se može detektovati imunofluorescentnom metodom upotrebom antitela na lizozim (videti Imunofluorescencija).

Peroksidaza omogućuje otkrivanje različitih faza diferencijacije mononuklearnih fagocita (vidi). Granule koje sadrže enzim pozitivno se boje samo u monoblastima, promonocitima, monocitima i makrofagima eksudata; rezidentni (tj. trajno prisutni u normalnim tkivima) makrofagi se ne boje.

51-nukleotidaza (EC 3.1.3.5), leucin aminopeptidaza (EC 3.4.11.1.), fosfodiesteraza I (EC 3.1.4.1.) koja se nalazi u plazma membrani. Aktivnost ovih enzima određuje se ili u ćelijskim homogenatima ili citokemijski. Detekcija Dn-nukleotidaze omogućava razlikovanje normalnih (rezidentnih) i aktiviranih makrofaga (aktivnost ovog enzima je visoka kod prvih i niska kod drugih). Aktivnost leucin-aminopeptidaze i fosfodiesteraze, naprotiv, raste sa aktivacijom makrofaga.

Komponente komplementa, posebno C3, također mogu biti marker, jer se ovaj protein sintetizira samo monocitima i makrofagima. Može se otkriti u citoplazmi pomoću imunocitokemijskih metoda; Komponente komplementa u različitim životinjskim vrstama razlikuju se po antigenskim svojstvima.

Postojanje imunola je prilično karakteristično za mononuklearne fagocite. receptore za Fc fragment JgG (vidjeti Imunoglobulini) i za C3 komponentu komplementa. Mononuklearni fagociti nose ove receptore u svim fazama razvoja, ali je među nezrelim ćelijama broj mononuklearnih fagocita sa receptorima manji nego među zrelim (monociti i makrofagi). Mononuklearni fagociti imaju sposobnost endocitoze. Stoga je apsorpcija opsoniziranih bakterija ili eritrocita prekrivenih IgG (imuna fagocitoza) važan kriterij koji omogućuje prijenos stanice do S. m. f. Međutim, do apsorpcije eritrocita obloženih komplementom ne dolazi osim ako prethodno nisu aktivirani mononuklearni fagociti. Osim fagocitoze, sve mononuklearne fagocite karakterizira intenzivna pinocitoza. U makrofagima prevladava makropinocitoza, to-ry je kamen temeljac za hvatanje svih otopina; Vezikule nastale kao rezultat internalizacije membrane (invaginacija dijela membrane u ćeliju) prenose tvari izvan ćelije. Pinocitoza je zabeležena i u drugim ćelijama (npr. u fibroblastima), ali u manjoj meri. Netoksične vitalne boje i koloidni ugalj nisu baš pogodni za karakterizaciju endocitne aktivnosti mononuklearnih fagocita, jer ih preuzimaju i drugi tipovi ćelija.

Antiserumi se mogu koristiti za otkrivanje antigena specifičnih za mononuklearne fagocite, ali dobijanje antitela specifičnih za ove ćelije je i dalje veoma teško jer mnogi antiserumi sadrže antitela koja unakrsno reaguju sa drugim tipovima ćelija.

Na ćelijskom nivou, sposobnost ćelija da se dijele se procjenjuje uključivanjem označenog prekursora DNK 3H-timidina ili sadržajem DNK u jezgrima.

Uloga sistema mononuklearnih fagocita u fiziološkim i patološkim procesima

Mononuklearni fagociti su polifunkcionalne ćelije, koje imaju izraženu sposobnost endocitoze, obavljaju zaštitnu funkciju u organizmu, učestvuju u upalnim procesima, imunološkim reakcijama, imaju antitumorsko djelovanje, učestvuju u regulaciji hematopoeze i metabolizma.

Zaštitna funkcija

Zaštitna funkcija mononuklearnih fagocita temelji se na njihovoj sposobnosti da selektivno apsorbiraju i unište različite strane agense. Njima je pripisan termin "profesionalni fagociti", jer je apsorpcija (endocitoza) njihova glavna funkcija. Monociti i makrofagi su sposobni za usmjereno kretanje određeno specifičnim hemotaktičkim faktorima. Regulacija ovih faktora je složena; njihovi inhibitori i inaktivatori su identificirani u ljudskom krvnom serumu. Hemotaksu in vivo (vidi Taksi) izazivaju komponente komplementa C3 i C4, kalikrein, komponente fibrinolize, proizvodi limfocita - limfokini. Makrofage također privlače tvari koje se oslobađaju iz bakterija. Zahvaljujući kemotaksiji, makrofagi migriraju u žarišta infekcije i upale. Nakon fagocitoze mikroorganizama, oni se ubijaju i probavljaju. Kako se fagocitne vakuole kreću u ćeliju, one oslobađaju tvari koje se nalaze u lizosomima, sposobne za hidrolizu proteina, lipida i ugljikohidrata koji su dio mikroorganizama. Neke od otpuštenih komponenti makrofaga, kao što su peroksidaza, lizozim, itd., imaju antimikrobno djelovanje. Lizozim je antibakterijski agens izvan ćelija. Okolina u fag-lizosomima postaje kisela, što doprinosi ispoljavanju optimalne aktivnosti enzima lizosoma. Istovremeno, u fagocitnim ćelijama, nagli porast metabolizam. Varenje se završava u roku od jednog do dva sata. Aktivirani makrofagi, poput neutrofila, oslobađaju vodikov peroksid i superoksid anione u okolinu i uz njihovu pomoć mogu lizirati različite ciljne stanice. Makrofagi također hvataju viruse, a neki od njih ulaze u ćeliju pinocitozom. Glavna funkcija Kupfferovih stanica jetre je čišćenje (pročišćavanje) krvi od bakterija i virusa. Stare ili oštećene crvene krvne ćelije fagocitiraju makrofagi u koštanoj srži, slezeni i jetri, a zatim se podvrgavaju intracelularnoj probavi (eritrofagocitoza).

Učešće u upali

Agensi koji oštećuju (nadražujući agensi) drugacije prirode izazivaju općenito istu vrstu reakcije tijela - upalu (vidi). Jedna kratkotrajna iritacija izaziva migraciju neutrofila i njihovo nakupljanje u području oštećenja. Nakon 6 sati. priliv neutrofila postupno slabi, nakon čega počinje migracija makrofaga, rub se nastavlja oko 3 dana, a zatim se smanjuje. Makrofagi u žarištu akutne upale nastaju samo iz cirkulirajućih monocita. Kod subakutne i kronične upale makrofagi često postaju dominantne stanice, a ako su akutne upalni proces ide u kron. forme, zatim se uočava lokalna proliferacija i selekcija dugovječnih makrofaga u cilju održavanja broja makrofaga u žarištu upale.

Promet makrofaga u leziji zavisi od prirode iritantnog agensa. Ako se provokativni agens eliminira, oni nestaju (umiru ili migriraju u limfne čvorove). Dok se zadržava djelovanje uzročnika upale, ostaje infiltrat makrofaga. Ako se u procesu odgovora usmjerenog na eliminaciju toksičnog i postojanog iritansa (npr. silicijum dioksida, bakterija) izgubi veliki broj makrofaga, tada se formira granulom (vidi) s visokim stupnjem rotacije stanica. Ako je stimulus otporan na djelovanje makrofaga i istovremeno netoksičan, nastaje granulom s niskim stupnjem rotacije stanica; u takvom granulomu prevladavaju dugovječni makrofagi. Kod mnogih specifičnih granuloma (npr. kod tuberkuloze, sarkoidoze, lepre) mononuklearni fagociti se transformišu u epiteloidne ćelije (slika 4) sa slabom fagocitnom aktivnošću, ali jako izraženom pinocitozom i sposobnošću sekrecije. U centrima hron. upala, mononuklearni fagociti, kada se spoje, nastaju tzv. polikarioni makrofaga, ili divovske ćelije sa više jezgri strana tijela(Sl. 5) i ćelije tipa Pirogov-Langhans (vidi Gigantske ćelije). Potonji obično zadržavaju vrlo slabu fagocitnu aktivnost, na primjer, protiv bakterija tuberkuloze. U kron. granuloma uzrokovanih česticama kvarca, dolazi do kontinuirane smrti makrofaga kao rezultat razaranja lizosoma i samoprobavljanja stanica. Istovremeno se iz ćelija oslobađa fibrogeni faktor koji stimuliše sintezu kolagena fibroblastima. Osim toga, aktivirani makrofagi proizvode fibronektin-glikoprotein visoke molekularne težine, koji je, posebno, hemo-atraktant (atraktivno sredstvo) za fibroblaste.

Učešće u imunološkim procesima

Ćelije S. m. f. učestvovati u imuni procesi. Primarna interakcija makrofaga s antigenom (vidi) je neophodan uslov za razvoj usmjerenog i maksimalnog imunološkog odgovora (vidi Imunitet). Kao rezultat ove interakcije, antigen se apsorbira i obrađuje unutar makrofaga (obrada), nakon čega se izlučuje u imunogenom obliku, fiksirajući se na njegovoj plazma membrani. Imunološka stimulacija limfocita nastaje kao rezultat njihovog direktnog kontakta sa makrofagima. U budućnosti se imunološka reakcija odvija uz učešće B-limfocita, T-limfocita i makrofaga (vidi Imunokompetentne ćelije).

Antitumorska aktivnost

Makrofagi imaju antitumorsko djelovanje i pokazuju specifična i nespecifična citotoksična svojstva zbog prisustva citofilnih antitijela ili faktora koje proizvode senzibilizirani T-limfociti. Uništavanje ciljnih stanica se obično procjenjuje oslobađanjem pridruženog radioaktivnog hroma nakon inkubacije sa citotoksičnim efektorskim makrofagima. Citotoksičnost koju pokazuju makrofagi povezana je sa brojnim imunološkim odgovorima, kao što je odbacivanje alografta (vidjeti transplantacijski imunitet) i antitumorski imunitet (vidjeti antitumorski imunitet).

Citotoksična svojstva imaju dvije kategorije efektorskih makrofaga: imune, ili tzv. naoružani, makrofagi, koji aktivno uništavaju specifične ciljne ćelije, i nespecifično aktivirani makrofagi sa manje selektivnim svojstvima. Citotoksičnost imunih makrofaga prema tumorskim ćelijama dokazana je u in vitro eksperimentima, u kojima su korišteni makrofagi miševa imuniziranih singenim (genetski identičnim) tumorskim stanicama. Istovremeno, makrofagi nisu bili u stanju da unište ćelije tumora ako su dobijeni od miševa imuniziranih alogenim tumorskim ćelijama (uzetim od druge životinje iste vrste). Specifična priprema (naoružavanje) makrofaga zavisi od proizvodnje specifičnog faktora od strane senzibilizovanih T-limfocita. Tačan mehanizam uništavanja ćelija od strane naoružanih makrofaga još je nepoznat. Liza tumorskih ćelija zahtijeva kontakt između njih i makrofaga. Proces uništavanja tumorskih ćelija uključuje zaustavljanje njihove proliferacije i lize. Nakon specifičnog imunološkog odgovora između makrofaga i tumorske ciljne ćelije, makrofag može izgubiti specifičnost. U ovom slučaju se pretvara u nespecifičnu efektornu ćeliju. Nespecifična citotoksičnost može se uočiti nakon inkubacije makrofaga sa razne supstance: endotoksin, dvolančana RNA i Freundov adjuvans (vidi Adjuvansi).

Učešće u regulaciji hematopoeze

Ćelije S. m. f. učestvuju u regulaciji mijeloične i limfoidne hematopoeze (vidi). U crvenoj koštanoj srži, slezeni, jetri i žumančanoj vrećici embriona, tzv. centralni makrofag okružen jednim ili dva reda eritroblasta. Tanki citoplazmatski procesi centralnog makrofaga prodiru između eritroblasta, a ponekad ih potpuno okružuju. Centralni makrofag uvijek postaje centar eritropoeze, zajedno sa susjednim eritroblastima, dobio je ime eritroblastnog otoka, to-ry se smatra funkcionalnom i anatomskom jedinicom žarišta eritropoeze. Centralni makrofag proguta jezgra eritroblasta, probavlja stare eritrocite i prenosi nagomilano željezo eritroblastima u razvoju. Neki proizvodi raspada apsorbiranih jezgara mogu se ponovo iskoristiti za novu sintezu DNK od strane hematopoetskih stanica. Centralni makrofag je visoko otporan na jonizujuće zračenje i hipoksiju. Centralni makrofagi su stromalni elementi i vrše regulacionu funkciju tokom sazrevanja eritroidnih progenitor ćelija, na primer. sa fenilhidrazin anemijom (vidi Anemija, eksperimentalna anemija). Pojava novih intravaskularnih eritroblastičnih ostrva u koštanoj srži, jetri i slezeni je uvek povezana sa prisustvom fagocitnih makrofaga koji se razlikuju od monocita koji cirkulišu u krvi.

Kupferove ćelije jetre uključene su u regulaciju eritropoeze kroz proizvodnju eritropoetina (vidi).

Koristeći agar kulture, ustanovljeno je da monociti i makrofagi proizvode faktore koji stimulišu proizvodnju monocita, neutrofila i eozinofila, kao i proliferaciju makrofaga, što rezultira diskretnim ćelijskim kolonijama. S druge strane, oni mogu imati inhibitorni učinak na rast kolonija sintetizirajući prostaglandin E (vidjeti Prostaglandini).

U meduli i unutrašnjoj zoni kortikalne supstance timusnih lobula i timus zavisnih zona svih perifernih limfa, organa (limfe, čvorovi, slezena, limfni klasteri, tkiva gastrointestinalnog trakta), tzv. interdigitalne ćelije. Karakteriziraju ih jezgra nepravilnog oblika i prisustvo tubulovezikularnih struktura u citoplazmi. Njihova plazma membrana formira brojne izbočine koje prodiru između sličnih formacija susjednih ćelija istog tipa ili limfocita. Ove ćelije su morfološki vrlo slične makrofagima, kao i Langerhansovim ćelijama lokalizovanim u epidermu (vidi Koža). Trenutno je većina istraživača sklona vjerovanju da su interdigitalne stanice specifični stromalni elementi zona ovisnih o timusu odgovorne za migraciju i diferencijaciju T-limfocita.

Makrofagi su uključeni u sintezu supstanci koje moduliraju proliferaciju i diferencijaciju limfoidnih stanica. To uključuje faktor koji aktivira limfocite i pruža mitogeni (blastogeni) odgovor T-limfocita na lektin i antigene histokompatibilnosti (vidi Blastotransformacija limfocita), kao i faktore koji poboljšavaju pomoćnu funkciju T-limfocita (povećano stvaranje antitijela u B -limfociti). Koristeći kloniranje B-limfocita, pokazalo se da makrofagi proizvode difuzni faktor koji potiče stvaranje kolonija od strane subpopulacije B-limfocita. Suvišan broj makrofaga, naprotiv, dovodi do supresije rasta kolonija kao rezultat proizvodnje prostaglandina E.

funkcija razmene

Proces razmene, u Kromu je pouzdano dokazana uloga makrofaga, razmena gvožđa je. Kao rezultat eritrofagocitoze u makrofagima koštane srži i slezene, željezo se akumulira u obliku specifičnih igličastih ili štapićastih inkluzija feritina i hemosiderina. Feritin tada ulazi pinocitozom (vidi) u susjedne eritroblaste. S fenilhidrazinskom anemijom, u makrofagima se opaža povećanje inkluzija u obliku štapa koje sadrže feritin.

Bibliografija: Mononuklearni fagociti, ur. R. van Furth, Oxford-Edinburgh, 1970; Mononuklearni fagociti, U imunosti, infekciji i patologiji, ur. od R. van Furtha, Oxford a. o., 1975; Mononuklearni fagociti, Funkcionalni aspekti, ur. od R. van Furtha, pt 1-2, Hag a. o., 1980.

H. G. Hruščov, V. I. Starostin.

Mononuklearni fagociti(monociti i makrofagi) igraju važnu ulogu u imunološkim odgovorima, štiteći tijelo od infekcija, kao i obnavljaju i obnavljaju tkiva. Ne postoji pojedinac kome nedostaje ova ćelijska linija, budući da se čini da su makrofagi potrebni da uklone primitivna tkiva jer se zamenjuju novim tokom embrionalnog razvoja.

Monociti a različiti oblici tkivnih makrofaga čine sistem mononuklearnih fagocita. To je upravo sistem, jer sve mononuklearne ćelije imaju zajedničko porijeklo, sličnu strukturu i iste funkcije (fagocitoza).

Glavna lokalizacija makrofaga u tkivima:
Jetra (Kupfferove ćelije).
Pluća (intersticijski i alveolarni makrofagi).
Vezivno tkivo.
Serozne šupljine (pleuralni i peritonealni makrofagi).
Kosti (osteoklasti).

Mozak (reaktivne mikroglijalne ćelije).
Slezena, limfni čvorovi, koštana srž.
Zid crijeva.
Majčino mleko.
Placenta.
Granulomi (multinuklearne džinovske ćelije).

Monociti- prekursori tkiva koji kruže u krvi - razvijaju se brže u koštanoj srži i ostaju u krvi duže od neutrofila. Prvi prekursor monocita, monoblast, razvija se u promonocit, nešto veću ćeliju sa citoplazmatskim granulama i depresivnim jezgrom, koja se sastoji od malih nakupina hromatina, i konačno u potpuno razvijeni monocit.

Zreli monocit veći od neutrofila, a njegova citoplazma je ispunjena granulama koje sadrže hidrolitičke enzime. Transformacija monoblasta u zreli krvni monocit traje oko 6 dana. Monociti zadržavaju određenu sposobnost dijeljenja i, nakon ulaska u tkiva, prolaze dalje diferencijacije; mogu ostati u tkivima nekoliko sedmica i mjeseci.

U nedostatku upale monociti izgleda da su nasumično raspoređeni po tkivima. Jednom tamo, transformišu se u makrofage tkiva, čija morfološka, ​​a ponekad i funkcionalna svojstva zavise od određenog tkiva. Organski specifični faktori utiču na diferencijaciju monocita i određuju njihove metaboličke i strukturne karakteristike. U jetri se pretvaraju u Kupfferove ćelije, koje povezuju sinusoide koje razdvajaju susjedne ploče hepatocita.

U plućima su predstavljeni velikim elipsoidnim alveolarnim makrofagi u kostima - osteoklasti. Svi makrofagi imaju najmanje tri glavne funkcije - antigen-prezentirajuću, fagocitnu i imunomodulatornu, povezane sa lučenjem mnogih citokina. U žarištima upale, monociti i makrofagi se mogu spojiti jedni s drugima, formirajući višejezgrene džinovske ćelije - posljednja faza razvoj mononuklearnih fagocita. Pod uticajem određenih citokina, monociti krvi se diferenciraju u dendritske ćelije, koje su posebno efikasne u predstavljanju antigena limfocitima.