Upute za medicinsku upotrebu lijekova. Uputstvo za medicinsku upotrebu leka Zahtevi za uputstvo za upotrebu leka

Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije izdalo je Naredbu br. 724n od 21. septembra 2016. „O odobravanju zahtjeva za uputstva za medicinsku upotrebu lijekovi».
Zahtjevi za uputstva za medicinsku upotrebu lijekova primjenjuju se na lijekove čije se prijave za državnu registraciju podnose Ministarstvu zdravlja Ruske Federacije nakon stupanja na snagu Naredbe br. 724n.
U naredbi se navodi da uputstvo za medicinsku upotrebu lijeka mora sadržavati sljedeće podatke:
- naziv lijeka;
- oblik doziranja sa naznakom naziva i kvantitativnog sastava aktivnih supstanci i kvalitativnog sastava pomoćnih supstanci;
- opis izgled medicinski proizvod za medicinsku upotrebu;
- fizička i hemijska svojstva (za radiofarmaceutike);
- farmakoterapijska grupa, šifra lijeka za medicinsku upotrebu prema anatomsko-terapijsko-hemijskoj klasifikaciji koju preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, ili oznaka "homeopatski lijek";
- farmakodinamika i farmakokinetika (sa izuzetkom farmakokinetike homeopatskih lijekova i biljnih lijekova);
- indikacije za upotrebu;
- kontraindikacije za upotrebu;
- mjere opreza pri upotrebi;
- naznaku mogućnosti i osobina upotrebe lijeka za medicinsku upotrebu od strane trudnica, žena tokom dojenja, djece, odraslih osoba sa hronične bolesti;
- režim doziranja, način primjene i primjene, po potrebi, vrijeme uzimanja lijeka za medicinsku upotrebu, trajanje liječenja, uključujući i djecu do i nakon godinu dana;
- moguće neželjene reakcije pri upotrebi lijeka za medicinsku upotrebu;
- simptomi predoziranja, mjere pomoći kod predoziranja;
- interakcija s drugim lijekovima i (ili) prehrambeni proizvodi;
- oblici oslobađanja lijeka;
- naznaku (ako je potrebno) karakteristike djelovanja lijeka za medicinsku upotrebu pri prvom prijemu ili po njegovom poništavanju;
- opis (ako je potrebno) postupanja ljekara i (ili) pacijenta kada se propusti jedna ili više doza lijeka za medicinsku upotrebu;
- mogući uticaj leka za ljudsku upotrebu na sposobnost upravljanja vozilima vozila, mehanizmi;
- rok trajanja i naznaku zabrane upotrebe lijeka za medicinsku upotrebu nakon isteka roka trajanja;
- uslove skladištenja;
- naznaku potrebe skladištenja lijeka za medicinsku upotrebu na mjestima koja su nedostupna djeci;
- naznaku (ako je potrebno) posebne mjere opreza za uništavanje neupotrijebljenih lijekova za medicinsku upotrebu;

uslovi odmora;
- nazive i adrese proizvodnih mjesta proizvođača lijeka;
- naziv, adresu organizacije koju je nosilac ili vlasnik potvrde o registraciji lijeka za medicinsku upotrebu ovlastio za prihvatanje zahtjeva od potrošača.
Uputstvo koje je izradio proizvođač je uključeno u registracioni dosije za lek za medicinsku upotrebu (u daljem tekstu: lek), ugovara se sa Ministarstvom zdravlja i izdaje se istovremeno sa potvrdom o registraciji leka.
U tekstu uputstva mogu se koristiti slike, dijagrami, piktogrami, ilustracije, tabele i grafikoni sa objašnjenjima.
Napominje se da uputstvo ne bi trebalo da sadrži detaljne rezultate klinička istraživanja lek, statistički pokazatelji, opis dizajna, demografske karakteristike, kao i naznake njegovih prednosti u odnosu na druge lekove.

Oznake: Uputstvo za medicinsku upotrebu lijekova, potvrda o registraciji, mjere pružanja pomoći u slučaju predoziranja

Uputstvo je službeni dokument i izdaje ga nacionalno regulatorno tijelo nosiocu odobrenja za stavljanje lijeka u promet (MA) istovremeno sa MA.

Instrukcija mora biti ovjerena pečatom firme vlasnika RC (registranta) i potpisom njenog odgovornog predstavnika sa naznakom pozicije, prezimena i inicijala, ili pečatom kompanije koja djeluje preko punomoćnika u ime kompanije vlasnika RC (registranta). ) i potpis njegovog odgovornog predstavnika sa naznakom pozicije, prezimena i inicijala.

Nije dozvoljeno odobravanje jedne instrukcije za različite dozni oblici LP, čak i ako ga imaju trgovačko ime, indikacije, kontraindikacije i nuspojave.

Tekst uputstva priložen u paketu štampan je znakovima ne manjim od 8 pt - fontom takve veličine da je mala slova "x" visine najmanje 1,4 mm, a razmak između redova mora biti najmanje 3 mm. Naslovi odjeljaka su podebljani. Odabrana vrsta štampe treba da garantuje maksimalnu čitljivost.

Interpunkcija bi trebala biti jednostavna: koristiti zareze, tačke, crtice i nabrajanja. Tekst ne bi trebao sadržavati pravopisne greške i greške u kucanju.

Prezentacija teksta treba da bude jasna, konkretna, sažeta, bez ponavljanja (unutar jednog odeljka) i treba da isključi mogućnost razne interpretacije. Uputstva prevedena sa drugih jezika moraju biti prilagođena medicinskoj terminologiji ruskog jezika.

Čitanje uputstava od strane pacijenta treba mu pružiti dovoljno i pristupačne informacije za samoispravnu upotrebu lijeka koji mu je propisao liječnik ili kupljen samostalno bez recepta. Pacijent mora dobiti pristupačne i pune informacije neophodno da se osigura ispravan i siguran prijem lijek.

U odjeljcima koji utiču na profil efikasnosti i sigurnosti lijeka, preporuča se detaljno opisati stanja u kojima pacijent treba konzultirati liječnika (na primjer, ne ograničavati se na pojmove „agranulocitoza“ ili „hipoglikemija“). “, ali dodatno naznačiti njihove manifestacije na jeziku dostupnom pacijentu); objasnite posebne termine kad god je to moguće.

Skraćenice riječi u tekstu i natpisi ispod slika, dijagrama i drugih ilustracija bez prethodnog dekodiranja i/ili prijevoda na ruski jezik nisu dozvoljeni.

Ovaj lijek je propisan vama lično i ne smijete ga davati drugima jer im može naštetiti čak i ako imaju iste simptome kao i vi.

Ovaj lijek je dostupan bez recepta. Da biste postigli optimalne rezultate, treba ga koristiti striktno poštujući sve preporuke navedene u uputama.

Obratite se svom ljekaru ako se Vaše stanje pogorša ili ne poboljša nakon ... dana (ako je moguće, navedite takve informacije).

Uputstva za

medicinska upotreba medicinski proizvod

• 
  Ovaj lijek podliježe dodatnom nadzoru. Ovo vam omogućava da brzo identifikujete nove bezbednosne informacije. Zdravstvenim radnicima savjetovano je da prijave svaku sumnju na neželjenu reakciju. Za informacije o tome kako prijaviti nuspojave, pogledajte odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA
Coraxan® (Coraxan®) 5 mg, filmom obložena tableta.

Coraxan® (Coraxan®) 7,5 mg, filmom obložena tableta.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Coraxan® (Coraxan®) 5 mg

Filmom obložena tableta koja sadrži 5 mg ivabradina (kao ivabradin hidrohlorid 5,390 mg).

Filmom obložena tableta koja sadrži 7,5 mg ivabradina (kao ivabradin hidroklorid 8,085 mg).

3. farmaceutski oblik
Filmom obložena tableta.
Coraxan® (Coraxan®) 5 mg: ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, narandžasto-ružičaste boje, urezane na obje strane i gravirane na obje strane. S jedne strane - u obliku logotipa kompanije, s druge - broj 5.

Tableta se može podijeliti u dvije jednake doze.

4. KLINIČKA SVOJSTVA
4.1 Tterapijske indikacije

Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine

Ivabradin je indiciran za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine u odraslih pacijenata s koronarnom bolešću s normalnim sinusni ritam i broj otkucaja srca ≥ 70 otkucaja u minuti. Ivabradin je prikazan:

Odrasli pacijenti s netolerancijom ili kontraindikacijama na beta blokatore

Ili u kombinaciji s beta-blokatorima kod pacijenata čije stanje nije u potpunosti kontrolirano uzimanjem optimalne doze beta-blokatora.

Ivabradin je indiciran za liječenje NYHA klase II-IV kronične srčane insuficijencije sa sistolnom disfunkcijom kod pacijenata sa sinusnim ritmom i srčanom frekvencijom ≥ 75 otkucaja u minuti u kombinaciji s standardna terapija, uključujući terapiju beta-blokatorima, ili kada su beta-blokatori kontraindicirani ili netolerantni (vidjeti dio 5.1).

4.2 Režim doziranja i način primjene

Doziranje:

Filmom obložene tablete su dostupne u razne doze, koji sadrži 5 mg ili 7,5 mg ivabradina.

Preporučuje se donošenje odluke o započinjanju liječenja ili titraciji doze uz prisustvo serije mjerenja srčane frekvencije: EKG ili 24-satno ambulantno praćenje.

Početna doza ivabradina ne smije prelaziti 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata mlađih od 75 godina. Ako simptomi potraju nakon 3-4 sedmice liječenja, dobro se podnose doze od 2,5 mg ili 5 mg dva puta dnevno i broj otkucaja srca u mirovanju je veći od 60 otkucaja u minuti, tada se doza može povećati.

Doza održavanja ne smije prelaziti 7,5 mg dva puta dnevno.

Ako ne dođe do poboljšanja simptoma angine u roku od 3 mjeseca od početka liječenja, liječenje ivabradinom treba prekinuti.

Prekid liječenja također treba razmotriti ako postoji samo neznatno poboljšanje simptoma i nema klinički značajnog smanjenja srčane frekvencije u roku od tri mjeseca.

Ako tokom liječenja broj otkucaja srca ne prelazi 50 otkucaja u minuti (bpm) u mirovanju ili ako pacijent ima simptome povezane s bradikardijom, kao što su vrtoglavica, umor ili hipotenzija, dozu treba titrirati naniže, uz neophodno do minimalno 2,5 mg dva puta dnevno (pola tablete od 5 mg dva puta dnevno). Nakon smanjenja doze, potrebno je pratiti učestalost kontrakcija (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba prekinuti ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja/min ili simptomi bradikardije potraju.
Liječenje hronične srčane insuficijencije:

Liječenje treba započeti samo kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom. Preporučuje se da ljekar koji prisustvuje liječenju ima iskustva u liječenju pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom.

Uobičajena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta dnevno. Nakon dvije sedmice liječenja, doza se može povećati na 7,5 mg dva puta dnevno ako je broj otkucaja srca u mirovanju konstantno iznad 60 otkucaja/min ili smanjen na 2,5 mg dva puta dnevno (pola tablete od 5 mg dva puta dnevno) ako je broj otkucaja srca u mirovanju konstantno ispod 50 otkucaja/min, ili ako su prisutni simptomi povezani s bradikardijom kao što su vrtoglavica, umor ili hipotenzija. Ako je broj otkucaja srca između 50 i 60 otkucaja/min, treba ostaviti dozu od 5 mg dva puta dnevno.

Ako je tijekom liječenja broj otkucaja srca manji od 50 otkucaja/min u mirovanju ili pacijent ima simptome povezane s bradikardijom, tada se doza može titrirati prema sljedećem smanjenju doze kod pacijenata koji primaju 7,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dva puta dnevno. Ako je broj otkucaja srca u mirovanju konstantno iznad 60 otkucaja/min, tada se doza može titrirati prema sljedećem povećanju doze kod pacijenata koji primaju 2,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dva puta dnevno.

Liječenje treba prekinuti ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja/min ili ako znaci bradikardije perzistiraju (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije:

Stariji pacijenti

Otkazivanja bubrega:

Podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ispod 15 ml/min nisu dostupni, stoga je potreban oprez pri propisivanju ivabradina pacijentima ove grupe.

Zatajenje jetre:

Pedijatrijska populacija

Način primjene

• 
  Preosjetljivost na ivabradin ili neku od pomoćnih tvari (navedene u dijelu 6.1)
• 
  Puls u mirovanju ispod 70 otkucaja u minuti prije tretmana
• 
  Kardiogeni šok
• 
  Akutni infarkt miokarda
• 
  teška hipotenzija (
• 
  teško zatajenje jetre
• 
  Sindrom bolesnog sinusa
• 
  Sinoatrijalna blokada
• 
  Nestabilno ili akutno zatajenje srca
• 
  Prisustvo pejsmejkera (srčane kontrakcije izaziva samo pejsmejker)
• 
  Nestabilna angina
• 
  Atrioventrikularni blok III stepena
• 
  Kombinovana terapija sa jakim inhibitorima citokroma P450 3A4, kao što je azol antifungalnih lijekova(ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, oralni eritromicin, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2)
• 
  Kombinirana terapija sa verapamilom ili dialtiazemom, koji su blagi inhibitori CYP3A4 i imaju svojstva snižavanja brzine (vidjeti dio 4.5)
• 
  Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6)

4.4 specialne instrukcije i mjere opreza za uzimanje

Posebna upozorenja:

Nedovoljna korist od kliničkog ishoda kod pacijenata sa simptomatskom hroničnom stabilnom anginom pektoris

S obzirom na značajne fluktuacije u pulsu tokom vremena, potrebno je periodično mjerenje srčane frekvencije, EKG ili 24-satno praćenje prije početka liječenja i prije titracije doze. Ovo se također odnosi na pacijente s niskim otkucajima srca, posebno kada je broj otkucaja srca ispod 50 otkucaja u minuti ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata liječenih ivabradinom, povećan je rizik od razvoja atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.8). Fibrilacija atrija je česta među pacijentima koji istovremeno uzimaju amiodaron ili potentne antiaritmičke lijekove klase I. Preporučuje se redovno kliničko praćenje pacijenata liječenih ivabradinom zbog atrijalne fibrilacije (perzistentne ili paroksizmalne), ako je klinički indicirano, praćenje treba uključivati ​​praćenje EKG-a (npr. slučaj povećane angine pektoris, ubrzanog rada srca, nepravilnog pulsa).

Pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima atrijalne fibrilacije i savjetovati ih da potraže medicinsku pomoć ako se to dogodi.

Ako se atrijalna fibrilacija razvije tokom liječenja, potrebno je izvršiti procjenu koristi i rizika. dalji tretman ivabradin.

Za pacijente s kroničnom srčanom insuficijencijom s poremećajima intraventrikularne provodljivosti (blokada lijeve noge Hisovog snopa, blokada desna noga Histovog snopa) i kod ventrikularne disinhronije potrebno je uspostaviti pažljivo praćenje.

Upotreba kod pacijenata sa atrioventrikularnim blokom II stepena

Propisivanje ivabradina pacijentima s atrioventrikularnim blokom II stepen se ne preporučuje.

Ako se tokom liječenja broj otkucaja srca u mirovanju postepeno smanjuje na ispod 50 otkucaja/min i ostane na ovom nivou, ili ako pacijent ima simptome povezane s bradikardijom, kao što su vrtoglavica, umor ili hipotenzija, tada dozu treba titrirati do smanjenja ili prekinuti liječenje ako simptomi bradikardije ili otkucaja srca ispod 50 otkucaja u minuti potraju (vidjeti dio 4.2).

Kombinovana terapija sa blokatorima kalcijumskih kanala

Hronična srčana insuficijencija

Srčano zatajenje mora biti stabilno da bi se donijela odluka o liječenju ivabradinom. Ivabradin treba primjenjivati ​​s oprezom kod pacijenata sa zatajenjem srca IV klasifikacijska klasa NYHA zbog ograničenih podataka u ovoj populaciji.

Moždani udar

Vision

Poduzimanje mjera opreza

Pacijenti sa hipotenzijom

Primjena kod pacijenata s kongenitalnim QT sindromom ili pacijenata koji uzimaju lijekove koji produžavaju QT interval

Smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano ivabradinom može povećati produljenje QT intervala, što može uzrokovati teške aritmije, posebno Torsade de pointes.

Pacijenti s hipertenzijom koji zahtijevaju prilagođavanje liječenja krvni pritisak

U SHIFT studiji, više pacijenata je imalo epizode visokog krvnog pritiska u grupi koja je primala ivabradin (7,1%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (6,1%). Najčešće su ove epizode bile kratkotrajne i javljale su se nakon promjene liječenja. visok krvni pritisak, ove epizode su bile prolazne i nisu uticale na učinak liječenja ivabradinom. U slučaju promjene liječenja kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom liječenih ivabradinom, potrebno je kontrolirati krvni tlak u odgovarajućem intervalu (vidjeti dio 4.8).

Ekscipijensi

Farmakodinamičke vrste interakcija:

• 
  kardiovaskularni lijekovi koji produžavaju QT interval (npr. kinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron),
• 
  lijekovi koji nisu namijenjeni za liječenje kardiovaskularne bolesti produženje QT intervala (npr. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, IV eritromicin).

Diuretici koji štede kalij (tiazidni i diuretici petlje): hipokalemija može povećati rizik od aritmije. Ivabradin može uzrokovati bradikardiju, kao rezultat toga, kombinacija hipokalijemije i bradikardije može izazvati pojavu teških aritmija, posebno kod pacijenata sa sindromom dugog QT intervala, kako urođenim tako i induciranim.

Farmakokinetičke vrste interakcija:

citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Metabolizam ivabradina odvija se samo uz učešće citokroma CYP3A4, dok je ivabradin vrlo slab inhibitor ovog citokroma. Nije se pokazalo da ivabradin utiče na metabolizam ili koncentraciju u plazmi drugih supstrata CYP3A4 (slabih, umjerenih i jakih inhibitora). Pretpostavlja se da inhibitori i induktori CYP3A4 interaguju sa ivabradinom i utiču na njegov metabolizam i farmakokinetiku u značajnoj meri, sa kliničke tačke gledišta. U toku istraživanja interakcije raznih medicinski preparati ustanovljeno je da inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, a induktori dovode do njenog smanjenja. Povišeni nivoi koncentracije ivabradina u plazmi mogu biti povezane s rizikom od prekomjerne bradikardije (vidjeti dio 4.4).

Kontraindikacije za kombinovani prijem

Mjere opreza pri kombinaciji

• 
  sa umjerenim inhibitorima CYP3A4: Kombinacija ivabradina sa drugim umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazol) moguća je u početnoj dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i pod uslovom da je broj otkucaja srca u mirovanju veći od 70 otkucaja/min, uz praćenje otkucaja srca ;
• 
  sa induktorima CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum [kantarion]) može rezultirati smanjenom izloženošću i potencijom ivabradina. Istodobna primjena lijekova koji su induktori CYP3A4 može dovesti do potrebe za prilagodbom doze ivabradina. Pokazalo se da ivabradin 10 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa gospinom travom smanjuje AUC ivabradina za 2 puta. Za vrijeme liječenja ivabradinom potrebno je smanjiti konzumaciju gospine trave.

Druge kombinovane aplikacije

U ključnim kliničkim ispitivanjima faze III nije bilo ograničenja u upotrebi sljedećih lijekova, koji su, stoga, kombinirani s ivabradinom na uobičajen način i nisu doveli do sigurnosnih razloga: inhibitori enzima konvertujućeg angiotenzina, antagonisti receptora angiotenzina II, beta-blokatori, diuretici, kratkotrajni i dugodjelujući nitrati, inhibitori hidroksimetilglutaril koenzima A reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetički lijekovi, aspirin i drugi lijekovi protiv trombocita.

Studije interakcija su provedene samo kod odraslih.

Žene u fertilnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdana kontracepcija tokom lečenja (videti odeljak 4.3).

Podaci o upotrebi ivabradina od strane žena tokom trudnoće su ili nedovoljni ili ih nema. Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Ove studije su otkrile embriotoksične i teratogene efekte (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za upotrebu kod ljudi nije poznat, pa je ivabradin kontraindiciran tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Studije na životinjama pokazuju da se ivabradin izlučuje u mlijeko, pa je uzimanje ivabradina kontraindicirano za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3).

Žene kojima je potrebna terapija ivabradinom treba da prestanu dojenje i odaberite drugačiji način hranjenja vaše bebe.
Plodnost

Studije na pacovima nisu pokazale nikakav učinak ni na mužjake ni na ženke (vidjeti dio 5.3).

Provedeno je posebno istraživanje uz učešće zdravih dobrovoljaca. Njegova svrha je bila procijeniti mogući učinak ivabradina na sposobnost upravljanja vozilima. Dokazi da ivabradin utiče na kvalitetu upravljanja vozilima nisu dobijeni. Međutim, u postmarketinškom iskustvu, prijavljeni su slučajevi smanjene sposobnosti upravljanja vozilom zbog vizuelnih simptoma. Ivabradin može uzrokovati privremene osjete svjetlosti, uglavnom u obliku fosfena (vidjeti dio 4.8). Mogućnost takvih osvjetljenja treba uzeti u obzir pri vožnji ili rukovanju mašinama u situacijama kada može doći do naglih promjena u osvjetljenju, posebno kada se vozi noću.

Ivabradin ne utiče na sposobnost kontrole mehanizama.
4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U cilju proučavanja ivabradina, sprovedene su kliničke studije u kojima je učestvovalo oko 45.000 ljudi.

Najčešći neželjeni efekti ivabradina su senzacije svjetlosti (fosfeni) i bradikardija, koje zavise od doze i povezane su s farmakološki efekat lijek.
Tabela sa listom nuspojava:

Sljedeći neželjeni efekti su identificirani u kliničkim ispitivanjima neželjene reakcije, čija se procjena zasniva na sljedećim podacima o učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do

*Učestalost izračunata iz kliničkih studija za nuspojave identifikovane u spontanim izveštajima

Opis odabranih nuspojava:

Svjetlosni osjećaji (fosfeni): zabilježeni kod 14,5% pacijenata, opisani kao kratkotrajni osjećaj pojačanog osvjetljenja u ograničenom dijelu vidnog polja. Obično se javljaju s oštrom promjenom osvjetljenja. Fosfeni se također mogu opisati kao oreol, dekompozicija slike (stroboskopski ili kaleidoskopski efekti), obojeni bljeskovi svjetlosti ili višestrukost slike (retinalna perzistentnost). Fosfeni se obično javljaju tokom prva dva mjeseca liječenja, nakon čega se mogu ponoviti. Fosfeni se obično opisuju kao svjetlo ili srednjeg stepena. Svi fosfeni su prekinuti tokom ili na kraju lečenja, od čega su u većini slučajeva (77,5%) prekinuti tokom lečenja. Fosfen je doveo do promjene u svakodnevnom životu ili prekida liječenja kod manje od 1% pacijenata.

Prikupljanje izvještaja o sumnjivim nuspojavama nakon registracije lijeka veliki značaj. Ovo omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi/rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave sumnjive neželjene reakcije putem nacionalni sistem prikupljanje informacija.

Simptomi

Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije (vidjeti dio 4.8).

U teškim oblicima bradikardije potrebno je provesti simptomatsko liječenje u bolnici. Za bradikardiju sa lošom hemodinamskom tolerancijom potrebno je provesti simptomatsko liječenje koje može uključivati intravenozno davanje beta stimulirajuće tvari kao što je izoprenalin. Ako je potrebno, može se propisati privremeni pejsing.

5. FARMAKOLOŠKO DJELOVANJE
5.1 Farmakodinamičko djelovanje
Farmakoterapijska grupa: Ostali lijekovi za liječenje srčanih bolesti, ATC šifra: C01EB17.
Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja ivabradina je selektivna i specifična inhibicija Ako kanala sinusnog čvora srca, što dovodi do produžavanja spontane dijastoličke depolarizacije i dozno-zavisnog smanjenja brzine otkucaja srca. Ovaj lijek nema efekta na intraatrijalno, atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja, niti na kontraktilnost miokarda, niti na ventrikularnu repolarizaciju.

Ivabradin također može stupiti u interakciju s Ih kanala retina, slično If srčani kanali uključeni u pojavu privremene promjene u sistemu vizualne percepcije zbog promjene reakcije mrežnice na podražaje jakog svjetla. Pod određenim okolnostima (na primjer, brze promjene svjetla), ivabradin djelomično inhibira električni impuls Ih, što ponekad dovodi do osjeta svjetlosti kod nekih pacijenata. Ovi svjetlosni osjećaji (fosfeni) su opisani kao kratkotrajni osjećaj povećane svjetline u ograničenom dijelu vidnog polja (vidjeti dio 4.8).
Farmakodinamički efekti
Glavno farmakodinamičko svojstvo ivabradina kod ljudi je specifično smanjenje srčane frekvencije ovisno o dozi. Analiza smanjenja srčane frekvencije pri dozama većim od 20 mg dva puta dnevno ukazuje na trend plato efekta, što smanjuje rizik od teške bradikardije (manje od 40 bpm) (vidjeti dio 4.8).

Kod uobičajene preporučene doze, smanjenje srčane frekvencije u mirovanju i tokom fizička aktivnost je otprilike 10 otkucaja/min. To dovodi do smanjenja opterećenja srca i potrošnje kisika od strane miokarda. Ivabradin ne utiče ni na intrakardijalnu provodljivost ni na kontraktilnost (bez negativnog inotropnog efekta), niti na repolarizaciju ventrikula:

• 
  kliničke elektrofiziološke studije su pokazale da ivabradin ne utječe ni na vrijeme atrioventrikularne i intraatrijalne provodljivosti, niti na intervaleQT;
• 
  kod pacijenata s disfunkcijom lijeve komore (ejekcijska frakcija lijeve komore,LVEF, od 30 do 45%), ivabradin nije negativno uticaoLVEF.

Klinička efikasnost i sigurnost
Antianginalni i antiishemijski efekti ivabradina proučavani su u pet dvostruko slijepih, randomiziranih studija (tri u odnosu na placebo i po jedno u odnosu na atenolol i amlodipin). U ovim ispitivanjima je učestvovalo ukupno 4.111 pacijenata sa stabilnom anginom, od kojih je 2.617 primalo ivabradin.
Pokazalo se da je ivabradin 5 mg dva puta dnevno efikasan unutar 3-4 sedmice od početka liječenja, što je mjereno testovima vježbanja. Takođe je potvrđeno da je efikasna doza od 7,5 mg dva puta dnevno. Konkretno, u komparativnoj studiji koja je koristila komparator atenolola, pronađena je dodatna korist u odnosu na dozu od 5 mg dva puta dnevno: pri najnižoj potenciji lijeka, ukupno trajanje fizičke aktivnosti se povećalo za otprilike 1 minut nakon mjesec dana od 5 mg dvaput na dan. dnevne doze, nakon čega je uslijedilo povećanje trajanja od skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromjesečnog perioda uz prisilnu titraciju na 7,5 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, antianginalna i antiishemična korist ivabradina potvrđena je kod pacijenata starijih od 65 godina. Efikasnost doza od 5 i 7,5 mg dva puta dnevno je uočena u svim studijama u odnosu na parametre testiranja opterećenja (ukupno trajanje vježbanja, vrijeme do početka ograničene angine, vrijeme do početka angine i vrijeme do početka depresije ST segmenta od 1 mm). ). Ova efikasnost je bila praćena smanjenjem učestalosti napada angine za približno 70%. Uzimanjem ivabradina dva puta dnevno, postiže se ujednačena efikasnost djelovanja tokom 24 sata.
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 889 pacijenata, ivabradin u kombinaciji s atenololom od 50 mg jednom dnevno pokazao je dodatni učinak na parametre testa tolerancije na opterećenje pri minimalnoj aktivnosti lijeka (12 sati nakon oralne primjene).
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 725 pacijenata, nije pronađena dodatna efikasnost ivabradina u usporedbi s amlodipinom pri najnižoj aktivnosti lijeka (12 sati nakon oralnog doziranja), dok je dodatna djelotvornost prikazana pri vrhunskoj aktivnosti lijeka (nakon 3-4 sata). nakon oralne doze).
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 1277 pacijenata, ivabradin je pokazao statistički značajnu dodatnu efikasnost u odgovoru na liječenje (definirano kao smanjenje najmanje 3 napada angine tjedno i/ili povećanje vremena ST depresije za 1 mm, za u najmanje 60 sekundi tokom testa na traci za trčanje) dok uzimate amlodipin 5 mg/dan ili nifedipin GITS 30 mg/dan (nakon 12 sati oralnog ivabradina) nakon 6-nedjeljnog perioda liječenja (OR=1,3, 95% CI; p= 0,012) . Ivabradin nije pokazao dodatnu efikasnost na sekundarnim krajnjim tačkama EET parametara tokom celog trajanja leka, dok je na vrhuncu (3-4 sata nakon oralne primene ivabradina) pokazana dodatna efikasnost.
U studijama efikasnosti, ivabradin je ostao potpuno efikasan tokom 3-4 mesečne terapije. Nije bilo znakova razvoja farmakološke tolerancije (gubitak djelotvornosti) tokom liječenja ili sindroma ustezanja uz nagli prekid liječenja. Antianginalni i antiishemični efekti ivabradina uzrokovani su dozno-ovisnim smanjenjem srčane frekvencije i značajnim smanjenjem takozvanog dvostrukog produkta (otkucaja srca puta sistolnog krvnog tlaka) u mirovanju i tijekom vježbanja. Učinak lijeka na krvni tlak i periferni vaskularni otpor bio je zanemariv i nije bio klinički značajan.
Pokazano je trajno smanjenje srčane frekvencije kod pacijenata koji su primali ivabradin najmanje godinu dana (n = 713). Nije bilo efekta na metabolizam glukoze ili masti.
Antianginalna i antiishemijska efikasnost ivabradina održala se kod pacijenata sa dijabetesom (n = 457), sa sigurnosnim profilom sličnim profilu cijele populacije.
Veliki BEAUTIFUL pokus je sproveden na 10.917 pacijenata sa koronarnom bolešću srca i disfunkcijom leve komore (LVEF). akutni infarkt infarkt miokarda ili zatajenje srca (ivabradin 12,0% u odnosu na placebo 15,5%, p=0,05).
Velika studija SIGNIFY sprovedena je na 19102 pacijenta sa ovom bolešću koronarne arterije i bez kliničke manifestacije srčana insuficijencija (LVEF>40%) koji su primali optimalnu osnovnu terapiju. Terapijski režim koji koristi dozu veću od odobrene (početna doza od 7,5 mg dva puta dnevno (5 mg dva puta dnevno ako je starost ≥75 godina) i titrirana do 10 mg dva puta dnevno). Glavni kriterijum je bio kombinacija kardiovaskularnog mortaliteta i nefatalnog infarkta miokarda. Studija nije pokazala razliku u primarnoj kompozitnoj krajnjoj tački (PCE) u grupi koja je primala ivabradin u odnosu na placebo grupu (relativni rizik ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Bradikardija je prijavljena kod 17,9% pacijenata u grupi na ivabradinu (2,1% u placebo grupi). 7,1% pacijenata u studiji primalo je verapamil, diltiazem ili jake inhibitore CYP 3A4.

Mali statistički značajno povećanje PCE pronađeno je u unaprijed definiranoj podskupini pacijenata sa CCS klasom II ili višom anginom na početku (n=12049) (godišnja stopa 3,4% naspram 2,9%, ivabradin/placebo relativni rizik 1,18, p= 0,018), ali ne u podgrupi opšte angine sa klasom ≥ I (n=14286) (relativni rizik ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).

Upotreba doze veće od odobrene u studiji ne objašnjava u potpunosti ove rezultate.
SHIFT je bila velika, multicentrična, međunarodna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na 6505 odraslih pacijenata sa stabilnom CHF (≥ 4 sedmice).

Studija je obuhvatila populaciju pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase II-IV prema NYHA klasifikaciji, sa smanjenom ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF ≤35%) i sa srčanom frekvencijom ≥70 otkucaja/min. Pacijenti su primali standardni tretman, uključujući beta blokatore (89%), ACE inhibitore i/ili antagoniste angiotenzina II (91%), diuretike (83%) i antialdosteronske agense (60%). U grupi koja je primala ivabradin, 67% pacijenata je liječeno sa 7,5 mg dva puta dnevno. Prosječno trajanje liječenja bilo je 22,9 mjeseci.

Liječenje ivabradinom je povezano sa srednjim smanjenjem srčane frekvencije od 15 otkucaja/min u odnosu na početnu vrijednost od 80 otkucaja/min. Razlika u pulsu između ivabradina i placeba bila je 10,8 otkucaja u minuti 28. dana, 9,8 otkucaja u minuti 12. mjeseca i 8,3 bpm 24. mjeseca.

Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje rizika od 18% u odnosu na primarnu kompozitnu tačku kardiovaskularnog mortaliteta i hospitalizacije zbog pogoršanja srčane insuficijencije (HR: 0,82, 95% CI -p
Učinak tretmana na primarnu kompozitnu krajnju tačku, njene komponente i sekundarne krajnje tačke.

Smanjenje u primarnoj tački uočeno je podjednako bez obzira na spol, NYHA klasu, etiologiju ishemijske ili neishemične srčane insuficijencije, istoriju dijabetesa ili hipertenzije.

Pedijatrijska populacija:
Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija provedena je na 116 pedijatrijskih pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom i dilatiranom kardiomiopatijom (DCM) (od kojih je 17 bilo u dobi od 6-12 mjeseci, 36 od 1-3 godine i 63 u dobi od 3 godine). 18 godina). 74 pacijenta su uz optimalnu osnovnu terapiju primala ivabradin (omjer 2:1).

Početna doza je bila 0,02 mg/kg dva puta dnevno u podgrupi uzrasta od 6-12 mjeseci, 0,05 mg/kg dva puta dnevno u podgrupama starosti od 1-3 godine i 3-18 godina manje od 40 kg i 2,5 mg dva puta dnevno u starosnoj podgrupi 3–18 godina i ≥ 40 kg. Doza je prilagođena ovisno o terapijskom odgovoru sa maksimalne doze 0,2 mg/kg dva puta dnevno, 0,3 mg/kg dva puta dnevno i 15 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, ivabradin je davan oralno u tečnom obliku ili tabletama dva puta dnevno. Nijedna farmakokinetička razlika između ove dvije formulacije nije prikazana u otvorenoj, randomiziranoj, dvoperiodnoj, unakrsnoj studiji dizajna na 24 zdrava odrasla dobrovoljca.

Nakon 12 mjeseci praćenja, srednja ejekciona frakcija lijeve komore porasla je sa 31,8% na 45,3% u grupi koja je primala ivabradin u poređenju sa dinamikom sa 35,4% na 42,3% u placebo grupi. Došlo je do poboljšanja stepena NYHA kod 37,7% pacijenata u grupi koja je primala ivabradin u poređenju sa 25,0% pacijenata u placebo grupi. Razlike nisu bile statistički značajne.

Sigurnosni profil tokom jedne godine praćenja bio je sličan onom opisanom kod odraslih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Dugoročni efekti ivabradina na rast, pubertet i opšti razvoj, kao i dugoročnu efikasnost terapije ivabradinom u djetinjstvo za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta nisu proučavani.
Evropska agencija za lijekove odbacila je obavezno izvješćivanje o rezultatima ispitivanja Coraxana u liječenju angine pektoris u svim podskupinama pedijatrijske populacije.

Evropska medicinska agencija odbacila je obavezno podnošenje rezultata Coraxan studije u liječenju hronične srčane insuficijencije kod djece uzrasta od 0 do 6 mjeseci.

5.2 Farmakokinetička svojstva
Kada se proguta, ivabradin se brzo oslobađa iz tablete i vrlo je rastvorljiv u vodi (>10 mg/mL). Ivabradin je S-enantiomer, koji in viv o nije pokazao sklonost biološkoj transformaciji. Utvrđeno je da je N-demetilirani metabolit ivabradina glavni aktivni metabolit kod ljudi.

Apsorpcija i bioraspoloživost

Jedenje odlaže apsorpciju za otprilike 1 sat i povećava izloženost plazmi za 20-30%. Preporučuje se uzimanje tablete uz obrok kako bi se smanjile intraindividualne fluktuacije u izloženosti (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Biotransformacija

uzgoj

Linearnost / nelinearnost

Odvojene kategorije stanovništva:

• 
  starije osobe: farmakokinetičke razlike (AUC i Cmax) između starijih (≥ 65 godina) ili vrlo starijih (≥ 75 godina) pacijenata i opće populacije nisu uočene (vidjeti dio 4.2).
• 
  Oštećena funkcija bubrega: udar otkazivanja bubrega(klirens kreatinina od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradina je vrlo ograničen, to je zbog niskog učešća bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnom izlučivanju ivabradina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički profil ivabradina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u dobi od 6 mjeseci do 18 godina sličan je onom opisanom kod odraslih kada se režim titracije zasniva na dobi i težini.

Odnos između farmakokinetike (PK) i farmakodinamike (PD)

5.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Na osnovu pretkliničkih podataka zasnovanih na konvencionalnim studijama farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, potencijala genotoksičnosti i karcinogenosti, ne postoji specifičan rizik za ljude. Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale utjecaj ivabradina na plodnost mužjaka i ženki pacova. Kada su tokom gestacije u periodu organogeneze životinje primale lijek u dozama bliskim terapijskim, to je dovelo do češćeg razvoja srčanih mana kod fetusa pacova i malog broja slučajeva razvoja fetusa s ektrodaktilijom kod kunića.

Kada su psi primali ivabradin (u dozama od 2, 7 ili 24 mg/kg/dan) godinu dana, uočene su reverzibilne promjene u funkciji retine, koje, međutim, nisu bile praćene smetnjama u vizualnim strukturama. Ovi podaci se poklapaju sa farmakološkim efektom ivabradina, koji je povezan sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizovanim strujama I h u retini, koje su po svojim karakteristikama u velikoj meri slične struji pejsmejkera I f .

Druge studije dugotrajne ponovljene upotrebe i studije kancerogenosti nisu otkrile nikakve klinički značajne promjene.
Procjena rizika za okruženje

Procjena rizika za životnu sredinu ivabradina izvršena je u skladu sa evropskim smjernicama.

Rezultati ovih procjena pokazuju da ivabradin ne predstavlja opasnost po okoliš i da ivabradin ne predstavlja prijetnju okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Spisak pomoćnih supstanci

centralni dio

Magnezijum stearat (E 470 B)

Kukuruzni skrob

Maltodekstrin

Silicijum dioksid, koloidni bezvodni (E 551)

Oblaganje filmom

titanijum dioksid (E171)

Macrogol 6000

Glicerin (E 422)

Magnezijum stearat (E 470 B)

Žuti željezni oksid (E 172)

Etanol

Matični broj:P N003960/01

Trgovačko ime

Etanol

Međunarodni nevlasnički naziv ili naziv grupe

Oblik doziranja

Otopina za pripremu doznih oblika

Opis

Bistra, bezbojna, pokretna tečnost sa karakterističnim mirisom alkohola.

Farmakološka grupa

Antiseptik

Farmakološka svojstva

Antimikrobno sredstvo, kada se primjenjuje lokalno, ima antiseptički učinak (denaturira proteine ​​mikroorganizama).

Aktivan protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija i virusa. Antiseptička aktivnost raste s povećanjem koncentracije etanola.

Za dezinfekciju kože koristi se 70% rastvor koji prodire u dublje slojeve epiderme bolje od 95%, što ima efekat tamnjenja kože i sluzokože.

Indikacije za upotrebu

Koristi se kao antiseptik i dezinfekciono sredstvo (tretman medicinskih instrumenata, ruku hirurga i operacionog polja) i lokalni iritans.

Kontraindikacije

Preosjetljivost.

Pažljivo

Trudnoća, dojenje, dječiji uzrast.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Tokom trudnoće i dojenja koristiti samo ako je očekivana korist za majku veća potencijalni rizik za fetus i dete.

Doziranje i primjena

Za obradu hirurškog polja i preoperativnu dezinfekciju ruku hirurga koristi se 70% rastvor, za obloge i trljanja (da bi se izbegle opekotine) preporučuje se upotreba 40% rastvora.

95% otopinu treba razrijediti do potrebne koncentracije i koristiti prema uputama.

Nuspojava

Alergijske reakcije, opekotine kože, crvenilo i bol na koži na mjestu obloge.

Kada se primjenjuje lokalno, djelomično se apsorbira kroz kožu i mukozne membrane i može imati resorptivni opći toksični učinak (depresija CNS-a).

Predoziranje

Kod spoljne upotrebe, predoziranje nije poznato.

specialne instrukcije

Etanol za vanjsku upotrebu djelomično se apsorbira kroz kožu i sluzokože, što se mora uzeti u obzir prilikom upotrebe kod djece.

Upotreba lijeka prema uputama za medicinsku upotrebu ne utječe negativno na učinak opasne vrste aktivnosti koje zahtijevaju posebnu pažnju i brze reakcije.

Obrazac za oslobađanje

Rastvor za pripremu doznih oblika 95%, 50 ml u bočici od narandžastog stakla ili 100 ml u staklenoj bočici ili tegli od narandžaste boje. Svaka bočica ili staklenka, zajedno sa uputstvom za upotrebu, smeštena je u kartonsku kutiju.

Za bolnice: 1 litar, 5 litara u polimernoj boci. Boce sa jednakim brojem uputstava za medicinsku upotrebu stavljaju se u kutiju od valovitog kartona. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l u kanisteru od polimernog polietilena nizak pritisak. Kanisteri sa jednakim brojem uputstava za upotrebu stavljaju se u grupno pakovanje.

Uslovi skladištenja

Na temperaturi od 12 do 15 0 C, u dobro zatvorenoj posudi, dalje od vatre.

Mjesto nedostupno djeci.

Najbolje do datuma

Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Izdavanje na recept.