Analizorul a confundat celulele mononucleare cu blastele. Celulele mononucleare din sânge, tipurile și semnificația lor

1218 0

Macrofagele și monocitele aparțin așa-numitelor celule profesionale prezentatoare de antigen și, conform conceptelor moderne, sunt combinate într-un sistem fagocite mononucleare, care include și monoblaste și promonocite.

La fel ca neutrofilele, ele sunt implicate în furnizarea primei linii de apărare împotriva diferitelor influențe străine.

Alături de principalele lor funcții - prezentarea antigenului, fagocitoza și citotoxicitatea - aceste celule exercită și diverse influențe reglatoare. Ideile moderne despre fagocitele mononucleare indică participarea lor atât la imunitatea înnăscută, cât și la cea dobândită.

Spre deosebire de alte celule cu o capacitate pronunțată de fagocitoză (neutrofile, mastocite, bazofile, eozinofile), atât monocitele din sângele periferic, cât și macrofagele tisulare fac obiectul unui studiu intens, care se reflectă în multe publicații. Nici studiul rolului fagocitelor mononucleare în procesul tumoral nu a stat deoparte, ceea ce a contribuit la acumularea multor date extinzând informațiile pe această temă.

Caracterizarea macrofagelor

Caracterizarea fagocitelor mononucleare ca celule prezentatoare de antigen a fost dată în prima parte a monografiei. În acest sens, ni se pare oportun să limităm prezentarea datelor din acest capitol, în primul rând, la informațiile care se reflectă în literatura din ultimii ani, iar în al doilea rând, la cele care pot fi importante pentru înțelegerea rolului lor în tumoră. proces.

macrofage- o populatie de celule longeviva, numarul lor maxim se afla in tesuturile conjunctive si limfoide, in special cele asociate cu membrana mucoasa. După cum se știe, celulele Kupffer, care fagocitează, procesează și prezintă diverse antigene, sunt un fel de analog al macrofagelor din ficat și al celulelor microgliale și al astrocitelor din creier.

Controlul maturării monocitelor în măduva osoasă este realizat de citokine precum IL-3, GM-CSF, M-CSF, IFNa/v; factorul selectiv de creștere a fagocitelor mononucleare este M-CSF.

Se știe că monocitopoieza este îmbunătățită de citokinele proinflamatorii ale macrofagelor conform principiului feedback-ului: după diferențierea monocitelor în macrofage, acestea din urmă încep să producă citokine, care, la rândul lor, îmbunătățesc monocitopoieza.

În diferitele sale etape, rolul predominant aparține diferitelor citokine, dar în cele din urmă principalele în acest proces sunt IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-9, IL-11, IFNy, IL-4. Monocitele pot fi precursori direcți in vivo ai celulelor dendritice, care au ajuns să fie cunoscute sub numele de CD8a+ celule dendritice (DC)și poate prezenta antigenul încrucișat la limfocitele T CD8+.

Membrana de suprafață a macrofagelor este foarte mozaic, deoarece este formată dintr-un număr mare de compuși diferiți (proteine, carbohidrați, lipide), suprafețele sale exterioare și interioare sunt conectate și caracterizate prin capacitatea de a sintetiza rapid și constant substanțele care o formează. , care asigură fiabilitatea implementării celor mai importante fagocite mononucleare ale acestora.funcții (fagocitoză, citotoxicitate etc.). O astfel de mobilitate este, evident, rezultatul unei căi evolutive complexe prin care au trecut celulele fagocitare.

Suprafața membranei fagocitelor mononucleare este plină cu diverși receptori, dintre care FcR pentru imunoglobuline, precum și receptorii pentru citokine, hormoni și diferite fracții de complement, sunt cei mai amplu studiati. Interesul pentru studierea receptorului pentru fragmentul Fc al imunoglobulinei se datorează faptului că acești receptori joacă unul dintre rolurile principale în implementarea aproape tuturor funcțiilor celulelor fagocitare.

Sunt cunoscute trei tipuri de receptori pentru imunoglobuline, care au fost identificați în studiul macrofagelor de șoarece:

1) un receptor de mare afinitate pentru IgG - FcyRI (CD64), care are capacitatea de a se lega la IgG agregate monomerice și face, de asemenea, parte din complexele imune; exprimată exclusiv pe macrofage și neutrofile și mediază fagocitoza și citotoxicitatea dependentă de anticorpi;

2) receptor cu afinitate scăzută pentru IgG - FcyRII (CD32);

3) FcyRIII (CD16), care leagă IgG numai ca parte a complexelor imune și este exprimată de macrofage, neutrofile, mastocite și celule natural killer.

Unele FcyR au o afinitate crescută pentru anumite subclase de IgG (IgGp IgG2a, IgG3, IgG4). FcR-urile se pot lega, de asemenea, la imunoglobulinele altor izotipuri (M, A, E). În special, legarea la IgM este caracteristică în special macrofagelor peritoneale de șobolan, IgA - monocite umane și IgE - macrofage alveolare și peritoneale ale șobolanilor, monocite umane. Receptorul Fc cu afinitate scăzută se leagă de IgE (FceR), care este însoțit de transcripția crescută a genelor TNFa și IL-ip cu o creștere bruscă a producției acestor citokine de către macrofage.

FcRI-urile pot fi exprimate atât prin macrofage în repaus, cât și prin IFNy activat. Aproape toate celulele prezentatoare de antigen, inclusiv macrofagele, sunt capabile să exprime un nivel ridicat de FcRI în paralel cu expresia antigenelor de clasa II. complex major de histocompatibilitate (MHC), CD40, CD88. Un nou aspect asupra celulelor prezentatoare de antigen ne permite să considerăm FcRI ca o legătură între imunitatea înnăscută și adoptivă ca urmare a absorbției complexelor imune, care ulterior este importantă pentru inducerea unui răspuns dependent de T.

Una dintre caracteristicile importante ale FcR, oferind răspunsul rapid la diferite influențe, este capacitatea de a se redistribui pe membrană și de a interacționa cu β2-integrinele ( baze moleculare această interacțiune rămâne necunoscută).

Împreună cu receptorii Fc implicați în activarea macrofagelor, a fost descris un alt receptor inhibitor unic, FcRIIb, care inhibă semnalele intracelulare atunci când interacționează cu complexele imune care conțin IgG.

Datorită studiului acestui receptor, au fost obținute date noi și foarte importante, conform cărora antigenul este capabil să interacționeze cu receptorii Fc de activare și inhibitori atât ai macrofagelor măduvei osoase, cât și a celulelor Langerhans și a celulelor dendritice, ceea ce contribuie la îmbunătățirea T- proliferarea celularăși inducerea imunității umorale.

Aceste date indică faptul că FcRIIb, în ​​ciuda faptului că este un receptor inhibitor, este, de asemenea, capabil să regleze pozitiv prezentarea complexelor imune care includ IgG, ceea ce a fost deja confirmat în studiul celulelor dendritice.

Numai fagocitele mononucleare exprimă proteina transmembranară CD163, care este un membru al familiei de receptori scavenger, iar expresia acesteia este reglată de mediatori antiinflamatori.

Interesul pentru studierea rolului acestui receptor a crescut recent datorită dovezilor implicării sale în diverse procese patologiceși capacitatea sa de a se lega de sistemul haptoglobină-hemoglobină (Hb-Hp), care a provocat activarea producției de IL-10 și a fost inhibată de anticorpii anti-CD163. Datele disponibile cu privire la această problemă sunt considerate pe bună dreptate ca fiind identificarea unei noi căi pentru efectul antiinflamator protector al monocitelor și macrofagelor umane.

După cum sa menționat, ucigași naturali și activați limfocite citotoxice (CTL) exprimă receptorii NKG2D. Macrofagele exprimă, de asemenea, acest receptor, care este capabil să recunoască câțiva liganzi de suprafață asociați cu antigenele MHC clasa I.

Astfel de liganzi sunt exprimați activ de către celule într-un număr de procese patologice, precum și de către celulele tumorale, iar legarea la ei este însoțită de activarea macrofagelor; Este posibil ca expresia NKG2D și redistribuirea lor pe suprafața celulei să joace un rol în liza nerestricționată (naturală).

Fagocitele mononucleare exprimă și: antigene din clasele I și II ale complexului major de histocompatibilitate; MAC-1; la antigene; diverse molecule adezive (LFA-1, LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, integrine etc.); receptori pentru componentele complementului (CR1, CR3, CR4, CR5, CD35, CD88 etc.); receptori pentru citokine (IL-1 - CDwl25, TNF - CD120a/b, IFNy - CDwll9); receptori pentru chemokine (CC1, CC2, CC3, CC4, CC5, CC6, CC7, CC8) care se leagă la diferiți chemoatractanți (MIP-1, MIP-la, MIP-1p, MCP, RANTES etc.); manoză, manoză-fructoză sau molecule de receptor asemănător lectinei, precum și receptori pentru fibronectină. Suprafața macrofagelor are, de asemenea, receptori de tip TOLL - TLR-2 și TLR-4, care sunt implicați în efectul protector al macrofagelor și în apoptoza macrofagelor încărcate cu bacterii.

Împreună cu exprimarea antigenelor MHC clasice de clasă I și II, antigenele HLA-G sunt exprimate la activarea macrofagelor. Expresia lor a fost găsită pe celulele care infiltrează carcinomul pulmonar și, într-o măsură mult mai mică, în bolile pulmonare non-maligne.

Se presupune că atunci când HLA-G este exprimat, prezentarea antigenului poate fi afectată, ducând la o slăbire a răspunsului imunologic și favorizând astfel dezvoltarea atât a proceselor maligne, cât și a proceselor inflamatorii.

Pe suprafața macrofagelor, receptorii sunt, de asemenea, exprimați pentru diverși hormoni (insulina, tirotropina, p-adrenergic, estrogeni, glucocorticoizi, somatostatina, gonadotropină etc.), ceea ce le face posibil să participe la interacțiunea cu sistemul nervos și sisteme endocrine, precum și în procesele de reproducere. Astfel, estrogenii prezintă un efect protector împotriva neurodegenerării în leziunile cerebrale acute și cronice și macrofagele cerebrale sunt implicate în efectele 17b-estradiol (E2) asupra neuronilor.

Alături de aceasta, date recente arată că macrofagele și monocitele sunt implicate în patogeneza diferitelor procese neuroinflamatorii (scleroza multiplă, boala Alzheimer, ischemie cerebrală), care este asociată cu eliberarea diferitelor citokine, metaloproteinaze, expresia CD40 și legarea acestuia. la propriul său ligand CD40L.

Macrofagele exprimă molecule co-stimulatoare (CD80, CD86 etc.), care, de regulă, sunt combinate cu inducerea răspunsului limfocitelor Th2. Molecule de costimulare similare sunt, de asemenea, exprimate de celulele Kupffer.

Caracteristica fagocitelor mononucleare este expresia unui receptor pentru transferină, care se leagă activ de transferină din serul sanguin (locul de legare este situat în interiorul macrofagelor). Se presupune că aspectul acestui receptor corespunde stadiului de activare a macrofagelor și modificărilor caracteristice membranei activării.

Histamina joacă, de asemenea, un rol important în funcționarea macrofagelor, receptorii pentru care sunt exprimați de fagocitele mononucleare. Sub acest aspect, monocitele din sângele periferic, care sunt eterogene în capacitatea lor de a exprima acești receptori, sunt cele mai studiate.

Studiul celulelor asemănătoare macrofagelor P38821 a arătat că adăugarea de histamină la mediul de cultură crește cantitatea de calciu intracelular și guanozin monofosfat ciclic(cGMP). Aceste efecte sunt realizate prin receptorii H1 - dovada ca tocmai prin acesti receptori se face modularea unora functii biologice macrofagele, în timp ce Ca2+ și cGMP joacă rolul de mesageri secundi.

Histamina și serotonina activează macrofagele alveolare și peritoneale. Mai recent, s-a demonstrat că macrofagele preiau histamina și se implică astfel în neutralizarea efectelor sale negative în focarele inflamatorii. Histamina, împreună cu PGE-2 (vazaprostan) și catecolamine, reglează imunitatea înnăscută și adaptativă, sporind interacțiunea dintre monocite și alte celule.

Funcțiile macrofagelor

Aproape toate celulele prezentatoare de antigen au un receptor pentru gp96, o proteină de șoc termic. Acest receptor, a2-macroglobulina (CD91), este localizat intracelular și este eliberat numai în timpul morții necrotice, dar nu apoptotice, ceea ce sugerează participarea sa ca senzor al morții celulelor necrotice.

Receptorul M-4, care este un receptor pentru antigenele embrionare canceroase, a fost identificat pe macrofagele hepatice. De asemenea, s-a descoperit că celulele canceroase intestinale MIP101 exprimă acest receptor, care există în diferite izoforme și este reglat în mod specific de țesut.

În plus, macrofagele și monocitele exprimă receptorul de melanocortină (MC-1R) și, ca urmare a interacțiunii acestui receptor cu hormonul de stimulare a melanocitelor, care funcționează ca mediator al imunității și al inflamației, producerea de IL-1, IL-2. , IL-6, IL-13, IL-24, TNFa, IFNy și IL-10 crescută.

În ceea ce privește numărul de produse sintetizate și secretate de macrofage, acestea ocupă unul dintre locurile de frunte în comparație cu alte celule ale sistemului imunitar și doar mastocitele și neutrofilele pot concura cu ele.

Fagocitele mononucleare exprimă Fas și FasL, care pot provoca apoptoză spontană, realizată atât în ​​mod autocrin, cât și paracrin. Când sunt activate, monocitele eliberează rapid o formă solubilă de FasL, indicând capacitatea lor de a răspunde la schimbările de mediu.

Expresia Fas și legarea la FasL de către fagocitele mononucleare induc semnale de activare, rezultând atât monocite, cât și macrofage eliberând TNFa și IL-8, iar mediul de cultură al acestor celule conține factori care stimulează migrarea neutrofilelor.

Cu toate acestea, există unele diferențe în procesele induse de ligatura Fas în monocite și macrofage. Aceste diferențe se manifestă prin faptul că producția acestor citokine de către monocite este însoțită de apoptoză ulterioară și este blocată de un inhibitor al caspazei, în timp ce răspunsul citokinelor macrofagelor are loc în absența apoptozei și este independent de caspază.

Aceste date arată în mod destul de demonstrativ că Fas-ligatura de către monocite poate induce un răspuns pro-inflamator, ducând la inflamație acută și leziuni tisulare. Neutrofilele preapoptotice prezintă, de asemenea, un astfel de răspuns pro-inflamator, sugerând un număr de manifestări comune Fas-ligatura de către diferite celule fagocitare.

Macrofagele produc IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa, IFNa, IFNp, MCP-1, TGFP, factor de creștere a fibroblastelor (FGF), factorul de creștere dependent de trombocite (PDGF), etc. Recent, s-a descoperit că macrofagele produc MIF (factor inhibitor al migrației macrofagelor) - o citokină, care a fost identificată pentru prima dată ca o citokină a celulelor T; MIF este considerat a fi un candidat activ pentru citokinele proinflamatorii implicate în reglarea hormonală și inflamația.

H Alături de acestea, precum și de alte citokine, macrofagele conțin și, în anumite condiții, pot secreta:

1) enzime lizozomale (proteinaze, dezoxiribonucleaze, lipaze, lizozim, colagenaze, elastaze, mieloperoxidaza etc.);
2) radicali de oxigen (Н2O2, superoxid, nitrooxid etc.);
3) hormoni ( hormon antidiuretic (ADCH), timozină, androfină);
4) componente ale complementului (C1, C2, C3, C4, C5); precum și vitamina D3, prostaglandine, leucotriene, factori B și D, properdină, fibronectină, sulfat de condriotină, transferină, avidină, amiloproteina E etc.

De mare importanță în înțelegerea caracteristicilor funcționării macrofagelor sunt datele noi că gena care controlează p53 este implicată în reglarea diferențierii crescute a macrofagelor; prezența mutațiilor în gena specificată îl privează de această capacitate. Acest fapt prezintă un interes deosebit în dezvoltare neoplasme maligne, care se caracterizează prin apariția unor mutații în gena p53, care o privează de capacitatea de a îmbunătăți diferențierea macrofagelor.

Discutând despre importanța macrofagelor în menținerea homeostaziei imunologice și tisulare, nu se poate ignora încă o problemă și, aparent, foarte importantă. Ideea este că macrofagele au capacitatea de a recunoaște și de a fagocita în mod diferențial corpurile apoptotice și particulele necrotice.

În ciuda faptului că și alte celule au această capacitate, este cel mai pronunțată la macrofage. Această linie de cercetare este dezvoltată în mod activ de către V. Fadok și colab., drept urmare mecanismele și condițiile de fagocitoză a corpurilor apoptotice au devenit acum cunoscute. Macrofagele apar și recunosc corpurile apoptotice folosind o varietate de mecanisme, inclusiv integrine, fosfatidilserina (PS)-3, lectine și altele.

Macrofagele umane monocitodependente și alveolare, macrofagele de măduvă osoasă de șoarece recunosc și fagocitează corpurile apoptotice prin sistemul integrinei vb3, care pe macrofagele umane se asociază cu superfamilia receptorilor de captatori CD36-SR-B; liganzii săi: colagen I, IV, V, trombospondină, fosfolipide, acizi grași cu lanț lung.

Gena care codifică acest receptor a fost donată și s-a demonstrat că în timpul apoptozei de către macrofage există o asimetrie în aranjarea fosfolipidelor membranare, care este deosebit de pronunțată atunci când macrofagele exprimă fosfatidilserina.

La studierea macrofagelor alveolare, s-a constatat că expresia receptorului scavenger și a CD14 este reglată de IL-6 și IL-10. Cu toate acestea, există o natură diferită a efectelor reglatoare ale acestor citokine asupra acestor receptori: IL-6 îmbunătățește expresia CD14 și suprimă expresia ARNm a receptorului scavenger; în contrast, IL-10 reduce expresia CD14 și crește expresia receptorului scavenger (toate efectele sunt dependente de doză și sunt determinate de timpul de cultură).

Macrofagele umane monocitodependente fagocitează corpurile apoptotice folosind CD14, receptorul lipopolizaharidic, a cărui funcție nu a fost pe deplin elucidată.

Procesul de legare și fagocitoză a corpurilor apoptotice este însoțit de acțiune antiinflamatoare, care are loc cu participarea mecanismelor autocrine și/sau paracrine, care includ TGF|3, PGE-2 și factorul de activare a trombocitelor (PAF). În timpul fagocitozei corpurilor apoptotice de către macrofagele umane, producția de IL-4, IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFa, leucotrienă C-4, tromboxan B-2 este inhibată; în paralel cu aceasta, crește producția de TGFpi, PGE-2 și PAF.

Trebuie subliniat faptul că mulți dintre receptorii necesari pentru recunoașterea corpurilor apoptotice sunt, de asemenea, foarte importanți pentru imunitatea înnăscută. Acești receptori includ integrinele, receptorii captatori de clasa A și B, receptorul asemănător lectinei LOX1 (oxidat asemănător lectinei), unii receptori pentru complement și CD14.

Oarecum neașteptat, și poate chiar paradoxal, atunci când acești receptori se leagă de microorganisme sau de produsele lor, în multe cazuri se dezvoltă o reacție proinflamatoare și se observă stimularea imunității dobândite. În schimb, absorbția corpurilor apoptotice nu este asociată cu inflamație, iar imunitatea adaptivă nu este activată. În acest sens, este necesar să explicăm un astfel de opus diametral al proceselor care apar atunci când sunt activați aceiași receptori.

Aceste date, indiferent de interpretarea care le va fi dată în viitor, sunt extrem de importante și interesante, deoarece dezvăluie forme necunoscute anterior de participare a macrofagelor la inflamație și imunitatea dobândită.

Mai departe, în experimentele efectuate pe macrofagele măduvei osoase, s-a demonstrat că, după ingestia de neutrofile necrotice, acestea au stimulat proliferarea limfocitelor T in vitro, au crescut expresia CD40, iar astfel de macrofage au conținut un nivel ridicat de TGFP, dar TNFa scăzut; efecte similare nu au fost observate în timpul fagocitozei neutrofilelor apoptotice.

Un nivel ridicat de TGFP în macrofage în timpul fagocitozei corpurilor apoptotice este considerat protecție împotriva citokinelor proinflamatorii; acest proces are loc cu participarea p38, kinazei de activare a mitogenului (MAPC) și NF-kappaB.

Dovezile acumulate sugerează că înghițirea și digestia celulelor necrotice sau lizate induc un răspuns imunologic și inflamație, ceea ce nu are loc în cazul fagocitozei corpurilor apoptotice.

În acest sens, întrebarea pusă de V. Fadok și coautorii în titlul unuia dintre articolele lor este foarte legitimă: „Poate receptorul fosfatidilserinei să fie un comutator molecular care determină cine ar trebui să plece?”. Întrebarea pusă nu este lipsită de o orientare discutabilă și presupune nu doar complexitatea răspunsului, ci și calea dificilă care trebuie parcursă pentru a-l obține.

Semnificația biologică profundă a fenomenului, care constă în caracteristicile fagocitozei celulelor necrotice și apoptotice, este evidentă. Încălcarea mecanismelor de curățare a organismului prin apoptoză poate fi cauza tranziției inflamației acute la bolile inflamatorii cronice, inclusiv patologia autoimună.

Din păcate, acesta este extrem de interes Întreabăîncă foarte puţin studiat în procesul tumoral. Lucrările disponibile sunt rare. Ca exemplu, pot fi citate date despre fagocitoza celulelor apoptotice ale liniei de carcinom de colon uman HT-29.

Aceste studii arată că expresia moleculelor de fosfatidilserină și a lanțurilor de carbohidrați se modifică în funcție de stadiul fagocitozei: expresia galactozei a fost la fel de importantă pentru toate etapele apoptozei, expresia fosfatidilserinei - la ulterioare și stadii târzii.

Studiul acestei probleme în procesul tumoral poate fi de interes din diverse motive. Este destul de realist să presupunem că, pe de o parte, absorbția corpurilor apoptotice în anumite condiții poate crea un rezervor de antigene tumorale în macrofage cu prezentarea lor ulterioară, pe de altă parte, fagocitoza celulelor tumorale necrotice poate fi una dintre motive pentru efectele supresive ale macrofagelor asupra celulelor sistemului imunitar.

În cele din urmă, nu se poate fi de acord cu presupunerea că eliberarea de citokine supresoare de către macrofage în timpul fagocitozei celulelor tumorale lizate poate fi unul dintre motivele pentru care tumora scapă de controlul imunologic.

Discutând problema fagocitozei corpurilor apoptotice și necrotice de către macrofage, trebuie remarcat, de asemenea, că macrofagele care exprimă FasL sunt capabile să fagocitize celulele tumorale apoptotice care nu exprimă acest antigen.

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

Rezultatul depinde de capacitatea fagocitelor mononucleare de a elimina stimulii inflamatori răspuns inflamator: fie rezoluția sa, fie progresia cu o manifestare mai pronunțată a bolii. În zona inflamației, fagocitele mononucleare au trei funcții distincte, dar înrudite.

Recunoașterea și îndepărtarea stimulilor inflamatori

Fagocitele mononucleare au o serie de mecanisme speciale pentru recunoașterea, îndepărtarea și distrugerea diverșilor stimuli care pot perturba homeostazia organismului. Împotriva agenților infecțioși, fagocitele folosesc mecanisme citotoxice. Acestea includ formarea de substanțe care conțin oxigen reactiv (ioni hidroxil, radicali superoxid și peroxid de hidrogen). S-a demonstrat că producția lor este strâns legată de capacitatea fagocitelor mononucleare de a exprima proprietăți extracelulare citotoxice și citocide. Agenții patogeni sunt apoi fagocitați de sistemul celular lizozomal; acţiunea combinată a diferitelor enzime hidrolizante ale acestui sistem duce la distrugerea efectivă a materialului absorbit.

O serie de sisteme de receptori specializate ale macrofagelor mononucleare facilitează

recunoașterea și îndepărtarea fagocitară a stimulilor inflamatori. În acest proces, produșii limfocitelor T și B joacă un rol deosebit de important (Fig. 31). Anticorpii sintetizați de limfocitele B leagă antigenele cu formarea de complexe imune. Fagocitele mononucleare au mai multe (cel puțin trei) tipuri variate receptori de mare afinitate pentru complexul antigen-anticorp, care asigură recunoașterea și îndepărtarea lor prin fagocitoză. Deoarece recunosc fragmente Fc ale imunoglobulinelor complexelor imune și, în unele cazuri, fragmente Fc ale anticorpilor liberi, se numesc receptori Fc. Un alt ligand pentru stimularea fagocitozei sunt complexele imune activate de complement care leagă receptorii C3b.

Legarea stimulilor inflamatori de receptorii specifici ai fagocitelor mononucleare inițiază procesul de fagocitoză. Fagocitoza se caracterizează prin invaginarea acelei părți a membranei plasmatice de care se atașează stimulul inflamator. Acest proces este mediat de activitatea coordonată a unui grup de proteine ​​contractile,

Limfocite

Orez. 31. Reacții ale fagocitelor mononucleare la produsele răspunsurilor imune în zona inflamației.

Limfocitele care răspund la stimuli inflamatori imunogeni produc limfokine și anticorpi care formează complexe imune. Complexele imune generează stimuli chemotactici care atrag PMN și fagocitele mononucleare în zona de inflamație. Celulele fagocitare înghit complexele imune, care sunt apoi degradate. Stimularea excesivă a celulelor fagocitare de către limfokine sau complexe imune duce la eliberarea unui număr de mediatori inflamatori, inclusiv proteinaze care provoacă distrugerea țesuturilor. În plus, fagocitele mononucleare secretă factori care stimulează activitatea limfocitelor, precum și proliferarea țesutului conjunctiv în fibroză.

amintește foarte mult de proteinele similare ale mușchilor netezi. Celulele fagocitare, în special la periferia citoplasmei, conțin o cantitate mare de actină și miozină. Aceste proteine, precum și unele proteine ​​de reglare, au fost izolate în formă pură din macrofagele alveolare. S-a stabilit că formarea pseudopodiilor, care se formează în jurul stimulilor inflamatori, este asociată cu mobilizarea ionilor de calciu, care stimulează asamblarea și funcționarea dependentă de energie a proteinelor contractile. Înconjurat de pseudopode, stimulatorul de fagocitoză ajunge într-o vacuolă numită fagozom, care călătorește către lizozomi. Toate aceste procese sunt posibile numai în prezența microtubulilor intacți. Lizozomii macrofagelor conțin un număr mare de diferite proteinaze, glicozidaze și lipaze cu activitate specifică ridicată. Aceste enzime sunt necesare pentru distrugerea intracelulară rapidă a substanțelor absorbite. Pe lângă fagocitoză, fagocitele mononucleare sunt capabile de endocitoză fluidă (pinocitoză), realizată prin mecanisme specifice și nespecifice. S-a stabilit că macrofagele din cavitatea peritoneală a șoarecilor internalizează aria membranelor plasmatice (echivalent cu suprafața lor totală) la fiecare 35 de minute; rata crește semnificativ atunci când fagocitele mononucleare sunt stimulate de stimuli inflamatori.

Fagocitele mononucleare au o varietate de funcții endocitare independente de produșii limfocitelor activate. În plămâni, macrofagele alveolare îndepărtează o serie de particule toxice și inerte prin fagocitoză. Contactul prelungit cu anumite substanțe, precum siliciul sau azbestul, poate duce la cronicizare pulmonară boli inflamatorii, mediată parțial de substanțe secretate de macrofage. Fagocitele mononucleare pot fi, de asemenea, implicate în dezvoltarea aterosclerozei. Acumularea de lipoproteine ​​cu densitate joasă modificată în fagocitele mononucleare are loc cu participarea unor receptori specifici și duce la formarea de celule spumoase încărcate cu ester de colesterol. Prezența unor astfel de celule este semn distinctiv plăci de ateroscleroză.

Substanțele nedigerate rămân în lizozomii secundari ai fagocitelor mononucleare la locul interacțiunii lor inițiale.
(tatuaj - exemplu tipic); o alternativă la aceasta este migrarea celulelor din organism prin sistemul respirator sau tractul digestiv. În plus, unele populații de fagocite mononucleare au funcții specializate, prezentând un stimul inflamator sub formă de imunogen celulelor sistemului limfoid. Limfocitele răspund imunogenului cu formarea unor substanțe specifice, și anume limfokine și anticorpi, care facilitează funcționarea fagocitelor mononucleare în timpul întâlnirilor ulterioare cu imunogenul.

Prezentarea antigenelor la limfocitele T: declanșarea legăturii aferente a sistemului imunitar

În ultimii ani, s-a stabilit că fagocitele mononucleare joacă un rol critic în prezentarea imunogenului la limfocite. Deși mecanismele exacte care stau la baza prezentării rămân neclare, se știe că, în condiții fiziologice, imunogenul este asociat cu fagocitele mononucleare și că are loc contact fizic direct între celula care poartă imunogenul și limfocit.

Pe fig. 32 prezintă secvența prezentării antigenului de către fagocitele mononucleare la limfocite, precum și evenimentele ulterioare din sistemul imunitar. Prezentarea antigenului este posibilă cu singeneitatea fagocitelor și limfocitelor mononucleare. În plus, pentru prezentare este necesară o legătură directă sau indirectă între imunogen și antigenele 1a. S-a demonstrat că anticorpii la antigenele 1a suprimă recunoașterea de către limfocitele T a imunogenului asociat cu fagocitele mononucleare.

Nu toate fagocitele mononucleare au antigene la suprafața lor; numărul lor depinde nu numai de țesutul în care se află, ci și de micromediul local la un moment dat. Este probabil ca limfocitele să răspundă la

antigenul prezentat acestora, poate la rândul său să crească numărul de fagocite mononucleare purtătoare de la-antigen. Fagocitele mononucleare exercită, de asemenea, control genetic asupra dezvoltării răspunsului imun. Acest control depinde de capacitatea fagocitelor mononucleare de a exprima antigenele la corespunzătoare, care

Limfită

Complexe Antigen solubil - anticorp g radula

Diferenţiere

Cușcă de formare a anticorpilor

Orez. 32. Prezentarea imunogenilor de către fagocite mononucleare la limfocite.

promovează expansiunea clonală a limfocitelor T și B pentru a asigura sinteza limfokinelor și a anticorpilor.

Activitatea secretorie a fagocitelor mononucleare

Participarea cu mai multe fațete a fagocitelor mononucleare la protecția organismului și în inflamație cronică cere ca acestea să aibă cea mai mare mobilitate funcțională atunci când interacționează cu alte tipuri de celule, componente ale țesutului conjunctiv și stimuli inflamatori în mediul extracelular. În acest sens, fagocitele mononucleare sintetizează și secretă un număr mare de mediatori biologic activi (Tabelul 4). Eliberarea unor astfel de mediatori nu are loc simultan: ei sunt secretați ca aceia
funcții care sunt necesare fagocitelor mononucleare în acest stadiu al procesului inflamator. În mod clar, produsele de secreție sunt importante în facilitarea eliminării organismelor patogene și a altor stimuli inflamatori, precum și în îmbunătățirea proceselor de reparare și repararea daunelor rezultate. Este posibil ca unele aspecte ale proceselor inflamatorii cronice să fie luate în considerare în legătură cu secreția aberantă a diverșilor produși ai fagocitelor mononucleare. Unele produse sunt secretate continuu de fagocitele mononucleare, inclusiv enzimele lizozima si lipoprotein lipaza, in timp ce altele sunt eliberate numai atunci cand fagocitele mononucleare sunt expuse la stimuli inflamatori sau produse ale reactiilor imune (Fig. 33).

Tabelul 4. Produse secretoare ale fagocitelor mononucleare

Enzime hidrolitice Lizozima

Proteaze neutre Hidrolaze lizozomale Lipoprotein lipază

Inhibitori ai enzimelor proteolitice α2-Macroglobulin AgProtease inhibitor

Factori care modifică proliferarea celulară Factorul de stimulare a coloniilor Factor de maturare a timusului Factor angiogenic Stimulator al proliferării fibroblastelor Interleukina-1 Factor antagonist glucocorticoid Fibronectină Factorul de creștere derivat din trombocite Eritropoietina

Factori care încalcă viabilitatea infecțioase

agenți și celule eucariote

Apă oxigenată

Radicali hidroxil

interferonul

Factorul listericid

Proteina care leagă vitamina B12

factor de necroză tumorală

Factori legați de mediatorii inflamatori umorali

Toate componentele căii alternative și componentele timpurii ale căii clasice a complementului Factorul procoagulant Factorul de coagulare

Interleukina-1

Inițial, interleukina-1 a fost caracterizată ca un produs secretor al fagocitelor mononucleare cu o greutate moleculară de 18.000 daltoni, care mediază o serie de efecte biologice importante ale acestor celule (vezi capitolul 15). După cum arată studiile in vitro, aceste efecte includ următoarele: stimularea proliferării timocitelor; formarea interleukinei-2 de către limfocite; proliferarea fibroblastelor; sinteza de către condrocite și sinoviocite a proteinazei neutre, precum și a prostaglandinelor și proteinazei; sinteza proteinei de fază acută de către hepatocite; chemotaxia leucocitară; resorbtia osoasa. In vivo, interleukina-1 provoacă febră, modificări ale nivelurilor de ioni metalici și o creștere a nivelurilor de proteine ​​în fază acută. Recent, cel puțin două forme de interleukină-1 umană au fost izolate în formă pură și au fost identificate două gene umane care codifică molecule cu activitate de interleukină-1.

enzime hidrolitice

ardere. Aceste enzime, inclusiv activatorul plasminogenului, elastaza și colagenaza, cauzează probabil degradarea și deteriorarea țesuturilor, precum și o accelerare a metabolismului țesutului conjunctiv, care este însoțită de îndepărtarea produselor de degradare și vindecarea zonelor de inflamație.

Factorii de proliferare și diferențiere celulară

O trăsătură caracteristică a multor inflamații cronice este proliferarea locală a țesuturilor asociate cu focare de celule limfoide activate. Un exemplu izbitor al unui astfel de proces este proliferarea panusului articulației sinoviale în artrita reumatoidă. În astfel de condiții, factorii solubili, inclusiv interleukina-1 și factorul de creștere a trombocitelor, care sunt secretați de fagocitele mononucleare, pot stimula proliferarea atât a limfocitelor (cu sinteza ulterioară de anticorpi și limfokine) cât și a fibroblastelor, sintetizând ulterior colagenaza și componentele țesutului conjunctiv. Această ipoteză este în concordanță cu observarea eliminării hipersensibilității de tip întârziat de către substanțele care sunt selectiv toxice pentru fagocitele mononucleare, precum și vindecarea afectată a rănilor la animalele de experiment după administrarea de ser antimacrofag.

Procoagulante

În reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat și respingerea țesutului alogen, precum și în encefalomielita alergică experimentală și reacția Schwartzman, se observă adesea depunerea de fibrină. Studii recente au arătat că formarea fibrinei în leziuni poate fi inițiată de activitatea procoagulantă emanată din fagocitele mononucleare. Eliberarea unui astfel de factor procoagulant pare să depindă de semnalul limfocitelor T. Fagocitele mononucleare pot iniția, de asemenea, îndepărtarea fibrinei prin secretarea activatorului de plasminogen. Este important ca activitatea procoagulantă să fie produsul monocitelor nou ajunse la locul inflamației, în timp ce activatorul plasminogenului este sintetizat de macrofage mai diferențiate care se maturizează sub acțiunea limfokinelor sau a altor stimuli prezenți la locul inflamației.

Produse de oxidare a acidului arahidonic

Fosfolipidele fagocitelor mononucleare conțin o cantitate neobișnuit de mare de acid arahidonic și, după cum sa dovedit în ultimii ani, aceste celule au un potențial semnificativ pentru sinteza prostaglandinelor și leucotrienelor. Sinteza lor este îmbunătățită prin expunerea macrofagelor la stimuli inflamatori, inclusiv complexe imune. Pe baza acestei descoperiri și a efectelor deja cunoscute ale prostaglandinelor exogene (în special seria E) care suprimă diferite funcții efectoare ale limfocitelor, s-a sugerat că prostaglandinele fagocitelor mononucleare pot acționa ca modulatori inhibitori ai funcției limfocitelor in vivo. Această presupunere a fost confirmată cercetări clinice, unde s-a demonstrat o creștere a răspunsului imun la utilizarea inhibitorilor sintezei prostaglandinelor (indometacin). Se crede că fagocitele mononucleare contribuie la mediarea hipersensibilității imediate prin sintetizarea leucotrienelor B4 și C4. Se știe că leucotrienele fac parte din substanța anafilaxiei care reacţionează lent (vezi capitolul 10).

Metaboliți ai oxigenului

În timpul exploziei metabolice care însoțește interacțiunea macrofagelor cu stimuli fagocitați și alți stimuli, se formează o serie de metaboliți de oxigen potențial toxici. Cu o durată de viață excepțional de scurtă, ele pot media mai multe funcții importante, inclusiv citotoxicitatea dependentă de celule pentru celulele tumorale și agenții infecțioși, inactivarea anumitor proteine ​​(inhibitorul de α-1-proteinază) și formarea de stimuli chemotactici în timpul peroxidării acizilor grași nesaturați. .în special acidul arahidonic.

Completa

Proteinele de complement conțin mai mult de 20 de molecule (vezi capitolul 12) care sunt activate în cascadă după interacțiunea cu complexele imune sau direct cu stimulii inflamatori. Produsele de activare a complementului îmbunătățesc

funcția fagocitelor, stimulând chemotaxia și fagocitoza, precum și eliberarea mediatorilor din acestea. De o mare importanță funcțională este secreția multor componente ale complementului de către monocitele din sângele periferic uman.

Reprezentat de precursori de măduvă osoasă ai fagocitelor, monocitelor și macrofagelor tisulare.

În funcție de localizare, au numele corespunzător, structura și funcțiile sunt aceleași.

Functii:

1. Celulele efectoare cheie ale imunității înnăscute (împreună cu NK-L și neutrofile).

2. Fiind una dintre formele de APC, acestea sunt implicate în formarea imunității adaptative (împreună cu celulele dendritice și V-L).

3. Particulele străine activate în timpul endocitozei secretă produse solubile cu activitate variată: lizozimă, proteaze, colagenaze, elastază, activator de plasminogen, citokine, componente ale sistemului complement, prostanoide, fibronectină, factori de coagulare a sângelui etc.

4. Unii sunt chimioatractanți care recrutează diferite tipuri histologice de celule, în principal din seria mieloide, în focarul inflamației.

5. Unele sunt microbicide datorită produselor lizozomice secretate în timpul exocitozei.

6. Unele dintre produsele lor au proprietăți de vindecare a rănilor.

7. Endocitoza celulelor învechite și distruse ale propriului corp.

8. Un număr de citokine ale acestora promovează interacțiunile intercelulare, prezintă proprietăți inflamatorii, dezvoltă activitate de reglare în relație cu celulele sistemului imunitar și promovează distrugerea tumorilor.

Monocite(3-11% în sânge) - promonocitele monoblastelor de celule stem mieloide se formează în măduva osoasă sub influența citokinelor, în decurs de o zi sunt evacuate în fluxul sanguin, unde rămân până la 2 zile. (12-32 ore). Ele sunt împărțite în 2 grupe: circulante și parietale - în contact strâns cu celulele endoteliale și gata pentru migrarea interendotelială în țesuturi, unde se transformă în macrofage. Se poate diferenția în celule dendritice mieloide. În țesuturi sunt de până la 30 de zile. Lizozomii monocitelor conțin un număr mare de enzime (lizozimă, lactoferină, peptide antibiotice, hidrolaze acide - proteaze, nucleaze etc.). Pe membrană sunt exprimate multe structuri moleculare, inclusiv antigeni de histocompatibilitate, receptori pentru componentele sistemului complement, citokine, chemokine etc. Funcții de protecție- recrutează celule inflamatorii la focarul inflamator, funcţionează efector la celulele ţintă străine genetic (citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi), secretă produse bactericide, absorb antigenul şi asigură fragmentarea acestuia (1 monocit fagocită aproximativ 100 de bacterii (neutrofile - 5-25)) , precursor al macrofagelor

macrofage- primul care întâlnește antigenul în țesutul deteriorat de acesta (împreună cu neutrofilele). Producerea de citokine datorită activării lor este un stimul inductor important pentru implicarea în formarea focarului inflamator al neutrofilelor și altor leucocite, inclusiv monocite, care formează macrofagele unui nou val. De asemenea, este baza pentru crearea unei mase cantitative de celule necesare pentru fragmentarea completă a antigenului și finalizarea inflamației. Celulele cu viață lungă - trăiesc în țesuturi luni - ani.

Migrarea dirijată a macrofagelor(chemotaxie) la antigen și la focarul inflamației emergente este asigurată sub influența chemotaxine sau chemoatractanți. Proprietățile chimioatractanților sunt posedate de moleculele chimiotactice ale microbilor; citotaxine produse de fagocite și alte celule. sub influența endotoxinelor bacteriene; produse de distrugere a țesuturilor; secretele celulelor activate din focarul inflamator - interleukine, chemokine, histamina, leucotriene etc.; componentele formate în timpul activării sistemului complementului etc. Limitați chemotaxia - o serie de produse bacteriene, unii hormoni, a2-macroglobulină etc. Există structuri de receptor corespunzătoare pe membrană, interacțiunea liganzilor cu care formează un semnal specific, a cărui trecere de-a lungul căilor de semnalizare intracelulară determină direcția funcționării fagocitelor, în special mișcarea direcțională. Baza sa este reacția proteinelor citoscheletice (actina), o schimbare a formei celulei de la rotund la triunghiular cu pseudopodii.

Se numește mișcarea celulelor în absența unui gradient chimioatractant migrarea spontană a fagocitelor, creșterea nedirecțională a mobilității celulare sub influența substanțelor chimice - chemokineza.

Chemotaxia macrofagelor indusă de chemoatractanți este însoțită de interacțiunea acestora cu antigenul, absorbția și fragmentarea acestuia, acest proces include etapele de interacțiune a receptorilor cu liganzii.

Receptorii care asigură recunoașterea hipertensiunii în stadiile primare ale inflamației preimune sunt numiți receptori PRR (Pattern Recognition Receptors), adică. recunoașterea imaginii generale a AG sau a tipului său nedetaliat.

Structura imaginii generale a hipertensiunii infecțioase este desemnată ca mozaic molecular patogen - PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) - acestea sunt structurile bacteriilor, virușilor, protozoarelor, ciupercilor, componentelor care în mod normal sunt absente în organism.

Receptorii PRR în funcție de activitatea funcțională sunt împărțiți în recunoscând antigenul PAMP și promovează endocitoza și fragmentarea acestuia și semnal - activarea genelor de citokine pentru formarea unui răspuns imun.

Un alt tip de receptori pentru moleculele de origine endogenă: la IgG și IgE, pentru a completa componente, un număr de citokine, proteine ​​de adeziune etc. Un rol important îl au antigenele de histocompatibilitate de clasa I și II localizate pe membrana lor, care au mare importanțăîn stadiile ulterioare ale inflamației preimune.

Fagocitoza mediată prin receptori către moleculele derivate din ser care opsonizează o celulă microbiană - proteina C-reactivă, proteinele sistemului complementului, pentraxinele, ficolinele, colectinele, anticorpii IgG etc. indirectși mediat prin structurile moleculare ale PAMP - direct.

Grupul de receptori PAMP include familii:

1. Receptori Toll-like (11 clase) - TLR (Toll-Like Receptors) - pe suprafața celulei, recunosc diverse componente ale microorganismelor patogene;

2. Receptorii care leagă situsuri de nucleotide îmbogățite în repetă de leucină (20 + 14) - NBS-LRR (Nucleotide-Binding Site - Leucine-Rich Receptors) - intracelular, recunosc componentele microorganismelor care au intrat în citoplasma celulei.;

3. Receptorii „pentru colectarea gunoiului” (6) - SR (Scavenger Receptors) - de pe suprafața celulei, leagă lipoproteinele de joasă densitate modificate, suferă endocitoză (spre deosebire de alți receptori) și fragmentare.

4. Receptorii multilectinelor - MLRF (Multilectin Receptors Family) - recunosc carbohidrații și se leagă în funcție de tipul protein-carbohidrat etc.

Granulocite

Citoplasma lor conține granule. În funcție de colorarea granulelor, acestea se împart în bazofile (colorați bazici), eozinofile (coloranți acizi), neutrofile (necolorați). Ele se formează în măduva osoasă dintr-un precursor mieloid comun, trec prin mai multe etape de maturare, iar în ultima etapă de diferențiere sunt evacuate în sânge. După o scurtă circulație în sânge (ore), acestea pătrund în țesuturi, unde mor prin mecanismul apoptozei.

1) Neutrofile(granulocite neutrofile) - leucocite polimorfonucleare, subdivizate în tinere (metamielocite, nucleu în formă de fasole), stab (nucleu în formă de potcoavă) și segmentate (nucleu de 2-5 segmente). Se maturizează în măduva osoasă de la 7 la 14 zile. cu o rată de 8 milioane de celule/h. sub influența citokinelor.

În procesul de maturare în citoplasmă, 2 tipuri de granule care conțin mai mult de 20 de enzime proteolitice etc.:

1. Primar sau azurofil(la stadiul de promielocite);

2. Secundar sau specific(mielocit) - 80%.

Sunt evacuați din măduva osoasă în decurs de o zi după maturare, populația cea mai numeroasă (60-75% - carnivore, 50% - cai, 20-30% - rumegătoare, 40-70% - oameni).

În sânge formează 2 bazine - circuland(în sânge 6-14 ore) și marginal sau parietal(în tractul gastrointestinal, ficat, plămâni, până la 7 zile), moarte prin apoptoză și fagocitată de macrofage.

Sub influența stimulilor chimiotactici (produse microbiene, țesuturi deteriorate etc.), ei sunt primii care migrează spre focarul inflamației (febră, roșeață, umflături, durere, scăderea funcției), absorb și digeră AG.

3) Bazofile sau granulocite bazofile- 0,5-1%, traiesc in tesuturi cateva zile, in sange - 4-8 ore.Ei secreta citokine si exprima receptori. Granulele primare conțin enzime hidrolitice, secundare - histamina, heparină, anafilaxină, factori de chemotaxie ai neutrofilelor și eozinofilelor. Sub influența alergenului are loc degranularea și eliberarea acestor substanțe. Ca rezultat, se formează un complex reacții defensive cauzate de contracția mușchilor netezi, bronhospasm, vasodilatație, creșterea permeabilității vasculare, recrutarea altor tipuri de celule - mononucleare, neutrofile, eozinofile, stimularea agregării trombocitelor etc.

mastocitele

Sunt celule rezidente ale țesutului conjunctiv, care se găsesc în principal în piele, organe respiratorii și tractul gastrointestinal. În stare liberă - în membranele mucoase, lumenul bronhiilor, țesutul conjunctiv de-a lungul fibrelor nervoase și vaselor de sânge. În funcție de localizare și produse granulare, acestea sunt împărțite în țesut conjunctiv și mucos (sau atipice). Conțin multe granule metacromatice mari, care sunt lizozomi modificați. Ei sintetizează factori de chimiotaxie ai neutrofilelor și eozinofilelor, citokinelor, factorului de agregare plachetar, mediatori ai leziunii și reparației tisulare - chimaza, triptaza, acid hialuronic, histamina, serotonina, heparina, leucotriene, prostaglandine etc. La activare, are loc denaturarea, produsele granulare sunt eliberate in spatiul extracelular si prezinta efecte variate, in functie de necesitate - contractia muschilor netezi, actiune chemotactica, enzimatica sau vasoactiva, stimularea terminațiile nervoase periferice etc. În ceea ce privește funcțiile, sunt analogi ai bazofilelor, dar de la predecesori diferiți.

trombocite

Structuri postcelulare fără nuclee ale megacariocitelor mature, fragmente din citoplasma lor. Megacarioblaste Þ Promegacariocite Þ megacariocite- trăiește 10 zile. și fiecare produce 2-5 mii. trombocite- trăiesc 8-11 zile, exprimă receptori, au izoantigene din grupele sanguine Rh și A, B, 0.

2 tipuri de granule, inclusiv factorii de coagulare a sângelui: 1) a-granule- enzime (glucuronidază, fosfatază, trombokinază etc.) și 2) corpuri dense- compuși (fibrinogen, serotonină, ADP, ATP etc.). Când peretele vasului este rupt, acesta este secretat de țesutul deteriorat factor extern coagularea sângelui, determinarea aderenței trombocitelor la suprafața deteriorată. În același timp, granule dense care conțin factor intrinsec de coagulare. Induce agregarea trombocitară, care trombozează vasul.

Ambii factori activează protrombina (proteina plasmatică) la trombină sub influența cofactorului tromboplastinic tisular, care este activat la deteriorarea țesutului. Sub influența trombinei, fibrinogenul formează fire de fibrină care asigură coagularea (coagularea) sângelui. Atașându-se la firele de fibrină, trombocitele contribuie la compactarea cheagului, care scade în dimensiune datorită retragerii firelor de fibrină în tromb. Tromboza vaselor de sânge previne, de asemenea, reinstalarea microbilor cu fluxul de sânge în tot organismul.

Trombocitele activate eliberează substanțe implicate în inflamație (hidrolaze, lipide vasoactive etc.).

Se crede că au un efect citotoxic asupra trematodelor.

celule endoteliale

Într-un țesut în repaus, celulele endoteliale ale vaselor mici reglează procesele de extravazare fiziologică a macromoleculelor și leucocitelor din vasele de sânge în țesuturi care mențin constanta genetică. mediu intern organism.

Sub influența microorganismelor, produsele din țesutul deteriorat sau citokinele produse de fagocite mononucleare, granulocite, mastocite, trombocite, limfocite, celule endoteliale scuamoase sunt activate și transformate în celule endoteliale înalte (cubice) care căptușesc venule postcapilare.

Acesta este unul dintre cele mai importante etapele inițiale inflamație emergentă, afectând semnificativ etapele ulterioare. Ea conduce la dezvoltarea proceselor care atrag celulele sistemului imunitar către focarul emergent al inflamației: producția de citokine și, mai ales, a-chemokine (neutrofile) și b-chemokine (mnocite și limfocite), care sunt principalele chimioatractanți care activează emigrarea leucocitelor din sânge în țesut. Expresia moleculelor de adeziune asupra celulelor endoteliale și leucocitelor este semnificativ crescută, acestea din urmă sunt întârziate și fixate pe suprafața primelor, ceea ce contribuie la diapedeza leucocitelor prin peretele vascular.

Alte procese în timpul activării sunt creșterea rezistenței la apoptoză a celulelor, activitatea bactericidă a endoteliului (NO), activarea trombocitelor, sinteza prostaglandinelor, durerea, vasodilatația, creșterea permeabilității vasculare, suprimarea agregării trombocitelor.

Cursul 6

1. Antigene

1. AH și condițiile care determină imunogenitatea acestora

antigene sau imunogeni substanțele de natură biologică sau chimică se numesc substanțe care sunt structural diferite de moleculele propriului corp, recunoscute de sistemul imunitar ca străine genetic și capabile să provoace un răspuns imun specific atunci când intră în organism, în scopul distrugerii și eliminării lor. .

AG se împarte în 3 grupuri principale :

1. Exogen

2. Endogen – autoantigeni

3. Alergeni

AG au diferențe structurale care le determină specificitatea.

Condițiile pentru inducerea unui răspuns imun depind de structura AG și de genotipul individului imunizat.

AG sunt proteine, polipeptide, polizaharide, lipopolizaharide, lipoproteine, anumiți compuși macromoleculari sintetici, viruși, bacterii, protozoare, ciuperci, helminți, tipuri diferite celulele și componentele lor etc.

Formarea răspunsului imun este determinată de aportul de AG și recunoașterea acestuia de către aparatul receptor al celulei. Nu întreaga moleculă AG este recunoscută, dar micile sale grupuri chimice - epitopii sau determinanti antigenici.

În organism se formează atâtea tipuri de anticorpi, câte determinanți ai diferitelor structuri în AG sunt disponibili pentru recunoaștere de către receptorii care recunosc antigenul celulelor limfoide, de exemplu. pentru fiecare epitop, se formează un anticorp complementar acestuia, care interacționează în mod specific numai cu epitopul dat sau cu aceeași structură.

Volumul epitopului - 2-3 nm3, lungime - 2,4 nm (7-15 resturi de aminoacizi sau 6 monozaharide), greutate moleculară 0,6-1,0 kJ.

Aceste molecule determină specificitatea hipertensiunii arteriale- liniare sau globulare, spre deosebire de alte AG, interacționează cu receptorii de recunoaștere a antigenului ai limfocitelor și cu anticorpii împotriva unui AG specific.

Structurile moleculare mai mici nu posedă proprietăți antigenice.

Numărul de epitopi în diferite AG variază: ovalbumină - 5, toxina difterice - 8, virusul mozaicului tutunului - 650, limfocite - 1000.

Se caracterizează numărul de epitopi care leagă numărul maxim de molecule AT valența antigenului.

De obicei, valența crește odată cu creșterea greutății moleculare a AG. Dar nu este un criteriu exact pentru numărul de epitoane. Numărul de epitopi din AG poate fi mai mare din cauza zonelor din globul care sunt inaccesibile AT.

Prin urmare, hipertensiunea arterială se caracterizează printr-un grad ridicat de specificitate. Excepția este hipertensiune arterială reactivă încrucișată , inclusiv epitopi cu o structură similară (de exemplu, reacția eritrocitelor de oaie cu antiser de iepuri, imunizate cu AG ale organelor de cobai (ficat, rinichi etc.) - Forsman AG).

Procesul opus este efect competitiv antigen , adică absența unei reacții imunologice sau scăderea ei vizibilă a AG sau a determinantului antigenic atunci când un alt AG sau determinant este introdus în organism.

Distinge 3 forme de competiție AG :

1. Intramolecular – antigenele concurente sau determinanții sunt localizați pe o moleculă de antigen.

2. Intermolecular – epitopii antigeni concurenți sunt localizați pe diferite molecule.

3. consistent - un fel de intermolecular, apare în timpul imunizării secvenţiale cu diferiţi antigeni.

Se numește hipertensiunea arterială care induce suprimarea răspunsului imun la alți antigeni hipertensiune arterială dominantă .

› Epitopi imuno-dominanți provoacă cea mai mare stimulare a răspunsului imun.

Abilitatea AG de a crea imunitate îi caracterizează imunogenitate .

› antigenicitate AG este o capacitate calitativă de a induce un răspuns imun de o dimensiune sau alta.

Se numesc grupuri de epitopi care determină specificitatea imunologică a AH grupuri determinante .

AG, determinând dezvoltarea răspunsul imun și reacția cu anticorpii formați împotriva lor se numesc hipertensiune arterială completă .

AG care nu sunt capabili de un răspuns imun și de producere de anticorpi, dar care sunt capabili să reacționeze cu anticorpii, se numesc hipertensiune arterială incompletă sau haptene (lipide, acizi nucleici, carbohidrați, substanțe medicinale si etc.).

Răspunsul imun împotriva haptenelor se dezvoltă numai atunci când acestea sunt combinate cu antigene cu greutate moleculară mare.

Legătura unei proteine ​​cu o haptenă sau alt antigen, care formează o nouă specificitate imunologică, se numește conjugat AG.

Proteina din antigenul conjugat se numește purtător .

Pentru antigenul conjugat sunt produse 3 tipuri de anticorpi:

1) împotriva transportatorului (recunoașteți T-L),

2) împotriva haptenei (V-L),

3) împotriva regiunii transformate a moleculei ca rezultat al conjugării purtătorului și haptenei (T-L).

Antigenii propriului corp pot provoca un răspuns imun: la spargerea formațiunilor de barieră (ex. hematoencefalice) și imunizarea antigenelor țesuturilor trans-barieră sau ca urmare a mutațiilor sau modificărilor structurale ca urmare a diferitelor influențe (ex. denaturarea proteinelor). ), când devin străine organismului, în timp ce dezvoltă leziuni autoimune.

Antigenicitatea proteinelor crește pe măsură ce diferențele filogenetice între donorul de AG și receptorul cresc și depinde, de asemenea, de funcții (proprietăți), greutate moleculară, rigiditate structurală, izometrie moleculară, doza de AG etc.

În funcție de participarea limfocitelor T la procesul de inducere a răspunsului imun, în special, producția de anticorpi, AG subdivizat în dependent de timus și timus-independent .

Acestea din urmă sunt împărțite în 2 tipuri: clasa de hipertensiune arterială independentă de timus I - activează V-Lee matur și imatur hipertensiune arterială de clasă II timus-independentă - activați doar V-L matur.

Nu există o clasificare unică a hipertensiunii arteriale. Prin solubilitate - solubil și corpuscular (insolubil); după origine - leucocitară, limfocitară, trombocitară, eritrocitară, celulară, serică, microbiană, bacteriană, cancero-embrionară etc.; in functie de procedeele folosite - transplant, in functie de structurile genetice codificante - AG complexului major de histocompatibilitate etc.

Alergenii sunt împărțiți în microbieni, insecte, casnici, industriali, alimentari etc. microbiană - pentru bacterii, virale etc.

Selectat din diverse organe- specific de organ, țesuturi - specific de țesut, diferite stadii de dezvoltare în embriogeneză - specific de etapă; tipuri diferite animale - specifice speciei; indivizi și grupuri din cadrul unei specii - izoantigene, specifice grupului; componentele distinctive ale diferiților microbi ai aceleiași specii sunt specifice tipului.

artificial sau sintetic – AG rezultat din sinteza chimica structuri după principiul analogilor naturali sau nenaturali.

SISTEMUL FAGOCITAR MONONUCLEAR(sin.: sistem macrofag, sistem monocite-macrofag) - un sistem care unește celulele, la secară au capacitatea de a endocitoză, au o origine comună, similaritate morfologică, citochimică și funcțională. Conceptul de S. m. f. propus pentru prima dată în 1969 la o conferință din Leiden în locul conceptului învechit al sistemului reticuloendotelial (vezi Sistemul reticuloendotelial). La conferinţele ulterioare de la Leiden (1973, 1978), idei despre S. m. f. a continuat să fie îmbunătățit, iar acest concept este acum acceptat de majoritatea cercetătorilor.

Baza conceptului de S. m. f. aşezat idei moderne despre originea comună și cinetica acestor celule, asemănările lor morfologice, citochimice și funcționale. Fagocitele mononucleare sunt prezente în toate țesuturile, dar în condiții normale, proliferarea precursorilor lor are loc numai în măduva osoasă (vezi). Cei mai timpurii precursori recunoscuți ai seriei de diferențiere a acestor celule sunt monoblastele - „descendenții” direcți ai celulelor stem comutate. Ca urmare a diviziunii monoblastelor, apar promonocite - precursori direcți ai monocitelor (vezi Hematopoieza). Monocitele intră în fluxul sanguin și apoi migrează în diferite țesuturi și cavități ale corpului, unde devin macrofage (vezi). Studiile experimentale au confirmat originea macrofagelor de diferite localizări din monocite care circulă în sânge. De asemenea, s-a demonstrat că diviziunea macrofagelor în țesuturi nu este esențială pentru reînnoirea lor, în timp ce celulele reticulare, celulele reticulare dendritice, fibroblastele, celulele endoteliale și mezoteliale nu au precursori în măduvă osoasă, dar sunt actualizate prin diviziunea locală în țesuturi. Schema arată originea celulelor care alcătuiesc sistemul de fagocite mononucleare, precum și localizarea lor în organe și țesuturi, tipurile de macrofage în normă și în timpul inflamației, în funcție de natura acesteia (Fig. 1).

Funcția sistemului de fagocite mononucleare este controlată de mecanisme de reglare complexe care asigură intrarea macrofagelor în țesuturi în condiții normale și patologice. Pentru a descrie starea funcțională a macrofagelor se folosesc diverse definiții (activat, imunitar, armat, indus, stimulat, exudativ etc.). Activarea macrofagelor are loc în timpul cultivării in vitro, fagocitozei bacteriilor, contactului cu antigenul, complexelor imune, lipopolizaharidele bacteriene, polinucleotidele și interacțiunii cu limfokinele (vezi Mediatorii imunității celulare). În special, participarea in vitro la monocitopoieza (și granulocitopoieza) a regulatorilor de glicoproteine, sau așa-numitele. Factori de stimulare a coloniilor, to-secara afectează rata de diferențiere a precursorilor macrofagelor și aparțin az-globulinelor cu o greutate moleculară (masă) de la 13.000 la 93.000. În diferite procese patologice, atunci când nevoia de monocite crește, producția acestora din urmă crește datorită intrării în ciclul promonocitelor neproliferante (în mod normal, doar aproximativ 40% din promonocite proliferează activ la om) și scurtării. ciclul celulei, to-ry în mod normal este în medie aprox. 30 de ore. În condiții de inflamație, macrofagele leziunii produc și eliberează un factor în patul circulator, care intensifică monocitopoieza și, ajungând la măduva osoasă, stimulează producția de monocite. Acest factor este o proteină cu o greutate moleculară (masă) de aprox. 20 000. După ce agentul dăunător este eliminat, macrofagele încep să producă un alt factor - un inhibitor al monocitopoiezei cu o greutate moleculară (masă) de cca. 50.000.

Macrofagele activate se caracterizează prin mărime crescută, funcții fagocitare, digestive și bactericide îmbunătățite. Ele cresc activitatea hidrolazelor acide, procesele metabolice. Macrofagele activate morfologic se caracterizează printr-o creștere a numărului și mărimii lizozomilor, o expansiune a complexului Golgi și o creștere a plierii membranei plasmatice. Macrofage activate cu un număr crescut de receptori pentru IgG au fost descrise la pacienții care suferă de sarcoidoză (vezi), boala Crohn (vezi boala Crohn) și tuberculoză (vezi).

Un stimulent care are un efect pronunțat și direcționat asupra macrofagelor este glucanul (un polizaharid complex din membranele celulelor de drojdie ale Saccharomyces cerevisiae). Introducerea glucanului la șoareci duce la o creștere bruscă a activității fagocitare a macrofagelor, la stimularea imunității umorale și celulare (vezi). În același timp, efectul antitumoral al macrofagelor se manifestă clar. În paralel, s-a observat acumularea de macrofage în ficat, splină și plămâni. Cercetătorii care folosesc glucan subliniază absența oricăror efecte secundare la animalele de experiment.

Medicamentele care blochează sau elimină macrofagele împiedică în primul rând participarea acestora la diferite reacții imune. Astfel, particulele de carbon coloidal captate duc la pierderea capacității macrofagelor de a procesa antigenul sau de a-l pregăti pentru interacțiunea cu limfocitele corespunzătoare în timpul dezvoltării răspunsului imun. Efectul imunosupresor al caragenanilor (poligalactoze cu greutate moleculară mare) și al particulelor de cuarț asupra macrofagelor se bazează pe efectul lor toxic selectiv. Aceiași agenți sunt utilizați pentru a studia participarea macrofagelor la diferite procese.

Modalitățile de migrare a monocitelor în țesuturi sunt diferite și nu sunt pe deplin înțelese. În plămâni, de exemplu, monocitele se diferențiază direct în macrofage alveolare, ocolind faza de maturare din interstițiu. LA cavitate abdominală o parte a macrofagelor provine din pete de lapte (vezi), unde se diferențiază de monocite. Capacitatea macrofagelor de a recircula prin vase de sânge este foarte limitat, totuși este dovedit că pot migra către limf din apropiere, noduri unde mor.

Morfofiziologie

Calitățile caracteristice inerente celulelor S. mf, în special macrofagele (vezi), sunt capacitatea de endocitoză, inclusiv fagocitoză (vezi) și pinocitoză (vezi), aderență, migrare. Macrofagele țesuturilor și cavităților seroase au o formă mai mult sau mai puțin sferică, o membrană plasmatică pliată (citolemă) și se caracterizează în primul rând prin prezența în citoplasmă a numeroși lizozomi (vezi) și fagolizozomi, sau vacuole digestive (Fig. 2). În scanare microscop electronic(vezi Microscopia electronică) pliurile de suprafață și crestele macrofagelor sunt clar vizibile (Fig. 3). Cu o capacitate pronunțată de a adera, în condiții de cultivare, macrofagele puternic răspândite pe suprafața substratului și capătă o formă aplatizată. Când se deplasează de-a lungul substratului, ele formează multe pseudopode polimorfe (vezi Celulă), iar scanările arată o margine anterioară pliată îndreptată către mișcarea celulei și procese lungi care fixează celula de substrat. Împreună cu aceasta, macrofage de localizare diferită, chiar și în cadrul aceluiași organ, de exemplu. limf, nod, diferă atât morfologic, cât și funcțional. Deci, macrofagele centrelor de lumină (germinative), spre deosebire de macrofagele fixe și libere ale sinusurilor limf, nodurile nu fagocitează antigenele, ci absorb alte particule străine și limfocite. Ele sunt de obicei izolate ca macrofage cu incluziuni colorante.

Metabolismul intracelular al fagocitelor mononucleare depinde de stadiul de diferențiere, localizare tisulară, activare și endocitoză. Principalele surse de energie pentru fagocitele mononucleare sunt glicoliza, șuntul hexosomonofosfat și metabolismul aerob. Studiile din ultimii ani au arătat că macrofagele sunt celule secretoare active, enzime care eliberează secară, inhibitori, factori și componente ale complementului în mediul lor (vezi). Principalul produs secretor al macrofagelor este lizozima (vezi), care este produsă și secretată cu o rată constantă. Spre deosebire de lizozimă, unele proteinaze neutre sunt secretate în principal de macrofagele activate. Dintre acestea, sunt cel mai bine studiati elastaza (vezi), colagenaza (vezi) și activatorii plasminogenului (vezi. Fibrinoliza) implicați în distrugerea și restructurarea țesuturilor (de exemplu, resorbția osoasă, involuția glandelor mamare și involuția postpartum a uterului). Atât macrofagele fixe, cât și cele libere secretă factori de complement nek-ry, cum ar fi C2, C3, C4, C5, factorul B și interferonul (vezi).

Metode de cercetare

Morfol tradițional. metodele, în special la nivel luminos-optic şi chiar la nivel electron-microscopic, sunt adesea insuficiente pentru identificarea fagocitelor mononucleare. Chiar și atunci când studiem celulele izolate, uneori este dificil să distingem un monocit de un limfocit sau precursori de monocite (monoblast și promonocit), de precursori de granulocite (mieloblaste și promielocite). În plus, macrofagele tisulare sunt adesea confundate cu celulele reticulare, fibroblastele, celulele endoteliale și mezoteliale, deși separarea acestor celule este de o importanță fundamentală, deoarece originea și funcția lor sunt complet diferite.

Numai utilizarea unor markeri specifici în combinație cu microscopia electronică face posibilă identificarea și evaluarea fiabilă a implicării fagocitelor mononucleare în diferite procese. Unul dintre cei mai de încredere markeri pentru identificarea fagocitelor mononucleare umane și animale este enzima esterază (EC 3.1.1.1.), care se determină histochimic atunci când se utilizează a-naftil butirat sau a-naftil acetat ca substrat. În același timp, aproape toate monocitele și macrofagele sunt colorate, deși intensitatea histochimică. reacțiile pot varia în funcție de tipul și starea funcțională a organismului, precum și de condițiile de cultivare a celulelor. În fagocitele mononucleare, enzima este localizată difuz, în timp ce în limfocitele T este detectată ca una sau două granule punctate.

Un alt marker de încredere este lizozimul (EC 3. 2. 1. 17.) - o enzimă secretată de macrofage, care poate fi detectată folosind o metodă imunofluorescentă folosind anticorpi la lizozim (vezi Imunofluorescență).

Dezvăluirea diferitelor etape ale diferențierii fagocitelor mononucleare permite peroxidaza (vezi). Granulele care conțin enzima colorează pozitiv numai în monoblaste, promonocite, monocite și macrofage ale exudatului; rezidente (adică prezente permanent în țesuturile normale) macrofagele nu se colorează.

51-nucleotidaza (EC 3.1.3.5), leucina aminopeptidaza (EC 3.4.11.1.), fosfodiesteraza I (EC 3.1.4.1.) situată în membrana plasmatică. Activitatea acestor enzime este determinată fie în omogenate celulare, fie citochimic. Detectarea Dn-nucleotidazei face posibilă distingerea între macrofage normale (rezidente) și activate (activitatea acestei enzime este ridicată la primele și scăzută la cele din urmă). Activitatea leucin-aminopeptidazei și a fosfodiesterazei, dimpotrivă, crește odată cu activarea macrofagelor.

Componentele complementului, în special C3, pot fi, de asemenea, un marker, deoarece această proteină este sintetizată numai de monocite și macrofage. Poate fi detectat în citoplasmă folosind metode imunocitochimice; componentele complementului la diferite specii de animale diferă în proprietăți antigenice.

Existența imunolului este mai degrabă caracteristică fagocitelor mononucleare. receptori pentru fragmentul Fc al JgG (vezi Imunoglobuline) și pentru componenta C3 a complementului. Fagocitele mononucleare poartă acești receptori în toate etapele de dezvoltare, dar în rândul celulelor imature numărul de fagocite mononucleare cu receptori este mai mic decât în ​​rândul celor mature (monocite și macrofage). Fagocitele mononucleare au capacitatea de a endocitoză. Prin urmare, absorbția bacteriilor opsonizate sau a eritrocitelor acoperite cu IgG (fagocitoză imună) este criteriul important care permite transportarea unei celule la S. m. f. Cu toate acestea, absorbția eritrocitelor acoperite cu complement nu are loc decât dacă fagocitele mononucleare au fost activate anterior. Pe lângă fagocitoză, toate fagocitele mononucleare se caracterizează prin pinocitoză intensă. La macrofage predomină macropinocitoza, to-ry este piatra de temelie a captării tuturor soluțiilor; Veziculele formate ca urmare a internalizării membranei (invaginarea unei secțiuni a membranei în celulă) transportă substanțe în afara celulei. Pinocitoza a fost observată și în alte celule (de exemplu, în fibroblaste), dar într-o măsură mai mică. Coloranții vitali netoxici și cărbunele coloidal nu sunt foarte potriviti pentru caracterizarea activității endocitare a fagocitelor mononucleare, deoarece sunt preluați și de alte tipuri de celule.

Antiserurile pot fi folosite pentru a detecta antigene specifici fagocitelor mononucleare, dar obținerea de anticorpi specifici acestor celule este încă foarte dificilă deoarece multe dintre antiseruri conțin anticorpi care reacţionează încrucişat cu alte tipuri de celule.

La nivel celular, capacitatea celulelor de a se diviza este apreciată prin includerea precursorului ADN marcat 3H-timidină sau după conținutul de ADN din nuclee.

Rolul sistemului de fagocite mononucleare în procesele fiziologice și patologice

Fagocitele mononucleare sunt celule polifuncționale care, având o capacitate pronunțată de endocitoză, îndeplinesc o funcție de protecție în organism, participă la procesele inflamatorii, reacțiile imune, au activitate antitumorală, participă la reglarea hematopoiezei și a metabolismului.

Funcție de protecție

Funcția de protecție a fagocitelor mononucleare se bazează pe capacitatea lor de a absorbi și distruge selectiv diferiți agenți străini. Termenul de „fagocite profesionale” le-a fost atribuit, deoarece absorbția (endocitoza) este funcția lor principală. Monocitele și macrofagele sunt capabile de mișcare direcțională determinată de factori chimiotactici specifici. Reglarea acestor factori este complexă; inhibitorii și inactivatorii lor au fost identificați în serul din sânge uman. Chemotaxia in vivo (vezi Taxis) este cauzată de componentele complementului C3 și C4, kalikreină, componente de fibrinoliză, produse limfocitare - limfokine. Macrofagele sunt atrase și de substanțele eliberate de bacterii. Datorită chimiotaxiei, macrofagele migrează către focarele de infecție și inflamație. După fagocitoza microorganismelor, acestea sunt ucise și digerate. Pe măsură ce vacuolele fagocitare se deplasează în celulă, ele eliberează substanțe care se află în lizozomi, capabile să hidrolizeze proteinele, lipidele și carbohidrații care fac parte din microorganisme. Unele dintre componentele eliberate de macrofage, cum ar fi peroxidaza, lizozima, etc., au activitate antimicrobiană. Lizozima este un agent antibacterian în afara celulelor. Mediul din fago-lizozomi devine acid, ceea ce contribuie la manifestarea activității optime a enzimelor lizozomilor. Simultan, în celulele fagocitare, creștere bruscă metabolism. Digestia se finalizează în decurs de una până la două ore. Macrofagele activate, cum ar fi neutrofilele, eliberează peroxid de hidrogen și anioni superoxid în mediu și, cu ajutorul lor, pot liza diferite celule țintă. Macrofagele captează și viruși, iar unii dintre aceștia intră în celulă prin pinocitoză. Funcția principală a celulelor Kupffer ale ficatului este eliminarea (purificarea) sângelui de bacterii și viruși. Globulele roșii vechi sau deteriorate sunt fagocitate de macrofage din măduva osoasă, splină și ficat și apoi sunt supuse digestiei intracelulare (eritrofagocitoză).

Participarea la inflamație

Agenți dăunători (agenți iritanti) natură diferită provoacă în general același tip de reacție a organismului – inflamație (vezi). O singură iritație de scurtă durată induce migrarea neutrofilelor și acumularea lor în zona afectată. După 6 ore. afluxul de neutrofile slăbește treptat, după care începe migrarea macrofagelor, marginea continuă timp de aproximativ 3 zile, apoi scade. Macrofagele aflate în focarul inflamației acute sunt formate numai din monocite circulante. În inflamația subacută și cronică, macrofagele devin adesea celule dominante, iar dacă sunt acute proces inflamator merge la cron. forma, apoi se observă proliferarea locală și selecția macrofagelor cu viață lungă, care vizează menținerea numărului de macrofage în focarul inflamației.

Turnover-ul macrofagelor în leziune depinde de natura agentului iritant. Dacă agentul provocator este eliminat, acestea dispar (mor sau migrează către ganglionii limfatici). În timp ce se menține acțiunea agentului cauzal al inflamației, rămâne infiltrat de macrofage. Dacă în procesul unui răspuns care vizează eliminarea unui iritant toxic și persistent (de exemplu, dioxid de siliciu, bacterii), se pierde un număr mare de macrofage, atunci se formează un granulom (vezi) cu un nivel ridicat de turnover celular. Daca stimulul este rezistent la actiunea macrofagelor si in acelasi timp netoxic, apare un granulom cu un nivel scazut de turnover celular; într-un asemenea granulom predomină macrofagele longevive. În multe granuloame specifice (de exemplu, în tuberculoză, sarcoidoză, lepră), fagocitele mononucleare se transformă în celule epitelioide (Fig. 4) cu activitate fagocitară slabă, dar pinocitoză puternic pronunțată și capacitate de secretare. În centrele hron. inflamația, fagocitele mononucleare, atunci când sunt fuzionate, dau naștere așa-numitelor. policarioni macrofage sau celule gigantice multinucleate corpuri străine(Fig. 5) și celule de tip Pirogov-Langhans (vezi Celule gigant). Acestea din urmă păstrează de obicei o activitate fagocitară foarte slabă, de exemplu, împotriva bacteriilor tuberculozei. În cron. granuloame cauzate de particule de cuarț, există o moarte continuă a macrofagelor ca urmare a distrugerii lizozomilor și a autodigestiei celulelor. În același timp, din celule este eliberat un factor fibrogen, care stimulează sinteza colagenului de către fibroblasti. În plus, macrofagele activate produc fibronectină-glicoproteină cu o greutate moleculară mare, care este, în special, un chimio-atractant (agent de atragere) pentru fibroblaste.

Participarea la procesele imunitare

Celulele de S. m. f. ia parte la procesele imunitare. Interacțiunea primară a unui macrofag cu un antigen (vezi) este o condiție indispensabilă pentru dezvoltarea unui răspuns imun direcționat și maxim (vezi Imunitatea). În urma acestei interacțiuni, antigenul este absorbit și procesat în interiorul macrofagului (prelucrare), după care este secretat sub formă imunogenă, fiind fixat pe membrana plasmatică a acestuia. Stimularea imună a limfocitelor are loc ca urmare a contactului lor direct cu macrofagele. În viitor, reacția imună are loc cu participarea limfocitelor B, limfocitelor T și macrofagelor (vezi Celule imunocompetente).

Activitate antitumorală

Macrofagele au activitate antitumorală și prezintă proprietăți citotoxice specifice și nespecifice datorită prezenței anticorpilor citofili sau a factorilor produși de limfocitele T sensibilizate. Distrugerea celulelor țintă este de obicei evaluată prin eliberarea cromului lor radioactiv asociat după incubarea cu macrofage citotoxice - efectori. Citotoxicitatea manifestată de macrofage este legată de un număr de răspunsuri imune, cum ar fi respingerea alogrefei (vezi imunitatea la transplant) și imunitatea antitumorală (vezi imunitatea antitumorală).

Proprietățile citotoxice au două categorii de macrofage efectoare: imunitare, sau așa-numitele. armate, macrofage, care distrug în mod activ celulele țintă specifice și macrofage activate nespecifice cu proprietăți mai puțin selective. Citotoxicitatea macrofagelor imune împotriva celulelor tumorale a fost demonstrată în experimente in vitro, în care au fost utilizate macrofage de la șoareci imunizați cu celule tumorale singeneice (identice genetic). În același timp, macrofagele nu au fost capabile să distrugă celulele tumorale dacă au fost obținute de la șoareci imunizați cu celule tumorale alogene (preluate de la un alt animal din aceeași specie). Pregătirea specifică (armarea) macrofagelor depinde de producerea unui factor specific de către limfocitele T sensibilizate. Mecanismul exact al distrugerii celulelor de către macrofagele armate este încă necunoscut. Liza celulelor tumorale necesită contactul dintre acestea și macrofage. Procesul de distrugere a celulelor tumorale include oprirea proliferării și lizei acestora. În urma unui răspuns imun specific între un macrofag și o celulă țintă tumorală, macrofagul își poate pierde specificitatea. În acest caz, se transformă într-o celulă efectoră nespecifică. Citotoxicitatea nespecifică poate fi observată după incubarea macrofagelor cu diverse substanțe: endotoxină, ARN dublu catenar și adjuvant Freund (vezi Adjuvanți).

Participarea la reglarea hematopoiezei

Celulele de S. m. f. participa la reglarea hematopoiezei mieloide și limfoide (vezi). În măduva osoasă roșie, splina, ficat și sacul vitelin al embrionului, așa-numitul. macrofag central înconjurat de unul sau două rânduri de eritroblaste. Procesele citoplasmatice subțiri ale macrofagului central pătrund între eritroblaste și uneori le înconjoară complet. Macrofagul central devine întotdeauna centrul eritropoiezei, împreună cu eritroblastele adiacente acestuia, a primit numele de insulă eritroblastică, to-ry este considerată o unitate funcțională și anatomică a focarelor de eritropoieză. Macrofagul central înghiți nucleii eritroblastelor, digeră eritrocitele vechi și transferă fierul acumulat către eritroblastele în curs de dezvoltare. Unii produși de degradare ai nucleelor ​​absorbite pot fi reutilizați pentru sinteza ADN-ului nou de către celulele hematopoietice. Macrofagul central este foarte rezistent la radiații ionizante și hipoxie. Macrofagele centrale sunt elemente stromale și îndeplinesc o funcție de reglare în timpul maturării celulelor progenitoare eritroide, de exemplu. cu anemie fenilhidrazinică (vezi Anemie, anemie experimentală). Apariția de noi insule eritroblastice intravasculare în măduva osoasă, ficat și splină este întotdeauna asociată cu prezența macrofagelor fagocitare care se diferențiază de monocitele care circulă în sânge.

Celulele Kupffer ale ficatului sunt implicate în reglarea eritropoiezei prin producerea de eritropoietina (vezi).

Folosind culturi de agar, s-a constatat că monocitele și macrofagele produc factori care stimulează producția de monocite, neutrofile și eozinofile, precum și proliferarea macrofagelor, rezultând colonii de celule discrete. Pe de altă parte, pot avea un efect inhibitor asupra creșterii coloniilor prin sintetizarea prostaglandinei E (vezi Prostaglandine).

În medulara și zona interioară a substanței corticale a lobulilor timusului și zonele dependente de timus ale tuturor limfelor periferice, organelor (limfe, ganglioni, spline, acumulări limfatice, țesuturi ale tractului gastrointestinal), așa-numitele. celule interdigitante. Ele sunt caracterizate prin nuclei de formă neregulată și prezența structurilor tubuloveziculare în citoplasmă. Membrana lor plasmatică formează numeroase proeminențe care pătrund între formațiuni similare de celule vecine de același tip sau limfocite. Aceste celule sunt morfologic foarte asemănătoare cu macrofagele, precum și cu celulele Langerhans localizate în epidermă (vezi Pielea). În prezent, majoritatea cercetătorilor sunt înclinați să creadă că celulele interdigitante sunt elemente stromale specifice ale zonelor dependente de timus responsabile de migrarea și diferențierea limfocitelor T.

Macrofagele sunt implicate în sinteza unor substanțe care modulează proliferarea și diferențierea celulelor limfoide. Acestea includ un factor care activează limfocitele și oferă un răspuns mitogen (blastogenic) al limfocitelor T la lectină și antigenele de histocompatibilitate (vezi Blastotransformarea limfocitelor), precum și factori care îmbunătățesc funcția de ajutor a limfocitelor T (formarea crescută de anticorpi în B). -limfocite). Folosind clonarea limfocitelor B, s-a demonstrat că macrofagele produc un factor difuz care favorizează formarea de colonii de către o subpopulație de limfocite B. Un număr în exces de macrofage, dimpotrivă, duce la suprimarea creșterii coloniilor ca urmare a producției de prostaglandine E.

functie de schimb

Procesul de schimb, în ​​Krom rolul macrofagelor este dovedit în mod fiabil, schimbul de fier este. Ca urmare a eritrofagocitozei în macrofagele măduvei osoase și ale splinei, fierul se acumulează sub formă de incluziuni specifice de feritină și hemosiderine sub formă de ac sau tije. Feritina intră apoi prin pinocitoză (vezi) în eritroblastele adiacente. În cazul anemiei cu fenilhidrazină, la macrofage se observă o creștere a incluziunilor în formă de tijă care conțin feritină.

Bibliografie: Fagocite mononucleare, ed. de R. van Furth, Oxford-Edinburgh, 1970; Fagocite mononucleare, În imunitate, infecție și patologie, ed. de R. van Furth, Oxford a. o., 1975; Fagocite mononucleare, Aspecte funcționale, ed. de R. van Furth, pct. 1-2, Haga a. o., 1980.

H. G. Hrușciov, V. I. Starostin.

Fagocite mononucleare(monocitele și macrofagele) joacă un rol important în răspunsurile imune, protejând organismul de infecții, precum și repararea și reconstrucția țesuturilor. Nu există niciun individ căruia îi lipsește această linie celulară, deoarece macrofagele par a fi necesare pentru a elimina țesuturile primitive, deoarece sunt înlocuite cu altele noi în timpul dezvoltării embrionare.

Monocite iar diferitele forme de macrofage tisulare alcătuiesc sistemul de fagocite mononucleare. Acesta este tocmai sistemul, deoarece toate celulele mononucleare au o origine comună, o structură similară și aceleași funcții (fagocitoză).

Principala localizare a macrofagelor în țesuturi:
Ficat (celule Kupffer).
Plămâni (macrofage interstițiale și alveolare).
Țesut conjunctiv.
Cavități seroase (macrofage pleurale și peritoneale).
Oasele (osteoclaste).

Creierul (celule microgliale reactive).
Splina, ganglionii limfatici, măduva osoasă.
Peretele intestinal.
Lapte matern.
Placenta.
Granuloame (celule gigantice multinucleare).

Monocite- precursori de țesut care circulă în sânge - se dezvoltă mai repede în măduva osoasă și rămân în sânge mai mult timp decât neutrofilele. Primul precursor al monocitelor, monoblastul, se dezvoltă într-un promonocit, o celulă ceva mai mare, cu granule citoplasmatice și un nucleu deprimat, constând din aglomerări mici de cromatină și, în final, într-un monocit complet dezvoltat.

Monocit matur mai mare decât un neutrofil, iar citoplasma acestuia este umplută cu granule care conțin enzime hidrolitice. Transformarea unui monoblast într-un monocit de sânge matur durează aproximativ 6 zile. Monocitele păstrează o anumită capacitate de a se diviza și, după ce intră în țesuturi, suferă o diferențiere suplimentară; pot rămâne în țesuturi câteva săptămâni și luni.

În absența inflamației monocite par a fi distribuite aleatoriu în țesuturi. Odată acolo, ele se transformă în macrofage tisulare, ale căror proprietăți morfologice și uneori funcționale depind de țesutul respectiv. Factorii specifici de organ influențează diferențierea monocitelor și determină caracteristicile metabolice și structurale ale acestora. În ficat, ele se transformă în celule Kupffer, care conectează sinusoidele care separă plăcile hepatocitelor vecine.

În plămâni sunt reprezentați de alveolare elipsoidale mari macrofageîn oase – osteoclaste. Toate macrofagele au cel puțin trei funcții principale - prezentatoare de antigen, fagocitară și imunomodulatoare, asociate cu secreția multor citokine. În focarele de inflamație, monocitele și macrofagele pot fuziona între ele, formând celule gigantice multinucleate - ultima etapă dezvoltarea fagocitelor mononucleare. Sub influența anumitor citokine, monocitele din sânge se diferențiază în celule dendritice, care sunt deosebit de eficiente în prezentarea antigenelor la limfocite.