Aynı ortamda büyüyen, genetik olarak birbirinin aynısı olan iki erkek tek yumurta ikizi, çok farklı nörolojik işlevler sergiledi. Her iki ikiz de X'e bağlı adrenolökodistrofi (ALD) geninde aynı mutasyonu taşıyordu, ancak ikizlerden birinde körlük, denge sorunları ve beyinde miyelin kaybı vardı; bunlar ilerleyici ve ölümcül nörolojik hastalığın tipik özellikleriydi, ardından ikinci ikizin nasıl sağlıklı kaldığı . Bu durumu bildiren araştırmacıların vardığı sonuç “farklı GYA fenotipleri için genetik olmayan faktörlerin önemli olabileceği” yönündedir (Korenke ve ark. 1996). 1996 yılı için, tıbbi sitogenetiğin dikkatinin DNA nükleotid dizilerine odaklandığı göz önüne alındığında, bu gerçekten çok önemli bir sonuçtu. Fenotipik varyasyonlar DNA nükleotid dizisi ile açıklanamıyorsa, dış faktörlerle açıklanabilir. ALD uyumsuz tek yumurta ikizlerine benzer şekilde, birçok tek yumurta ikizinin, büyüdükleri benzer çevresel koşullara rağmen şizofreni açısından uyumsuz olduğu bulunmuştur (Petronis, 2004). Neyse ki, geçtiğimiz on yılda yapılan araştırmalar, tek yumurta ikizlerindeki ve şu ya da bu nedenden ötürü uyumsuz fenotiplerin potansiyel bir açıklaması olarak dikkatleri kesinlikle epigenetik değişikliklere (DNA'daki nükleotid dizisini etkilemeyen genetik bilgi değişiklikleri) odakladı. , DNA dizisinde aynı değişikliklere sahiptir (Dennis, 2003; Fraga ve diğerleri, 2005).

Epigenetik modifikasyonlar bir hücredeki gen ekspresyon kalıplarını kontrol eder. Bu değişiklikler stabil ve kalıtsaldır, dolayısıyla ana karaciğer hücresi bölündükten sonra kesinlikle başka karaciğer hücrelerini oluşturacaktır. Nöronlar gibi bölünmeyen hücreler durumunda, kromozomal bölgelerin kromatin modifikasyonları yoluyla adaptasyonu, epigenetik bilginin korunmasına yönelik bir mekanizma sağlar ve muhtemelen spesifik uyaranlara tekrarlanabilir nöronal tepkilere aracılık eder. Epigenotip (genomik bir lokusun epigenetik durumu), DNA metilasyonunun, kromatin modifikasyonlarının ve daha fazla açıklama gerektiren kodlamayan RNA'ların çeşitli aktivitelerinin varlığına veya yokluğuna dayanarak oluşturulur.

Memelilerde, en iyi çalışılmış epigenetik sinyal olan DNA metilasyonu, ağırlıklı olarak simetrik CpG dinükleotidlerinin karbon-5'inde meydana gelir. DNA metilasyon durumu, yavru hücrelerde hemimetillenmiş CpG dinükleotidlerini metilleyen DNA metiltransferaz 1'in aktivitesi yoluyla hücre bölünmesinden sonra korunur. Kromatin modifikasyonları, asetil, metil, fosfat, ubikuitin veya diğer grupların eklenmesiyle çıkıntılı amino terminal histon kuyruklarının kovalent translasyon sonrası modifikasyonlarını içerir. Metil modifikasyonları mono-, di- veya tri-metilasyon olabilir. Bu modifikasyonlar, spesifik kromatin yapısının altında yatan potansiyel bir "histon kodunu" oluşturur ve bu da komşu genlerin ifadesini etkiler. Kromatin, histonların etrafına sarılmış sıkı bir şekilde paketlenmiş DNA şeritlerinden oluştuğundan, DNA'nın kromatine katlanma modeli şüphesiz gen aktivitesindeki değişikliklerin temelini oluşturur. Histon kodları ve kromatin yapıları ana hücrelerden yavru hücrelere stabil bir şekilde aktarılabilse de, bu tür yapıların replikasyonunun altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Epigenotip, çevresel faktörlere ve yaşam deneyimlerine bağlı olarak embriyonik gelişim sırasında ve doğum sonrasında esneklik sergiler (aşağıdaki "Epigenetik ve çevre etkileşimi"ne bakınız); Bu nedenle, epigenotiplerin yalnızca insan embriyonik gelişimindeki bozukluklara değil, aynı zamanda doğum sonrası patolojiye ve hatta yetişkin hastalıklarına da katkıda bulunabilmesi şaşırtıcı değildir. Epigenetik sinyallemede rol oynayan nispeten yakın zamanda keşfedilen bir molekül sınıfı, kodlamayan RNA molekülleridir. Uzun yıllar boyunca protein kodlamayan RNA (ncRNA) sınıfı yalnızca taşıma, ribozomal ve spliceozomal RNA'yı içeriyordu. Ancak pek çok farklı organizmanın genomunun nükleotid dizilerinin ulaşılabilir hale gelmesi ve türler arası (Escherichia coli'den insanlara kadar) moleküler genetik çalışmalar sayesinde ncRNA'ların listesi genişledi ve bu durum, küçük nükleolar RNA (küçük nükleolar RNA - snoRNA), mikroRNA (mikro RNA - miRNA), kısa müdahale eden RNA (kısa müdahale eden RNA - siRNA) ve küçük çift sarmallı RNA dahil olmak üzere yüzlerce küçük ncRNA'nın tanımlanması. Bu küçük RNA moleküllerinden bazıları, "RNAi ve Heterokromatin Düzeneği" bölümünde ayrıntılı olarak tartışılan kromatin modifikasyonlarını, damgalamayı, DNA metilasyonunu ve transkripsiyonel susturmayı düzenler.

Epigenetiğin insan hastalıklarında oynadığı role ilişkin ilk kesin kanıt, genomik damgalamanın anlaşılması ve bazı genlerin bu mekanizma tarafından düzenlendiğinin bulunmasıyla geldi (Reik, 1989). Genomik damgalama, bir genin ifadesinin, genin anneden mi yoksa babadan mı miras alındığına bağlı olduğu bir epigenetik düzenleme biçimidir. Bu nedenle, damgalanmış bir diploid lokusta anne ve babaya ait alellerin eşit olmayan ifadesi vardır. Her nesilde ebeveyne özgü damga işaretlerinin silinmesi, "sıfırlanması" ve muhafaza edilmesi gerekir, böylece damga lokusları bu işlem sırasında oluşabilecek her türlü hataya karşı savunmasız hale gelir. Bu tür hataların yanı sıra, DNA metilasyonu, metillenmiş DNA'ya bağlanma ve histon modifikasyonlarında rol oynayan proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonların tümü, hızla büyüyen bir hastalık sınıfına katkıda bulunur.

Epigenetiğin hızla incelenmesi bizi yapı ve işlevin en temel ilkelerini anlamaya yaklaştırıyor. iç sistemler tüm canlı organizmalar.

Hücrelerimizin hafızası olduğunu biliyor muydunuz? Sadece kahvaltıda genellikle ne yediğinizi değil, aynı zamanda annenizin ve büyükannenizin hamilelik sırasında ne yediğini de hatırlarlar. Hücreler spor yapıp yapmadığınızı, ne sıklıkla alkol aldığınızı çok iyi hatırlar. Hücresel hafıza, virüslerle* karşılaştığınızı ve çocukken ne kadar sevildiğinizi saklar. Hücresel hafıza, obeziteye ve depresyona yatkın olup olmadığınıza karar verir. Ve büyük ölçüde hücresel hafıza sayesinde şempanzelerden farklıyız, ancak genom kompozisyonumuz hemen hemen aynı. Epigenetik bilimi hücrelerimizin bu şaşırtıcı özelliğini anlamamıza yardımcı oldu.

* - Bağışıklık sistemi bunu çok ustaca yapar ve vücudu istila eden virüslerin çoğuna karşı antikorları korur. Artık ViroScan yöntemi kullanılarak bu antikorların bireysel profilleri "okunabiliyor" ve bir mikrolitre kan kullanılarak bağışıklık savaşlarının tüm geçmişi kaydedilebiliyor: "Araştırma ViroScan tarafından yürütülüyor. Yeni bir yaklaşım, insanların karşılaştığı virüslerin çoğunu tanımlıyor."

Epigenetik manzaralar

Epigenetik, modern bilimin oldukça genç bir alanıdır. Ve "kız kardeşi" - genetik kadar yaygın olarak bilinmese de. Yunancadan tercüme edilen “epi-” öneki “yukarıda”, “yukarıda”, “yukarıda” anlamına gelir. Eğer genetik, genlerimizde, DNA'da değişikliklere yol açan süreçleri inceliyorsa, epigenetik de DNA'nın birincil yapısının aynı kaldığı gen aktivitesindeki değişiklikleri inceler. Epigenetik, dış uyaranlara (beslenme, duygusal stres, fiziksel aktivite gibi) yanıt olarak genlerimize aktivitelerini artırmaları veya tam tersine zayıflatmaları emrini veren bir "komutan" gibidir.*

* — Epigenetik süreçler ve ilgili olaylar şu makalelerde ayrıntılı olarak anlatılmaktadır: "Gelişim ve epigenetik veya Minotaur'un hikayesi", "Epigenetik saat: metilomunuz kaç yaşında?" , “Dünyadaki büyük ve küçük tüm RNA'lar hakkında”, “Altıncı DNA bazı: keşiften tanınmaya”.

Belki de en kapsamlı ve aynı zamanda doğru tanım, seçkin İngiliz biyolog Nobel ödüllü Peter Medawar'a aittir: "Genetik önerir, ancak epigenetik ortadan kaldırır."

Epigenetiğin moleküler biyolojinin ayrı bir dalı olarak gelişimi geçen yüzyılın kırklı yıllarında başladı. Daha sonra İngiliz genetikçi Conrad Waddington, organizma oluşum sürecini açıklayan "epigenetik manzara" kavramını formüle etti (Şekil 1). Epigenetiğin yeni bir bilimsel disiplin olarak ciddiye alınması birkaç on yıl aldı. Bu durum uzun süre devam etti çünkü epigenetik, sonuçlarıyla birlikte genetikteki yerleşik dogmaları baltaladı. Örneğin kazanılmış özelliklerin kalıtımı konusunda. Yarım yüzyıldır çok az insanın inanmak istediği, B. McClintock'un mobil genom elemanlarının keşfiyle ilgili durum neredeyse bir ayna görüntüsüydü. Ancak 1970'lerde John Gurdon, Robin Halliday, Boris Vanyushin ve diğerleri tarafından yürütülen bir dizi tanımlayıcı çalışmanın ardından epigenetik nihayet ciddiye alındı. Ve son zamanlarda, milenyumun başında bir dizi parlak deney gerçekleştirildi ve ardından genom üzerindeki epigenetik etki mekanizmalarının yalnızca vücut sistemlerinin işleyişinde kritik bir rol oynamakla kalmayıp aynı zamanda kalıtsal olarak da aktarılabileceği ortaya çıktı. birkaç nesil boyunca. Birkaç laboratuvar, genetikçilerin duraklamasına neden olacak kanıtları hemen elde etti.

Şekil 1. K.H. Waddington ve "epigenetik manzara" çizimi.Üstteki top, embriyonun başlangıçtaki uzmanlaşmamış hücrelerini temsil eder. Genetik ve epigenetik sinyallerin etkisi altında, hücreye birontogenez (gelişme) yörüngesi verilecek ve uzmanlaşacak - bir kalp hücresi, karaciğer vb. Www.computerra.ru sitesinden çizim.

Şekil 2. İki meyve sineğinin gözleri.
Farklı göz renkleri nedeniyle
epigenetik değişiklikler.
Resim www.ethlife.ethz.ch'den alınmıştır.

Şekil 3. Randy Girtle'ın laboratuvarından deneysel fareler.
Yavruların kürk renginin duruma göre nasıl değiştiğini görebilirsiniz.
annenin metil grubu donörlerini (folik asit) alması,
B 12 vitamini, kolin ve metiyonin. Çizmek.

Bilim adamları sansasyonel bir sonuca varmak zorunda kaldılar: DNA nükleotid dizisini etkilemeyen stres kaynaklı epigenetik değişiklikler sabitlenerek gelecek nesillere aktarılabilir!

Kader sadece genlerde yazılı değildir

Daha sonra insanlarda epigenetik mekanizmaların etkisinin (Şekil 4, 5) de aynı derecede büyük olduğu ortaya çıktı. Daha fazla tartışılacak olan çalışmalar yaygın olarak biliniyor; neredeyse her dergide bunlardan bahsediliyor. bilimsel çalışma epigenetik üzerine. 2000'li yılların sonlarında Hollandalı ve ABD'li bilim adamları, II. Dünya Savaşı'ndan hemen sonra doğan yaşlı Hollandalıları inceledi. Annelerinin hamilelik dönemi, 1944-1945 kışında Hollanda'dayken çok zor bir döneme denk geldi. gerçek bir açlık vardı. Bilim adamları şunu tespit edebildiler: Şiddetli duygusal stres ve annelerin yarı aç beslenmesi, gelecekteki çocukların sağlığı üzerinde en olumsuz etkiye sahipti. Düşük doğum ağırlığıyla doğanlar, yetişkin hayatı kalp hastalığı, obezite ve diyabete yakalanma olasılıkları, bir veya iki yıl sonra (veya daha önce) doğan yurttaşlarına göre birkaç kat daha fazlaydı.

Genomlarının analizi, DNA metilasyonunun tam olarak güvenliği sağladığı alanlarda bulunmadığını gösterdi. sağlık. Böylece, anneleri kıtlıktan kurtulan yaşlı Hollandalılarda insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF-2) geninin metilasyonu önemli ölçüde azaldı, bu nedenle kandaki IGF-2 miktarı arttı. Ve bilindiği gibi bu faktörün yaşam beklentisiyle ters bir ilişkisi vardır: Vücuttaki IGF düzeyi ne kadar yüksek olursa yaşam o kadar kısa olur.

Şekil 4. Kromatin yapısı ve epigenetik modifikasyonların mekanizmaları. Kromatin, güvenilir depolama ve depolama sağlayan bir protein ve nükleotid kompleksidir. normal iş DNA. Hücrelerimizdeki DNA'nın ambalajı bir mücevher deposu gibidir. Aksi takdirde iki metre uzunluğundaki bir DNA sarmalını küçük bir parçaya sığdırmanın imkânı yoktur. hücre çekirdeği. DNA zinciri, adı verilen çok sayıda "boncuk" etrafında bir buçuk tur sarılmıştır. nükleozomlar. Bu nükleozomlar çeşitli özel proteinlerden oluşur. histonlar. Histonların “kuyrukları” vardır; özel enzimlerle uzatılabilen veya kısaltılabilen protein büyümeleri. Böyle bir "kuyruğun" uzunluğu, yakınında bulunan genlerin aktivite düzeyini doğrudan etkiler. Çizmek.

Doğumdan sonra gerçekten az yiyecek varsa, bu vücudun hayatta kalmasına yardımcı olur. Eğer kişinin içinde bulunduğu dünya tahmin edilenden daha müreffeh bir hale gelirse, metabolizmanın bu "tutumlu" doğası, yaşamın ilerleyen aşamalarında obeziteye ve tip 2 diyabete yol açabilir. Bugün en sık gördüğümüz seçenek bu.

Şekil 5. Bir nükleozomun X-ışını kristal yapısı. Histonlar sarı, kırmızı, mavi ve yeşil çiçekler. Çizmek.

Epigenetik çok önemli bir sonuca varılmasına yardımcı oldu: Kelimenin tam anlamıyla çocuğun gelecekteki yaşamının tamamı, annenin hamilelik sırasında ne yediğine, hangi psikolojik durumda olduğuna ve doğumdan sonraki ilk yıllarda bebeğe ne kadar zaman ayırdığına bağlı olacaktır. . Bu dönemde her şeyin temelleri atılıyor.

DNA metilasyonu

Şekil 6. DNA'nın sitozin bazının metilasyonu. Metillenmiş sitozinin diyagramı. Oklu yeşil oval ana metilasyon enzimi gösterilmiştir - DNA metiltransferaz (DNMT), kırmızı daire- metil grubu (-CH3). Www.myshared.ru sitesinden çizim.

DNA metilasyonu, diyet, duygusal durum, beyin aktivitesi ve diğer faktörlerle doğrudan ilişkili olduğundan, tüm epigenetik mekanizmalar arasında en büyük pratik öneme sahiptir. Bu yüzden bunun hakkında daha ayrıntılı konuşmaya değer. Ve diyete başlayacağız.

Günümüzde birçok gıda ürününün epigenetik süreçleri belirli bir şekilde etkileyen bileşenler içerdiği zaten bilinmektedir. Hamilelikte yeterli miktarda folik asit tüketmenin çok önemli olduğunu hemen hemen tüm kadınlar bilir. Epigenetik, bu asidin beslenmedeki olağanüstü önemini anlamamıza yardımcı olur: Sonuçta her şey DNA metilasyonuyla ilgilidir. Folik asit, B12 vitamini ve amino asit metionin ile birlikte normal metilasyon için gerekli olan metil gruplarının donörüdür (“tedarikçisi”). Metilasyon, çocuğun tüm organ ve sistemlerinin gelişimi ve oluşumuyla ilişkili birçok süreçte doğrudan rol oynar: embriyodaki X kromozomunun inaktivasyonu, genomik damgalama ve hücre farklılaşması*. Buna göre anne adayının folik asit alarak hamile kalma şansı yüksektir. sağlıklı çocuk sapma yok.

* - Bu, “biyomolekül” ile ilgili makalelerde ayrıntılı olarak yazılmıştır: “Kodlamayan RNA Xist'in X kromozomu boyunca gizemli yolculuğu” ve “Hermafrodit yuvarlak solucanın X kromozomunun yaşamından hikayeler”.

B12 vitamini ve metiyonin, esas olarak hayvansal ürünlerde bulunduğundan vejetaryen beslenmeden elde edilmesi neredeyse imkansızdır. B12 vitamini ve metiyonin eksikliğinin neden olduğu oruç diyetleri hamile bir kadın, çocuk için en hoş olmayan sonuçlara yol açabilir. Son zamanlarda diyette bu iki maddenin yanı sıra folik asit eksikliğinin fetüste kromozom farklılığının ihlaline neden olabileceği keşfedildi. Bu da genellikle basit trajik bir kaza olarak değerlendirilen Down sendromlu bir çocuğa sahip olma riskini büyük ölçüde artırır. Bu gerçekler ışığında ebeveynlerin sorumluluğu büyük ölçüde artacak ve artık her şeyi kazaya bağlamak zorlaşacaktır.

Ayrıca hamilelik sırasındaki yetersiz beslenme ve stresin, anne ve fetüsün vücudundaki bir dizi hormonun konsantrasyonunu kötüleştirdiği de bilinmektedir: glukokortikoidler, katekolaminler, insülin, büyüme hormonu vb. Bu nedenle, olumsuz epigenetik değişiklikler meydana gelir. hipotalamus ve hipofiz bezi hücrelerindeki embriyo (kromatinin yeniden şekillenmesi). Bu ne anlama gelir? Bebeğin hipotalamus-hipofiz düzenleme sisteminin bozuk bir fonksiyonuyla doğacak olması. Bu nedenle stresle tek başına daha az baş edebilecektir. farklı nitelikte: enfeksiyonlar, fiziksel ve zihinsel stres vb. ile. Annenin hamilelik sırasında kötü beslenerek ve endişelenerek, doğmamış çocuğunu her yönden savunmasız, zavallı bir duruma düşürdüğü oldukça açıktır.

Epigenom esnekliği: tehlikeler ve fırsatlar

Tıpkı stres ve yetersiz beslenme gibi, fetal sağlığın da normal hormonal düzenleme süreçlerini bozan çok sayıda maddeden etkilenebileceği ortaya çıktı (Şekil 7). Bunlara “endokrin bozucular” (yıkıcılar) denir. Bu maddeler kural olarak yapay niteliktedir: insanlık bunları ihtiyaçları için endüstriyel olarak elde eder. Belki de en çarpıcı ve olumsuz örnek, plastik ürünlerin üretiminde sertleştirici olarak uzun yıllardır kullanılan bisfenol A'dır. Günümüzde kullanılan tüm plastik kaplarda bulunur. Gıda endüstrisi: V plastik şişeler su ve içecekler için, yiyecek kaplarında ve çok daha fazlasında. Bisfenol A mevcut teneke kutular konserve yiyecek ve içecekler (kutuların iç katmanını kaplarlar) ve diş dolgularında.

Şekil 7. “Endokrin bozucuların” etkisi altında anormallik gelişiminin moleküler bileşenleri: bisfenol A (A) Ve ftalatlar (B). Çizmek. Tam boyutta görüntülemek için resmin üzerine tıklayın.

Gıdanın plastikle teması sonucunda bisfenolün bir kısmının insan vücuduna öyle ya da böyle girdiği açıktır. Bu tür bir “zenginleşmenin” sonuçları şu anda aktif olarak incelenmektedir. Ancak endişe verici gerçekler şimdiden ortaya çıkıyor.

Böylece, Harvard Tıp Fakültesi'nden biyologlar - Katherine Rakowski ve meslektaşları - bisfenol A'nın yumurtanın olgunlaşmasını engelleme ve dolayısıyla kısırlığa yol açma yeteneğini keşfettiler. Bisfenol, yumurtalarda kromozomal anormalliklerin görülme sıklığını büyük ölçüde artırdı. Bilim adamlarının vardığı sonuç netti: "Bu maddeyle temas her yerde meydana geldiğinden, doktorların bisfenol A'nın üreme sisteminde önemli rahatsızlıklara neden olabileceğini bilmesi gerekiyor."

Columbia Üniversitesi'nden meslektaşları hayvanlarla yapılan deneylerde endişe verici bir gerçeği daha ortaya çıkardı. Bisfenol A'nın cinsiyetler arasındaki farklılıkları silme ve eşcinsel eğilimlere sahip çocukların doğumunu teşvik etme yeteneğini keşfettiler. Bisfenolün etkisi altında, kadın cinsiyet hormonları olan östrojen reseptörlerini kodlayan genlerin normal metilasyonu bozuldu. Bu nedenle erkek fareler "dişil" bir karakterle, uysal ve sakin bir şekilde doğdu. Erkeklerin ve kadınların davranışlarındaki fark ortadan kalktı. Profesör F. Champaign ve meslektaşları şunu söylemek zorunda kaldılar: “Düşük dozda BPA'ya maruz kalmanın beyinde kalıcı epigenetik hasara neden olduğunu gösterdik; bu, BPA'nın beyin fonksiyonu ve davranışı üzerindeki kalıcı etkilerinin (özellikle karşı cinsiyet) altında yatan neden olabilir. popülasyonlar." farklılıklar."

Diğer çalışmalar, bisfenol A'nın çok güçlü östrojenik aktiviteye sahip olduğunu ("her yerde bulunan ksenoöstrojen" olarak adlandırılması boşuna değildir) ve metilasyon profilini ve dolayısıyla bazı genlerin (örneğin Hoxa10) aktivitesini değiştirebildiğini göstermektedir. embriyo gelişimi. Bunun insan sağlığı açısından sonuçları en olumsuz olabilir - yetişkinlikte belirli hastalıkların (obezite, diyabet, üreme bozuklukları vb.) gelişme riski artar.

Ama neyse ki karşı örnekler de var. Böylece yeşil çayın düzenli tüketiminin, baskılayıcı genleri (baskılayıcılar) aktive edebilen epigallokateşin-3-gallat maddesini içermesi nedeniyle kanser riskini azaltabileceği bilinmektedir. tümör büyümesi, DNA'larını demetile ediyor. Son yıllarda epigenetik süreçlerin çok popüler bir modülatörü, soya ürünlerinde bulunan genisteindir. Pek çok araştırmacı, Asyalıların beslenmesindeki soya içeriğini, onların yaşa bağlı bazı hastalıklara karşı daha düşük duyarlılığıyla doğrudan ilişkilendiriyor.

Karakter kader midir?

Epigenetik ayrıca neden bazı insanların dirençli ve iyimser olduğunu, diğerlerinin ise paniğe ve depresyona yatkın olduğunu anlamamıza yardımcı oldu*. Bilim dünyasında alışılmış olduğu gibi deneyler ilk olarak hayvanlar üzerinde yapıldı. Bu çalışmalar dizisi yaygın olarak tanındı ve “yalama ve tımarlama” olarak anılmaya başlandı. McGill Üniversitesi'nden Kanadalı biyologlar - Michael Meaney ve meslektaşları - yavruların yaşamının ilk aylarında sıçanlarda anne bakımının etkisini incelemeye başladılar. Yavruları iki gruba ayırarak, yavruların bir kısmını doğumdan hemen sonra annelerinden aldılar. Yalama şeklinde anne bakımı görmeyen bu tür yavruların hepsi "yetersiz" olarak büyüdüler: sinirli, sosyal olmayan, saldırgan ve korkak.

* - Bununla ilgili daha fazla bilgiyi "biyomolekül" ile ilgili makalelerde bulabilirsiniz: "Gelişim ve epigenetik veya minotorun hikayesi" ve "Davranış epigenetiği: büyükannenizin deneyiminin genlerinizi nasıl etkilediği."

Tam anne bakımı alan gruptaki tüm yavrular, sıçanların olması gerektiği gibi gelişti: enerjik, iyi eğitimli ve sosyal açıdan aktif. Bu kadar çarpıcı bir farkın nedeni nedir? Anne bakımının yavruların zihinsel özelliklerinin gelişimi üzerinde neden belirleyici bir etkisi oldu? DNA analizi bu soruların yanıtlanmasına yardımcı oldu.

Bilim insanları, farelerin DNA'sını inceleyerek, anneleri tarafından yalanmayan yavruların, beynin hipokampus adı verilen bölgesinde olumsuz epigenetik değişiklikler yaşadığını buldu. Hipokampusta stres hormonları için reseptörlerin sayısı azaldı. Ve tam da bundan dolayı sinir sisteminin dış uyaranlara yetersiz tepkisi gözlendi: hipofiz bezi, stres hormonlarının aşırı üretimi için bir emir verdi. Başka bir deyişle, sıradan farelerin sakince tolere ettiği bu durumlar, anne bakımı görmeyen yavrularda uygunsuz derecede güçlü strese neden oldu.

Anlaşıldığı üzere, yukarıda açıklanan her şey kesinlikle insani gelişme için geçerlidir. Erken çocukluk döneminde ebeveyn bakımından yoksun kalan veya bir tür şiddete maruz kalan çocuklar üzerinde çok sayıda araştırma yapılmıştır. İstisnasız tüm bu çocuklar, daha sonra sinir sisteminin şu veya bu işlevi bozularak büyüdüler. Ve bu çarpıklıklar beyin hücrelerinde epigenetik olarak sabitlendi. Bu tür çocukların tümü, normalde başarılı çocuklar tarafından algılanan zayıf uyaranlara bile yetersiz tepkiyle karakterize ediliyordu. Bütün bunlar yetişkinlikte alkolizm, uyuşturucu bağımlılığı, intihar ve diğer uygunsuz eylemlere yönelik bir eğilim oluşturdu. Bu nedenle doğumdan sonraki ilk yıllar sosyal davranışın oluşumunda belirleyicidir ve karakterin tüm temellerini atar. Ebeveynlerin bu dönemde bebeklerine ne kadar zaman ayırdıkları onun tüm geleceğini belirleyecektir: psikolojik olarak istikrarlı, sosyal ve başarılı mı olacak, yoksa depresyona ve bozukluklara yatkın mı olacak.

Epigenomun etkisinin yaşlanmayla ilişkili süreçlere de uzandığı açıktır. Yaşla birlikte, tüm DNA dizisinin neredeyse yarısını oluşturan genomun gizemli bölgeleri - mobil genetik elementler (MGE) dahil olmak üzere metilasyonda genel bir azalma gözlemlenebilir. Yarım yüzyıl önce Nobel ödüllü Barbara McClintock tarafından sıradan genlerin aksine DNA boyunca şaşırtıcı bir şekilde hareket edebilen diziler olarak keşfedildi*. Demetilasyon nedeniyle yaşla birlikte aşırı aktifleşen MGE'ler, genomun dengesini bozarak istenmeyen kromozomal yeniden düzenlemelere neden olur.

Ayrıca yaşla birlikte yaşa bağlı hastalıklarla ilişkili genlerin metilasyonundaki değişiklikler de netleşir: ateroskleroz, hipertansiyon, diyabet, Alzheimer hastalığı vb. Ek olarak, reaktif oksijen türlerinin üretimi ve gerontologların büyük ilgisini çeken proteinlerden birinin fonksiyonu ile epigenomdaki değişiklikler arasında doğrudan bir bağlantı keşfedildi: Akademisyen V.P. tarafından adlandırılan p66Shc proteini. Skulachev "organizmanın programlanmış ölümünün aracısı." Bu nedenle yaşa bağlı değişikliklerin epigenetik temeline dair bilgi, yaşamın uzatılması ve sağlıklı yaşlanma mücadelesinde bize önemli faydalar sağlayabilir.

Sonuçlar ve beklentiler

Epigenetik mekanizmaların incelenmesi çok önemli bir gerçeğin anlaşılmasına yardımcı oldu: İnsanın kaderi şekilleniyor çoğu kısım için astrolojik tahminlerle değil, kişinin kendisinin ve ebeveynlerinin davranışlarıyla. Epigenetik, hayatta pek çok şeyin bize bağlı olduğunu ve hayatlarımızı daha iyiye doğru değiştirme gücüne sahip olduğumuzu açıkça gösteriyor.

Epigenetik aynı zamanda insanlarla çevre arasındaki sınırları da bulanıklaştırıyor. Açıkçası, tehlikeli kimyasalların geniş çapta kullanımı uygulanırken hiç kimse kendini güvende hissedemez. Kullanılan pestisitler vinclozolin ve metoksiklor tarım Endüstriyel atıklardan gelen cıva ve çürüyen plastikten gelen bisfenol A, “endokrin bozucular” olarak hareket ederek nehirlerin ve denizlerin toprağına ve suyuna nüfuz ediyor. Daha sonra yiyecek ve suyla birlikte insan vücuduna girerler. Ve bu insanlık için gerçek bir tehdittir.

Ama aynı zamanda iyi haberler de var. Nispeten istikrarlı genetik bilginin aksine, epigenetik "işaretler" belirli koşullar altında tersine çevrilebilir. Ve bu, en yaygın hastalıklarla mücadele için temelde yeni stratejiler ve yöntemler geliştirmeyi mümkün kılar: insanlarda ortaya çıkan epigenetik değişiklikleri ortadan kaldırmayı* amaçlayan yöntemler. olumsuz faktörler. Bazı bilim adamlarının içinde bulunduğumuz yüzyılı epigenetik yüzyılı olarak adlandırmaları tesadüf değildir. Gelişim tarihini incelerken Doğa BilimleriÖzellikle biyoloji ve genetik alanında, önceki yılların tamamının büyük bir hazırlık aşaması olduğu, gerçekten çok önemli keşiflerden önce bir güç birikimi olduğu izlenimi edinilebilir. Ve bugün muhtemelen bu keşiflerin eşiğinde duruyoruz.

* - Bunun nasıl uygulanabileceği (ve halihazırda uygulanmakta olduğu) makalede anlatılmaktadır. "Epigenom için haplar"

Genetik önerir ama epigenetik bunu ortadan kaldırır. Hamile kadınlar neden folik asit almalı?

Her zaman birine hayran kaldım ilginç gerçek- neden bu kadar şevkle liderlik etmeye çalışan bazı insanlar sağlıklı görüntü Yaşamak, sigara içmemek, her gün belirlenen sayıda saat uyumak, en taze ve en lezzetli yiyecekleri yemek doğal ürünler Kısacası, doktorların ve beslenme uzmanlarının eğitici bir şekilde konuşmayı çok sevdikleri her şeyi yapmak için, bazen kendilerini yiyecek konusunda çok fazla sınırlamamayı tercih eden aşırı sigara içenlerden veya kanepede oturan patateslerden çok daha az yaşıyorlar? Belki doktorlar abartıyor?

Ne oluyor?

Bütün mesele şu ki, vücudumuzdaki hücrelerin hafızası var ve bu zaten tamamen kanıtlanmış bir gerçek.

Hücrelerimiz çekirdeklerinde aynı gen setini içerir - organizmanın bir bütün olarak gelişim yolunu belirleyen bir protein veya RNA molekülü hakkında bilgi taşıyan DNA bölümleri. DNA molekülü insan vücudundaki en uzun molekül olmasına ve bireye ait genetik bilgilerin tamamını içermesine rağmen DNA'nın tüm bölümleri eşit derecede verimli çalışmamaktadır. Her spesifik hücrede makromolekülün farklı kısımları çalışabilir ve insan genlerinin çoğu tamamen etkisizdir. Protein kodlayan DNA genleri, insan genomunun %2'sinden azını oluşturur ancak tüm genetik özelliklerin taşıyıcıları olarak kabul edilirler. Hücrenin yapısıyla ilgili temel bilgileri taşıyan genler, hücrenin tüm ömrü boyunca aktiftir, ancak diğer bazı genler tutarsız bir şekilde "çalışır" ve bunların çalışmaları, dış faktörler de dahil olmak üzere birçok faktöre ve parametreye bağlıdır.

Oldukça fazla sayıda var kalıtsal hastalıklar Bunlar arasında öne çıkanlar gen hastalıkları- DNA gen düzeyinde hasar gördüğünde ortaya çıkan sözde monogenik hastalıklar - bunlar karbonhidratlar, lipitler, steroidler, pürinler ve pirimidinler, bilirubin, metaller, bağ dokusu vb. metabolizmasının çok sayıda hastalığıdır. Belirli bir hastalığa yatkınlığın sıklıkla kalıtsal olduğu bilinmektedir, bu nedenle bir kişi yalnızca yapısal genlerdeki mutasyonların taşıyıcısı olabilir ve genetik bir hastalıktan muzdarip olmayabilir.

Sitoloji ve Genetik Enstitüsü yakınındaki anıt SB RAS, Akademgorodok, Novosibirsk

İnsan vücudunda var özel mekanizmalar DNA yapısını etkilemeden gen ifadesinin ve hücre farklılaşmasının kontrolü. “Düzenleyiciler” genomda yer alabilir veya temsil edebilir özel sistemler hücrelerde ve çeşitli nitelikteki dış ve iç sinyallere bağlı olarak genlerin çalışması üzerinde kontrol uygular. Bu tür süreçler, süper-müreffeh genetiğe bile damgasını vuran epigenetiğin işidir ve ikincisi sonuçta gerçekleştirilemeyebilir. Başka bir deyişle epigenetik, çevresel faktörlerin farklı genleri "aktive ederek" veya "devre dışı bırakarak" genotipi nasıl etkileyebileceğini açıklar. Nobel ödüllü Biyoloji ve tıp alanında kısa ve öz ifadesi makalenin başlığında yer alan Peter Medawar, epigenetiğin nihai sonuç üzerindeki etkisinin önemini çok doğru bir şekilde formüle etti.

Nedir ve neyle yenir?

Epigenetik çok genç bir bilimdir: Varlığı yüz yıllık bile değildir, ancak bu onun son on yılın en umut verici disiplinlerinden biri olmasını engellemez. Bu yön o kadar popüler ki epigenetik araştırmalara ilişkin notlar son zamanlarda oldukça sık ortaya çıktı. bilimsel dergiler ve geniş bir okuyucu kitlesine yönelik aylık dergilerde.

Terimin kendisi 1942'de ortaya çıktı ve Foggy Albion'un en ünlü biyologlarından biri olan Conrad Waddington tarafından icat edildi. Ve bu adam öncelikle, 1993 yılında "sistem biyolojisi" terimi olarak adlandırılan ve biyolojinin kendisini ve karmaşık sistemler teorisini bir araya getiren disiplinlerarası bir yönelimin temellerini atan kişi olduğu gerçeğiyle tanınıyor.

Conrad Hal Waddington (1905-1975)

Alman nörobiyolog Peter Sporck'un “DNA'nın Satırlarını Okumak” adlı kitabında bu terimin kökeni şu şekilde açıklanıyor: Waddington, “genetik” terimi ile “epigenez” terimi arasında bir şey olan bir isim önerdi. bize Aristoteles'in eserlerinden - yani - buna sıralılık doktrini denildiğinde embriyonik gelişme yeni organların oluşumunun meydana geldiği organizma. Yunancadan çevrildi " epi“Üstünde, üstünde, üstünde” anlamına gelir, epitenetik genetiğin “üstünde” bir şey gibidir.
İlk başta epigenetik oldukça küçümsenmişti ve bu elbette çeşitli epigenetik sinyallerin vücutta nasıl uygulanabileceği ve bunların ne gibi sonuçlara yol açabileceği konusundaki belirsiz fikirlerin bir sonucuydu. Conrad Waddington'un eserlerinin yayınlandığı dönemde bilim dünyasında dağınık tahminler havadaydı ve teorinin omurgası henüz oluşturulmamıştı.
Kısa süre sonra hücredeki epigenetik sinyallerden birinin DNA metilasyonu, yani DNA şablonundaki sitozin bazına bir metil grubunun (-CH3) eklenmesi olduğu anlaşıldı. Bu tür bir DNA modifikasyonunun gen aktivitesinde bir azalmaya yol açtığı ortaya çıktı, çünkü bu süreç transkripsiyon seviyesini etkileyebilir. İşte bu andan itibaren epigenetik reenkarnasyona uğradı ve sonunda tam teşekküllü bir bilim dalına dönüştü.
1980'lerde, DNA metilasyonunun genlerin baskılanması, yani "susturulması" ile ilişkili olduğunu gösteren bir çalışma yayınlandı. Bu fenomen maya dışındaki tüm ökaryotlarda gözlemlenebilir. Yurttaşlarımız daha sonra ökaryotik organizmalarda DNA metilasyonunun doku ve yaşa özgüllüğünü keşfettiler ve ayrıca genomdaki enzimatik modifikasyonun gen ekspresyonunu ve hücre farklılaşmasını düzenleyebileceğini gösterdi. Kısa bir süre sonra DNA metilasyonunun hormonal olarak kontrol edilebildiği kanıtlandı.
Profesör Moshe Zif (Kanada McGill Üniversitesi'nden) şu mecazi karşılaştırmayı yapıyor: “DNA'daki genleri, ebeveynlerden alınan nükleotid harflerinden oluşan cümleler olarak hayal edelim. O halde metilasyon noktalama işaretlerinin yerleşimi gibidir; bu da ifadelerin anlamını, ifadelerin vurgusunu ve paragrafların dağılımını etkileyebilir. Sonuç olarak, tüm bu “metin” farklı şekilde okunabilir. farklı organlar-kalp, beyin vb. Ve artık bildiğimiz gibi, bu tür “noktalama işaretlerinin” yerleştirilmesi de dışarıdan aldığımız sinyallere bağlıdır. Görünüşe göre bu mekanizma, dış dünyadaki değişen koşullara daha esnek bir şekilde uyum sağlamaya yardımcı oluyor."
DNA metilasyonuna ek olarak, farklı nitelikte bir dizi epigenetik sinyal vardır - DNA demetilasyonu, histon kodu (histon modifikasyonu - asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, vb.), kromatin elemanlarının konumlandırılması, genlerin transkripsiyonel ve translasyonel baskılanması. küçük RNA'lar. İlginçtir ki, bu süreçlerin bazıları birbiriyle ilişkilidir ve hatta birbirine bağımlıdır; bu, genlerin seçici işleyişi üzerinde epigenetik kontrolün güvenilir bir şekilde uygulanmasına yardımcı olur.

Temelleri anlamaya çalışalım

Waddington'a göre epigenetik, "genler ve fenotipi oluşturan ürünleri arasındaki nedensel etkileşimleri inceleyen biyoloji dalıdır." Buna göre modern fikirlerÇok hücreli organizmaların fenotipi, intogenez sırasında çok sayıda gen ürününün etkileşiminin sonucudur. Dolayısıyla gelişmekte olan bir organizmanın genotipi aslında bir epigenotiptir. Epigenotipin çalışması oldukça sıkı bir şekilde koordine edilmiştir ve gelişimde belirli bir yön belirler. Bununla birlikte, sonuçta popülasyon için ana fenotip çizgisinin (norm fenotipi) uygulanmasına yol açan bu yöne ek olarak, fenotipik durumların istikrarlı ancak normdan farklı olduğu "yollar" - alt yörüngeler vardır. gerçekleştirilmiş. Ontogenezin çok değişkenliği bu şekilde gerçekleşir.
Gelişmekte olan bir bireyin tüm hücrelerinin başlangıçta totipotent olduğu gerçeğini düşünmek ilginçtir; bu, onların aynı gelişme potansiyeline sahip oldukları ve vücuttaki herhangi bir hücre tipini oluşturabilme kapasitesine sahip oldukları anlamına gelir. Zamanla hücrelerin farklı özellikler ve işlevler kazandığı, nöronlara, kırmızı kan hücrelerine, miyositlere vb. dönüştüğü farklılaşma meydana gelir. Özelliklerin farklılığı, farklı gen modellerinin ekspresyonu nedeniyle ortaya çıkar: gelişimin belirli aşamalarında hücre, hücresel farklılaşmaya yol açan bir veya başka bir epigenetik "rota" uygulayan, örneğin hormonal nitelikte özel sinyaller alır.
Conrad Waddington başarılı bir metafor ortaya koydu - “epigenetik manzara”, bu sayede doğal çevresel faktörlerin genç bir ökaryotik organizmanın gelişimi üzerindeki etki mekanizması netleşiyor. Ontogenez süreci, bir bireyin zigottan yetişkin durumuna kadar gelişiminde yolun döşendiği bir dizi epigenetik yörüngeyi temsil eden bir olasılıklar alanıdır. Bu manzaradaki her “düzlüğün” bir nedeni vardır; bir doku veya organın, bazen de bütün bir sistemin veya vücudun bir kısmının oluşmasına yol açar. Waddington'un çalışmalarında avantaj elde eden yörüngelere creodes, yörüngeleri ayıran tepe ve sırtlara ise iticiler yani "iticiler" adı veriliyor. Geçen yüzyılın kırklı yıllarında bilim adamlarının genomun fiziksel modeli hakkında hiçbir fikri yoktu, bu nedenle Waddington'un varsayımları gerçek bir devrimdi.

Waddington'a göre epigenetik manzara

Gelişmekte olan bir organizma, gelişiminin farklı “varyasyonları” boyunca yuvarlanabilen bir toptur. Arazi, tepeden inerken topun yörüngesine bazı kısıtlamalar getiriyor. Dış ortamdan gelen bir faktör topun gidişatındaki değişikliği etkileyebilir, böylece topun daha derin bir çöküntüye düşmesine neden olabilir ve buradan çıkması o kadar da kolay değildir.
Epigenetik boşluklar arasındaki boşluklar, genç bir organizma için, gelişim sürecinin çevresel faktörlere bağlı olmak üzere net biçimler aldığı kritik noktalardır. Bağlantılı çöküntüler arasındaki geçişler, büyük değişiklikler arasındaki gelişim sürecini gösterir ve çöküntülerin eğimleri bu sürecin hızını karakterize eder: hafif çöküntüler nispeten istikrarlı durumların işaretidir, dik eğimler ise hızlı değişimlerin sinyalidir. Üstelik geçiş yerlerinde dış faktörler daha ciddi sonuçlara neden olurken, peyzajın diğer alanlarında etkileri önemsiz olabilir. Epigenetik manzara fikrinin güzelliği, gelişim ilkelerinden birini iyi göstermesidir: Aynı sonuca tamamen farklı yollarla ulaşılabilir.

Epigenetik manzaranın kritik noktaları, top benzetmesi: 2 olası yörünge

Epigenetik yörünge oluşturulduktan sonra hücreler artık serbestçe gelişim yollarından uzaklaşamazlar; böylece tek bir "başlangıç" hücre olan zigottan, görünüm ve işlev bakımından tamamen farklı bir hücre kümesine sahip bir ökaryotik organizma oluşur. . Dolayısıyla epigenetik kalıtım, gen ifade kalıplarının kalıtımıdır.

Epigenetik manzara teorisinin illüstrasyonu. Olayların geliştirilmesi için seçenekler

Belirli bir bireyin morfogenezini tanımlamanın yanı sıra, bir popülasyonun epigenetik manzarasından, yani olası değişken özelliklerin göreceli sıklığı da dahil olmak üzere belirli bir popülasyon için gerçekleşen fenotipin öngörülebilirliğinden bahsetmek oldukça mümkündür.

Folik asit ve tesadüfi olmayan kazalar

Epigenetiğin gerçekten bir "eğilim"e sahip olduğunu gösteren ilk açık deneylerden biri, ABD'deki Duke Üniversitesi'nden Profesör Randy Jirtle ve doktora sonrası araştırmacı Robert Waterland tarafından gerçekleştirildi. Agouti renklendirici genini sıradan laboratuvar farelerine yerleştirdiler. Agouti veya aynı zamanda "Güney Amerika altın tavşanları" olarak da adlandırıldıkları gibi, görünüş olarak kobaylara benzeyen kemirgenler sınıfından bir memeli cinsidir. Bu kemirgenlerin bazen turuncu renkte olsa da altın rengi kürkleri vardır. Fare genomuna entegre edilen "yabancı" bir gen, laboratuvar farelerinin renginin değişmesine, kürklerinin sarı olmasına neden oldu. Bununla birlikte, agouti geni farelere bazı sorunlar getirdi: tanıtıldıktan sonra hayvanlar aşırı kilo aldı, ayrıca diyabet ve kansere yatkınlık kazandı. Bu tür fareler aynı yatkınlıklara sahip sağlıksız yavrular üretti. Fareler altın rengindeydi.

Sevimli aguti (Dasyprocta aguti)

Ancak deneyciler yine de DNA nükleotidlerini değiştirmeden kötü geni "kapatmayı" başardılar. Hamile dişi transgenik fareler, bir metil grubu kaynağı olan folik asitle zenginleştirilmiş özel bir diyete tabi tutuldu. Sonuç olarak, doğan fareler artık altın renginde değil, doğal renkteydi.

Folik asit neden “işe yaradı”? Gelişmekte olan embriyoya yiyeceklerden ne kadar çok metil grubu sağlanırsa, enzimlerin embriyonik DNA'ya bir metil grubunun eklenmesini katalize etmesi için o kadar fazla fırsat ortaya çıkar. olası eylem gen. Profesör Jirtle, deneyi ve sonuçları hakkında şunları söyledi: “Epigenetik, genomumuzun bütünlüğünden sorumlu olduğumuzu kanıtlıyor. Kim olduğumuzu yalnızca genlerin belirlediğini düşünürdük. Bugün kesin olarak biliyoruz: Yaptığımız her şey, yediğimiz, içtiğimiz veya sigara içtiğimiz her şey genlerimizin ve gelecek nesillerin genlerinin ifadesini etkiler. Epigenetik bize yeni bir özgür seçim konsepti sunuyor."

Profesör Randy Girtle ve transgenik fareleri

Kanada'nın Montreal kentindeki McGill Üniversitesi'nden Michael Meaney, yavrularını büyüten fareleri gözlemleyerek daha az ilginç sonuçlar elde etmedi. Sıçan yavruları doğdukları andan itibaren sürekli olarak annelerinin ilgisini ve ilgisini gördüyse, sakin karakterli ve oldukça zeki bir şekilde büyüdüler. Tam tersine, anneleri yavrularını ilk andan itibaren görmezden gelen ve onlarla pek ilgilenmeyen yavrular, korkulu ve sinirli bir şekilde büyüdüler. Bunun nedeninin epigenetik faktörlerde yattığı ortaya çıktı: Anne farelerin çocuklarına gösterdiği ilgi, hipokampusta ifade edilen kortizol stres reseptörlerine verilen yanıttan sorumlu olan genlerin metilasyonunu kontrol ediyordu. Kısa bir süre sonra gerçekleştirilen başka bir deneyde, aynı faktörler insanlarla ilgili olarak da dikkate alındı. Deney, manyetik rezonans görüntüleme kullanılarak gerçekleştirildi ve ebeveynler tarafından sağlanan bakım arasında herhangi bir ilişki kurulması amaçlandı. çocukluk ve beynin bir bütün olarak organizasyonu. Bu süreçte anne bakımının önemli bir rol oynadığı ortaya çıktı. Çocukluğunda annesinin sevgi ve ilgi eksikliğinden muzdarip bir yetişkinin hipokampusu, çocukluğu müreffeh bir insana göre daha küçüktü. Beynin limbik sisteminin bir organı olan hipokampus son derece çok işlevlidir ve bir bilgisayarın RAM'ına benzer: duyguların oluşumunda rol alır, hafızanın gücünü belirler, kısa süreli hafızayı aktarma sürecine katılır. uzun süreli belleğe aktarılır, dikkati sürdürmekle ilişkilidir, düşünme hızından sorumludur ve diğer birçok şeye ek olarak bir diğeri, kişinin bir dizi şeye yatkınlığını belirler. zihinsel hastalık Travma sonrası stres bozukluğu dahil.

Eric Nestler, Friedman Beyin Enstitüsü'nde nörobiyoloji profesörü Sağlık Merkezi Mount Sinai, New York, ABD, aynı farelerle yapılan deneylerde depresyon mekanizmalarını inceledi. Sakin ve dost canlısı fareler, saldırgan bireylerin bulunduğu kafeslere yerleştirildi. On gün sonra, bir zamanlar mutlu ve huzurlu olan fareler depresyon belirtileri gösterdi: lezzetli yemeklere olan ilgilerini kaybettiler, karşı cinsle iletişim kurdular, huzursuz oldular ve hatta bazıları sürekli yemek yiyerek kilo aldılar. Bazen depresyon durumunun stabil olduğu ve tam iyileşmenin ancak antidepresan tedavisiyle mümkün olduğu ortaya çıktı. Deneyde fare beyninin "ödül sistemi"nin DNA hücreleri üzerinde yapılan bir çalışma, yaklaşık 2000 gende epigenetik modifikasyon modelinin değiştiğini ve bunların 1200'ünde gen aktivitesini baskılayan histon metilasyon derecesinin arttığını gösterdi. Görünen o ki, benzer epigenetik değişiklikler, kaza sırasında ölen insanların beyinlerindeki DNA'da da bulundu. depresif durum. Elbette depresyonun kendisi karmaşık, çok parametreli bir süreçtir, ancak görünüşe göre beynin hayattan zevk almayla ilgili bölgesindeki genleri "kapatabilir".

Ancak tüm insanlar depresyona duyarlı değildir... Aynı şey farelerde de oldu - gen düzeyinde direnç mevcut olmasına rağmen kemirgenlerin yaklaşık üçte biri stresli bir durumda olumsuz bir durumdan kaçındı. Başka bir deyişle, bu fareler karakteristik epigenetik değişikliklerden yoksundu. Ancak "kalıcı" farelerde, beynin "ödül sistemi" merkezindeki hücrelerin diğer genlerinde epigenetik değişiklikler meydana geldi. Böylece, alternatif bir epigenetik modifikasyon mümkündür. koruyucu fonksiyon Strese karşı direnç, genetik olarak belirlenmiş bir eğilimin yokluğunun sonucu değil, ruhsallık üzerindeki travmatik etkileri korumak ve bunlara direnmek için etkinleştirilen epigenetik bir programın etkisinin sonucudur.

Nestler raporunda ayrıca şunları söyledi: "Stres dirençli farelerde epigenetik olarak değiştirilmiş 'koruyucu' genler arasında çoğunun, antidepresanlarla tedavi edilen depresif kemirgenlerde aktiviteleri normale dönen genler olduğunu bulduk. Bu, depresyona yatkın kişilerde antidepresanların, diğer şeylerin yanı sıra, daha dirençli bireylerde doğal olarak işe yarayan koruyucu epigenetik programları tetikleyerek çalıştığı anlamına gelir. Bu durumda sadece yeni, daha güçlü antidepresanlara değil, vücudun savunma sistemlerini harekete geçiren maddelere de bakmak gerekiyor.”

Cebinizde bir paket sigara varsa...

Toplumda sigara içme meselesiyle ilgili ciddi tartışmaların periyodik olarak alevlendiği bir sır değil. Cebinizde bir paket sigara bulunduran taraftarlar, bu alışkanlığın zararlarının kanıtlanmadığını tekrarlamaktan hoşlanırlar ancak epigenetik burada da bir anda perde arkasından ortaya çıkar. Mesele şu ki, bir kişi kanser tümörlerinin gelişimini engelleyebilecek önemli bir p16 genine sahiptir. Son on yılda yapılan araştırmalar, tütün dumanında bulunan bazı maddelerin p16'nın kapanmasına neden olduğunu gösteriyor ki bu da elbette iyi bir şeye yol açmıyor. Ama ilginç olan şu! - p16'nın üretiminden sorumlu olduğu protein eksikliği, yaşlanma süreci için bir stop valfidir. Çinli bilim insanları, vücut için bir geni doğru ve güvenli bir şekilde kapatarak kayıp sürecini geciktirmenin mümkün olduğunu iddia ediyor kas kütlesi ve mercek opaklıkları.

Normal çalışan, sağlıklı ve eksiksiz bir hücrede, oluşum sürecini tetikleyen genler bulunur. kanser tümörü, etkin değil. Bu, CpG adaları olarak adlandırılan bu onkogenlerin promotörlerinin (spesifik transkripsiyon için başlangıç ​​bölgeleri) metilasyonundan dolayı meydana gelir. DNA'da, sitozin (C) ve guanin (G) azotlu bazları fosforla bağlanırken, bir ada birkaç bine kadar baz içerebilir ve tüm genlerin promotörlerinin yaklaşık %70'i bu adalara sahiptir.

Timin (kırmızı), Adenin (yeşil), Sitozin(mavi), Guanin (siyah) - yumuşakoyuncaklar

Etanolün insan vücudunda işlenmesinin bir yan ürünü olan alkol asetaldehit, tütünde bulunan bazı maddeler gibi, DNA üzerinde hareketsiz onkogenleri etkinleştiren metil gruplarının oluşumunu engeller. Germ hücrelerindeki tüm mutasyonların %60'a kadarının, genomun doğru epigenetik düzenlemesini bozan CpG adalarında meydana geldiği bilinmektedir. CH3 grupları açısından zengin kaynaklar olan folik veya metiyonin amino asitlerini üretmediğimiz için metil grupları vücudumuza gıdayla girer. Diyetimiz bu amino asitleri içermiyorsa DNA metilasyon süreçlerinin bozulması kaçınılmazdır.

Geleceğe yönelik gelişmeler ve planlar

Son yıllarda teknolojide epigenetik önemli ölçüde gelişti. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nün (ABD) yaptığı incelemelerden birinde epigenetik, yakın gelecekte dünyayı değiştirebilecek ve insanlık üzerinde en büyük etkiyi yaratabilecek en önemli on teknoloji arasında gösteriliyor.
Moshe Zif mevcut durum hakkında şu yorumu yaptı: “Genetik mutasyonların aksine, epigenetik değişiklikler potansiyel olarak geri döndürülebilir. Mutasyona uğramış gen büyük olasılıkla asla geri dönemeyecektir. normal durum. Bu durumda tek çözüm, bu genin onu taşıyan tüm hücrelerde kesilmesi veya devre dışı bırakılmasıdır. Metilasyon modeli bozulmuş ve epigenomu değiştirilmiş genler oldukça basit bir şekilde normale döndürülebilir. Halihazırda epigenetik ilaçlar var, örneğin 5-azasitidin (ticari adı Vidase), sitidin'in metillenmemiş bir analoğu, DNA ve RNA'nın bir nükleozidi olan ve DNA'ya dahil edildiğinde metilasyon seviyesini azaltan. Bu ilaç artık prelösemi olarak da bilinen miyelodisplastik sendroma karşı kullanılıyor."

Alman şirketi Epigenomics, teşhise olanak tanıyan bir dizi tarama testi yayınladı. kanser Açık Farklı aşamalar DNA metilasyonuna dayalı olarak vücuttaki epigenetik değişiklikler yoluyla gelişimi. Şirket, yatkınlığa yönelik testler oluşturma yönünde araştırmalarını sürdürüyor. farklı şekiller Onkoloji, "DNA metilasyon testini klinik laboratuvarda rutin bir uygulama haline getirmeyi" amaçlıyor. Diğer şirketler de aynı yönde çalışıyor: Roshe Pharmaceuticals, MetilGene, NimbleGen, Sigma-Aldrich, Epigentek. 2003 yılında, bilim adamlarının üç insan kromozomu üzerindeki değişken DNA metilasyon lokuslarını deşifre edebildikleri İnsan Epigenomu Projesi başlatıldı: 6, 20 ve 22.

Gen ifadesinin düzenlenmesinde yer alan epigenetik mekanizmalar

Bugün genleri "açma ve kapatma" mekanizmalarının incelenmesinin tıbba gen terapisinden çok daha fazla gelişim fırsatı sağladığı açıkça ortaya çıktı. Gelecekte epigenetiğin bize bazı hastalıkların "genetik önyargı" ile gelişim nedenleri ve süreçlerini anlatabilmesi planlanıyor. - örneğin Alzheimer hastalığı, Crohn hastalığı, diyabet, kanser tümörlerinin oluşumuna, zihinsel bozuklukların gelişmesine vb. yol açan mekanizmaların incelenmesine yardımcı olacaktır.

19 Şubat 2015'te Nature dergisinde "Hücre kökenli kromatin organizasyonu, kanserin mutasyonel manzarasını şekillendiriyor" makalesi yayınlandı. Bir grup bilim adamı, kanser hücresindeki mutasyon modelinin kromatinin yapısıyla ilişkili olduğunu keşfetti. Bu ne anlama gelir? Bir çok şey. Çoğu zaman, onkologlar belirli tümör türleri için tedaviler geliştirir, ancak bireysel vakaların sınırlarını yeterince tanımlayamazlar. Eğer her kanser tümörü türü değiştirilmiş bir kromatin yapısıyla ilişkiliyse, şu veya bu tümörün belirli bir hücre türünden geliştiği netleşecek ve bu, kanser tedavisinde tamamen devrim yaratacaktır. Epigenomik haritalar olarak adlandırılan haritalar, onkoloji gelişiminin nedenlerini belirlemeye yardımcı olacak: tümör hücreleri, hücrenin DNA'sı boyunca dağıtılan mutasyonlarla "yaşıyor".

Bilim insanları Alzheimer hastalığını incelerken uzun süredir hastalıkla ilişkili bazı "genetik varyasyonlar" keşfettiler. Genomun proteinleri kodlamayan bir kısmında yer almaları nedeniyle yeterince araştırılmamıştır. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nden biyolog Manolis Kellis, insan ve fare beyinlerinin epigenomik haritalarını inceleyerek bu "varyasyonların" bir şekilde ilişkili olduğu sonucuna vardı. bağışıklık sistemi. "Genel olarak bilim camiasındaki birçok kişinin sezgisel olarak tahmin ettiği şey budur, - Kellis diyor ki, - ama hiç kimse bunu gerçekten doğru seviyede göstermedi.” Araştırma devam ediyor.

Epigenetiğe ayrılmış çok sayıda çalışmaya rağmen hâlâ gereğinden fazla kara delik ve beyaz nokta var. Uluslararası İnsan Epigenomu Konsorsiyumu (http://ihec-epigenomes.org/) adı verilen uluslararası bir kuruluş, epigenetik ile ilgili alanlarda temel ve uygulamalı araştırmaları ilerletmek için insan epigenetik materyallerine ücretsiz erişim sağlamayı amaçlamaktadır. Planlar arasında 1000'den fazla hücre tipinin haritalanması, test için seçilen kişilerin epigenomundaki değişikliklerin birkaç yıl boyunca incelenmesi ve paralel bir etki çalışması yer alıyor. dış faktörler. "Bu çalışma bizi en azından önümüzdeki on yıllar boyunca meşgul edecek. Genomun okunması sadece zor değil, aynı zamanda sürecin kendisi de uzun zaman alıyor." - Manolis Kellis belirtiyor.

Ayrıca ruhsal bozuklukların alternatif ve etkili tedavileri alanında da önemli gelişmeler yaşanıyor. Bazılarının olduğu zaten gösterilmiştir. tıbbi maddeler histonların asetil gruplarını koruyan, asetil gruplarını uzaklaştıran enzimleri etkisiz hale getiren, güçlü bir antidepresan etkiye sahiptir. Eliminasyonu katalize eden histon deasetilaz enzimi, beynin farklı bölgelerindeki hücrelerde, birçok doku ve organda bulunabilir; bu nedenle, seçici olmayan aktivitesi nedeniyle ilaç, yan etki. Araştırmacılar beyinde yalnızca histon deasetilazın aktivitesini baskılayacak maddeler yaratma olasılığını araştırıyorlar. zihinsel durum kişi (“ödül merkezi”). Ancak hiç kimse beyin hücrelerinin kromatininin epigenetik modifikasyonunda yer alan diğer proteinleri veya depresyonda epigenetik olarak değiştirilmiş genleri (örneğin, belirli nörotransmiterler veya sinyal proteinleri için reseptörlerin senteziyle ilişkili olanlar) tanımlamaya çalışma zahmetine girmiyor. nöronların aktivasyonuna katılır). Bu tür araştırmalar, bu spesifik genleri veya bunların ürünlerini etkisiz hale getirebilecek ilaçların araştırılmasına veya sentezine olanak sağlayacaktır.

Ve sonunda

“Peki, şimdi nasıl yaşanır? Sağlıklı bir yaşam tarzı mı sürdürüyorsunuz? Acilen spor salonuna kaydolup diyetimi gözden geçirmeli miyim?” - sabırsızlıkla soruyorsun. Peter Spork DNA'nın Çizgileri Arasında Okumak adlı kitabında bu soruyu biraz mizahla yanıtlıyor. Kanepedeki akşamları aniden ve sonsuza dek silmekten bahsediyor ve abur cubur Yine de buna değmez çünkü böyle bir sarsıntı büyük olasılıkla strese yol açacaktır ve bu da epigenetiği de etkileyebilir. Önemli olan “zararlılığın” bir yaşam biçimi ya da kökleşmiş bir alışkanlık haline gelmemesidir. Epigenetik, fırtınalı yaşam denizindeki bir deniz feneri gibi bize, epigenlerin dış ortamdan gelen uyaranlara duyarlı olduğu durumlarda vücudumuzun bazen kritik gelişim dönemlerinden geçtiğini gösteriyor. Bu nedenle çocuk bekleyen kadının düzenli olarak folik asit alması, kendini stresten ve olumsuz durumlardan koruması gerekir.

A. ve diğerleri. Hücre kökenli kromatin organizasyonu, kanserin mutasyonel manzarasını şekillendirir. Nature 518, s. 360-364, 19 Şubat 2015. http://biyokimya.iletişim

), farklı hücre tiplerindeki farklı gen ekspresyonu nedeniyle, farklılaşmış hücrelerden oluşan çok hücreli bir organizmanın gelişimi meydana gelebilir. Pek çok araştırmacının hala epigenetik konusunda şüpheci olduğu unutulmamalıdır, çünkü epigenetik çerçevesinde genomik olmayan kalıtımın çevresel değişikliklere uyum sağlayan bir tepki olarak kabul edilmesi, şu anda baskın olan genosentrik paradigmayla çelişmektedir.

Örnekler

Ökaryotlardaki epigenetik değişikliklerin bir örneği hücre farklılaşması sürecidir. Morfogenez sırasında totipotent kök hücreler embriyonun çeşitli pluripotent hücre soylarını oluşturur ve bunlar da tamamen farklılaşmış hücrelere yol açar. Başka bir deyişle, döllenmiş bir yumurta (zigot) farklılaşır. Çeşitli türler Hücreler şunları içerir: nöronlar, kas hücreleri, epitelyum, vasküler endotelyum, vb., çoklu bölünmeler yoluyla. Bu, epigenetik mekanizmalar kullanılarak bazı genlerin etkinleştirilmesi ve aynı zamanda diğerlerinin engellenmesiyle elde edilir.

İkinci bir örnek ise tarla farelerinde gösterilebilir. Sonbaharda, soğuk havalardan önce, ilkbahara göre daha uzun ve daha kalın saçlarla doğarlar, ancak "ilkbahar" ve "sonbahar" farelerinin intrauterin gelişimi neredeyse aynı koşullar altında (sıcaklık, gün uzunluğu, nem vb.) . Çalışmalar, saç uzunluğunun artmasına yol açan epigenetik değişiklikleri tetikleyen sinyalin, kandaki melatonin konsantrasyonunun eğimindeki bir değişiklik olduğunu göstermiştir (ilkbaharda azalır ve sonbaharda artar). Böylece, epigenetik adaptif değişiklikler (saç uzunluğundaki artış), soğuk havanın başlangıcından önce bile uyarılır ve adaptasyon organizma için faydalıdır.

Etimoloji ve tanımlar

"Epigenetik" terimi ("epigenetik manzara"nın yanı sıra) 1942'de Conrad Waddington tarafından genetik ve epigenez kelimelerinin bir türevi olarak önerildi. Waddington bu terimi ortaya attığında, genlerin fiziksel doğası tam olarak bilinmiyordu; bu nedenle bunu, genlerin bir fenotip oluşturmak için çevreleriyle nasıl etkileşime girebileceğine dair kavramsal bir model olarak kullandı.

Robin Halliday epigenetiği "organizmaların gelişimi sırasında gen aktivitesinin zamansal ve mekansal kontrol mekanizmalarının incelenmesi" olarak tanımladı. Dolayısıyla "epigenetik" terimi, DNA dizisinin kendisi dışında bir organizmanın gelişimini etkileyen herhangi bir iç faktörü tanımlamak için kullanılabilir.

Kelimenin bilimsel söylemdeki modern kullanımı daha dardır. Yunanca epi- ön eki, genetik faktörlerin "üzerinde" veya "ek olarak" etki eden faktörleri ima eder; bu, epigenetik faktörlerin kalıtımın geleneksel moleküler faktörlerine ek olarak veya ek olarak etki ettiği anlamına gelir.

“Genetik” kelimesinin benzerliği, terimin kullanımında birçok analojinin ortaya çıkmasına neden olmuştur. "Epigenom", "genom" terimine benzer ve hücrenin genel epigenetik durumunu tanımlar. "Genetik kod" metaforu da uyarlandı ve "epigenetik kod" terimi, farklı hücrelerde farklı fenotipler yaratan epigenetik özellikler kümesini tanımlamak için kullanıldı. "Epimutasyon" terimi yaygın olarak kullanılmaktadır; bu terim, bir dizi hücre nesli boyunca iletilen, sporadik faktörlerin neden olduğu normal epigenomdaki değişikliği ifade eder.

Epigenetiğin moleküler temeli

Epigenetiğin moleküler temeli oldukça karmaşıktır, ancak DNA'nın yapısını etkilemez, ancak belirli genlerin aktivitesini değiştirir. Bu, çok hücreli bir organizmanın farklılaşmış hücrelerinin neden yalnızca kendi yaşamları için gerekli olan genleri ifade ettiğini açıklamaktadır. özel aktiviteler. Epigenetik değişikliklerin özel bir özelliği hücre bölünmesi yoluyla devam etmeleridir. Çoğu epigenetik değişikliğin yalnızca tek bir organizmanın ömrü boyunca meydana geldiği bilinmektedir. Aynı zamanda sperm veya yumurtada DNA'da bir değişiklik meydana gelirse, bazı epigenetik belirtiler bir nesilden diğerine aktarılabilir. Bu şu soruyu gündeme getiriyor: Bir organizmadaki epigenetik değişiklikler aslında DNA'nın temel yapısını değiştirebilir mi? (Bkz. Evrim).

Epigenetik çerçevesinde, paramutasyon, genetik işaretleme, genomik damgalama, X kromozomu inaktivasyonu, konum etkisi, anne etkileri gibi süreçlerin yanı sıra gen ifadesinin düzenlenmesine ilişkin diğer mekanizmalar da geniş çapta incelenmektedir.

Epigenetik çalışmalar, kromatin immünopresipitasyonu (chIP-on-chIP ve ChIP-Seq'in çeşitli modifikasyonları), yerinde hibridizasyon, metilasyona duyarlı kısıtlama enzimleri, DNA adenin metiltransferaz tanımlaması (DamID) ve bisülfit dizilimi dahil olmak üzere çok çeşitli moleküler biyoloji tekniklerini kullanır. Ayrıca biyoinformatik yöntemlerin (bilgisayar epigenetiği) kullanımı giderek daha önemli bir rol oynamaktadır.

Mekanizmalar

DNA metilasyonu ve kromatin yeniden yapılanması

Epigenetik faktörler, belirli genlerin ekspresyon aktivitesini çeşitli düzeylerde etkileyerek bir hücrenin veya organizmanın fenotipinde değişikliklere yol açar. Bu etkinin mekanizmalarından biri kromatinin yeniden şekillenmesidir. Kromatin, histon proteinleri içeren bir DNA kompleksidir: DNA, küresel yapılarla (nükleozomlar) temsil edilen histon proteinlerine sarılır ve bunun sonucunda çekirdekte sıkışır. Gen ifadesinin yoğunluğu, genomun aktif olarak ifade edilen bölgelerindeki histonların yoğunluğuna bağlıdır. Kromatin yeniden yapılanması, nükleozomların "yoğunluğunu" ve histonların DNA'ya olan afinitesini aktif olarak değiştirme sürecidir. Bu, aşağıda açıklanan iki yolla gerçekleştirilir.

DNA metilasyonu

Bugüne kadar üzerinde en çok çalışılan epigenetik mekanizma sitozin DNA bazlarının metilasyonudur. Yaşlanma da dahil olmak üzere genetik ifadenin düzenlenmesinde metilasyonun rolüne ilişkin yoğun araştırmalar, geçen yüzyılın 70'li yıllarında B. F. Vanyushin ve G. D. Berdyshev ve ark.'nın öncü çalışmasıyla başladı. DNA metilasyon süreci, sitozin halkasının C5 pozisyonundaki CpG dinükleotidinin bir parçası olarak sitozine bir metil grubunun eklenmesini içerir. DNA metilasyonu temel olarak ökaryotların karakteristik özelliğidir. İnsanlarda genomik DNA'nın yaklaşık %1'i metillenmiştir. DNA metiltransferaz 1, 3a ve 3b (DNMT1, DNMT3a ve DNMT3b) adı verilen üç enzim, DNA metilasyon sürecinden sorumludur. DNMT3a ve DNMT3b'nin DNA metilasyon modellerini oluşturan de novo metiltransferazlar olduğu varsayılmaktadır. erken aşamalar DNMT1, organizmanın yaşamının sonraki aşamalarında DNA metilasyonunu gerçekleştirir. Metilasyonun işlevi bir geni aktive etmek/inaktive etmektir. Çoğu durumda, metilasyon, özellikle promotör bölgeleri metillendiğinde gen aktivitesinin baskılanmasına yol açar ve demetilasyon, bunun aktivasyonuna yol açar. DNA metilasyon derecesindeki küçük değişikliklerin bile genetik ekspresyon seviyesini önemli ölçüde değiştirebildiği gösterilmiştir.

Histon modifikasyonları

Histonlardaki amino asitlerin modifikasyonları protein molekülü boyunca meydana gelmesine rağmen, N-kuyruklarının modifikasyonları çok daha sık meydana gelir. Bu modifikasyonlar şunları içerir: fosforilasyon, her yerde bulunma, asetilasyon, metilasyon, sumilasyon. Asetilasyon en çok çalışılan histon modifikasyonudur. Dolayısıyla histon H3 kuyruk lizinlerinin asetiltransferaz K14 ve K9 tarafından asetilasyonu, kromozomun bu bölgesindeki transkripsiyonel aktivite ile ilişkilidir. Bunun nedeni, lisinin asetilasyonunun pozitif yükünü nötr hale getirmesi ve DNA'daki negatif yüklü fosfat gruplarına bağlanmasını imkansız hale getirmesidir. Sonuç olarak histonlar DNA'dan ayrılır ve bu da SWI/SNF kompleksinin "çıplak" DNA'sına ve transkripsiyonu tetikleyen diğer transkripsiyon faktörlerine inilmesine yol açar. Bu epigenetik düzenlemenin "cis" modelidir.

Histonlar değiştirilmiş durumlarını koruyabilir ve replikasyondan sonra DNA'ya bağlanan yeni histonların modifikasyonu için bir şablon görevi görebilir.

Epigenetik işaretlerin üreme mekanizması, DNA metilasyonu için histon modifikasyonlarından daha iyi incelenmiştir. Dolayısıyla DNMT1 enziminin 5-metilsitozin için yüksek afinitesi vardır. DNMT1 bir "hemimetillenmiş bölge" (yalnızca bir DNA zincirindeki sitozinin metillendiği bölge) bulduğunda, aynı bölgedeki ikinci iplikçikteki sitozini metiller.

Prionlar

MikroRNA

Son zamanlarda, genetik aktivitenin düzenlenmesi süreçlerinde küçük girişimci RNA'nın (si-RNA) rolünün araştırılmasına büyük ilgi çekilmiştir. Müdahale eden RNA'lar, polisom fonksiyonunu ve kromatin yapısını modelleyerek mRNA stabilitesini ve translasyonunu değiştirebilir.

Anlam

Somatik hücrelerdeki epigenetik kalıtım, çok hücreli bir organizmanın gelişiminde kritik bir rol oynar. Tüm hücrelerin genomu hemen hemen aynıdır, aynı zamanda çok hücreli bir organizma, çevresel sinyalleri farklı şekillerde algılayan ve farklı işlevleri yerine getiren, farklı şekilde farklılaşmış hücreler içerir. “Hücresel hafızayı” sağlayan epigenetik faktörlerdir.

İlaç

Hem genetik hem de epigenetik olayların insan sağlığı üzerinde önemli bir etkisi vardır. Genomik damgalamaya tabi olan bir genin hemizigotluğunun yanı sıra, bozulmuş gen metilasyonu nedeniyle ortaya çıkan birçok bilinen hastalık vardır. Birçok organizma için histon asetilasyonu/deasetilasyonu aktivitesi ile yaşam süresi arasında bir bağlantı olduğu kanıtlanmıştır. Belki de aynı süreçler insanın yaşam beklentisini de etkiliyor.

Evrim

Epigenetik öncelikle hücresel hafıza bağlamında ele alınsa da, genetik değişikliklerin yavrulara aktarıldığı bir dizi transjeneratif epigenetik etki de vardır. Mutasyonların aksine, epigenetik değişiklikler geri dönüşümlüdür ve muhtemelen hedeflenebilir (adaptif). Birçoğu birkaç nesil sonra ortadan kaybolduğu için yalnızca geçici adaptasyonlar olabilirler. Belirli bir gendeki mutasyonların sıklığını etkileyen epigenetik olasılığı da aktif olarak tartışılmaktadır. APOBEC/AID sitozin deaminaz protein ailesinin benzer moleküler mekanizmalar kullanarak hem genetik hem de epigenetik kalıtıma dahil olduğu gösterilmiştir. Birçok organizmada 100'den fazla transjeneratif epigenetik olay vakası bulunmuştur.

İnsanlarda epigenetik etkiler

Genomik damgalama ve ilgili hastalıklar

Bazı insan hastalıkları, aynı genlerin hangi cinsiyetten geldiklerine bağlı olarak farklı metilasyon modellerine sahip olduğu bir olgu olan genomik damgalama ile ilişkilidir. Damgalamayla ilişkili hastalıkların en ünlü vakaları Angelman sendromu ve Prader-Willi sendromudur. Her ikisine de 15q bölgesindeki kısmi bir silme neden olur. Bunun nedeni, bu lokustaki genomik damgalamanın varlığıdır.

Transjeneratif epigenetik etkiler

Marcus Pembrey ve ortak yazarlar, 19. yüzyılda İsveç'te kıtlığa maruz kalan erkeklerin torunlarının (ancak torunlarının değil) kardiyovasküler hastalığa yakalanma olasılığının daha düşük, ancak diyabet hastası olma olasılığının daha yüksek olduğunu buldular; yazar bunun bir epigenetik örnek olduğunu öne sürüyor miras.

Kanser ve gelişim bozuklukları

Pek çok madde epigenetik karsinojen özelliklerine sahiptir: mutajenik etki göstermeden tümör vakalarında artışa yol açarlar (örneğin: dietilstilbestrol arsenit, heksaklorobenzen ve nikel bileşikleri). Birçok teratojenin, özellikle de dietilstilbestrolün fetüs üzerinde epigenetik düzeyde spesifik etkileri vardır.

Histon asetilasyonu ve DNA metilasyonundaki değişiklikler, çeşitli genlerin aktivitesini değiştirerek prostat kanserinin gelişmesine yol açar. Prostat kanserinde gen aktivitesi diyet ve yaşam tarzından etkilenebilir.

2008 yılında ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri önümüzdeki 5 yıl içinde epigenetik araştırmalara 190 milyon dolar harcanacağını duyurdu. Fonu başlatan bazı araştırmacılara göre epigenetik, insan hastalıklarının tedavisinde genetiğe göre daha büyük bir rol oynayabilir.

Epigenom ve yaşlanma

Son yıllarda, epigenetik süreçlerin daha sonraki yaşamda önemli bir rol oynadığına dair giderek artan sayıda kanıt birikmiştir. Özellikle yaşlanmayla birlikte metilasyon düzenlerinde yaygın değişiklikler meydana gelir. Bu süreçlerin genetik kontrol altında olduğu varsayılmaktadır. Tipik olarak en fazla sayıda metillenmiş sitozin bazı embriyolardan veya yeni doğmuş hayvanlardan izole edilen DNA'da gözlenir ve bu miktar yaşla birlikte giderek azalır. Fareler, hamsterler ve insanlardan kültürlenen lenfositlerde DNA metilasyon seviyelerinde benzer bir azalma bulundu. Sistematiktir ancak dokuya ve gene özgü olabilir. Örneğin Tra ve ark. (Tra ve diğerleri, 2002) izole edilen T lenfositlerindeki 2000'den fazla lokusu karşılaştırarak Periferik kan yenidoğanların yanı sıra orta yaşlı ve yaşlı insanlar, bu lokuslardan 23'ünün yaşla birlikte hipermetilasyona ve 6'sının hipometilasyona maruz kaldığını ve diğer dokularda da (pankreas, akciğerler ve yemek borusu) metilasyonun doğasında benzer değişikliklerin tespit edildiğini ortaya çıkardı. Hutchinson-Gilford progyria hastalarında ciddi epigenetik çarpıklıklar tespit edilmiştir.

Yaşla birlikte demetilasyonun, genellikle DNA metilasyonu tarafından baskılanan mobil genetik elemanların (MGE'ler) aktivasyonu yoluyla kromozomal yeniden düzenlemelere yol açtığı varsayılmaktadır (Barbot ve diğerleri, 2002; Bennett-Baker, 2003). Metilasyon düzeylerinde yaşa bağlı sistematik düşüş, en azından kısmen, klasik genetik kavramlarla açıklanamayan birçok karmaşık hastalığın sorumlusu olabilir. Ontogenezde demetilasyona paralel olarak meydana gelen ve epigenetik düzenleme süreçlerini etkileyen bir diğer süreç ise yaşla birlikte genetik aktivitede azalmaya yol açan kromatin yoğunlaşmasıdır (heterokromatinizasyon). Bir dizi çalışmada germ hücrelerinde yaşa bağlı epigenetik değişiklikler de gösterilmiştir; bu değişikliklerin yönü gene özgü görünmektedir.

Edebiyat

• Nessa Carey. Epigenetik: Modern biyoloji genetik, hastalık ve kalıtım anlayışımızı nasıl yeniden yazıyor? - Rostov-on-Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Notlar

1. Yeni araştırma, yaygın RNA modifikasyonunu obeziteye bağlıyor
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Yaşa bağlı hastalıkların epigenetik epidemiyolojisi
4. Holliday, R., 1990. Gelişim sırasında gen aktivitesinin kontrolüne yönelik mekanizmalar. Biyol. Rev. Cambr. Philos. Sos. 65, 431-471
5. Epigenetik. Bio-Medicine.org. Erişim tarihi: 2011-05-21.
6. V.L. Chandler'ın (2007). "Paramutasyon: Mısırdan Farelere". Hücre 128(4):641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID17320501.
7. Jan Sapp, Genlerin Ötesinde. 1987 Oxford Üniversitesi Yayınları. Jan Sapp, "Organizasyon kavramları: siliat protozoanın etkisi". S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: Biyolojinin Evrimi Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MİT Basın. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel ve diğerleri, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando ve K.J. Verstrepen (2007). "Genetik ve Epigenetik Kalıtımın Zaman Ölçekleri". Hücre 128(4):655–668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID17320504.
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (Haziran 2009). "Nesiller Arası Epigenetik Kalıtım: Yaygınlık, Mekanizmalar ve Kalıtım ve Evrim Çalışmalarına Yönelik Etkiler." Üç Aylık Biyoloji İncelemesi 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Lat (1989). "Angelman ve Prader-Willi sendromları ortak bir kromozom silinmesini paylaşıyor ancak silinmenin ebeveynsel kökeninde farklılık gösteriyor." Amerikan Tıbbi Genetik Dergisi 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235.

Son yıllarda yapılan araştırmalar, epigenetik bilgideki ilerleyici değişikliklerin, bölünen ve bölünmeyen hücrelerin yaşlanma sürecine eşlik ettiğini göstermiştir.

Fonksiyonel çalışmalar basit organizmalarİnsanlar epigenetik değişikliklerin gösterdiği kadar karmaşık ve karmaşıktır. çok büyük bir etki yaşlanma süreci hakkında. Bu epigenetik değişiklikler, çekirdek histonların kütle seviyesindeki azalma da dahil olmak üzere çeşitli seviyelerde meydana gelir.

Histonlar DNA'ya doğrudan bağlanan proteinlerdir

Bir çocukta her tipteki hücreler benzerdir. Yaşam boyunca epigenetik bilgi, eksojen ve endojen faktörlere (dış koşullara) bağlı olarak ara sıra değişir. Anormal kromatin durumunun bir sonucu olarak, karakteristik Çeşitli seçenekler DNA mutasyonları da dahil olmak üzere DNA değişiklikleri.

Yaşlanmaya biyolojik yatkınlık

Vücudun yaşlanması, tüm canlı organizmalar için ortak olan karmaşık, çok faktörlü bir biyolojik süreçtir. Normalin kademeli olarak azalmasıyla kendini gösterir. fizyolojik fonksiyonlar zamana bağlı. Vücudun biyolojik yaşlanması önemli insan sağlığı için çünkü yaşla birlikte kanser, diyabet gibi metabolik bozukluklar da dahil olmak üzere birçok hastalığa duyarlılık artar. kardiyovasküler bozukluklar ve nörodejeneratif hastalıklar. Öte yandan, replikatif bozulma olarak da adlandırılan hücre yaşlanması özel bir süreçtir ve potansiyel onkogenik uyaranların geri döndürülemez büyümeye maruz kaldığı potansiyel bir endojen antitümör mekanizması olarak kabul edilir. Hücresel yaşlanma yaşlanma süreciyle pek çok ortak noktaya sahiptir, ancak aynı zamanda ayırt edici özellikleri. Yaşlanmanın nedenleri tam olarak anlaşılmamasına rağmen, uzun ömürlülüğe giden yolları belirlemeye yönelik çabalar devam ediyor.

Son yıllarda yaşlanmanın hücresel ve moleküler belirtilerini etkili bir şekilde ortaya koyan çok sayıda çalışmada büyük ilerlemeler kaydedildi. Bu özellikler arasında epigenetik değişiklikler, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarda gözlenen hücre fonksiyonundaki bozulmanın en önemli mekanizmaları arasında yer almaktadır.

Epigenetik, gen değişimi kalıplarını inceler

Tanım gereği epigenetik, altta yatan DNA dizisinde herhangi bir değişiklik olmadan ortaya çıkan, tersine çevrilebilir kalıtsal bir mekanizmadır ve DNA onarımı da gerçekleşir.

DNA onarımı - hasarı onarma yeteneği

Genomdaki kromozomlar genetik bilgi taşısa da fonksiyonel kullanım ve stabiliteden sorumlu epigenom fenotipli genotiptir - Genel özellikleri. Bu epigenetik değişiklikler kendiliğinden olabileceği gibi, dış veya iç etkilerden de etkilenebilir. Epigenetik, potansiyel olarak, tek yumurta ikizleri gibi genetik olarak özdeş iki birey arasında veya hayvanlar aleminde kraliçe arılar ve işçi arılar gibi aynı genetik yapıya sahip hayvanlar arasında bozulma kalıplarının neden farklı olduğunu açıklamak için eksik halkayı sağlar.

Nüfus uzunluğu çalışmaları, genetik faktörlerin ikizlerin yaşam sürelerinde gözlenen değişkenliğin %20 ila 30'unu açıklayabildiğini göstermiştir; geri kalan değişkenliğin çoğu, yaşamları boyunca epigenetik değişim yoluyla ortaya çıkmıştır. farklı etki Beslenme de dahil olmak üzere çevre.

Örneğin, depolanan epigenetik bilgilerdeki farklı diferansiyel değişiklikler, aynı DNA içeriğine rağmen işçi arıların ve kraliçe arının görünümünde, üreme davranışında ve yaşam süresinde çarpıcı kontrastlar yaratır.

Böylece epigenetik seçim için büyük fırsatlar yaratıyor terapötik önlemlerŞu anda insan vücudunda teknik olarak geri döndürülemez olan genetik değişikliklerle. Buna göre epigenetiğin ve yaşlanma sırasında ortaya çıkan epigenetik değişikliklerin tanımlanması ve anlaşılması, yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkları geciktirmeye yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinin önünü açabilecek önemli bir araştırma alanıdır.

Yaşlanma sırasında epigenetik değişiklikler

Herhangi bir DNA sekansında histonların varlığı veya yokluğu dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, epigenomumuza kodlanan farklı epigenetik bilgi türleri vardır.

Bu farklı epigenetik bilgi türleri epigenomumuzu oluşturur ve hem tek hücreli hem de çok hücreli organizmalar olmak üzere vücuttaki tüm hücrelerin ve dokuların işlevi ve kaderinin önemli belirleyicileridir. Kuşkusuz bunların her biri çeşitli türler Epigenetik bilgi yaşlanma süreci için işlevsel olarak önemlidir.

Son yıllarda artan kanıtlar, epigenetik bilgilerin çoğunu taşıyan kromatin yapısının yaşlanma sürecinde önemli bir oyuncu olduğuna da açıkça işaret ediyor. Kromatin yapısının temel birimi, histonların etrafına sarılmış 147 baz DNA çiftinden oluşan nükleoslardır. Genomik DNA'nın oldukça organize bir kromatin yapısına paketlenmesi, DNA'ya erişimi kontrol ederek DNA replikasyonu, transkripsiyon, rekombinasyon ve DNA onarımı dahil olmak üzere çekirdekteki tüm genomik süreçleri düzenler.

Kromatin kromozomların maddesidir

İnsanlarda yapılan çalışmalar ve çeşitli bozulma modelleri, kromozomal mimarinin, genom bütünlüğünün ve gen ifadesinin yaşlanmasıyla birlikte konfigürasyonun ilerleyici bir kaybına işaret etmektedir. Araştırmalar, maya gibi tek hücreli organizmalardan insanlar gibi karmaşık çok hücreli organizmalara kadar tüm bu etkilerin büyük ölçüde korunduğunu doğruladı. Bu korunmuş mekanizmalar yaşlanma sürecinin daha net anlaşılmasına yardımcı olur. Epigenetik değişiklikler, epigenetik alanındaki sonraki ilerlemeler ve olası umut verici yönlerin tanımlanması için yaşlanma sürecini önemli ölçüde etkiler.

Yaşlanma sırasında histon azalması

Replikatif bozukluğa, çekirdek histon proteinlerinin yaklaşık yarısının kaybı eşlik eder.

Histonlar DNA proteinleridir

Ana histon proteinlerindeki keskin düşüş, histon proteinlerinin sentezindeki azalmadan kaynaklanmaktadır. İnsanlarda, bozunma sırasında yeni histonların sentezinin azalması, DNA hasarına tepki olarak aktive olan kısaltılmış histonların büyümesinin bir sonucudur ve potansiyel olarak hücre bölünmelerinin sayısını sınırlayarak telomer kısalmasının mekanizmasını açıklar. Bu nedenle çekirdek histon kaybı, birçok organizmada yaşla birlikte gözlemlenen daha genel bir olgu olabilir.

Yaşlanma süreci şüphesiz karmaşıktır. Yaşamın vücudunda yaşlanan hücreler birçok değişikliğe uğrar ve makromoleküllerde hasar birikir. Yaşlanma fenotipi, çeşitli sinyallerdeki değişikliklerin toplamı ile ortaya çıkar.

Belirli bir faktörün uzun ömür süreci üzerindeki etkisini anlamak için genetik ve çevresel değişikliklerin önemi açıktır. Yaşam süresini etkileyen faktörlerin çoğunun öncelikle epigenomun modifikasyonu yoluyla etki ettiği mekanik olarak açık hale geliyor. Kuşkusuz yaşlanma süreçleri üzerindeki epigenetik etkilerin mevcut yaşlanma anlayışımıza dahil edilmesi gerekmektedir.

Hücre yaşlanması

Genç sağlıklı hücreler, kompakt bir histon yapısının oluşumunu ve temel biyolojik süreçlerin düzenlenmesini destekleyen epigenetik bir durumu korur. Ancak yaşlanan hücreler her yönüyle değişiklikler yaşar. Epigenetik mekanizmaların tersine çevrilebilir doğası, bu fenotiplerden bazılarının daha genç bir hücre elde etmek için onarılmasına veya tersine çevrilmesine olanak tanır. Yaşlanma sırasındaki bazı moleküler değişiklikler yaşlanmanın nedeni olarak sınıflandırılabilirken, diğer değişiklikler yaşlanma sürecine eşlik eder. Bununla birlikte, bozulmanın nedenlerini ve sonuçlarını karakterize ederken, ilgili yolların çoğu birbiriyle ilişkili olduğundan deneysel sonuçların dikkatli bir şekilde analiz edilmesi gerekmektedir.

Farklı yaş gruplarında, farklı organizmalarda ve farklı organizmalarda fonksiyonel analiz ve moleküler analizin sürekli kombinasyonu farklı şekiller dokular, yaşa bağlı komplikasyonlara karşı terapötik müdahaleler geliştirmek amacıyla, evrimsel olarak korunmuş bu temel süreci anlamak için gerekli tüm bilgileri sağlayacaktır. Epigenetik ilaçların ve hatta epigenetik beslenmenin geliştirilmesi için merkezi bir kavram ortaya çıkıyor.

Bu nedenle, yakın gelecekte bu alana hakim olacak ana konular, epigenetiğin yaşlanma sürecini nasıl etkilediğine dair hiyerarşik bir anlayışa ulaşmak ve epigenetiğin birbirine bağlılığı göz önüne alındığında, terapötik müdahalelerin yaşlanan bireyde epigenom üzerindeki uzun vadeli etkilerini anlamak olacaktır. mekanizmalar.
Bu çalışmalardan birkaç önemli sonuç ortaya çıkıyor: Yaşlanmaya genetik yatkınlık %20-30'dur ve hayatımızın geri kalanı büyük ölçüde beslenme ve diğer çevresel etkiler tarafından belirlenir.

Sonuçlar yaşlanma sürecine dahil olan mekanizmaların daha iyi anlaşılmasını sağlar. Epigenetik bilginin tersine çevrilebilir doğası göz önüne alındığında, araştırmalar yaşlanma ve kanser de dahil olmak üzere yaşa bağlı hastalıklara yönelik terapötik müdahalelerin muazzam potansiyelini vurgulamaktadır.