Οδηγίες για ιατρική χρήση φαρμάκων. Οδηγίες για ιατρική χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος Απαιτήσεις για οδηγίες χρήσης φαρμακευτικών προϊόντων

Το Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας εξέδωσε την εντολή αριθ. 724n της 21ης ​​Σεπτεμβρίου 2016 «Σχετικά με την έγκριση των απαιτήσεων για οδηγίες για ιατρική χρήση φάρμακα».
Οι απαιτήσεις για οδηγίες για ιατρική χρήση φαρμάκων ισχύουν για φάρμακα, οι αιτήσεις για κρατική καταχώριση των οποίων υποβάλλονται στο Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας μετά την έναρξη ισχύος του διατάγματος αριθ. 724n.
Η παραγγελία αναφέρει ότι οι οδηγίες για την ιατρική χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να περιέχουν τις ακόλουθες πληροφορίες:
- όνομα του φαρμακευτικού προϊόντος·
- δοσολογική μορφή που αναφέρει τα ονόματα και την ποσοτική σύνθεση των δραστικών ουσιών και την ποιοτική σύνθεση των εκδόχων·
- περιγραφή εμφάνισηφαρμακευτικό προϊόν για ιατρική χρήση·
- φυσικές και χημικές ιδιότητες (για ραδιοφάρμακα).
- φαρμακοθεραπευτική ομάδα, κωδικός του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση σύμφωνα με την ανατομική-θεραπευτική-χημική ταξινόμηση που συνιστά ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ή η ένδειξη «ομοιοπαθητικό φαρμακευτικό προϊόν».
- φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική (με εξαίρεση τη φαρμακοκινητική των ομοιοπαθητικών φαρμάκων και των φυτικών φαρμακευτικών προϊόντων).
- ενδείξεις χρήσης.
- αντενδείξεις για χρήση.
- προφυλάξεις κατά τη χρήση·
- ένδειξη της δυνατότητας και των χαρακτηριστικών της χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση από έγκυες γυναίκες, γυναίκες κατά τη διάρκεια του θηλασμού, παιδιά, ενήλικες με χρόνιες ασθένειες;
- δοσολογικό σχήμα, μέθοδοι χορήγησης και χρήση, εάν είναι απαραίτητο, ο χρόνος λήψης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση, η διάρκεια της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών έως και μετά από ένα έτος·
- πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση.
- συμπτώματα υπερδοσολογίας, μέτρα για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας.
- αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα και (ή) τρόφιμα;
- μορφές απελευθέρωσης του φαρμακευτικού προϊόντος·
- ένδειξη (εάν είναι απαραίτητο) των χαρακτηριστικών της δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση κατά την πρώτη εισαγωγή ή κατά την ακύρωσή του·
- περιγραφή (εάν είναι απαραίτητο) των ενεργειών του γιατρού και (ή) του ασθενούς όταν παραλείπονται μία ή περισσότερες δόσεις του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση·
- πιθανή επίδραση του φαρμακευτικού προϊόντος για ανθρώπινη χρήση στην ικανότητα οδήγησης οχήματα, μηχανισμοί;
- ημερομηνία λήξης και ένδειξη της απαγόρευσης χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση μετά την ημερομηνία λήξης·
- συνθήκες αποθήκευσης;
- ένδειξη της ανάγκης αποθήκευσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση σε μέρη απρόσιτα για παιδιά·
- ένδειξη (εάν είναι απαραίτητο) ειδικών προφυλάξεων για την καταστροφή αχρησιμοποίητων φαρμακευτικών προϊόντων για ιατρική χρήση·

συνθήκες διακοπών·
- ονόματα και διευθύνσεις των τοποθεσιών παραγωγής του παρασκευαστή του φαρμακευτικού προϊόντος·
- όνομα, διεύθυνση του οργανισμού που είναι εξουσιοδοτημένος από τον κάτοχο ή τον κάτοχο του πιστοποιητικού εγγραφής του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση να δέχεται αξιώσεις από τον καταναλωτή.
Η οδηγία που αναπτύχθηκε από τον κατασκευαστή περιλαμβάνεται στον φάκελο καταχώρισης ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση (εφεξής καλούμενο φάρμακο), συμφωνείται με το Υπουργείο Υγείας και εκδίδεται ταυτόχρονα με την άδεια κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος.
Στο κείμενο της εντολής μπορούν να χρησιμοποιηθούν σχήματα, διαγράμματα, εικονογράμματα, εικόνες, πίνακες και επεξηγηματικά γραφήματα.
Σημειώνεται ότι η οδηγία δεν πρέπει να περιέχει αναλυτικά αποτελέσματα κλινική έρευναφαρμακευτικό προϊόν, στατιστικούς δείκτες, περιγραφή σχεδιασμού, δημογραφικά χαρακτηριστικά, καθώς και ενδείξεις των πλεονεκτημάτων του έναντι άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

Ετικέτες: Οδηγίες για ιατρική χρήση φαρμάκων, πιστοποιητικό εγγραφής, μέτρα παροχής βοήθειας σε περίπτωση υπερδοσολογίας

Η οδηγία είναι επίσημο έγγραφο και εκδίδεται από την εθνική ρυθμιστική αρχή στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας (MA) ταυτόχρονα με την ΑΑ.

Η οδηγία πρέπει να επικυρώνεται με τη σφραγίδα της εταιρείας του ιδιοκτήτη RC (καταχωριζόμενος) και την υπογραφή του υπεύθυνου εκπροσώπου της που αναφέρει τη θέση, το επώνυμο και τα αρχικά ή με τη σφραγίδα της εταιρείας που ενεργεί μέσω αντιπροσώπου για λογαριασμό της εταιρείας του ιδιοκτήτη RC (καταχωριζόμενος ) και την υπογραφή του αρμόδιου εκπροσώπου του με ένδειξη της θέσης, των επωνύμων και των αρχικών.

Δεν επιτρέπεται η έγκριση μιας εντολής για διαφορετική δοσολογικές μορφές LP, ακόμα κι αν έχουν εμπορική ονομασία, ενδείξεις, αντενδείξεις και παρενέργειες.

Το κείμενο της οδηγίας που εσωκλείεται στη συσκευασία εκτυπώνεται με χαρακτήρες τουλάχιστον 8 pts - με γραμματοσειρά τέτοιου μεγέθους ώστε ο πεζός χαρακτήρας "x" να έχει ύψος τουλάχιστον 1,4 mm και η απόσταση μεταξύ των γραμμών να είναι τουλάχιστον 3 χλστ. Οι τίτλοι των ενοτήτων είναι με έντονους χαρακτήρες. Ο τύπος εκτύπωσης που επιλέγεται θα πρέπει να εγγυάται τη μέγιστη αναγνωσιμότητα.

Τα σημεία στίξης πρέπει να είναι απλά: χρησιμοποιώντας κόμματα, τελείες, παύλες και αρίθμηση. Το κείμενο δεν πρέπει να περιέχει ορθογραφικά λάθη και τυπογραφικά λάθη.

Η παρουσίαση του κειμένου θα πρέπει να είναι σαφής, συγκεκριμένη, περιεκτική, χωρίς επανάληψη (εντός μιας ενότητας) και να αποκλείει την πιθανότητα διάφορες ερμηνείες. Οι οδηγίες που μεταφράζονται από άλλες γλώσσες πρέπει να είναι προσαρμοσμένες στην ιατρική ορολογία της ρωσικής γλώσσας.

Η ανάγνωση των οδηγιών από τον ασθενή θα πρέπει να του παρέχει επαρκείς και προσβάσιμες πληροφορίες για τη σωστή χορήγηση του φαρμάκου που του έχει συνταγογραφήσει ο γιατρός του ή αγοράζεται ανεξάρτητα χωρίς ιατρική συνταγή. Ο ασθενής πρέπει να λαμβάνει προσιτές και πλήρεις πληροφορίεςαπαραίτητο για να εξασφαλιστεί η σωστή και ασφαλής υποδοχήφάρμακο.

Στις ενότητες που επηρεάζουν το προφίλ της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φαρμάκου, συνιστάται να περιγράφονται λεπτομερώς οι συνθήκες υπό τις οποίες ο ασθενής πρέπει να συμβουλευτεί γιατρό (για παράδειγμα, μην περιορίζεστε στους όρους "ακοκκιοκυτταραιμία" ή "υπογλυκαιμία ", αλλά επιπρόσθετα αναφέρετε τις εκδηλώσεις τους σε γλώσσα προσβάσιμη στον ασθενή). εξηγήστε ειδικούς όρους όποτε είναι δυνατόν.

Δεν επιτρέπονται συντμήσεις λέξεων στο κείμενο και λεζάντες κάτω από σχήματα, διαγράμματα και άλλες απεικονίσεις χωρίς προκαταρκτική αποκωδικοποίηση ή/και μετάφραση στα ρωσικά.

Η συνταγή για αυτό το φάρμακο χορηγήθηκε για εσάς προσωπικά και δεν πρέπει να χορηγείται σε άλλους καθώς μπορεί να τους βλάψει ακόμα κι αν έχουν τα ίδια συμπτώματα με εσάς.

Αυτό το φάρμακο διατίθεται χωρίς ιατρική συνταγή. Για να επιτευχθούν βέλτιστα αποτελέσματα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρά σύμφωνα με όλες τις συστάσεις που περιγράφονται στις οδηγίες.

Επικοινωνήστε με το γιατρό σας εάν η κατάστασή σας επιδεινωθεί ή δεν βελτιωθεί μετά από ... ημέρες (αν είναι δυνατόν, αναφέρετε τέτοιες πληροφορίες).

Οδηγίες για

ιατρική χρήση φαρμακευτικό προϊόν

• 
  Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό σας επιτρέπει να αναγνωρίζετε γρήγορα νέες πληροφορίες ασφαλείας. Οι επαγγελματίες υγείας έχουν συσταθεί να αναφέρουν οποιαδήποτε ύποπτη ανεπιθύμητη ενέργεια. Για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών, ανατρέξτε στην ενότητα 4.8.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που περιέχει 5 mg ivabradine (ως υδροχλωρική ivabradine 5,390 mg).

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που περιέχει 7,5 mg ivabradine (ως υδροχλωρική ivabradine 8,085 mg).

3. φαρμακευτική μορφή
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg: οβάλ, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος πορτοκαλί-ροζ, με εγκοπές και στις δύο πλευρές και χαραγμένα και στις δύο πλευρές. Στη μία πλευρά - με τη μορφή λογότυπου εταιρείας, από την άλλη - ο αριθμός 5.

Το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
4.1 Τθεραπευτικές ενδείξεις

Συμπτωματική θεραπεία χρόνιας σταθερής στηθάγχης

Το Ivabradine ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία νόσο με φυσιολογική φλεβοκομβικό ρυθμόκαι καρδιακούς παλμούς ≥ 70 παλμούς ανά λεπτό. Το Ivabradine εμφανίζεται:

Ενήλικες ασθενείς με δυσανεξία ή αντενδείξεις σε β-αναστολείς

Ή σε συνδυασμό με β-αναστολείς σε ασθενείς των οποίων η κατάσταση δεν ελέγχεται πλήρως με τη λήψη της βέλτιστης δόσης ενός β-αναστολέα.

Το Ivabradine ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας κατηγορίας II-IV NYHA με συστολική δυσλειτουργία σε ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακό ρυθμό ≥ 75 παλμούς ανά λεπτό σε συνδυασμό με τυπική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με βήτα-αναστολείς ή όταν οι βήτα-αναστολείς αντενδείκνυνται ή παρουσιάζουν δυσανεξία (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογικό σχήμα και οδός χορήγησης

Δοσολογία:

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται στο διάφορες δοσολογίες, που περιέχει 5 mg ή 7,5 mg ivabradine.

Συνιστάται να ληφθεί απόφαση έναρξης θεραπείας ή τιτλοποίησης της δόσης παρουσία μιας σειράς μετρήσεων καρδιακού ρυθμού: ΗΚΓ ή 24ωρη περιπατητική παρακολούθηση.

Η αρχική δόση ivabradine δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών. Εάν τα συμπτώματα επιμείνουν μετά από 3-4 εβδομάδες θεραπείας, οι δόσεις των 2,5 mg ή 5 mg δύο φορές την ημέρα είναι καλά ανεκτές και ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι μεγαλύτερος από 60 παλμούς ανά λεπτό, τότε η δόση μπορεί να αυξηθεί.

Η δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν δεν υπάρξει βελτίωση στα συμπτώματα στηθάγχης εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία με ivabradine θα πρέπει να διακόπτεται.

Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας εάν υπάρχει ελαφρά μόνο βελτίωση των συμπτωμάτων και δεν υπάρχει κλινικά σημαντική μείωση στον καρδιακό ρυθμό εντός τριών μηνών.

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο καρδιακός ρυθμός δεν υπερβαίνει τους 50 παλμούς ανά λεπτό (bpm) σε ηρεμία ή εάν ο ασθενής έχει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιηθεί προς τα κάτω, με έως τουλάχιστον 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο 5 mg δύο φορές την ημέρα). Μετά τη μείωση της δόσης, η συχνότητα των συσπάσεων θα πρέπει να παρακολουθείται (βλ. παράγραφο 4.4). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμένει κάτω από 50 παλμούς/λεπτό ή εάν τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν.
Θεραπεία χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας:

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο σε ασθενείς με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται ο θεράπων ιατρός να έχει εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια.

Η συνήθης αρχική δόση ivabradine είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι σταθερά πάνω από 60 παλμούς/λεπτό ή να μειωθεί στα 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο 5 mg δύο φορές την ημέρα) εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι σταθερά κάτω από 50 παλμούς/λεπτό ή εάν υπάρχουν συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση. Εάν ο καρδιακός ρυθμός είναι μεταξύ 50 και 60 παλμών/λεπτό, τότε θα πρέπει να αφεθεί μια δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο καρδιακός ρυθμός είναι μικρότερος από 50 παλμούς / λεπτό σε ηρεμία ή ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, τότε η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς την επόμενη μείωση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν 7,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι σταθερά πάνω από 60 παλμούς/λεπτό, τότε η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς την επόμενη αύξηση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμένει κάτω από 50 παλμούς/λεπτό ή τα σημάδια βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί:

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Νεφρική ανεπάρκεια:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 15 ml/min, επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ivabradine σε ασθενείς αυτής της ομάδας.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τρόπος χορήγησης

• 
  Υπερευαισθησία στην ivabradine ή σε ένα από τα έκδοχα (αναφέρονται στην παράγραφο 6.1)
• 
  Καρδιακός ρυθμός ηρεμίας κάτω από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν από τη θεραπεία
• 
  Καρδιογενές σοκ
• 
  Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
• 
  σοβαρή υπόταση (
• 
  σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
• 
  Σύνδρομο άρρωστου κόλπου
• 
  Φλεβοκομβικός αποκλεισμός
• 
  Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
• 
  Η παρουσία βηματοδότη (οι καρδιακές συσπάσεις προκαλούνται μόνο από βηματοδότη)
• 
  Ασταθής στηθάγχη
• 
  Κολποκοιλιακός αποκλεισμός III βαθμού
• 
  Συνδυαστική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως η αζόλη αντιμυκητιακά φάρμακα(κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, από του στόματος ερυθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς πρωτεάσης HIV (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2)
• 
  Συνδυαστική θεραπεία με βεραπαμίλη ή διαλτιαζέμη, που είναι ήπιοι αναστολείς του CYP3A4 και έχουν ιδιότητες μείωσης του ρυθμού (βλ. παράγραφο 4.5)
• 
  Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές Οδηγίεςκαι προφυλάξεις για τη λήψη

Ειδικές προειδοποιήσεις:

Ανεπαρκές όφελος της κλινικής έκβασης σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια σταθερή στηθάγχη

Δεδομένων των σημαντικών διακυμάνσεων στον καρδιακό ρυθμό με την πάροδο του χρόνου, θα πρέπει να γίνεται περιοδική μέτρηση του καρδιακού ρυθμού, ΗΚΓ ή 24ωρη παρακολούθηση πριν από την έναρξη της θεραπείας και πριν από την τιτλοποίηση της δόσης. Αυτό ισχύει επίσης για ασθενείς με χαμηλό καρδιακό ρυθμό, ειδικά όταν ο καρδιακός ρυθμός είναι κάτω από 50 παλμούς ανά λεπτό ή μετά από μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ivabradine, ο κίνδυνος ανάπτυξης κολπικής μαρμαρυγής είναι αυξημένος (βλ. παράγραφο 4.8). Η κολπική μαρμαρυγή ήταν συχνή μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονα αμιωδαρόνη ή ισχυρά αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας Ι. Συνιστάται τακτική κλινική παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ivabradine για κολπική μαρμαρυγή (επίμονη ή παροξυσμική), εάν ενδείκνυται κλινικά, η παρακολούθηση θα πρέπει να περιλαμβάνει παρακολούθηση ΗΚΓ (για παράδειγμα, σε περίπτωση αυξημένης στηθάγχης, γρήγορος καρδιακός παλμός, ακανόνιστος σφυγμός).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής και θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που συμβεί αυτό.

Εάν αναπτυχθεί κολπική μαρμαρυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τότε θα πρέπει να γίνει εκτίμηση οφέλους-κινδύνου. περαιτέρω θεραπείαιβαμπραδίνη.

Για ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με ελαττώματα στην ενδοκοιλιακή αγωγιμότητα (μπλοκάρισμα του αριστερού σκέλους της δέσμης His, αποκλεισμός δεξί πόδιδέσμη His) και με κοιλιακή δυσσυγχρονία, θα πρέπει να καθιερωθεί προσεκτική παρακολούθηση.

Χρήση σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό ΙΙ βαθμού

Συνταγογράφηση ivabradine σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό II πτυχίο δεν συνιστάται.

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας μειώνεται σταδιακά σε κάτω από 50 παλμούς/λεπτό και παραμένει σε αυτό το επίπεδο ή εάν ο ασθενής έχει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, τότε η δόση θα πρέπει να τιτλοποιηθεί σε μείωση ή διακόψτε τη θεραπεία εάν τα συμπτώματα βραδυκαρδίας ή καρδιακού ρυθμού κάτω των 50 bpm επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς διαύλων ασβεστίου

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Η καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να είναι σταθερή προκειμένου να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη θεραπεία με ivabradine. Το Ivabradine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια IV κατηγορία ταξινόμησης NYHA λόγω περιορισμένων δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.

Εγκεφαλικό

Οραμα

Λήψη προφυλάξεων

Ασθενείς με υπόταση

Χρήση σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT

Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που προκαλείται από την ivabradine μπορεί να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT, το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες, ιδίως Torsade de πόντους.

Ασθενείς με υπέρταση που χρειάζονται προσαρμογές θεραπείας πίεση αίματος

Στη μελέτη SHIFT, περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν επεισόδια υψηλής αρτηριακής πίεσης στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ivabradine (7,1%) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (6,1%). Τις περισσότερες φορές, αυτά τα επεισόδια ήταν βραχύβια και εμφανίστηκαν μετά από αλλαγή στη θεραπεία. υψηλή πίεση του αίματος, αυτά τα επεισόδια ήταν παροδικά και δεν επηρέασαν την επίδραση της θεραπείας με ivabradine. Σε περίπτωση αλλαγής της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν θεραπεία με ivabradine, είναι απαραίτητος ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης στο κατάλληλο διάστημα (βλ. παράγραφο 4.8).

Έκδοχα

Φαρμακοδυναμικοί τύποι αλληλεπίδρασης:

• 
  καρδιαγγειακά φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, βεπριδίλη, σοταλόλη, ιβουτιλίδη, αμιωδαρόνη),
• 
  φάρμακα που δεν προορίζονται για θεραπεία καρδιαγγειακές παθήσειςπαράταση του διαστήματος QT (π.χ. πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη, σερτινδόλη, μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, σισαπρίδη, IV ερυθρομυκίνη).

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (θειαζιδικά και διουρητικά βρόχου): η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών. Η ιβαμπραδίνη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, ως αποτέλεσμα, ο συνδυασμός υποκαλιαιμίας και βραδυκαρδίας μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών, ειδικά σε ασθενείς με σύνδρομο μακρού QT, τόσο συγγενούς όσο και επαγόμενου.

Φαρμακοκινητικοί τύποι αλληλεπίδρασης:

Κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4)

Ο μεταβολισμός της ivabradine συμβαίνει μόνο με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος CYP3A4, ενώ η ivabradine είναι ένας πολύ ασθενής αναστολέας αυτού του κυτοχρώματος. Η ivabradine δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει το μεταβολισμό ή τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4 (ασθενείς, μέτριοι και ισχυροί αναστολείς). Θεωρείται ότι οι αναστολείς και οι επαγωγείς του CYP3A4 αλληλεπιδρούν με την ivabradine και επηρεάζουν το μεταβολισμό και τη φαρμακοκινητική της σε σημαντικό βαθμό, από κλινική άποψη. Κατά τη διάρκεια της έρευνας για την αλληλεπίδραση των διαφόρων ιατρικά παρασκευάσματαδιαπιστώθηκε ότι οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τη συγκέντρωση της ivabradine στο πλάσμα και οι επαγωγείς οδηγούν στη μείωση της. Ανυψωμένα ΕπίπεδαΟι συγκεντρώσεις της ivabradine στο πλάσμα μπορεί να σχετίζονται με τον κίνδυνο υπερβολικής βραδυκαρδίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντενδείξεις για τη συνδυασμένη λήψη

Συνδυαστικές προφυλάξεις

• 
  με μέτριους αναστολείς του CYP3A4: Ο συνδυασμός της ivabradine με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη) είναι δυνατός σε αρχική δόση 2,5 mg δύο φορές την ημέρα και υπό την προϋπόθεση ότι ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία είναι μεγαλύτερος από 70 παλμούς/λεπτό, με παρακολούθηση ΠΑΛΜΟΣ ΚΑΡΔΙΑΣ;
• 
  με επαγωγείς του CYP3A4: επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, Υπερικού perforatum [St. John's wort]) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση και ισχύ της ivabradine. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει στην ανάγκη προσαρμογής της δόσης της ivabradine. Έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση ivabradine 10 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με υπερικό έχει ως αποτέλεσμα 2 φορές μείωση της AUC της ivabradine. Είναι απαραίτητο να μειωθεί η κατανάλωση του υπερικό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ivabradine.

Άλλες συνδυασμένες εφαρμογές

Σε βασικές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, δεν υπήρχαν περιορισμοί στη χρήση των ακόλουθων φαρμάκων, τα οποία, ως εκ τούτου, συνδυάστηκαν με ivabradine με τον συνήθη τρόπο και δεν οδήγησαν σε ανησυχίες για την ασφάλεια: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, βήτα-αναστολείς, διουρητικά, νιτρικά βραχείας και μακράς δράσης, αναστολείς της αναγωγάσης του υδροξυμεθυλγλουταρυλικού συνένζυμου Α, φιμπράτες, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα, ασπιρίνη και άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψηκατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ivabradine από γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι είτε ανεπαρκή είτε ανύπαρκτα. Μελέτες σε ζώα δείχνουν αναπαραγωγική τοξικότητα. Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν εμβρυοτοξικές και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για ανθρώπινη χρήση είναι άγνωστος, επομένως η ivabradine αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η ivabradine απεκκρίνεται στο γάλα, επομένως η λήψη ivabradine αντενδείκνυται όταν θηλάζετε (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες που χρειάζονται θεραπεία με ivabradine θα πρέπει να σταματήσουν Θηλασμόςκαι επιλέξτε έναν διαφορετικό τρόπο να ταΐσετε το μωρό σας.
Γονιμότητα

Μελέτες σε αρουραίους δεν έδειξαν καμία επίδραση σε αρσενικά ή θηλυκά (βλ. παράγραφο 5.3).

Πραγματοποιήθηκε ειδική μελέτη με τη συμμετοχή υγιών εθελοντών. Σκοπός του ήταν να αξιολογήσει την πιθανή επίδραση της ivabradine στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων. Δεν έχουν ληφθεί στοιχεία ότι η ivabradine επηρεάζει την ποιότητα της οδήγησης οχημάτων. Ωστόσο, στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης ικανότητας οδήγησης λόγω οπτικών συμπτωμάτων. Η ivabradine μπορεί να προκαλέσει προσωρινές αισθήσεις φωτός, κυρίως με τη μορφή φωσφαινών (βλ. παράγραφο 4.8). Η πιθανότητα τέτοιων αισθήσεων φωτός θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων σε καταστάσεις όπου μπορεί να συμβούν ξαφνικές αλλαγές στον φωτισμό, ειδικά όταν οδηγείτε τη νύχτα.

Το Ivabradine δεν επηρεάζει την ικανότητα ελέγχου των μηχανισμών.
4.8 Παρενέργειες

Σύνοψη προφίλ ασφαλείας

Για τη μελέτη της ivabradine, πραγματοποιήθηκαν κλινικές μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν περίπου 45.000 άτομα.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ivabradine είναι οι αισθήσεις φωτός (φωσφαίνια) και η βραδυκαρδία, οι οποίες είναι δοσοεξαρτώμενες και σχετίζονται με φαρμακολογική επίδρασηφάρμακο.
Πίνακας με λίστα παρενεργειών:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί σε κλινικές δοκιμές ανεπιθύμητες ενέργειες, η αξιολόγηση των οποίων βασίζεται στα ακόλουθα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης: πολύ συχνά (≥1/10), συχνά (≥1/100 έως

*Συχνότητα υπολογιζόμενη από κλινικές μελέτες για παρενέργειεςεντοπίζονται σε αυθόρμητες αναφορές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Αισθήσεις φωτός (φωσφαίνια): σημειώνεται στο 14,5% των ασθενών, που περιγράφεται ως βραχυπρόθεσμη αίσθηση αυξημένου φωτισμού σε περιορισμένο τμήμα του οπτικού πεδίου. Συνήθως συμβαίνουν με απότομη αλλαγή στο φωτισμό. Τα φωσφένια μπορούν επίσης να περιγραφούν ως φωτοστέφανο, αποσύνθεση εικόνας (στροβοσκοπικά ή καλειδοσκοπικά εφέ), έγχρωμες λάμψεις φωτός ή πολλαπλότητα εικόνας (εμμονή αμφιβληστροειδούς). Τα φωσφαίνια εμφανίζονται συνήθως κατά τους δύο πρώτους μήνες της θεραπείας, μετά από τους οποίους μπορεί να υποτροπιάσουν. Τα φωσφαίνια συνήθως περιγράφονται ως φωςή μέτριου βαθμού. Όλα τα φωσφαίνια διακόπηκαν κατά τη διάρκεια ή στο τέλος της θεραπείας, εκ των οποίων στις περισσότερες περιπτώσεις (77,5%) διακόπηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα φωσφαίνια οδήγησαν σε αλλαγή στην καθημερινή ζωή ή διακοπή της θεραπείας σε λιγότερο από 1% των ασθενών.

Συλλογή αναφορών ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την καταχώριση φαρμάκου μεγάλης σημασίας. Αυτό επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν ύποπτες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω εθνικό σύστημασυλλογή πληροφοριών.

Συμπτώματα

Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή και παρατεταμένη βραδυκαρδία (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε σοβαρές μορφές βραδυκαρδίας, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί συμπτωματική θεραπείαστο νοσοκομείο. Για βραδυκαρδία με χαμηλή αιμοδυναμική ανοχή, θα πρέπει να πραγματοποιείται συμπτωματική θεραπεία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορήγησηβήτα-διεγερτικοί παράγοντες όπως η ισοπρεναλίνη. Εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να συνταγογραφηθεί προσωρινή βηματοδότηση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ
5.1 Φαρμακοδυναμική δράση
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων, κωδικός ATC: C01EB17.
Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της ivabradine είναι η εκλεκτική και ειδική αναστολή Αν κανάλια του φλεβόκομβου της καρδιάς, γεγονός που οδηγεί σε επιμήκυνση της αυτόματης διαστολικής εκπόλωσης και σε δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Αυτός ο παράγοντας δεν έχει καμία επίδραση στον χρόνο ενδοκολπικής, κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας ή στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ή στην κοιλιακή επαναπόλωση.

Η Ivabradine μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με Εγώη καναλιών αμφιβληστροειδής, παρόμοιος με Εγώφά τα κανάλια της καρδιάς που εμπλέκονται στην εμφάνιση μιας προσωρινής αλλαγής στο σύστημα οπτικής αντίληψης λόγω μιας αλλαγής στην αντίδραση του αμφιβληστροειδούς σε ερεθίσματα με έντονο φως. Υπό ορισμένες συνθήκες (για παράδειγμα, γρήγορες αλλαγές στο φως), η ivabradine αναστέλλει μερικώς την ηλεκτρική ώθηση Εγώη, που μερικές φορές οδηγεί σε ελαφριές αισθήσεις σε ορισμένους ασθενείς. Αυτές οι φωτεινές αισθήσεις (φωσφαίνια) περιγράφονται ως μια βραχυπρόθεσμη αίσθηση αυξημένης φωτεινότητας σε ένα περιορισμένο τμήμα του οπτικού πεδίου (βλ. ενότητα 4.8).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η κύρια φαρμακοδυναμική ιδιότητα της ivabradine στους ανθρώπους είναι μια ειδική, δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Μια ανάλυση της μείωσης του καρδιακού ρυθμού σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg δύο φορές την ημέρα υποδεικνύει μια τάση προς ένα φαινόμενο πλατώ, το οποίο μειώνει τον κίνδυνο σοβαρής βραδυκαρδίας (λιγότερο από 40 bpm) (βλ. παράγραφο 4.8).

Στη συνήθη συνιστώμενη δόση, μείωση του καρδιακού ρυθμού σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια σωματική δραστηριότηταείναι περίπου 10 παλμοί / λεπτό. Αυτό οδηγεί σε μείωση του φορτίου στην καρδιά και της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η ivabradine δεν επηρεάζει ούτε την ενδοκαρδιακή αγωγιμότητα ούτε τη συσταλτικότητα (χωρίς αρνητικό ινότροπο αποτέλεσμα), ούτε την κοιλιακή επαναπόλωση:

• 
  κλινικές ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ivabradine δεν επηρεάζει ούτε τον χρόνο κολποκοιλιακής και ενδοκολπικής αγωγιμότητας ούτε τα διαστήματαQT;
• 
  σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας,LVEF, από 30 έως 45%), η ivabradine δεν επηρέασε αρνητικάLVEF.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά αποτελέσματα της ivabradine μελετήθηκαν σε πέντε διπλές τυφλές, τυχαιοποιημένες δοκιμές (τρεις έναντι εικονικού φαρμάκου και μία έναντι ατενολόλης και αμλοδιπίνης). Συνολικά 4.111 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη συμμετείχαν σε αυτές τις δοκιμές, 2.617 από τους οποίους έλαβαν ivabradine.
Η ivabradine 5 mg δύο φορές την ημέρα έχει αποδειχθεί αποτελεσματική εντός 3-4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας, όπως μετράται με τεστ άσκησης. Η δόση των 7,5 mg δύο φορές την ημέρα επιβεβαιώθηκε επίσης ότι είναι αποτελεσματική. Συγκεκριμένα, σε μια συγκριτική μελέτη με τη χρήση του συγκριτή ατενολόλης, βρέθηκε ένα πρόσθετο όφελος σε σχέση με τη δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα: στη χαμηλότερη ισχύ του φαρμάκου, η συνολική διάρκεια της φυσικής δραστηριότητας αυξήθηκε κατά περίπου 1 λεπτό μετά από ένα μήνα από τα 5 mg δύο φορές Η ημερήσια δόση, ακολουθούμενη από αύξηση της διάρκειας σχεδόν 25 δευτερολέπτων, σημειώθηκε μετά από μια επιπλέον περίοδο τριών μηνών με αναγκαστική τιτλοποίηση στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Σε αυτή τη μελέτη, τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά οφέλη της ivabradine επιβεβαιώθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα των δόσεων 5 και 7,5 mg δύο φορές την ημέρα παρατηρήθηκε σε όλες τις μελέτες σε όλες τις παραμέτρους δοκιμών άσκησης (συνολική διάρκεια άσκησης, χρόνος έως την έναρξη της περιορισμένης στηθάγχης, χρόνος έως την έναρξη της στηθάγχης και χρόνος έως την έναρξη της κατάθλιψης του τμήματος ST 1 mm). ). Αυτή η αποτελεσματικότητα συνοδεύτηκε από μείωση της συχνότητας των κρίσεων στηθάγχης κατά περίπου 70%. Όταν λαμβάνετε ivabradine δύο φορές την ημέρα, παρέχεται ομοιόμορφη αποτελεσματικότητα δράσης για 24 ώρες.
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 889 ασθενείς, η ivabradine σε συνδυασμό με ατενολόλη 50 mg μία φορά την ημέρα έδειξε πρόσθετη επίδραση στις παραμέτρους του τεστ ανοχής στην άσκηση στην ελάχιστη δραστηριότητα του φαρμάκου (12 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα).
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 725 ασθενείς, δεν βρέθηκε πρόσθετη αποτελεσματικότητα της ivabradine σε σύγκριση με την αμλοδιπίνη στη χαμηλότερη δραστικότητα του φαρμάκου (12 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα), ενώ επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα φάνηκε στη μέγιστη δραστικότητα του φαρμάκου (μετά από 3-4 ώρες μετά από από του στόματος δόση).
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 1277 ασθενών, η ivabradine έδειξε στατιστικά σημαντική πρόσθετη αποτελεσματικότητα στην ανταπόκριση στη θεραπεία (που ορίζεται ως μείωση σε τουλάχιστον 3 κρίσεις στηθάγχης την εβδομάδα και/ή αύξηση του χρόνου κατάθλιψης του τμήματος ST κατά 1 mm, κατά τουλάχιστον 60 δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια της δοκιμής του διαδρόμου) ενώ λαμβάνετε αμλοδιπίνη 5 mg/ημέρα ή νιφεδιπίνη GITS 30 mg/ημέρα (μετά από 12 ώρες από του στόματος ivabradine) μετά από περίοδο θεραπείας 6 εβδομάδων (OR=1,3, 95% CI, p= 0,012) . Η ivabradine δεν έδειξε πρόσθετη αποτελεσματικότητα στα δευτερεύοντα τελικά σημεία των παραμέτρων EET καθ' όλη τη διάρκεια του φαρμάκου, ενώ στο μέγιστο (3-4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση ivabradine) επιδείχθηκε πρόσθετη αποτελεσματικότητα.
Σε μελέτες αποτελεσματικότητας, η ivabradine παρέμεινε πλήρως αποτελεσματική κατά τη διάρκεια 3-4 μηνιαίων κύκλων θεραπείας. Δεν υπήρξαν σημεία ανάπτυξης φαρμακολογικής ανοχής (απώλεια αποτελεσματικότητας) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή συνδρόμου στέρησης με αιφνίδια διακοπή της θεραπείας. Τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά αποτελέσματα της ivabradine προκλήθηκαν από μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού και μια σημαντική μείωση του λεγόμενου διπλού προϊόντος (καρδιακός ρυθμός επί συστολικής αρτηριακής πίεσης) σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της άσκησης. Η επίδραση του φαρμάκου στην αρτηριακή πίεση και την περιφερική αγγειακή αντίσταση ήταν αμελητέα και δεν ήταν κλινικά σημαντική.
Παρατεταμένη μείωση του καρδιακού ρυθμού έχει αποδειχθεί σε ασθενείς που έλαβαν ivabradine για τουλάχιστον ένα χρόνο (n = 713). Δεν υπήρξε καμία επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης ή του λίπους.
Η αντιστηθαγχική και αντιισχαιμική αποτελεσματικότητα της ivabradine διατηρήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη (n = 457), με προφίλ ασφάλειας παρόμοιο με αυτό ολόκληρου του πληθυσμού.
Η μεγάλη δοκιμή BEAUTIFUL διεξήχθη σε 10.917 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF). οξύ έμφραγμαέμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακή ανεπάρκεια (ivabradine 12,0% έναντι εικονικού φαρμάκου 15,5%, p=0,05).
Η μεγάλη μελέτη SIGNIFY πραγματοποιήθηκε σε 19102 ασθενείς με τη νόσο στεφανιαίες αρτηρίεςκαι χωρίς κλινικές ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣκαρδιακή ανεπάρκεια (LVEF>40%) που έλαβαν τη βέλτιστη βασική θεραπεία. Θεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιεί μεγαλύτερη από την εγκεκριμένη δόση (αρχική δόση 7,5 mg δύο φορές την ημέρα (5 mg δύο φορές την ημέρα εάν η ηλικία ≥75 ετών) και τιτλοδοτείται σε 10 mg δύο φορές την ημέρα). Το κύριο κριτήριο ήταν η σύνθεση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο (PCE) στην ομάδα ivabradine σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ivabradine/placebo 1,08, p=0,197). Βραδυκαρδία αναφέρθηκε στο 17,9% των ασθενών στην ομάδα της ivabradine (2,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Το 7,1% των ασθενών στη μελέτη έλαβε βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4.

Μια μικρή στατιστικά σημαντική αύξηση στην PCE βρέθηκε σε μια προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών με CCS στηθάγχη τάξης II ή υψηλότερη κατά την έναρξη (n=12049) (ετήσιο ποσοστό 3,4% έναντι 2,9%, σχετικός κίνδυνος ivabradine/placebo 1,18, p= 0,018), αλλά όχι στην υποομάδα της γενικής στηθάγχης κατηγορίας ≥ I (n=14286) (σχετικός κίνδυνος ivabradine/placebo 1,11, p=0,110).

Η χρήση δόσης υψηλότερης από την εγκεκριμένη δόση στη μελέτη δεν εξηγεί πλήρως αυτά τα αποτελέσματα.
Το SHIFT ήταν μια μεγάλη, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 6505 ενήλικες ασθενείς με σταθερή CHF (≥ 4 εβδομάδων).

Η μελέτη συμπεριέλαβε έναν πληθυσμό ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II-IV σύμφωνα με την ταξινόμηση NYHA, με μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤35%) και με καρδιακό ρυθμό ≥70 παλμούς/λεπτό. Οι ασθενείς έλαβαν καθιερωμένη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των β-αναστολέων (89%), αναστολέων ΜΕΑ και/ή ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II (91%), διουρητικών (83%) και παραγόντων κατά της αλδοστερόνης (60%). Στην ομάδα ivabradine, το 67% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης της θεραπείας ήταν 22,9 μήνες.

Η θεραπεία με ivabradine συσχετίστηκε με μέση μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 15 παλμούς/λεπτό από μια βασική γραμμή 80 παλμών/λεπτό. Η διαφορά στον καρδιακό ρυθμό μεταξύ της ivabradine και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,8 bpm την ημέρα 28, 9,8 bpm τον 12ο μήνα και 8,3 bpm τον 24ο μήνα.

Η μελέτη έδειξε μια κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση κινδύνου 18% σε σχέση με το πρωτεύον σύνθετο σημείο της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και της νοσηλείας για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (HR: 0,82, 95% CI -p
Η επίδραση της θεραπείας στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο, τα συστατικά του και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Η μείωση στο πρωτογενές σημείο παρατηρήθηκε εξίσου ανεξαρτήτως φύλου, κατηγορίας NYHA, αιτιολογίας ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής καρδιακής ανεπάρκειας, ιστορικού διαβήτη ή υπέρτασης.

Παιδιατρικός πληθυσμός:
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 116 παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM) (εκ των οποίων 17 ήταν ηλικίας 6-12 μηνών, 36 ήταν 1-3 ετών και 63 ήταν 3- 18 ετών). 74 ασθενείς έλαβαν ivabradine (αναλογία 2:1) επιπλέον της βέλτιστης βασικής θεραπείας.

Η δόση έναρξης ήταν 0,02 mg/kg δύο φορές την ημέρα στην υποομάδα ηλικίας 6-12 μηνών, 0,05 mg/kg δύο φορές την ημέρα στις υποομάδες ηλικίας 1-3 ετών και 3-18 ετών κάτω των 40 kg και 2,5 mg δύο φορές την ημέρα στην ηλικιακή υποομάδα 3–18 ετών και ≥ 40 κιλά. Η δόση προσαρμόστηκε ανάλογα με τη θεραπευτική ανταπόκριση με μέγιστες δόσεις 0,2 mg/kg δύο φορές την ημέρα, 0,3 mg/kg δύο φορές την ημέρα και 15 mg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Σε αυτή τη μελέτη, η ivabradine χορηγήθηκε από το στόμα σε υγρή μορφή ή δισκία δύο φορές την ημέρα. Καμία φαρμακοκινητική διαφορά μεταξύ των δύο σκευασμάτων δεν παρουσιάστηκε σε μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, δύο περιόδων, διασταυρούμενη μελέτη σχεδιασμού σε 24 υγιείς ενήλικες εθελοντές.

Μετά από 12 μήνες παρακολούθησης, το μέσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας αυξήθηκε από 31,8% σε 45,3% στην ομάδα ivabradine σε σύγκριση με τη δυναμική από 35,4% σε 42,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Υπήρξε βελτίωση στον βαθμό NYHA στο 37,7% των ασθενών στην ομάδα της ivabradine σε σύγκριση με το 25,0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Το προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια ενός έτους παρακολούθησης ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται σε ενήλικες ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Μακροπρόθεσμες επιδράσεις της ivabradine στην ανάπτυξη, την εφηβεία και γενική ανάπτυξη, καθώς και τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ivabradine σε Παιδική ηλικίαγια τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας δεν έχουν μελετηθεί.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει απορρίψει την υποχρεωτική αναφορά των αποτελεσμάτων των δοκιμών Coraxan για τη θεραπεία της στηθάγχης σε όλες τις υποομάδες των παιδιατρικών πληθυσμών.

Ο Ευρωπαϊκός Ιατρικός Οργανισμός απέρριψε την υποχρεωτική υποβολή των αποτελεσμάτων της μελέτης Coraxan για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας σε παιδιά ηλικίας 0 έως 6 μηνών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατά την κατάποση, η ivabradine απελευθερώνεται γρήγορα από το δισκίο και είναι εξαιρετικά διαλυτή στο νερό (>10 mg/mL). Η Ivabradine είναι το S-εναντιομερές, το οποίο σε viv o δεν έδειξε τάση για βιολογικό μετασχηματισμό. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης της ivabradine έχει βρεθεί ότι είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης στους ανθρώπους.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα

Η κατανάλωση φαγητού καθυστερεί την απορρόφηση κατά περίπου 1 ώρα και αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα κατά 20-30%. Συνιστάται να παίρνετε το δισκίο με το γεύμα για να μειώσετε τις ενδοατομικές διακυμάνσεις της έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Διανομή

Βιομετασχηματισμός

αναπαραγωγή

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Ξεχωριστές κατηγορίες πληθυσμού:

• 
  Ηλικιωμένος: Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές (AUC και Cmax) μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) ή πολύ ηλικιωμένων (≥ 75 ετών) ασθενών και του γενικού πληθυσμού (βλ. παράγραφο 4.2).
• 
  Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας: αντίκτυπος νεφρική ανεπάρκεια(κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 60 ml / λεπτό) στη φαρμακοκινητική της ivabradine είναι πολύ περιορισμένη, αυτό οφείλεται στη χαμηλή συμμετοχή της νεφρικής κάθαρσης (περίπου 20%) στη συνολική απέκκριση της ivabradine και του κύριου μεταβολίτη της S 18982 (βλ. παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός: Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ivabradine σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας 6 μηνών έως 18 ετών είναι παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται στους ενήλικες όταν το σχήμα τιτλοδότησης βασίζεται στην ηλικία και το βάρος.

Σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής (PK) και φαρμακοδυναμικής (PD)

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σύμφωνα με προκλινικά δεδομένα που βασίζονται σε παραδοσιακές φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, πιθανότητα γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης, δεν υπάρχει ειδικός κίνδυνος για τον άνθρωπο. Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έδειξαν καμία επίδραση της ivabradine στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων. Όταν κατά τη διάρκεια της κύησης κατά την περίοδο της οργανογένεσης, τα ζώα έλαβαν το φάρμακο σε δόσεις κοντά στη θεραπευτική, αυτό οδήγησε σε συχνότερη ανάπτυξη καρδιακών ελαττωμάτων στο έμβρυο των αρουραίων και σε μικρό αριθμό περιπτώσεων ανάπτυξης εμβρύων με ηλεκτροδακτυλία σε κουνέλια.

Όταν οι σκύλοι έλαβαν ivabradine (σε δόσεις των 2, 7 ή 24 mg/kg/ημέρα) για ένα έτος, παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες αλλαγές στη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς, οι οποίες, ωστόσο, δεν συνοδεύτηκαν από διαταραχές στις οπτικές δομές. Αυτά τα δεδομένα συμπίπτουν με τη φαρμακολογική δράση της ivabradine, η οποία σχετίζεται με την αλληλεπίδρασή της με υπερπολωμένα ρεύματα I h στον αμφιβληστροειδή, τα οποία στα χαρακτηριστικά τους είναι σε μεγάλο βαθμό παρόμοια με το ρεύμα του βηματοδότη I f.

Άλλες μελέτες μακροχρόνιας επαναλαμβανόμενης χρήσης και μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν κλινικά σχετικές αλλαγές.
Εκτίμηση κινδύνου για περιβάλλον

Η εκτίμηση περιβαλλοντικού κινδύνου του ivabradine πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές οδηγίες.

Τα αποτελέσματα αυτών των αξιολογήσεων δείχνουν ότι δεν υπάρχει περιβαλλοντικός κίνδυνος της ivabradine και ότι η ivabradine δεν αποτελεί απειλή για το περιβάλλον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων

κεντρικό τμήμα

Στεατικό μαγνήσιο (E 470 B)

Άμυλο καλαμποκιού

Μαλτοδεξτρίνη

Διοξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E 551)

Επικάλυψη μεμβράνης

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Macrogol 6000

Γλυκερίνη (Ε 422)

Στεατικό μαγνήσιο (E 470 B)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Αιθανόλη

Αριθμός Μητρώου:P N003960/01

Εμπορική ονομασία

Αιθανόλη

Διεθνές μη αποκλειστικό όνομα ή όνομα ομάδας

Φόρμα δοσολογίας

Διάλυμα για την παρασκευή δοσολογικών μορφών

Περιγραφή

Διαυγές, άχρωμο, κινητό υγρό με χαρακτηριστική οσμή αλκοόλ.

Φαρμακολογική ομάδα

Αντισηπτικό

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Ένας αντιμικροβιακός παράγοντας, όταν εφαρμόζεται τοπικά, έχει αντισηπτική δράση (μετουσιώνει τις πρωτεΐνες των μικροοργανισμών).

Δραστικό έναντι gram-θετικών και gram-αρνητικών βακτηρίων και ιών. Η αντισηπτική δράση αυξάνεται με την αύξηση της συγκέντρωσης της αιθανόλης.

Για την απολύμανση του δέρματος, χρησιμοποιείται ένα διάλυμα 70% που διεισδύει στα βαθύτερα στρώματα της επιδερμίδας καλύτερα από το 95%, το οποίο έχει μαυριστικό αποτέλεσμα στο δέρμα και στους βλεννογόνους.

Ενδείξεις χρήσης

Χρησιμοποιείται ως αντισηπτικό και απολυμαντικό (θεραπεία ιατρικών εργαλείων, χεριών χειρουργού και χειρουργείου) και τοπικό ερεθιστικό.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία.

Προσεκτικά

Εγκυμοσύνη, γαλουχία, παιδική ηλικία.

Χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας, χρησιμοποιήστε μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει πιθανό ρίσκογια έμβρυο και παιδί.

Δοσολογία και χορήγηση

Για την επεξεργασία του χειρουργικού πεδίου και την προεγχειρητική απολύμανση των χεριών του χειρουργού χρησιμοποιείται διάλυμα 70%, για κομπρέσες και τριψίματα (για αποφυγή εγκαυμάτων) συνιστάται η χρήση διαλύματος 40%.

Ένα διάλυμα 95% θα πρέπει να αραιωθεί στην απαιτούμενη συγκέντρωση και να χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με τις οδηγίες.

Παρενέργεια

Αλλεργικές αντιδράσεις, δερματικά εγκαύματα, ερυθρότητα και πόνος του δέρματος στο σημείο της κομπρέσας.

Όταν εφαρμόζεται τοπικά, απορροφάται εν μέρει μέσω του δέρματος και των βλεννογόνων και μπορεί να έχει μια απορροφητική γενική τοξική δράση (καταστολή του ΚΝΣ).

Υπερβολική δόση

Με εξωτερική χρήση, η υπερδοσολογία είναι άγνωστη.

Ειδικές Οδηγίες

Η αιθανόλη για εξωτερική χρήση απορροφάται εν μέρει μέσω του δέρματος και των βλεννογόνων, κάτι που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χρήση της σε παιδιά.

Η χρήση του φαρμάκου σύμφωνα με τις οδηγίες για ιατρική χρήση δεν επηρεάζει αρνητικά την απόδοση επικίνδυνα είδηδραστηριότητες που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή και γρήγορες αντιδράσεις.

Φόρμα έκδοσης

Διάλυμα για την παρασκευή δοσολογικών μορφών 95%, 50 ml σε πορτοκαλί γυάλινο φιαλίδιο ή 100 ml σε πορτοκαλί γυάλινο φιαλίδιο ή βάζο. Κάθε φιαλίδιο ή βάζο, μαζί με τις οδηγίες χρήσης, τοποθετούνται σε κουτί από χαρτόνι.

Για νοσοκομεία: 1 λίτρο, 5 λίτρα σε φιάλη πολυμερούς. Μπουκάλια με ίσο αριθμό οδηγιών για ιατρική χρήση τοποθετούνται σε κουτί από κυματοειδές χαρτόνι. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l σε δοχείο πολυμερούς πολυαιθυλενίου χαμηλή πίεση. Σε ομαδική συσκευασία τοποθετούνται δοχεία με ίσο αριθμό οδηγιών χρήσης.

Συνθήκες αποθήκευσης

Σε θερμοκρασία 12 έως 15 0 C, σε καλά κλεισμένο δοχείο, μακριά από φωτιά.

Ένα μέρος απρόσιτο για τα παιδιά.

Διάρκεια ζωής

Να μη χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία.

Όροι χορήγησης από φαρμακεία

Έκδοση συνταγής.