Doi gemeni identici masculini identici genetic crescuți în același mediu au prezentat funcții neurologice foarte diferite. Ambii gemeni aveau aceeași mutație în gena adrenoleucodistrofiei X-linked (ALD), cu toate acestea, unul dintre gemeni a avut: orbire, probleme de echilibru și pierderea mielinei în creier - caracteristici tipice unei boli neurologice progresive și fatale, apoi cum al doilea geamăn a rămas sănătos. Concluzia investigatorilor care au raportat această situație a fost că „unii factori non-genetici pot fi importanți pentru diferite fenotipuri ADL” (Korenke și colab., 1996). Pentru 1996, aceasta a fost într-adevăr o concluzie foarte importantă, în ciuda faptului că atenția citogeneticii medicale s-a concentrat pe secvența nucleotidelor ADN. Dacă variațiile fenotipice nu pot fi explicate prin secvența de nucleotide ADN, atunci ele pot fi explicate prin factori externi. Similar cu gemenii identici discordanți ALD, mulți gemeni identici s-au dovedit a fi discordanți pentru schizofrenie, în ciuda condițiilor de mediu similare în care au crescut (Petronis, 2004). Din fericire, cercetările din ultimul deceniu au concentrat în sfârșit atenția asupra modificărilor epigenetice (modificări ale informațiilor genetice care nu afectează secvența de nucleotide a ADN-ului) ca o potențială explicație pentru fenotipurile discordante la gemeni identici și la indivizi care, dintr-un motiv sau altul, au aceleași modificări în secvența ADN (Dennis, 2003; Fraga și colab., 2005).

Modificările epigenetice controlează modelele de expresie a genelor într-o celulă. Aceste modificări sunt stabile și ereditare, astfel încât celula hepatică mamă, după diviziune, va da cu siguranță naștere altor celule hepatice. În cazul celulelor care nu se divizează, cum ar fi neuronii, adaptarea regiunilor cromozomiale prin modificări ale cromatinei oferă un mecanism pentru menținerea (conservarea) informațiilor epigenetice și, eventual, mediarea răspunsului reproductibil al neuronilor la stimuli specifici. Epigenotipul (starea epigenetică a locusului genomic) este stabilit pe baza prezenței sau absenței metilării ADN-ului, modificărilor cromatinei și a unei varietăți de activități ARN necodante care necesită clarificări suplimentare.

La mamifere, metilarea ADN-ului, semnalul epigenetic cel mai bine studiat, are loc predominant la dinucleotidele CpG simetrice de carbon-5. Starea de metilare a ADN-ului este menținută după diviziunea celulară prin activitatea ADN-metiltransferazei 1, care metilează dinucleotidele hemimetilate CpG în celulele fiice. Modificările cromatinei includ modificări covalente post-translaționale ale „cozilor” histonelor amino-terminale proeminente prin adăugarea de acetil, metil, fosfat, ubiquitină sau alte grupări la acestea. Modificările de metil pot fi mono-, di- sau tri-metilare. Aceste modificări constituie un potențial „cod de histonă” care stă la baza unei structuri cromatinei specifice, care, la rândul său, influențează expresia genelor învecinate. Deoarece cromatina este alcătuită din catene dens de ADN înfășurate în jurul histonelor, modelul de pliere a ADN-ului în cromatină stă la baza modificărilor activității genelor, fără îndoială. Deși codurile histonelor și structurile cromatinei pot fi transmise stabil de la celulele părinte la cele fiice, mecanismele care stau la baza replicării unor astfel de structuri nu sunt pe deplin înțelese. Epigenotipul prezintă plasticitate în timpul dezvoltării embrionare și postnatal, în funcție de factorii de mediu și de experiența de viață (vezi mai jos „Interacțiunea epigenetică-mediu”); astfel, nu este de mirare că epigenotipurile pot contribui nu numai la tulburările dezvoltării embrionare umane, ci și la patologia postnatală și chiar la bolile adulte. O clasă de molecule descoperită relativ recent care joacă un rol în semnalul epigenetic sunt moleculele de ARN necodificante. Timp de mulți ani, clasa de ARN non-codificator de proteine ​​(ncRNA) a inclus numai ARN-uri de transport, ribozomal și spliceosomal. Cu toate acestea, datorită disponibilității secvențelor de nucleotide ale genomurilor multor organisme diverse, precum și datorită studiilor genetice moleculare între specii (de la Escherichia coli la oameni), lista de ARNnc s-a extins, iar acest lucru a dus la identificarea a sute de ARNnc mici, inclusiv ARN nucleolar mic (ARN nucleolar mic - snoRNA), miARN (micro ARN - miARN), ARN cu interferență scurtă (ARN cu interferență scurtă - siRNA) și ARN dublu catenar mic. Unele dintre aceste molecule mici de ARN reglează modificările cromatinei, imprimarea, metilarea ADN-ului și tăcere transcripțională, care sunt discutate în detaliu în capitolul „Asamblarea ARNi și heterocromatinei”.

Prima dovadă certă a rolului pe care epigenetica îl joacă în boala umană a venit după înțelegerea amprentei genomice și după constatarea că unele gene sunt reglementate de acest mecanism (Reik, 1989). Imprimarea genomică este o formă de reglare epigenetică în care expresia unei gene depinde dacă gena este moștenită de la mamă sau de la tată. Astfel, expresia inegală a alelelor materne și paterne are loc în locusul diploid imprimat. În fiecare generație, mărcile de amprentă specifice părintelui trebuie șterse, „repornite” și menținute, făcând astfel locurile de amprentă vulnerabile la orice fel de eroare care poate apărea în timpul acestui proces. Greșeli precum mutațiile genelor care codifică proteinele care sunt implicate în metilarea ADN-ului, legarea de ADN-ul metilat și modificările histonelor contribuie la o clasă în creștere rapidă de tulburări care afectează

Studiul rapid al epigeneticii ne aduce mai aproape de înțelegerea celor mai fundamentale principii de proiectare și funcționare. sisteme interne toate organismele vii.

Știați că celulele noastre au memorie? Ei își amintesc nu numai ce mănânci de obicei la micul dejun, ci și ce au mâncat mama și bunica ta în timpul sarcinii. Celulele își amintesc bine dacă faci sport și cât de des bei alcool. Memoria celulară stochează întâlnirile tale cu virușii* și cât de mult ai fost iubit în copilărie. Memoria celulară decide dacă vei fi predispus la obezitate și depresie. Și în mare măsură datorită memoriei celulare, ne deosebim de cimpanzei, deși avem aproximativ aceeași compoziție a genomului cu ei. Știința epigeneticii a ajutat la înțelegerea acestei caracteristici uimitoare a celulelor noastre.

* - Sistemul imunitar face acest lucru cu cea mai mare măiestrie, menținând anticorpii împotriva majorității virusurilor care au invadat vreodată organismul. Profilele individuale ale acestor anticorpi pot fi acum „citite” folosind metoda ViroScan, iar întreaga istorie a bătăliilor imune poate fi înregistrată folosind un microlitru de sânge: „Investigația este efectuată de ViroScan. Noua abordare detectează majoritatea virușilor pe care oamenii i-au întâlnit”

peisaje epigenetice

Epigenetica este o ramură destul de tânără a științei moderne. Și în timp ce ea nu este la fel de cunoscută ca „sora” ei - genetică. Tradus din greacă, prefixul „epi-” înseamnă „deasupra”, „deasupra”, „deasupra”. Dacă genetica studiază procesele care duc la modificări ale genelor noastre, ale ADN-ului, atunci epigenetica studiază modificările activității genelor, în care structura primară a ADN-ului rămâne aceeași. Epigenetica este ca un „comandant” care, ca răspuns la stimuli externi (cum ar fi alimentația, stresul emoțional, activitatea fizică), dă ordine genelor noastre să crească sau, dimpotrivă, să le slăbească activitatea.*

* - Detalii despre procesele epigenetice și fenomenele conexe sunt descrise în articolele: „Dezvoltarea și epigenetica, sau povestea minotaurului”, „Ceasul epigenetic: câți ani are metilomul tău?” , „Despre toate ARN-urile din lume, mari și mici”, „A șasea fundație ADN: de la descoperire la recunoaștere” .

Poate cea mai încăpătoare și în același timp precisă definiție aparține remarcabilului biolog englez, laureatul Nobel Peter Medawar: „Genetica sugerează, iar epigenetica dispune”.

Dezvoltarea epigeneticii ca zonă separată a biologiei moleculare a început în anii patruzeci ai secolului trecut. Atunci geneticianul englez Conrad Waddington a formulat conceptul de „peisaj epigenetic” (Fig. 1), care explică procesul de formare a organismului. Au trecut câteva decenii înainte ca epigenetica să fie luată în serios ca o nouă disciplină științifică. Această situație a persistat mult timp deoarece epigenetica, cu concluziile ei, a subminat dogmele care fuseseră stabilite în genetică. De exemplu, în ceea ce privește moștenirea trăsăturilor dobândite. Situația cu descoperirea elementelor mobile ale genomului, în care puțini oameni au vrut să creadă timp de o jumătate de secol, aproape a oglindit situația cu descoperirea lui B. McClintock. Dar după o serie de lucrări definitorii efectuate în anii 70 ai secolului trecut de John Gurdon, Robin Halliday, Boris Vanyushin și alții, epigenetica a fost în sfârșit luată în serios. Și deja recent, la începutul mileniului, au fost efectuate o serie de experimente geniale, după care a devenit clar că mecanismele epigenetice de influență asupra genomului nu numai că joacă un rol crucial în funcționarea sistemelor corpului, ci pot și fi moștenit de mai multe generații. Imediat în mai multe laboratoare s-au obținut dovezi care i-au făcut pe geneticieni să se gândească bine.

Figura 1. K.Kh. Waddington și desenul său despre „peisajul epigenetic”. Bila din partea de sus indică celulele originale nespecializate ale embrionului. Sub influența semnalelor genetice și epigenetice, celulei i se va da o traiectorie de ontogeneză (dezvoltare) și va deveni specializată - o celulă a inimii, ficatului etc. Figura de pe www.computerra.ru.

Figura 2. Ochii a două muște de fructe.
Culoarea ochilor diferită din cauza
modificări epigenetice.
Figura de pe www.ethlife.ethz.ch.

Figura 3. Șoareci experimentali din laboratorul lui Randy Jirtle.
Se poate observa cum se produce o schimbare a culorii blanii puilor in functie de
din aportul mamei de donatori de grupări metil - acid folic,
vitamina B 12, colină și metionină. Desen din .

Oamenii de știință au fost forțați să tragă o concluzie senzațională: Modificările epigenetice induse de stres care nu afectează secvența de nucleotide ADN pot fi fixate și transmise generațiilor următoare!

Soarta este scrisă nu numai în gene

Mai târziu s-a dovedit că la om, influența mecanismelor epigenetice (Fig. 4, 5) este de asemenea mare. Studiile care vor fi discutate în continuare au devenit cunoscute pe scară largă - sunt menționate aproape în fiecare munca stiintifica asupra epigeneticii. Oamenii de știință din Olanda și Statele Unite, la sfârșitul anilor 2000, au examinat oameni olandezi în vârstă născuți imediat după al Doilea Război Mondial. Perioada de sarcină a mamelor lor a coincis cu o perioadă foarte dificilă, când în Olanda, în iarna anilor 1944-1945. era foame reală. Oamenii de știință au reușit să stabilească că stresul emoțional puternic și o dietă pe jumătate înfometată a mamelor au avut cel mai negativ impact asupra sănătății viitorilor copii. Născut cu greutate mică la naștere, ei viata adulta au avut de câteva ori mai multe șanse de a suferi de boli de inimă, obezitate și diabet decât compatrioții lor născuți cu un an sau doi mai târziu (sau mai devreme).

O analiză a genomului lor a arătat absența metilării ADN-ului tocmai în acele zone în care aceasta asigură păstrarea sănătății bune. Așadar, la persoanele în vârstă olandeze ale căror mame au supraviețuit foametei, metilarea genei factorului de creștere asemănător insulinei 2 (IGF-2) a fost redusă semnificativ, din cauza căreia cantitatea de IGF-2 din sânge a crescut. Și acest factor, după cum știți, are o relație inversă cu speranța de viață: cu cât este mai mare nivelul de IGF în organism, cu atât este mai scurtă viața.

Figura 4. Structura cromatinei și mecanismele modificărilor epigenetice. Cromatina este un complex de proteine ​​și nucleotide care asigură depozitare fiabilă și munca normala ADN. În celulele noastre, ambalajul ADN-ului este ca un depozit de bijuterii. Altfel, este imposibil să potriviți o spirală ADN de doi metri lungime într-una mică nucleul celular. Șuvița de ADN este înfășurată într-o tură și jumătate pe numeroase „mărgele”, care sunt numite nucleozomi. Acești nucleozomi, la rândul lor, sunt compuși din mai multe proteine ​​speciale, histonele. Histonele au „cozi” – creșteri proteice care pot fi prelungite sau scurtate de enzime speciale. Lungimea unei astfel de „cozi” afectează direct nivelul de activitate al genelor situate în apropierea acesteia. Desen din.

Dacă există cu adevărat puțină hrană după naștere, acest lucru ajută organismul să supraviețuiască. Dacă lumea în care intră se dovedește a fi mai prosperă decât se prevedea, un astfel de model metabolic „economisit” poate duce la obezitate și diabet de tip 2 mai târziu în viață. Aceasta este opțiunea pe care o vedem cel mai des astăzi.

Figura 5. Structura cristalină cu raze X a nucleozomului. Histonesle sunt afișate în galben, roșu, albastru și verde. Desen din .

Epigenetica a ajutat la tragerea unei concluzii foarte importante: literalmente, întreaga viață viitoare a copilului va depinde de ceea ce a mâncat mama în timpul sarcinii, în ce stare psihologică se afla și de cât timp i-a dedicat copilului în primii ani de la nașterea lui. În acest moment, sunt puse bazele tuturor.

Metilarea ADN-ului

Figura 6. Metilarea bazei citozinei ADN. Schema citozinei metilate. Oval verde cu o săgeată arată principala enzimă de metilare - ADN metiltransferaza (DNMT), cerc roșu- gruparea metil (-CH3). Poza de pe site-ul www.myshared.ru.

Metilarea ADN-ului este de cea mai mare importanță practică dintre toate mecanismele epigenetice, deoarece este direct legată de alimentație, starea emoțională, activitatea creierului și alți factori. Deci despre asta merită să vorbim mai detaliat. Și vom începe cu dieta.

Astăzi se știe deja că multe alimente conțin componente care afectează într-un anumit fel procesele epigenetice. Aproape toate femeile știu că este foarte important să consumi suficient acid folic în timpul sarcinii. Epigenetica ajută la înțelegerea importanței excepționale a acestui acid în dietă: totul ține de însăși metilarea ADN-ului. Acidul folic, împreună cu vitamina B12 și aminoacidul metionină, este un donator („furnizor”) de grupări metil necesare pentru metilarea normală. Metilarea este direct implicată în multe procese asociate cu dezvoltarea și formarea tuturor organelor și sistemelor copilului: în inactivarea cromozomului X din embrion și în imprimarea genomică și în diferențierea celulară*. În consecință, luând acid folic, viitoarea mamă are șanse mari de a naște un copil sănătos fără abateri.

* - Acest lucru este descris în detaliu în articolele despre „biomoleculă”: „Călătoria misterioasă a ARN-ului Xist non-coding de-a lungul cromozomului X” și „Povești din viața cromozomului X al unui vierme rotund hermafrodit” .

Vitamina B12 și metionina sunt aproape imposibil de obținut dintr-o dietă vegetariană, deoarece se găsesc predominant în produsele de origine animală. Iar deficitul de vitamina B12 și metionină, cauzat de dietele de descărcare a unei femei însărcinate, poate avea cele mai neplăcute consecințe pentru copil. Nu cu mult timp în urmă, s-a descoperit că lipsa acestor două substanțe în dietă, precum și acidul folic, poate provoca o încălcare a divergenței cromozomilor la făt. Și acest lucru crește foarte mult riscul de a avea un copil cu sindromul Down, care este de obicei considerat un simplu accident tragic. În lumina acestor fapte, responsabilitatea părinților este mult crescută, iar acum va fi dificil să atribuim totul unui accident.

De asemenea, se știe că malnutriția și stresul în timpul sarcinii schimbă în „mai rău” concentrația unui număr de hormoni în corpul mamei și al fătului: glucocorticoizi, catecolamine, insulină, hormon de creștere etc. Din acest motiv, modificări epigenetice negative apar în embrion (remodelarea cromatinei) în celulele hipotalamusului și glandei pituitare. Care este riscul? Faptul că bebelușul se va naște cu o funcție distorsionată a sistemului de reglare hipotalamo-hipofizar. Din această cauză, va fi mai puțin capabil să facă față stresului de o natură foarte diferită: cu infecții, stres fizic și psihic etc. Este destul de evident că, mâncând prost și îngrijorându-se în timpul gestației, mama își face copilul nenăscut un ratat vulnerabil din toate părțile.

Plasticitatea epigenomului: pericole și oportunități

S-a dovedit că, la fel ca stresul și malnutriția, numeroase substanțe care distorsionează procesele normale de reglare hormonală pot afecta sănătatea fătului (Fig. 7). Se numesc „perturbatori endocrini” (distrugători). Aceste substanțe, de regulă, sunt de natură artificială: omenirea le primește industrial pentru nevoile lor. Poate cel mai frapant și negativ exemplu este bisfenolul A, care a fost folosit ca întăritor în fabricarea produselor din plastic de mulți ani. Se găsește în toate recipientele de plastic care sunt folosite astăzi în Industria alimentară: în sticle de plastic pentru apă și băuturi, în recipiente pentru alimente și multe altele. Bisfenolul A este prezent în conserve conserve și băuturi (sunt căptușite cu stratul interior de conserve), precum și în obturații dentare.

Figura 7. Componentele moleculare ale dezvoltării abaterilor sub influența „disruptorilor endocrini”: bisfenol A (A)și ftalați (B). Desen din . Faceți clic pe imagine pentru a o vizualiza la dimensiune completă.

Este evident că, într-un fel sau altul, ca urmare a contactului alimentelor cu plasticul, o parte din bisfenol pătrunde în corpul uman. Consecințele unei astfel de „îmbogățiri” sunt în prezent în studiu activ. Dar fapte alarmante apar deja.

Așadar, biologii de la Facultatea de Medicină de la Harvard - Katherine Rakowski și colegii ei - au descoperit capacitatea bisfenolului A de a inhiba maturarea ovulului și, prin urmare, de a duce la infertilitate. Bisfenolul a crescut foarte mult frecvența anomaliilor cromozomiale în ouă. Concluzia oamenilor de știință a fost fără echivoc: „Deoarece contactul cu această substanță are loc peste tot, medicii trebuie să știe că bisfenolul A poate provoca tulburări semnificative în sistemul reproducător”.

Colegii lor de la Universitatea Columbia în experimente cu animale au dezvăluit un alt fapt tulburător. Ei au descoperit capacitatea bisfenolului A de a șterge diferențele dintre sexe și de a stimula nașterea descendenților cu înclinații homosexuale. Sub influența bisfenolului, metilarea normală a genelor care codifică receptorii pentru estrogen, hormonul sexual feminin, a fost perturbată. Din această cauză, șoarecii masculi s-au născut cu un caracter „femelin” - complazător și calm. A dispărut diferența de comportament al bărbaților și al femeilor. Profesorul F. Schempain și colegii săi au fost forțați să spună: „Am arătat că expunerea la doze mici de bisfenol A provoacă leziuni epigenetice indelebile la nivelul creierului, care pot sta la baza efectelor de durată ale bisfenolului A asupra funcției și comportamentului creierului - în special în relație. la diferențele intersexuale”.

Alte studii arată că bisfenolul A are o activitate estrogenică foarte pronunțată (nu degeaba este numit „xenoestrogenul omniprezent”) și este capabil să modifice profilul de metilare în timpul dezvoltării embrionare și, prin urmare, activitatea anumitor gene (de exemplu , Hoxa10). Consecințele acestui lucru asupra sănătății umane pot fi cele mai nefavorabile - la vârsta adultă crește riscul de a dezvolta anumite boli (obezitate, diabet, tulburări de reproducere etc.).

Dar, din fericire, există exemple opuse. Deci, se știe că consumul regulat de ceai verde poate reduce riscul de cancer, deoarece conține substanța epigalocatechin-3-galat, care poate activa gene - supresoare (supresoare) creșterea tumorii demetilându-le ADN-ul. În ultimii ani, un modulator foarte popular al proceselor epigenetice este genisteina, conținută în produsele din soia. Mulți cercetători leagă direct conținutul de soia din dieta asiaticilor cu susceptibilitatea lor mai scăzută la anumite boli legate de vârstă.

Este caracterul destin?

Epigenetica a ajutat, de asemenea, să înțelegem de ce unii oameni sunt rezistenți din punct de vedere psihologic și optimiști, în timp ce alții sunt predispuși la panică și depresie*. După cum se obișnuiește în lumea științifică, experimentele au fost făcute mai întâi pe animale. Această serie de lucrări a câștigat o mare popularitate și denumirea de „lins și îngrijire” (ling și îngrijire). Biologii canadieni de la Universitatea McGill - Michael Meany și colegii săi - au început să studieze efectul îngrijirii materne la șobolani în primele luni ale puilor. Împărțind puii în două grupuri, ei au luat o parte din așternut de la mame imediat după naștere. Neavând îngrijire maternă sub formă de lins, astfel de șobolani au crescut, fără excepție, „inadecvați”: nervoși, nesociabili, agresivi și lași.

* - Mai multe despre asta în articolele despre „biomoleculă”: „Dezvoltarea și epigenetica, sau povestea minotaurului” și „Epigenetica comportamentului: cum vă afectează experiența bunicii genele”.

Toți puii din grupul care au primit îngrijire maternă completă s-au dezvoltat așa cum ar trebui să fie șobolani: energici, bine antrenați și activi social. Care este motivul unei astfel de diferențe izbitoare? De ce îngrijirea maternă a avut o influență decisivă asupra dezvoltării caracteristicilor mentale la urmași? Analiza ADN a ajutat la răspunsul la aceste întrebări.

Examinând ADN-ul șobolanilor, oamenii de știință au descoperit că bebelușii care nu au fost linși de mamele lor au experimentat modificări epigenetice negative într-o regiune a creierului numită hipocamp. În hipocamp, numărul de receptori pentru hormonii de stres a fost redus. Și tocmai din această cauză s-a observat o reacție inadecvată a sistemului nervos la stimuli externi: glanda pituitară a dat comanda de a supraproduce hormoni de stres. Cu alte cuvinte, acele situații care au fost tolerate cu calm de șobolani obișnuiți au provocat stres nepotrivit de puternic la descendenții care nu au primit îngrijire maternă.

După cum sa dovedit, toate cele de mai sus sunt absolut adevărate pentru dezvoltarea umană. Au fost efectuate numeroase studii asupra copiilor care au fost privați de îngrijirea părintească sau au fost supuși unui fel de violență în copilăria timpurie. Toți acești copii, fără excepție, au crescut ulterior cu una sau alta funcție distorsionată a sistemului nervos. Și aceste distorsiuni au fost fixate epigenetic în celulele creierului. Toți astfel de copii au fost caracterizați printr-o reacție inadecvată chiar și la stimuli slabi, care au fost în mod normal percepuți de copiii înstăriți. Toate acestea au format la vârsta adultă o tendință spre alcoolism, dependență de droguri, sinucidere și alte acțiuni nepotrivite. De aceea, primii ani după naștere sunt decisivi în formarea comportamentului social și pun toate bazele caracterului. De cât timp i-au dedicat părinții bebelușului în această perioadă, va depinde întreg viitorul lui: dacă va fi stabil din punct de vedere psihologic, sociabil și de succes, sau predispus la depresie și tulburări.

Evident, influența epigenomului se extinde și asupra proceselor asociate cu îmbătrânirea. Odată cu vârsta, se poate observa o scădere generală a metilării, inclusiv regiuni criptice ale genomului care alcătuiesc aproape jumătate din întreaga secvență ADN - elemente genetice mobile (MGE). Ele au fost descoperite cu o jumătate de secol în urmă de laureatul Nobel Barbara McClintock ca secvențe care, spre deosebire de genele obișnuite, se pot mișca miraculos prin ADN*. Fiind excesiv de activate odată cu vârsta din cauza demetilării, MGE-urile destabilizază genomul, provocând rearanjamente cromozomiale nedorite.

De asemenea, odată cu vârsta, devin clare modificările metilării genelor asociate cu bolile legate de vârstă: ateroscleroză, hipertensiune arterială, diabet, boala Alzheimer etc. În plus, s-a constatat o relație directă între modificările epigenomului și producția de specii reactive de oxigen, precum și cu funcția uneia dintre proteinele care atrage mult atenția gerontologilor: proteina p66Shc, numită de academicianul V.P. Skulachev „mediatorul morții programate a organismului”. Și, prin urmare, cunoașterea fundamentelor epigenetice ale schimbărilor legate de vârstă ne poate aduce beneficii semnificative în lupta pentru prelungirea vieții și bătrânețea sănătoasă.

Rezultate și perspective

Studiul mecanismelor epigenetice a ajutat la înțelegerea unui adevăr foarte important: destinul uman este format în cea mai mare parte nu de previziuni astrologice, ci de comportamentul persoanei însuși și al părinților săi. Epigenetica arată foarte clar că multe lucruri în viață depind de noi și stă în puterea noastră să schimbăm viața în bine.

Epigenetica estompează, de asemenea, granițele dintre individ și mediu. Evident, nimeni nu se poate simți în siguranță atâta timp cât se practică utilizarea masivă a substanțelor chimice periculoase. Pesticidele vinclozolin și metoxiclor sunt utilizate în agriculturăși acționând ca „perturbatori endocrini”, mercurul din deșeurile industriale și bisfenolul A din plasticul degradant se infiltrează în sol și în apele râurilor și mărilor. Și apoi, împreună cu mâncarea și apa, intră în corpul uman. Și aceasta este o amenințare reală la adresa umanității.

Dar există și vești bune. Spre deosebire de informațiile genetice relativ stabile, „semnele” epigenetice pot fi reversibile în anumite condiții. Și acest lucru face posibilă dezvoltarea unor strategii și metode fundamental noi de combatere a celor mai frecvente boli: metode care vizează eliminarea * acelor modificări epigenetice care au apărut la om sub influența factorilor adversi. Nu întâmplător unii oameni de știință numesc acest secol secolul epigeneticii. Când studiem istoria dezvoltării Stiintele Naturii, biologie și genetică în special, se poate avea impresia că toți anii anteriori au fost o mare etapă pregătitoare, acumularea de forță înainte de descoperiri de o importanță cu adevărat super-importantă. Și, probabil, astăzi suntem în pragul acestor descoperiri.

* - Cum poate fi implementat (și este deja implementat) este descris în articol „Pilule pentru epigenom”

Genetica sugerează și epigenetica dispune. De ce ar trebui femeile însărcinate să ia acid folic?

Mereu am fost lovit de unul fapt interesant- de ce unii oameni, care încearcă cu atâta zel să conducă stil de viata sanatos viață, nu fumați, dormiți numărul prescris de ore în fiecare zi, mâncați cel mai proaspăt și cel mai mult produse naturale, într-un cuvânt, să facă tot ce le place medicilor și nutriționiștilor să vorbească atât de instructiv, câteodată trăiesc mult mai puțin decât fumătorii înrăiți sau cartofii de canapea care preferă să nu se limiteze mult la mâncare? Poate doctorii doar exagerează?

Ce se întâmplă?

Chestia este că celulele corpului nostru au memorie, iar acesta este deja un fapt bine dovedit.

Celulele noastre conțin în nucleele lor același set de gene - secțiuni de ADN care poartă informații despre o proteină sau moleculă de ARN care determină calea de dezvoltare a organismului în ansamblu. În ciuda faptului că molecula de ADN este cea mai lungă moleculă din corpul uman, care conține informațiile genetice complete despre individ, nu toate secțiunile ADN-ului funcționează la fel de eficient. În fiecare celulă specifică, pot funcționa diferite părți ale macromoleculei, iar majoritatea genelor umane sunt complet inactive. Ponderea genelor ADN care codifică proteine ​​la oameni reprezintă mai puțin de 2% din genom și, de fapt, sunt considerate purtători ai tuturor trăsăturilor genetice. Acele gene care poartă informațiile de bază despre structura celulei sunt doar active pe toată durata de viață a celulei, dar o serie de alte gene „lucrează” intermitent, iar activitatea lor depinde de mulți factori și parametri, inclusiv cei externi.

Există un număr destul de mare boli ereditare, dintre care se remarcă boli ale genelor- așa-numitele boli monogenice care apar atunci când ADN-ul este deteriorat la nivel de gene - acestea sunt numeroase boli ale metabolismului glucidelor, lipidelor, steroizilor, purinelor și pirimidinelor, bilirubinei, metalelor, țesutului conjunctiv etc. Se știe că predispoziția la o anumită boală este adesea moștenită, astfel încât o persoană poate fi doar purtătoare de mutații ale genelor structurale și să nu sufere de o boală genetică.

Monument lângă Institutul de Citologie și Genetică SB RAS, Akademgorodok, Novosibirsk

În corpul uman există aranjamente speciale controlul expresiei genelor și al diferențierii celulare care nu afectează însăși structura ADN-ului. „Regulatorii” pot fi în genom sau pot reprezenta sisteme specialeîn celule și exercită controlul asupra activității genelor în funcție de semnalele externe și interne de natură variată. Astfel de procese sunt opera epigeneticii, care își lasă amprenta chiar și pe genetica super-prosperă, iar aceasta din urmă poate să nu fie realizată în cele din urmă. Cu alte cuvinte, epigenetica oferă o explicație a modului în care factorii de mediu pot afecta genotipul prin „activarea” sau „dezactivarea” diferitelor gene. Laureat Nobelîn biologie și medicină, Peter Medawar, a cărui expresie încăpătoare este plasată în titlul articolului, a formulat foarte exact importanța influenței epigeneticii asupra rezultatului final.

Ce este și cu ce se mănâncă?

Epigenetica este o știință foarte tânără: existența ei este veche de mai puțin de o sută de ani, ceea ce nu o împiedică însă să se afle în statutul de una dintre cele mai promițătoare discipline ale ultimului deceniu. Această direcție este atât de populară încât notele despre cercetarea epigenetică apar destul de des recent atât în ​​reviste științifice serioase, cât și în reviste lunare pentru o gamă largă de cititori.

Termenul în sine a apărut în 1942 și a fost inventat de unul dintre cei mai faimoși biologi ai Foggy Albion - Conrad Waddington. Și această persoană este cunoscută în primul rând pentru faptul că el a fost cel care a pus bazele unei direcții interdisciplinare, numită în 1993 prin termenul de „biologie a sistemelor” și care contopește biologia și teoria sistemelor complexe.

Conrad Hal Waddington (1905-1975)

În cartea neurologului german Peter Spork „Citind între liniile ADN”, originea acestui termen este explicată după cum urmează - Waddington a propus un nume care era ceva între termenul „genetică” în sine și „epigeneza” care a venit la noi din lucrările lui Aristotel – deci când – asta a fost numită doctrina secvenţială Dezvoltarea embrionară un organism în care se formează noi organe. Tradus din greaca epi„ înseamnă „pe, deasupra, deasupra”, epitenetica este ca ceva „de sus” genetică.
Inițial, epigenetica a fost tratată foarte disprețuitor, ceea ce a fost, desigur, rezultatul unor idei neclare despre modul în care pot fi realizate diferite semnale epigenetice în organism și la ce consecințe pot duce. La momentul publicării lucrărilor lui Conrad Waddington, în lumea științifică pluteau presupuneri împrăștiate, iar coloana vertebrală a teoriei în sine nu fusese încă construită.
Curând a devenit clar că unul dintre semnalele epigenetice din celulă este metilarea ADN-ului, adică adăugarea unei grupări metil (-CH3) la o bază citozină din matricea ADN-ului. S-a dovedit că o astfel de modificare a ADN-ului duce la o scădere a activității genelor, deoarece acest proces poate afecta nivelul de transcripție. Din acel moment epigenetica a suferit reîncarnare și, în cele din urmă, s-a transformat într-o ramură cu drepturi depline a științei.
În anii 1980, au fost publicate lucrări care au arătat că metilarea ADN-ului este corelată cu reprimarea – „tăcere” – a genelor. Acest fenomen poate fi observat la toate eucariotele, cu excepția drojdiei. Compatrioții noștri au descoperit ulterior specificitatea țesutului și a vârstei metilării ADN-ului în organismele eucariote și, de asemenea, s-a demonstrat că modificarea enzimatică a genomului poate regla expresia genelor și diferențierea celulelor. Puțin mai târziu, s-a dovedit că metilarea ADN-ului poate fi controlată hormonal.
Profesorul Moshe Zif (de la Universitatea McGill, Canada) oferă această comparație figurativă: „Să ne imaginăm genele din ADN ca propoziții formate din litere de nucleotide primite de la părinți. Apoi metilarea este ca aranjarea semnelor de punctuație, care poate afecta sensul frazelor, accentele frazelor, defalcarea în paragrafe. Drept urmare, tot acest „text” poate fi citit diferit în corpuri diferite- inima, creierul și așa mai departe. Și, după cum știm acum, plasarea unor astfel de „semne de punctuație” depinde și de semnalele pe care le primim din exterior. Aparent, acest mecanism ajută la adaptarea mai flexibilă la circumstanțele în schimbare ale lumii exterioare.”
Pe lângă metilarea ADN-ului, există o serie de semnale epigenetice de natură diversă - demetilarea ADN-ului, codul histonelor (modificarea histonelor - acetilare, metilare, fosforilare și altele), poziționarea elementelor cromatinei, reprimarea transcripțională și translațională a genelor de către mici. ARN-uri. Interesant este că unele dintre aceste procese sunt legate între ele și chiar interdependente - acest lucru ajută la exercitarea în mod fiabil a controlului epigenetic asupra funcționării selective a genelor.

Să încercăm să înțelegem elementele de bază

Potrivit lui Waddington, epigenetica este „ramura biologiei care studiază interacțiunile cauzale dintre gene și produsele lor care formează fenotipul”. Conform idei moderne, fenotipul multicelular este rezultatul interacțiunii unui număr mare de produse genetice în ontogenie. Astfel, genotipul unui organism în curs de dezvoltare este de fapt un epigenotip. Activitatea epigenotipului este destul de strâns coordonată și stabilește o anumită direcție în dezvoltare. Totuși, pe lângă această direcție, care duce în cele din urmă la realizarea liniei principale de fenotip pentru populație (fenotipul de normă), există „căi” - subtrajectorii, datorită cărora stări stabile, dar diferite de norma, ale se realizează fenotip. Așa se realizează polivarianța ontogenezei.
Este interesant să ne gândim la faptul că toate celulele unui individ în curs de dezvoltare sunt inițial totipotente, ceea ce înseamnă că au același potențial de dezvoltare și sunt capabile să dea naștere la orice tip de celule ale corpului. În timp, are loc diferențierea, timp în care celulele dobândesc proprietăți și funcții diferite, devenind neuroni, eritrocite, miocite și așa mai departe. Divergența proprietăților are loc datorită exprimării diferitelor modele de gene: în anumite stadii de dezvoltare, celula primește semnale speciale, de exemplu, de natură hormonală, care implementează una sau alta „rută” epigenetică, care duce la diferențierea celulelor.
Conrad Waddington a introdus o metaforă de succes - „peisajul epigenetic”, datorită căreia mecanismul influenței factorilor naturali și de mediu asupra dezvoltării unui organism eucariot tânăr devine clar. Procesul de ontogeneză este un câmp de posibilități, care este o serie de traiectorii epigenetice de-a lungul cărora este trasată un drum în dezvoltarea unui individ de la un zigot la o stare adultă. Fiecare „câmpie” a acestui peisaj există dintr-un motiv - duce la formarea unui țesut sau a unui organ și, uneori, a unui întreg sistem sau a unei părți a unui organism. Traiectoriile care câștigă avantaje sunt numite creode în lucrările lui Waddington, iar dealurile și crestele care separă traiectoriile sunt numite repellers - „repulsori”. În anii '40 ai secolului trecut, oamenii de știință habar nu aveau despre modelul fizic al genomului, așa că propunerile lui Waddington au reprezentat o adevărată revoluție.

Peisaj epigenetic conform lui Waddington

Un organism în curs de dezvoltare este o minge care se poate rostogoli, urmând diverse „variații” ale dezvoltării sale. Terenul impune unele restricții asupra traiectoriei mingii pe măsură ce aceasta coboară de pe deal. Un factor din mediul extern poate afecta schimbarea mersului mingii, provocând astfel ca mingea să cadă într-o cavitate mai adâncă, din care nu este atât de ușor să ieși.
Decalajele dintre cavitățile epigenetice sunt puncte critice pentru un organism tânăr, în care procesul de dezvoltare ia forme clare, inclusiv în funcție de factorii de mediu. Tranzițiile între jgheaburi de legătură indică evoluția între schimbări majore, iar pantele jgheaburilor caracterizează viteza acestui proces: jgheaburile blânde sunt un semn al condițiilor relativ stabile, în timp ce pantele abrupte sunt un semnal al schimbărilor rapide. În același timp, în locurile de tranziție, factorii externi provoacă consecințe mai grave, în timp ce în alte zone ale peisajului influența lor poate fi nesemnificativă. Frumusețea ideii de peisaj epigenetic constă în faptul că ilustrează bine unul dintre principiile dezvoltării: puteți ajunge la același rezultat în moduri complet diferite.

Puncte critice ale peisajului epigenetic, analogie cu o minge: 2 traiectorii posibile

După ce se construiește traiectoria epigenetică, celulele nu se mai pot îndepărta liber de calea lor de dezvoltare - așa se formează un organism eucariot dintr-un zigot, o singură celulă „de pornire”, cu un set de celule cu aspect complet diferit. si functii. Astfel, moștenirea epigenetică este moștenirea unui model de expresie genetică.

Ilustrație pentru teoria peisajului epigenetic. Opțiuni pentru desfășurarea evenimentelor

Pe lângă descrierea morfogenezei unui anumit individ, este foarte posibil să vorbim despre peisajul epigenetic al unei populații, adică despre predictibilitatea fenotipului realizat pentru o anumită populație, inclusiv frecvența relativă a posibilelor trăsături variabile.

Acid folic și accidente non-aleatorie

Unul dintre primele experimente demonstrative care arată că epigenetica cu adevărat „elimină” a fost realizat de profesorul Randy Jirtle și postdoc Robert Waterland de la Universitatea Duke, SUA. Au introdus gena agouti în șoarecii normali de laborator. Agouti sau, așa cum se mai numesc, „iepuri de aur din America de Sud” - un gen de mamifere de ordinul rozătoarelor, similar în exterior cu cobai. Aceste rozătoare au o blană aurie, uneori chiar cu o tentă portocalie. Gena „străină” integrată în genomul șoarecilor a dus la faptul că șoarecii de laborator și-au schimbat culoarea - blana lor a devenit galbenă. Cu toate acestea, gena agouti le-a adus șoarecilor unele probleme: după introducerea ei, animalele au câștigat exces de greutate, precum și o predispoziție la diabet și cancer. Astfel de șoareci au adus descendenți nesănătoși, cu aceleași predispoziții. Șoarecii erau aurii.

agouti drăguț (Dasyprocta aguti)

Cu toate acestea, experimentatorii au reușit totuși să „oprească” gena proastă fără a recurge la schimbarea nucleotidelor ADN. Femelele de șoareci transgenice gravide au fost plasate pe o dietă specială îmbogățită cu acid folic, o sursă de grupări metil. Drept urmare, șoarecii născuți nu mai erau aurii, ci de culoare naturală.

De ce a funcționat acidul folic? Cu cât mai multe grupuri metil au venit din alimente în embrionul în curs de dezvoltare, cu atât mai multe oportunități au avut enzimele de a cataliza adăugarea grupării metil la ADN-ul embrionar, care a dezactivat. acțiune posibilă gena. Profesorul Jirtle a comentat experimentul său și rezultatele acestuia: „Epigenetica demonstrează că suntem responsabili pentru integritatea genomului nostru. Obișnuiam să credem că doar genele determină cine suntem. Astăzi știm sigur că tot ceea ce facem, tot ceea ce mâncăm, bem sau fumăm afectează expresia genelor noastre și a genelor generațiilor viitoare. Epigenetica ne oferă un nou concept de alegere liberă.”

Profesorul Randy Jirtle și șoarecii săi transgenici

Rezultate nu mai puțin interesante au fost obținute de Michael Mini de la Universitatea McGill din Montreal, Canada, observând șobolanii care își cresc puii. Dacă puii de șobolan de la naștere au primit în mod constant atenția și grija mamei lor, atunci au crescut calmi în caracter și destul de inteligenți. Dimpotrivă, puii de șobolan, ale căror mame de la bun început și-au ignorat descendenții și au avut puțină grijă de ei, au crescut fricoși și nervoși. După cum sa dovedit, motivul constă în factorii epigenetici: îngrijirea mamei șobolanilor pentru copii a controlat metilarea genelor care sunt responsabile pentru răspunsul la receptorii de stres de cortizol exprimați în hipocamp. Într-un alt experiment, desfășurat puțin mai târziu, aceiași factori au fost luați în considerare în raport cu o persoană. Experimentul a fost realizat folosind imagistica prin rezonanță magnetică și a avut scopul de a stabili orice relație între îngrijirea acordată de părinți în timpul copilărieși organizarea creierului ca întreg. S-a dovedit că îngrijirea mamei joacă un rol cheie în acest proces. Un adult care a suferit din cauza lipsei de dragoste și atenție a mamei în copilărie a avut un hipocamp mai mic decât o persoană a cărei copilărie a fost prosperă. Hipocampul, ca organ al sistemului limbic al creierului, este extrem de multifuncțional și este similar cu RAM-ul unui computer: participă la formarea emoțiilor, determină puterea memoriei, participând la procesul de conversie a scurtelor memoria pe termen lung în memoria pe termen lung, este asociată cu reținerea atenției, este responsabilă pentru viteza gândirii și, pe lângă multe altele, determină predispoziția unei persoane la un număr de boală mintală inclusiv tulburarea de stres post-traumatic.

Eric Nestler, profesor de neuroștiințe la Friedman Brain Institute la Centru medical Mount Sinai, New York, SUA, a studiat mecanismele depresiei în experimente cu aceiași șoareci. Șoarecii calmi și prietenoși au fost plasați în cuști cu indivizi agresivi. Zece zile mai târziu, șoarecii cândva fericiți și pașnici au dat semne de depresie: și-au pierdut interesul pentru mâncarea delicioasă, comunicarea cu sexul opus, au devenit neliniştiți, iar unii dintre ei chiar au mâncat constant, îngrășându-se. Uneori s-a dovedit că starea de depresie era stabilă și o recuperare completă era posibilă doar în cazul tratamentului cu antidepresive. Un studiu al celulelor ADN din „sistemul de recompensă” al creierului șoarecilor din experiment a arătat că aproximativ 2000 de gene au schimbat modelul modificării epigenetice, iar în 1200 dintre ele a crescut gradul de metilare a histonelor, în care activitatea genelor este suprimată. După cum sa dovedit, modificări epigenetice similare au fost găsite în ADN-ul creierului persoanelor care au murit în timp ce erau în stare depresivă. Desigur, depresia în sine este un proces multi-parametric complex, dar, aparent, poate „dezactiva” genele zonei creierului care este asociată cu bucuria de viață.

Dar la urma urmei, nu toți oamenii sunt predispuși la depresie... Același lucru s-a întâmplat și cu șoarecii - aproximativ o treime dintre rozătoare au evitat o stare negativă, aflându-se într-o situație stresantă, în ciuda faptului că rezistența a fost prezentă la nivelul genelor. Cu alte cuvinte, acestor șoareci le lipseau modificările epigenetice caracteristice. Cu toate acestea, la șoarecii rezistenți, modificări epigenetice au avut loc în alte gene ale celulelor din centrul „sistemului de recompensă” al creierului. Astfel, este posibilă o modificare epigenetică alternativă care efectuează functie de protectie, iar rezistența la stres nu este rezultatul absenței unei înclinații determinate genetic, ci influența unui program epigenetic care se activează pentru a proteja și rezista efectelor traumatice asupra psihicului.

Nestler, în raportul său, a mai spus următoarele: „Am descoperit că printre genele „de protecție” modificate epigenetic la șoarecii rezistenți la stres, există multe a căror activitate este restabilită la normal la rozătoarele deprimate care au fost tratate cu antidepresive. Aceasta înseamnă că la persoanele care sunt predispuse la depresie, antidepresivele își fac treaba, printre altele, declanșând programe epigenetice de protecție care funcționează în mod natural la indivizii mai rezistenți. În acest caz, ar trebui să se caute nu numai antidepresive noi, mai puternice, ci și substanțe care mobilizează sistemele de apărare ale organismului.

Daca ai un pachet de tigari in buzunar....

Nu este un secret pentru nimeni faptul că disputele serioase legate de problema fumatului izbucnesc periodic în societate. Pasionaților de țigări în buzunar le place să sublinieze că acest obicei nu este dovedit a fi dăunător, dar epigenetica iese brusc din scenă și aici. Chestia este că o persoană are o genă p16 importantă care poate inhiba dezvoltarea tumorilor oncologice. Studiile din ultimul deceniu au arătat că anumite substanțe din fumul de tutun provoacă oprirea p16, ceea ce, desigur, nu duce la nimic bun. Dar - iată ce este interesant! - o lipsă de proteine, de a cărei producție p16 este responsabilă, - un robinet pentru procesele de îmbătrânire. Oamenii de știință din China susțin că, cu închiderea corectă și sigură a genelor, este posibil să se întârzie procesul de pierdere. masa muscularași întunecarea lentilei.

Într-o celulă care funcționează normal, sănătoasă și completă, genele care declanșează procesul de formare tumora oncologica, sunt inactive. Acest lucru se datorează metilării promotorilor (loturi de pornire pentru transcrierea specifică) acestor oncogene, numite insule CpG. În ADN, bazele azotate citozina (C) și guanina (G) sunt conectate prin fosfor, în timp ce o insulă poate conține până la câteva mii de baze, iar aproximativ 70% dintre promotorii tuturor genelor au aceste insule.

timină (roșu), Adenina (verde), Citozina (albastru), Guanina (negru) - moalejucării

Alcoolul acetaldehida, un produs secundar al procesării etanolului în corpul uman, la fel ca unele substanțe găsite în tutun, inhibă formarea grupărilor metil pe ADN, care activează oncogene latente. Se știe că până la 60% din toate mutațiile în celulele germinale apar tocmai pe insulele CpG, ceea ce perturbă reglarea epigenetică corectă a genomului. Grupurile metil intră în corpul nostru cu alimente, deoarece nu producem nici aminoacizi folici, nici metionină - surse bogate de grupări CH3. Dacă dieta noastră nu conține acești aminoacizi, atunci o încălcare a proceselor de metilare a ADN-ului este inevitabilă.

Evoluții și planuri pentru viitor

În ultimii ani, epigenetica a reușit să crească semnificativ în tehnologie. Într-una dintre recenziile Institutului de Tehnologie din Massachusetts (SUA), epigenetica este numită printre cele mai importante zece tehnologii care în viitorul apropiat pot schimba lumea și pot avea cel mai mare impact asupra umanității.
Moshe Zif a comentat situația actuală: „Spre deosebire de mutațiile genetice, modificările epigenetice sunt potențial reversibile. Cel mai probabil, gena mutantă nu se va mai putea întoarce niciodată la stare normală. Singura soluție în această situație este tăierea sau dezactivarea acestei gene în toate celulele care o poartă. Genele cu un model de metilare perturbat, cu un epigenom alterat, pot fi revenite la normal și destul de simplu. Medicamentele epigenetice există deja, de exemplu, 5-azacitidina (cunoscută comercial ca vidase), care este un analog nemetilat al citidinei, o nucleozidă ADN și ARN, care, prin încorporarea în ADN, reduce nivelul de metilare al acestuia. Acest medicament este acum utilizat pentru sindromul mielodisplazic, cunoscut și sub numele de preleucemie”.

Compania germană Epigenomics a lansat deja o serie de teste de screening pentru a diagnostica boala oncologica pe diferite etape dezvoltarea sa prin modificări epigenetice din organism bazate pe metilarea ADN-ului. Compania își continuă cercetările în direcția creării de teste de predispoziție la tipuri diferite oncologie, având ca scop „facerea testelor de metilare a ADN-ului într-o practică de rutină în laboratorul clinic”. Alte companii lucrează în aceeași direcție: Roshe Pharmaceuticals, MethylGene, NimbleGen, Sigma-Aldrich, Epigentek. În 2003, a fost lansat Proiectul Epigenom Uman, în cadrul căruia oamenii de știință au reușit să descifreze loci variabili de metilare a ADN-ului pe trei cromozomi umani: 6, 20 și 22.

Mecanisme epigenetice implicate în reglarea expresiei genelor

Până în prezent, a devenit clar că studiul mecanismelor genelor „on-off” oferă medicinei mult mai multe oportunități de dezvoltare decât terapia genică. Este planificat ca, în viitor, epigenetica să ne poată spune despre cauzele și dezvoltarea anumitor boli cu o „prejudecată genetică” - de exemplu, boala Alzheimer, boala Crohn, diabetul, va ajuta la studiul mecanismelor care conduc la formarea tumorilor oncologice, dezvoltarea tulburărilor mintale și așa mai departe.

Pe 19 februarie 2015, articolul „Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer” a fost publicat în revista Nature. Un grup de oameni de știință a descoperit că modelul mutațiilor într-o celulă canceroasă se corelează cu structura cromatinei. Ce inseamna asta? O gramada de lucruri. Adesea, oncologii dezvoltă tratamente pentru anumite tipuri de tumori, dar identifică slab limitele unor cazuri particulare. Dacă fiecare tip de tumoră oncologică este asociat cu o structură cromatinei alterată, atunci devine clar că aceasta sau acea tumoare s-a dezvoltat dintr-un anumit tip de celulă, iar acest lucru va revoluționa complet tratamentul cancerului. Așa-numitele hărți epigenomice vor ajuta la determinarea cauzelor oncologiei: celulele tumorale „trăiesc” cu mutații care sunt comune în întregul ADN al celulei.

Cercetând boala Alzheimer, oamenii de știință au descoperit de multă vreme unele dintre „variațiile genetice” asociate bolii. Au fost slab studiate din cauza faptului că erau conținute într-o parte a genomului care nu codifică proteine. Biologul Manolis Kellis de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts, studiind hărțile epigenomice ale creierului uman și al șoarecelui, a ajuns la concluzia că aceste „variații” sunt într-un fel legate de sistem imunitar. „În general, aceasta este ceea ce mulți din comunitatea științifică au ghicit intuitiv, - spune Kellis, - dar, de fapt, nimeni nu a arătat-o ​​la egalitate.” Cercetările sunt în desfășurare.

În ciuda numărului mare de lucrări dedicate epigeneticii, există încă mai mult decât suficiente găuri negre și pete albe în ea. O organizație internațională numită The International Human Epigenome Consortium (http://ihec-epigenomes.org/) își propune să ofere acces gratuit la materialele epigenetice umane pentru dezvoltarea cercetării fundamentale și aplicate în domenii legate de epigenetică. Planifică să afișeze peste 1000 de tipuri de celule, să studieze modificările epigenomului persoanelor selectate pentru testare pe parcursul mai multor ani, cu un studiu paralel al impactului factori externi. „Această muncă ne va ocupa cel puțin pentru următoarele decenii. Genomul nu este doar greu de citit, ci și procesul în sine necesită mult timp.” - spune Manolis Kellis.

În plus, în prezent sunt în curs de dezvoltare semnificative în domeniul tratamentelor alternative și eficiente pentru tulburările mintale. S-a demonstrat deja ca unele substante medicinale care protejeaza grupele acetil ale histonelor, prin inactivarea enzimelor care indeparteaza grupele acetil, au un puternic efect antidepresiv. Enzima histon deacetilază, care catalizează clivajul, poate fi găsită în celulele diferitelor zone ale creierului, în multe țesuturi și organe, motiv pentru care medicamentul, datorită activității neselective, are efect secundar. Cercetătorii explorează posibilitatea de a crea astfel de substanțe care ar inhiba activitatea doar a histonei deacetilazei din creier, care este responsabilă pentru starea psihica persoană (centrul de recompense). Dar nimeni nu se deranjează să încerce să identifice alte proteine ​​implicate în modificarea epigenetică a cromatinei celulelor cerebrale sau să identifice gene care sunt modificate epigenetic în timpul depresiei (de exemplu, cele asociate cu sinteza receptorilor pentru neurotransmițători specifici sau proteinele de semnalizare care sunt implicate). în activarea neuronală). O astfel de cercetare va lansa căutarea sau sinteza de medicamente care pot inactiva aceste gene specifice sau produsele lor.

Și, în sfârșit

„Deci, cum trăiești acum? Să trăiești o viață sănătoasă? Înscrieți-vă urgent la o sală de sport și revizuiți-vă dieta? - astept cu nerabdare sa te intreb. Peter Spork, în cartea sa Reading Between the Lines of DNA, îi răspunde cu un strop de umor. El spune că șterge brusc și pentru totdeauna serile pe canapea din viața lui și mâncare proastă totuși, nu merită, deoarece o astfel de zguduire poate duce la stres, care poate afecta și epigenetica. Principalul lucru este că „nocivitatea” nu devine un mod de viață sau un obicei înrădăcinat. Epigenetica, ca un far în marea furtunoasă a vieții, ne arată că corpul nostru trece uneori prin perioade critice de dezvoltare, când epigenele sunt sensibile la stimulii din mediul extern. De aceea, o femeie care așteaptă un copil ar trebui cu siguranță să ia acid folic în mod regulat și să se protejeze de stres și situații negative.

A. şi alţii. Organizarea cromatinei celulelor de origine modelează peisajul mutațional al cancerului. Nature 518, pp 360-364, 19 februarie 2015. http://biochimii.com

), datorită exprimării diferitelor gene în diferite tipuri de celule, se poate realiza dezvoltarea unui organism multicelular format din celule diferențiate. Trebuie remarcat faptul că mulți cercetători sunt încă sceptici cu privire la epigenetică, deoarece admite posibilitatea moștenirii non-genomice ca răspuns adaptativ la schimbările din mediu, ceea ce contrazice paradigma genocentrică dominantă în prezent.

Exemple

Un exemplu de modificări epigenetice la eucariote este procesul de diferențiere celulară. În timpul morfogenezei, celulele stem totipotente formează diverse linii celulare embrionare pluripotente, care, la rândul lor, dau naștere la celule complet diferențiate. Cu alte cuvinte, un ovul fertilizat - un zigot - se diferențiază în Tipuri variate celule, inclusiv: neuroni, celule musculare, epiteliu, endoteliu vascular etc., prin diviziuni multiple. Acest lucru se realizează prin activarea unor gene, în timp ce în același timp inhibarea altora, prin mecanisme epigenetice.

Un al doilea exemplu poate fi demonstrat la șoarecii de câmp. Toamna, înainte de o răceală, se nasc cu o blană mai lungă și mai groasă decât primăvara, deși dezvoltarea intrauterină a șoarecilor de „primăvară” și „toamnă” are loc pe un fundal de condiții aproape identice (temperatură, ore de zi, umiditate, etc.). Studiile au arătat că semnalul care declanșează modificări epigenetice care conduc la creșterea lungimii părului este o modificare a gradientului de concentrație a melatoninei din sânge (acesta scade primăvara și crește toamna). Astfel, modificări epigenetice adaptative (o creștere a lungimii părului) sunt induse chiar înainte de apariția vremii reci, adaptarea la care este benefică pentru organism.

Etimologie și definiții

Termenul „epigenetică” (precum și „peisaj epigenetic”) a fost propus de Conrad Waddington în 1942 ca un derivat al cuvintelor genetică și epigeneză. Când Waddington a inventat termenul, natura fizică a genelor nu era pe deplin cunoscută, așa că l-a folosit ca model conceptual pentru modul în care genele pot interacționa cu mediul lor pentru a forma un fenotip.

Robin Holliday a definit epigenetica ca „studiul mecanismelor de control temporal și spațial al activității genelor în timpul dezvoltării organismelor”. Astfel, termenul „epigenetică” poate fi folosit pentru a descrie orice factori interni care influențează dezvoltarea unui organism, cu excepția secvenței ADN în sine.

Utilizarea modernă a cuvântului în discursul științific este mai restrânsă. Prefixul grecesc epi- în cuvânt, implică factori care influențează „pe deasupra” sau „pe lângă” genetică, ceea ce înseamnă factori epigenetici acţionează în plus sau în plus faţă de factorii moleculari tradiţionali ai eredităţii.

Asemănarea cu cuvântul „genetică” a dat naștere la multe analogii în utilizarea termenului. "Epigenom" este analog termenului "genom" și definește starea epigenetică globală a celulei. Metafora „codului genetic” a fost, de asemenea, adaptată, iar termenul „cod epigenetic” este folosit pentru a descrie setul de caracteristici epigenetice care produc diverse fenotipuri în celule diferite. Este folosit pe scară largă termenul „epimutație”, care se referă la o modificare a epigenomului normal cauzată de factori sporadici, transmisi într-un număr de generații de celule.

Bazele moleculare ale epigeneticii

Baza moleculară a epigeneticii este destul de complexă prin faptul că nu afectează structura ADN-ului, ci modifică activitatea anumitor gene. Aceasta explică de ce celulele diferențiate ale unui organism multicelular exprimă doar genele necesare pentru a le avea activitate specifică. O caracteristică a modificărilor epigenetice este că acestea sunt păstrate în timpul diviziunii celulare. Se știe că majoritatea modificărilor epigenetice se manifestă numai în timpul vieții unui singur organism. În același timp, dacă a apărut o modificare a ADN-ului într-un spermatozoid sau un ovul, atunci unele manifestări epigenetice pot fi transmise de la o generație la alta. Acest lucru ridică întrebarea, pot schimbările epigenetice dintr-un organism să schimbe cu adevărat structura de bază a ADN-ului său? (vezi Evoluție).

În cadrul epigeneticii, procese precum paramutarea, marcarea genetică, amprentarea genomică, inactivarea cromozomului X, efectul de poziție, efectele materne, precum și alte mecanisme de reglare a expresiei genelor sunt studiate pe scară largă.

Studiile epigenetice folosesc o gamă largă de tehnici de biologie moleculară, inclusiv - imunoprecipitarea cromatinei (diverse modificări ale ChIP-on-chip și ChIP-Seq), hibridizarea in situ, enzime de restricție sensibile la metilare, identificarea ADN-adenin metiltransferazei (DamID) și secvențierea bisulfiților . În plus, utilizarea metodelor bioinformatice (epigenetică asistată de computer) joacă un rol din ce în ce mai important.

Mecanisme

Metilarea ADN-ului și remodelarea cromatinei

Factorii epigenetici afectează activitatea de exprimare a anumitor gene la mai multe niveluri, ceea ce duce la o modificare a fenotipului unei celule sau organism. Unul dintre mecanismele unei astfel de influențe este remodulația cromatinei. Cromatina este un complex de ADN cu proteine ​​histonice: ADN-ul este înfășurat în jurul proteinelor histonice, care sunt reprezentate de structuri sferice (nucleozomi), în urma cărora se asigură compactarea acestuia în nucleu. Intensitatea expresiei genelor depinde de densitatea histonelor din regiunile exprimate activ ale genomului. Remodelarea cromatinei este un proces de modificare activă a „densității” nucleozomilor și a afinității histonelor pentru ADN. Se realizează în două moduri descrise mai jos.

Metilarea ADN-ului

Cel mai bine studiat mecanism epigenetic până în prezent este metilarea bazelor citozinei ADN. Începutul unor studii intensive privind rolul metilării în reglarea expresiei genetice, inclusiv în timpul îmbătrânirii, a fost stabilit în anii 70 ai secolului trecut de lucrările de pionierat ale lui Vanyushin B.F. și Berdyshev G.D. și colab. Procesul de metilare a ADN-ului constă în atașarea unei grupări metil la citozină ca parte a unei dinucleotide CpG la poziția C5 a inelului de citozină. Metilarea ADN-ului este în principal inerentă eucariotelor. La om, aproximativ 1% din ADN-ul genomic este metilat. Trei enzime sunt responsabile de procesul de metilare a ADN-ului, numite ADN metiltransferaze 1, 3a și 3b (DNMT1, DNMT3a și DNMT3b). Se presupune că DNMT3a și DNMT3b sunt metiltransferaze de novo care realizează formarea unui model de metilare a ADN-ului pe primele etape dezvoltare, în timp ce DNMT1 realizează metilarea ADN-ului în etapele ulterioare ale vieții organismului. Funcția metilării este de a activa/inactiva o genă. În cele mai multe cazuri, metilarea duce la suprimarea activității genelor, în special atunci când regiunile sale promotoare sunt metilate, iar demetilarea duce la activarea acesteia. S-a demonstrat că chiar și modificări minore ale gradului de metilare a ADN-ului pot schimba semnificativ nivelul de expresie genetică.

Modificări ale histonelor

Deși modificările aminoacizilor în histonele apar în întreaga moleculă de proteină, modificările N-tail apar mult mai frecvent. Aceste modificări includ: fosforilarea, ubicuitilarea, acetilarea, metilarea, sumoilarea. Acetilarea este cea mai studiată modificare a histonelor. Astfel, acetilarea lizinelor din coada histonei H3 de către acetiltransferaza K14 și K9 se corelează cu activitatea transcripțională în această regiune a cromozomului. Acest lucru se datorează faptului că acetilarea lizinei își schimbă sarcina pozitivă în neutră, făcând imposibilă legarea acesteia de grupările fosfat încărcate negativ din ADN. Ca rezultat, histonele sunt detașate de ADN, ceea ce duce la atașarea complexului SWI/SNF și a altor factori de transcripție la ADN-ul gol care declanșează transcripția. Acesta este modelul „cis” de reglare epigenetică.

Histonele sunt capabile să-și mențină starea modificată și să acționeze ca un șablon pentru modificarea noilor histone care se leagă de ADN după replicare.

Mecanismul de reproducere a semnelor epigenetice este mai înțeles pentru metilarea ADN-ului decât pentru modificările histonelor. Astfel, enzima DNMT1 are o afinitate mare pentru 5-metilcitozină. Când DNMT1 găsește un „situs semimetilat” (un situs în care citozina este metilată pe o singură catenă de ADN), metilează citozina de pe a doua catenă în același loc.

prionii

miARN

Recent, s-a atras multă atenție studiului rolului ARN-ului mic de interferență (si-ARN) în reglarea activității genetice a ARN-urilor mici de interferență. ARN-urile care interferează pot modifica stabilitatea și translația ARNm prin modelarea funcției polizomului și a structurii cromatinei.

Sens

Moștenirea epigenetică în celulele somatice joacă un rol important în dezvoltarea unui organism multicelular. Genomul tuturor celulelor este aproape același; în același timp, un organism multicelular conține celule diferit diferențiate care percep semnalele de mediu în moduri diferite și îndeplinesc funcții diferite. Factorii epigenetici sunt cei care asigură „memoria celulară”.

Medicamentul

Atât fenomenele genetice, cât și cele epigenetice au un impact semnificativ asupra sănătății umane. Sunt cunoscute mai multe boli care apar din cauza unei încălcări a metilării genelor, precum și din cauza hemizigozității pentru o genă supusă amprentei genomice. Pentru multe organisme, a fost dovedită relația dintre activitatea de acetilare/deacetilare a histonelor și durata de viață. Poate că aceleași procese afectează speranța de viață a oamenilor.

Evoluţie

Deși epigenetica este considerată în principal în contextul memoriei celulare, există și o serie de efecte epigenetice transgenerative în care modificările genetice sunt transmise descendenților. Spre deosebire de mutații, modificările epigenetice sunt reversibile și posibil dirijate (adaptative). Deoarece majoritatea dispar după câteva generații, pot fi doar adaptări temporare. De asemenea, este discutată în mod activ și posibilitatea influenței epigeneticii asupra frecvenței mutațiilor într-o anumită genă. S-a demonstrat că familia APOBEC/AID de proteine ​​​​citozin deaminazei este implicată atât în ​​moștenirea genetică, cât și în cea epigenetică, folosind mecanisme moleculare similare. Peste 100 de cazuri de fenomene epigenetice transgenerative au fost găsite în multe organisme.

Efecte epigenetice la om

Amprenta genomică și boli asociate

Unele boli umane sunt asociate cu amprentarea genomică, un fenomen în care aceleași gene au un model de metilare diferit în funcție de sexul părintelui lor. Cele mai cunoscute cazuri de boli legate de amprentare sunt sindromul Angelman și sindromul Prader-Willi. Motivul dezvoltării ambelor este o ștergere parțială în regiunea 15q. Acest lucru se datorează prezenței amprentarii genomice la acest loc.

Efecte epigenetice transgenerative

Marcus Pembrey și colab. au descoperit că nepoții (dar nu nepoatele) bărbaților care erau predispuși la foamete în Suedia în secolul al XIX-lea erau mai puțin predispuși la boli cardiovasculare, dar mai predispuși la diabet, ceea ce autorul crede că este un exemplu de moștenire epigenetică.

Cancer și tulburări de dezvoltare

Multe substanțe au proprietățile cancerigene epigenetice: duc la o creștere a incidenței tumorilor fără a prezenta un efect mutagen (de exemplu: dietilstilbestrol arsenit, hexaclorbenzen și compuși de nichel). Mulți teratogene, în special dietilstilbestrolul, au un efect specific asupra fătului la nivel epigenetic.

Modificările în acetilarea histonelor și metilarea ADN-ului duc la dezvoltarea cancerului de prostată prin modificarea activității diferitelor gene. Activitatea genelor în cancerul de prostată poate fi influențată de dietă și stilul de viață.

În 2008, Institutul Național de Sănătate din SUA a anunțat că 190 de milioane de dolari vor fi cheltuiți pentru cercetarea epigenetică în următorii 5 ani. Epigenetica poate juca un rol mai mare decât genetica în tratamentul bolilor umane, potrivit unora dintre cercetătorii care au condus finanțarea.

Epigenomul și îmbătrânirea

În ultimii ani, s-a acumulat o mare cantitate de dovezi că procesele epigenetice joacă un rol important în etapele ulterioare ale vieții. În special, odată cu îmbătrânirea apar modificări ample în modelele de metilare. Se presupune că aceste procese sunt sub control genetic. De obicei, cea mai mare cantitate de baze de citozină metilate se observă în ADN izolat de la embrioni sau animale nou-născute, iar acest număr scade treptat odată cu vârsta. O scădere similară a metilării ADN-ului a fost găsită în limfocitele cultivate de la șoareci, hamsteri și oameni. Are un caracter sistematic, dar poate fi specific țesuturilor și genelor. De exemplu, Tra et al. (Tra et al., 2002) când se compară mai mult de 2000 de loci în limfocitele T izolate din sânge periferic nou-născuții, precum și persoanele de vârstă mijlocie și înaintată, au dezvăluit că 23 dintre acești loci suferă hipermetilare și 6 hipometilare odată cu vârsta, iar modificări similare în natura metilării au fost găsite în alte țesuturi: pancreas, plămâni și esofag. S-au găsit distorsiuni epigenetice pronunțate la pacienții cu progirie Hutchinson-Gilford.

Se sugerează că demetilarea odată cu vârsta duce la rearanjamente cromozomiale datorită activării elementelor genetice transposabile (MGE), care sunt de obicei suprimate prin metilarea ADN-ului (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Scăderea sistematică a metilării legată de vârstă poate fi, cel puțin parțial, cauza multor boli complexe care nu pot fi explicate folosind concepte genetice clasice. Un alt proces care are loc în ontogenie în paralel cu demetilarea și afectează procesele de reglare epigenetică este condensarea cromatinei (heterocromatinizarea), care duce la scăderea activității genetice odată cu vârsta. Într-o serie de studii, modificările epigenetice dependente de vârstă au fost demonstrate și în celulele germinale; direcția acestor schimbări, aparent, este specifică genei.

Literatură

• Nessa Carey. Epigenetica: modul în care biologia modernă rescrie înțelegerea noastră despre genetică, boală și ereditate. - Rostov-pe-Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Note

1. Noile cercetări leagă modificarea obișnuită a ARN-ului de obezitate
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Epidemiologia epigenetică a bolilor asociate vârstei
4. Holliday, R., 1990. Mecanisme pentru controlul activității genelor în timpul dezvoltării. Biol. Rev. Cambr. Philos. soc. 65, 431-471
5. „Epigenetică”. BioMedicine.org. Accesat 2011-05-21.
6. V.L. Chandler (2007). Paramutație: de la porumb la șoareci. Celula 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Jan Sapp, Dincolo de genă. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, „Concepte de organizare: efectul de pârghie al protozoarelor ciliate”. În S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Geneza: Evoluția biologiei Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando și K.J. Verstrepen (2007). „Scalele de timp ale moștenirii genetice și epigenetice”. Celula 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (iunie 2009). „Moștenirea epigenetică transgenerațională: prevalență, mecanisme și implicații pentru studiul eredității și evoluției”. The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595 .
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). „Sindroamele Angelman și Prader-Willi au o deleție cromozomală comună, dar diferă în originea parentală a ștergerii”. Jurnalul American de Genetică Medicală 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235.

În ultimele decenii, studiile au arătat că schimbările progresive ale informațiilor epigenetice însoțesc procesul de îmbătrânire a celulelor în diviziune și nedivizarea.

Cercetare funcțională organisme simpleşi la fel de complexe precum oamenii arată că modificările epigenetice au un impact uriaș la procesul de îmbătrânire. Aceste modificări epigenetice apar la diferite niveluri, inclusiv o scădere a nivelului de masă al histonelor esențiale.

Histonele sunt proteine ​​care se leagă direct de ADN.

La un copil, celulele din fiecare tip sunt similare. Pe parcursul vieții, informațiile epigenetice se modifică sporadic în funcție de factorii exogeni și endogeni (condiții externe). Ca urmare a stării anormale a cromatinei, caracteristică diverse opțiuni Modificări ADN, inclusiv mutații ADN.

Predispoziție biologică la îmbătrânire

Îmbătrânirea corpului este un proces biologic multifactorial complex comun tuturor organismelor vii. Se manifestă ca o scădere treptată a normalului funcții fiziologice in functie de timp. Îmbătrânirea biologică a organismului are importanţă pentru sănătatea umană, deoarece susceptibilitatea la multe boli crește odată cu vârsta, inclusiv cancerul, tulburările metabolice precum diabetul, tulburări cardiovasculareși boli neurodegenerative. Pe de altă parte, îmbătrânirea celulară, numită și degradare replicativă, este un proces specializat și este considerat un potențial mecanism antitumoral endogen în care potențialii stimuli oncogeni cresc ireversibil. Îmbătrânirea celulară are multe în comun cu procesul de îmbătrânire, dar arată și trăsături distinctive. Deși cauzele îmbătrânirii nu sunt bine înțelese, eforturile sunt în desfășurare pentru a trasa căile către longevitate.

În ultimii ani, s-au făcut progrese mari în cadrul a numeroase studii, care se manifestă efectiv în semnele celulare și moleculare ale îmbătrânirii. Printre aceste caracteristici, modificările epigenetice sunt printre cele mai importante mecanisme de deteriorare a funcției celulare observate în îmbătrânirea și bolile legate de vârstă.

Epigenetica studiază modelele de modificări ale genelor

Prin definiție, epigenetica este un mecanism ereditar reversibil care are loc fără nicio modificare a secvenței de ADN de bază și are loc și repararea ADN-ului.

Repararea ADN-ului - capacitatea de a repara daune

Deși cromozomii din genom poartă informația genetică, epigena responsabilă pentru utilizarea funcțională și stabilitatea este genotipul cu fenotipul - caracteristici generale. Aceste modificări epigenetice pot fi spontane sau influențate de influențe externe sau interne. Epigenetica poate servi ca veriga lipsă pentru a explica de ce modelul de degradare diferă între doi indivizi identici genetic, cum ar fi gemenii identici, sau, în regnul animal, între animale cu aceeași structură genetică, cum ar fi albinele matcă și albinele lucrătoare.

Studiile privind longevitatea populației au arătat că factorii genetici pot explica 20 până la 30% din diferențele observate în durata de viață a gemenilor, cea mai mare parte a restului variației a apărut prin schimbarea epigenetică în timpul vieții cuiva - influență diferită mediu, inclusiv alimentația.

De exemplu, diferite modificări diferențiale ale informațiilor epigenetice stocate creează un contrast izbitor în aspectul, comportamentul reproductiv și durata de viață a albinelor lucrătoare și matcă, în ciuda conținutului identic de ADN.

Astfel, epigenetica deschide mari perspective pentru alegerea unor măsuri terapeutice pentru modificările genetice care sunt în prezent ireversibile din punct de vedere tehnic în corpul uman. În consecință, definirea și înțelegerea epigeneticii și a modificărilor epigenetice care apar în timpul îmbătrânirii este un domeniu major de cercetare care poate deschide calea pentru dezvoltarea de noi abordări terapeutice pentru întârzierea îmbătrânirii și a bolilor legate de vârstă.

Modificări epigenetice odată cu îmbătrânirea

Există diferite tipuri de informații epigenetice codificate în epigenomul nostru, inclusiv, dar fără a se limita la prezența sau absența histonelor pe orice secvență de ADN particulară.

Aceste diverse tipuri de informații epigenetice alcătuiesc epigenomul nostru și sunt determinanți importanți ai funcției și destinului tuturor celulelor și țesuturilor corpului, atât organisme unicelulare, cât și multicelulare. Fără îndoială, fiecare dintre acestea diferite feluri informațiile epigenetice sunt semnificative din punct de vedere funcțional pentru procesul de îmbătrânire.

Un număr tot mai mare de dovezi în ultimii ani indică, de asemenea, în mod clar structura cromatinei, care poartă o mulțime de informații epigenetice, ca un jucător major în procesul de îmbătrânire. Unitatea structurală de bază a cromatinei este nucleos, care este alcătuit din 147 de perechi de baze de ADN înfășurate în jurul histonelor. Împachetarea ADN-ului genomic într-o structură de cromatină foarte organizată reglează toate procesele genomice din nucleu, inclusiv replicarea ADN-ului, transcripția, recombinarea și repararea ADN-ului, prin controlul accesului la ADN.

Cromatina este substanța cromozomilor

Studiile la oameni și diferite modele de degradare sugerează o pierdere progresivă a configurației în timpul îmbătrânirii arhitecturii cromozomiale, integrității genomului și expresiei genelor. Cercetările au confirmat că toate aceste efecte sunt practic păstrate de la organisme unicelulare, cum ar fi drojdia, până la organisme multicelulare complexe, cum ar fi oamenii. Aceste mecanisme conservate ajută la furnizarea unei imagini mai clare a procesului de îmbătrânire. Modificările epigenetice influențează foarte mult procesul de îmbătrânire pentru progrese ulterioare în epigenetică și pentru a identifica posibile direcții promițătoare.

Reducerea histonelor odată cu îmbătrânirea

Tulburarea replicativă este însoțită de pierderea a aproximativ jumătate din proteinele histonice majore.

Histonele sunt proteine ​​ADN

O scădere bruscă a principalelor proteine ​​histone se datorează scăderii sintezei proteinelor histonice. La om, sinteza redusă de noi histone în timpul degradării este o consecință a creșterii histonelor trunchiate care sunt activate ca răspuns la deteriorarea ADN-ului, explicând potențial mecanismul de scurtare a telomerilor prin limitarea numărului de diviziuni celulare. Prin urmare, pierderea histonelor esențiale poate fi un fenomen mai generalizat observat odată cu vârsta la multe organisme.

Procesul de îmbătrânire este, fără îndoială, complex. În corpul vieții, îmbătrânirea celulară suferă multe modificări și are loc o acumulare de deteriorare a macromoleculelor. Fenotipul îmbătrânirii se manifestă prin însumarea modificărilor diferitelor semnale.

Modificările genetice și de mediu sunt în mod clar importante de descifrat pentru efectul unui anumit factor asupra procesului de longevitate. Devine evident din punct de vedere mecanic că mulți dintre factorii care influențează durata de viață funcționează în primul rând prin modificarea epigenomului. Fără îndoială, influența epigenetică asupra procesului de îmbătrânire trebuie inclusă în înțelegerea noastră actuală a îmbătrânirii.

îmbătrânirea celulară

Celulele tinere sănătoase mențin o stare epigenetică care favorizează formarea unei structuri compacte de histonă și reglarea proceselor biologice de bază. Cu toate acestea, celulele îmbătrânite experimentează schimbări în toate aspectele. Natura reversibilă a mecanismelor epigenetice permite ca unele dintre aceste fenotipuri să fie restaurate sau inversate pentru a obține o celulă mai tânără. În timp ce unele modificări moleculare odată cu îmbătrânirea pot fi clasificate drept o cauză a îmbătrânirii, alte modificări pur și simplu însoțesc procesul de îmbătrânire. Cu toate acestea, atunci când se caracterizează cauzele și consecințele degradării, este necesar să se analizeze cu atenție rezultatele experimentale, deoarece majoritatea căilor relevante sunt interconectate.

Combinație constantă de analiză funcțională și analiză moleculară în diferite grupe de vârstă, în diferite organisme și tipuri diferitețesuturile vor oferi toate informațiile necesare pentru a înțelege acest proces de bază conservat evolutiv, în scopul de a dezvolta intervenții terapeutice pentru a contracara complicațiile legate de vârstă. Un concept central se conturează pentru dezvoltarea medicamentelor epigenetice sau chiar a nutriției epigenetice.

Astfel, principalele provocări care vor domina domeniul în viitorul apropiat vor fi realizarea unei înțelegeri ierarhice a modului în care epigenetica influențează procesul de îmbătrânire și înțelegerea efectelor pe termen lung ale intervențiilor de tratament asupra epigenomului la individul în vârstă, având în vedere interconexiunea dintre epigenetice. mecanisme.
Din aceste studii reies mai multe concluzii importante: predispoziția genetică a îmbătrânirii este de 20-30%, iar restul vieții noastre este în mare măsură determinat de nutriție și alte influențe ale mediului.

Rezultatele oferă o mai bună înțelegere a mecanismelor implicate în procesul de îmbătrânire. Având în vedere natura reversibilă a informațiilor epigenetice, cercetările evidențiază potențialul enorm de intervenție terapeutică în îmbătrânirea și bolile legate de vârstă, inclusiv cancerul.