Ce studiază farmacocinetica. Metabolismul (biotransformarea) medicamentelor

Farmacocinetica medicamentelor.

Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază soarta medicamentelor în organism, adică absorbția, distribuția către organe și țesuturi, metabolismul și excreția. Adică calea unui medicament în organism din momentul administrării până la excreția din organism.

Există diferite moduri de a introduce un medicament în organism. Ele pot fi împărțite în 2 grupe mari: enterale (prin tractul gastrointestinal), parenterale (ocolind tractul gastrointestinal). Căile enterale de administrare includ: orală (peros - prin gură), sublinguală (sub limbă), printr-o sondă în stomac și duoden, rectală (prin rect). Căile de administrare parenterală includ: cutanată, intradermică, subcutanată, intramusculară, intravenoasă, intraarterială, intracardiacă, sub meninge, inhalatorie, intrasternală (în stern). Fiecare cale de administrare are propriile sale avantaje și dezavantaje.

Cea mai frecventă cale de administrare este pe cale orală (oral). Acest mod este convenabil, simplu, nu este necesară sterilitatea preparatelor. Absorbția substanței medicinale are loc parțial în stomac, parțial în intestine. Cu toate acestea, unele substanțe medicinale pot fi distruse prin acțiunea sucului gastric. În acest caz, substanța medicamentoasă este plasată în capsule care nu se descompun. suc gastric. Sub limbă, medicamentul este absorbit rapid, ocolește ficatul și nu intră în contact cu conținutul stomacului și intestinelor (nitroglicerină). La metoda rectala administrare (supozitoare, clisme), substanța medicamentoasă se absoarbe rapid, ocolind parțial ficatul. Cu toate acestea, nu toate medicamentele sunt bine absorbite din mucoasa rectală, iar unele medicamente pot irita membranele mucoase.

Dintre căile de administrare parenterală, acestea sunt mai des utilizate: sub piele, intramuscular, intravenos. Un efect rapid apare la calea de administrare intravenoasă. Cu toate acestea, dificultățile metodelor parenterale de administrare includ: injecții dureroase, sterilitatea medicamentelor și a seringilor, nevoia de personal medical pentru injecții.

Odată ajuns în organism, medicamentul trebuie absorbit. Absorbția (absorbția) este procesul de intrare a unei substanțe medicinale în sistemul circulator sau limfatic de la locul injectării. Principalele mecanisme de absorbție: difuzie pasivă, difuzie facilitată, transport activ, pinocitoză. Factori care afectează absorbția orală a medicamentelor: solubilitatea, forma de dozare, pH-ul gastric și intestinal, activitatea enzimatică tract gastrointestinal, peristaltismul tractului gastrointestinal, aportul alimentar, malabsorbția, disbacterioza.

Odată ce medicamentul a fost absorbit în sânge, acesta va circula acolo, fie într-o formă „liberă”, fie „legată”. Forma „liberă” (nelegată de proteinele din sânge) este solubilă în faza apoasă a plasmei sanguine. Această formă pătrunde ușor prin peretele capilarelor în țesuturi și are un efect farmacologic. Forma „legată” este partea medicamentului care este legată de proteinele din sânge (de obicei albumină) și nu poate pătrunde în țesuturi. Această formă este ca un depozit al medicamentului și, pe măsură ce medicamentul este îndepărtat din organism, acesta este separat de proteină și intră în forma „liberă”. Prin urmare: numai forma „liberă” a substanței medicamentoase are un efect farmacologic.

După absorbția în sânge, substanța medicamentoasă este distribuită în organe și țesuturi. Distribuția în organe și țesuturi este cel mai adesea inegală. Gradul de intrare într-un anumit țesut depinde de diverși factori: de greutatea moleculară, de solubilitatea în apă și lipide, de gradul de disociere; de la vârstă, sex; din masa depozitelor de grăsime; din starea funcțională a ficatului, rinichilor, inimii; din capacitatea de a depăşi barierele histohematice.

Barierele histohematice includ: peretele capilar, bariera hemato-encefalică, bariera hemato-oftalmică, bariera placentară. Capilarele sunt ușor permeabile la substanțele medicinale, deoarece peretele capilar are pori largi prin care trec cu ușurință substanțele solubile în apă cu o greutate moleculară de cel mult insulină (5-6 kDa). Și substanțele liposolubile difuzează prin membrana celulară.

Bariera hematoencefalică este un perete capilar, care este o membrană multistrat (endoteliu, substanță interstițială și celule gliale ale creierului și măduvei spinării). Această membrană nu are pori. Substanțele lipofile pătrund ușor în bariera hemato-encefalică prin difuzie simplă (de exemplu, tiopentalul de sodiu este un anestezic). Pentru compușii polari (peniciline, relaxante musculare), bariera hemato-encefalică nu este permeabilă. Bariera hemato-encefalică a hipotalamusului, glandei pituitare se caracterizează printr-o permeabilitate crescută la medicamente. Permeabilitatea barierei hematoencefalice crește cu meningită, arahnoidită, hipoxie, leziuni cerebrale traumatice. Unele medicamente (cofeina, aminofilina, lidaza) cresc permeabilitatea barierei hematoencefalice.

Bariera hematooftalmică separă sângele capilar de lichidul intraocular din camerele ochiului. Preparatele lipofile trec bine în camerele ochiului.

Bariera placentară separă circulația mamei și a fătului. În primele etape ale sarcinii, există o porozitate mare a acestei bariere și multe medicamente pătrund ușor în făt. Apoi această barieră este „întărită” și dobândește proprietățile unei membrane lipidice. Dar din a 33-a - a 35-a săptămână de sarcină, placenta devine mai subțire și permeabilitatea barierei placentare crește semnificativ. Acest lucru creează o situație periculoasă pentru făt. Substanțele moleculare mari (insulina, poliglucină), precum și moleculele ionizate hidrofile nu pătrund în bariera placentară: relaxante musculare, blocante ganly.

Următorul pas în farmacocinetică este eliminarea medicamentelor. Eliminare (din latinescul eliminaum - a elimina) - eliminarea medicamentelor din organism prin biotransformare și excreție.

Biotransformarea este transformarea metabolică a medicamentelor, în urma căreia acestea capătă grupări polare, adică solubilitatea lor în lipide scade și solubilitatea lor în apă crește. Metaboliții polari sunt potriviți pentru îndepărtarea din organism. De exemplu, vreau să spun că dacă nu ar exista metabolism, atunci o doză terapeutică de somnifer etaminal ar putea fi în organism timp de 100 de ani. Biotransformarea medicamentelor are loc cel mai adesea (90 - 95%) în ficat, mai rar în mucoasa intestinală, rinichi, plămâni, piele și sânge. Cel mai studiat metabolismul medicamentului în ficat. Metabolismul în ficat are loc: fie în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor cu ajutorul oxidazelor microzomale cu funcții mixte, fie în afara reticulului endoplasmatic (în mitocondrii) cu ajutorul enzimelor nemicrosomale.

Se pot distinge două faze ale biotransformării. Prima fază include 3 reacții:

oxidare

recuperare

hidroliză

În cursul acestor reacții, moleculele substratului dobândesc grupări polare (hidroxil, amină și altele), în urma cărora metaboliții substanțelor medicamentoase devin solubili în apă și potriviți pentru excreție. Iată câteva exemple de biotransformare a medicamentelor. Supuse oxidării: alcool, fenobarbital, morfină, efedrina, clorpromazină. Restaurarea suferă: propranolol, cloramfenicol, nitrofurani. Următoarele medicamente sunt hidrolizate: procaină, novocainamidă, glicozide cardiace.

A doua fază a biotransformării include reacții de conjugare (adică compuși, sinteză). Medicamentul sau metaboliții primei faze se leagă de unele substanțe endogene și formează diverși conjugați (compuși) cu acid glucuronic (glucuronizare), acid acetic (reacție de acetilare), sulfat, glicină, glutation, reacție de metilare pentru oxigen, azot, sulf. Uneori se întâmplă ca aceeași substanță să aibă mai multe etape de conjugare: mai întâi (de exemplu) cu glicină, apoi cu acid glucuronic și așa mai departe. Ca urmare a reacțiilor de conjugare, se formează substanțe solubile în apă, care sunt rapid eliminate din organism. Exemple de reacții tipice de conjugare: acetilare (sulfonamide, ftivazidă, anestezină, procaină), glucuronizare (propranolol, morfină, cloramfenicol), legarea la sulfat (metildopa, fenol), legarea la aminoacizi, la glicină ( acid salicilic, acid nicotinic), metilare: pe oxigen (dopamină), pe azot (nicotinamidă), pe sulf (unitiol).

Ca urmare a biotransformării, substanțele medicinale își schimbă activitatea biologică. Pot exista următoarele opțiuni pentru modificarea activității lor: pierderea activității (inactivarea) este cel mai frecvent tip, activarea este o creștere a activității. De exemplu: ftalazolul după hidroliză se transformă în substanța activă - norsulfazol; urotropina este transformată în organism în formaldehidă activă, vitamina D este hidroxilată în dioxivitamina activă „D”. Modificarea efectului principal, când apar alte proprietăți în procesul de biotransformare. De exemplu, codeina este parțial demetilată în organism și transformată în morfină.

În procesul de metabolizare sub influența medicamentelor, poate apărea inducerea (intensificarea) sau inhibarea (inhibarea) activității enzimelor hepatice microzomale. Medicamentele inductoare includ: fenobarbital și alte barbiturice, zixorin, rifampicină, difenhidramină, butadionă, hormoni steroizi, veroshpiron și altele. Odată cu numirea cursului acestor medicamente inductoare, metabolismul lor este accelerat de 3-4 ori Medicamentele inhibitoare ale metabolismului includ: eritromicină, levomicetina.

Următoarea etapă a farmacocineticii este excreția (excreția) medicamentelor din organism. Acesta este pasul final în farmacocinetică. Substanțele medicinale și metaboliții lor sunt excretați în diferite moduri: prin rinichi (cel mai des), prin tractul gastrointestinal, plămâni, piele, glande (salivar, sudoripare, lacrimal, lapte).

Mecanisme de excreție prin rinichi: filtrare glomerulară (proces pasiv), secreție tubulară (proces activ), reabsorbție tubulară (proces pasiv). Filtrarea glomerulară este supusă unor substanțe solubile în apă cu o greutate moleculară de până la 5000 daltoni. Ele nu trebuie legate de proteinele plasmatice. Un exemplu de filtrare este streptomicina. Secreția tubulară de medicamente și metaboliți are loc în raport cu un gradient de concentrație cu consumul de energie. Substanțele legate de proteine ​​pot fi secretate. Exemplu de secreție: benzilpenicilină (85%). Reabsorbția tubulară are loc în tubii distali prin difuzie pasivă de-a lungul unui gradient de concentrație. Datorită reabsorbției, efectul medicamentului (fenobarbital, difenhidramină, diazepam) este prelungit (prelungit).

Excreție cu bilă. Multe polare medicamente, având o greutate moleculară de 300 și peste, poate fi excretat în bilă prin membrana hepatocitelor, precum și prin transport activ folosind enzima glutation transferaza. Gradul de legare la proteinele plasmatice nu contează. Medicamentele nepolare nu sunt excretate în bilă, dar metaboliții lor polari intră destul de repede în bilă. Împreună cu bila, substanțele medicinale intră în intestin și sunt excretate în fecale. Unele medicamente pot fi deconjugate în intestin de către microflora intestinală. În acest caz, aceste medicamente pot fi reabsorbite (de exemplu, digitoxina). Acest fenomen se numește circulație enterohepatică (hepato-intestinală).

Excreție prin plămâni. Unele medicamente pot fi excretate parțial sau complet prin plămâni. Acestea sunt substanțe volatile și gazoase (de exemplu, anestezice), alcool etilic, camfor și altele.

Excreţie glande mamare. Unele medicamente pot pătrunde cu ușurință în glandele mamare și pot fi excretate în laptele matern. Medicamentele care se leagă bine cu grăsimea pătrund ușor în lapte: teofilină, cloramfenicol, sulfonamide, acid acetilsalicilic, preparate cu litiu. Posibile efecte toxice ale medicamentelor care pătrund în laptele matern pe copil. Deosebit de periculoase sunt: ​​medicamentele anticanceroase, preparatele cu litiu, izoniazida, cloramfenicolul; medicamente alergice (benzilpenicilină).

Excreție cu salivă. Unele medicamente pot pătrunde în salivă prin difuzie pasivă. Cu cât medicamentul este mai lipofil, cu atât pătrunde mai ușor în salivă. Dacă concentrația medicamentului în salivă se corectează cu concentrația sa în plasma sanguină, atunci în aceste cazuri este ușor să se determine concentrația medicamentului în salivă. De exemplu, antipirină, parmidină. Se excretă parțial cu saliva: paracetamol, lidocaină, litiu, fenacetină, chinidină, teofilină, parmidină, antipirină, clonidină.

Termenii de farmacocinetică.

Eliminare - valoarea totală a biotransformării + excreție. Ca urmare a eliminării, substanța medicamentoasă își pierde activitatea (se metabolizează) și este excretată din organism.

Cota de eliminare (sau raportul de eliminare) este pierderea zilnică a unui medicament, exprimată ca procent din medicamentul conținut în organism. Cota de eliminare: strofantina 50%, digitoxina 7%. Această valoare este importantă pentru regimul de dozare.

Timpul de înjumătățire (timp de înjumătățire, timpul de înjumătățire) este timpul în care concentrația medicamentului în plasma sanguină este redusă la jumătate (50%). Notat: T½ în ore și minute. Cu cât este mai mare T½, cu atât medicamentul este excretat mai lent și trebuie administrat mai rar în organism pentru a evita efectele secundare. Această valoare depinde de: calea de administrare a medicamentului, doză, vârstă; funcțiile ficatului și rinichilor.

Clearance-ul este o evaluare cantitativă a ratei de excreție a medicamentelor. Clearance-ul renal este egal cu volumul de plasmă sanguină, care este complet eliminată (eliberată) din substanța medicamentoasă pe unitatea de timp (l / min, ml / min).

Clearance-ul total este volumul de plasmă sanguină din care substanța medicamentoasă este excretată pe unitatea de timp prin urină, bilă, plămâni și alte căi. Aceasta este valoarea totală.

Un parametru important al farmacocineticii este biodisponibilitatea substanței medicamentoase - aceasta este proporția din doza de substanță administrată pe cale orală care intră în circulația generală în formă activă (în procente). Biodisponibilitatea depinde de: completitatea absorbției substanței medicamentoase, gradul de inactivare în tractul gastrointestinal, intensitatea metabolismului în timpul trecerii primare prin ficat.

Trebuie să cunoașteți 2 termeni: trecerea primară prin ficat a unei substanțe medicinale, intrarea secundară în ficat. „Ficatul de prima trecere” (sau „metabolismul de prima trecere”) se aplică medicamente, care sunt absorbite în stomac și intestinul subțire, deoarece din aceste organe substanța medicinală intră în vena portă (venaeportae) și apoi în ficat și abia apoi intră în circulația generală și este distribuită în organe și țesuturi. Și de acolo, medicamentul intră din nou în ficat, unde are loc metabolismul final al medicamentului, adică intrarea secundară în ficat.

Astfel, numai atunci când luați medicamentul peros, acesta intră de două ori în ficat. în timpul primei treceri prin ficat, poate începe metabolismul medicamentului. În plus, unele substanțe medicinale încep să se metabolizeze deja în stomac și intestine. întregul complex de procese care conduc la inactivarea unui medicament înainte de a intra în circulația generală se numește „eliminare presistemică”. Biodisponibilitatea este exprimată ca procent. Dacă substanța medicamentoasă este administrată intravenos, atunci biodisponibilitatea va fi aproape întotdeauna de 100%. „Volumul de distribuție” (Vd) este un parametru farmacocinetic care caracterizează gradul de absorbție a unei substanțe de către țesuturile din plasma sanguină (l/kg). Această valoare poate fi utilizată pentru a evalua natura distribuției medicamentului în organism, adică acolo unde substanța se acumulează mai mult: în celulă sau în lichidul interstițial. Dacă volumul de distribuție este scăzut (mai puțin de 1 - 2 l / kg), atunci majoritatea medicamentul se află în lichidul intercelular și invers. Cunoașterea valorii Vd va fi utilă pentru a ajuta la supradozajul de droguri.

Farmacocinetica- Aceasta este o ramură a farmacologiei (greacă pharmakon - medicină și kinētikos - legată de mișcare), care studiază modelele de absorbție, distribuție, transformare (biotransformare) și excreție (eliminare) a substanțelor medicinale în corpul uman și animal.

Absorbţie- absorbția medicamentului. Medicamentul injectat trece de la locul injectării (de exemplu, tractul gastro-intestinal, mușchi) în sânge, care îl transportă în întregul corp și îl livrează în diferite țesuturi ale organelor și sistemelor. Rata și completitudinea absorbției caracterizează biodisponibilitate medicamente (un parametru farmacocinetic care arată cât de mult medicament a ajuns în circulația sistemică). Desigur, cu intravenos și administrare intra-arterială medicamentul intră în sânge imediat și complet, iar biodisponibilitatea sa este de 100%.

Când este absorbit, medicamentul trebuie să treacă membranele celulare piele, mucoase, pereți capilarele, structuri celulare și subcelulare.

În funcție de proprietățile medicamentului și de barierele prin care acesta pătrunde, precum și de metoda de administrare, toate mecanismele de absorbție pot fi împărțite în patru tipuri principale: difuziune (penetrarea moleculelor datorită mișcării termice), filtrare (trecerea moleculelor prin pori sub presiune), transport activ (transfer cu costuri energetice) și osmoză, în care molecula de medicament este forțată prin învelișul membranei, parcă. Aceleași mecanisme de transport prin membrane sunt implicate în distribuția medicamentelor în organism și în timpul excreției lor.

Distributie- Penetrarea drogului diverse corpuri, țesuturi și fluide corporale. Rata de apariție a efectului farmacologic, intensitatea și durata acestuia depind de distribuția medicamentului în organism. Pentru a începe să acționeze, substanța medicinală trebuie să fie concentrată la locul potrivit în cantități suficiente și să rămână acolo. perioadă lungă de timp.

În cele mai multe cazuri, medicamentul este distribuit inegal în organism, în diferite țesuturi concentrațiile sale diferă de 10 sau mai multe ori. Distribuția neuniformă a medicamentului în țesuturi se datorează diferențelor de permeabilitate a barierelor biologice, intensității alimentării cu sânge a țesuturilor și organelor. Membranele celulare sunt principalul obstacol în calea moleculelor de medicament către locul de acțiune. Diferitele țesuturi umane au un set de membrane cu „capacitate” diferită. Pereții capilarelor, cele mai greu de depășit barierele dintre sânge și țesuturile cerebrale, sunt cele mai ușor de depășit. bariera hemato-encefalicăși între sângele mamei și al fătului - bariera placentară.

LA pat vascular medicamentul este mai mult sau mai puțin legat de proteinele plasmatice. Complexele „proteină + medicament” nu pot „strânge” prin peretele capilarului. De regulă, legarea de proteinele plasmatice este reversibilă și duce la un debut mai lent al efectului și o creștere a duratei acțiunii medicamentului.

Distribuția neuniformă a medicamentului în organism provoacă adesea efecte secundare. Este necesar să învățați cum să gestionați distribuția de medicamente în corpul uman. Găsiți medicamente care se pot acumula selectiv în anumite țesuturi. Creați forme de dozare care eliberează medicamentul acolo unde este necesară acțiunea acestuia.

Metabolism- biotransformarea medicamentului cu formarea unuia sau mai multor metaboliți.

Unele medicamente acționează în organism și sunt excretate neschimbate, iar unele suferă o biotransformare în organism. La biotransformarea substanțelor medicinale în corpul uman și animal, participă diferite organe și țesuturi - ficatul, plămânii, pielea, rinichii, placenta. Procesele de biotransformare a medicamentelor sunt cele mai active în ficat, ceea ce este asociat cu îndeplinirea funcțiilor de detoxifiere, barieră și excreție de către acest organ.

Există două direcții principale de biotransformare a substanțelor medicinale - transformarea metabolică și conjugarea.

Transformarea metabolică este înțeleasă ca oxidarea, reducerea sau hidroliza substanței medicamentoase primite de către oxidazele microzomale ale ficatului sau ale altor organe.

Conjugarea este înțeleasă ca un proces biochimic, însoțit de adăugarea diferitelor tipuri de grupări chimice sau molecule de compuși endogeni la o substanță medicinală sau la metaboliții săi.

În procesele descrise, medicamentele care intră în organism sunt transformate în compuși mai solubili în apă. Acest lucru, pe de o parte, poate duce la o schimbare a activității și, pe de altă parte, la eliminarea acestor substanțe din organism.

Ca urmare a transformării metabolice și a conjugării, medicamentele de obicei se schimbă sau își pierd complet activitatea farmacologică.

Metabolismul sau biotransformarea unui medicament are ca rezultat adesea conversia substanțelor solubile în grăsimi în substanțe polare și în cele din urmă solubile în apă. Acești metaboliți sunt mai puțin activi din punct de vedere biologic, iar biotransformarea facilitează excreția lor în urină sau bilă.

Excreție - excreția medicamentelor din organism după ce acestea sunt parțial sau complet transformate în metaboliți solubili în apă (unele medicamente sunt excretate nemodificate); excreția medicamentelor se efectuează cu urină, bilă, aer expirat, transpirație, lapte, fecale, salivă.

Excreția intestinală a medicamentului- excreția medicamentelor mai întâi cu bilă, iar apoi cu fecale.

Excreția pulmonară a medicamentului- excreția de medicamente prin plămâni, în principal mijloace pentru anestezie prin inhalare.

Excreția renală a medicamentului– calea principală de excreție a medicamentului; depinde de cantitatea de clearance-ul renal, de concentrația medicamentului în sânge, de gradul de legare a medicamentului de proteine.

Excreția medicamentelor din lapte matern - eliberarea de medicamente în timpul alăptării cu lapte (hipnotice, analgezice, fenilină, amidoron, acid acetilsalicilic, sotalol, alcool etilic).

Majoritatea medicamentelor sau metaboliților solubili în apă ai substanțelor liposolubile sunt excretați de rinichi. Substanțele solubile în apă din sânge pot fi excretate prin urină pasiv filtrare glomerulară, secretia tubulara activa sau prin blocarea reabsorbtiei tubulare active, sau mai des pasive.

Filtrarea este principalul mecanism de excreție de către rinichi a medicamentelor care nu sunt legate de proteinele plasmatice. În acest sens, în farmacocinetică, funcția de eliminare a rinichilor este evaluată prin viteza acestui proces.

Filtrarea medicamentelor în glomeruli este pasivă. Greutatea moleculară a substanțelor nu trebuie să fie mai mare de 5-10 mii, nu trebuie asociate cu proteinele plasmatice ale sângelui.

Secreția este un proces activ (cu cheltuirea energiei cu participarea unor sisteme speciale de transport), care nu depinde de legarea medicamentelor de proteinele plasmatice ale sângelui. Reabsorbția glucozei, aminoacizilor, cationilor și anionilor este activă, în timp ce substanțele liposolubile sunt reabsorbite pasiv.

Capacitatea rinichilor de a elimina medicamentele prin filtrare este testată prin excreția creatininei endogene, deoarece ambele procese au loc în paralel, în același ritm.

La insuficiență renală ajustarea regimului de dozare se realizează prin calcularea clearance-ului creatininei endogene (C/cr). Clearance-ul este volumul ipotetic de plasmă sanguină care este complet eliminată de medicament pe unitatea de timp. Clearance-ul normal al creatininei endogene este de 80-120 ml/min. În plus, pentru a determina clearance-ul creatininei endogene, există nomograme speciale. Acestea sunt compilate ținând cont de nivelul de creatinine din serul sanguin, greutatea corporală și înălțimea pacientului.

Eliminarea unui xenobiotic poate fi de asemenea cuantificată folosind coeficientul de eliminare. Ea reflectă acea parte (în procente) a substanței medicinale, prin care concentrația acesteia în organism scade pe unitatea de timp (de obicei pe zi).

Relația dintre volumul de distribuție și clearance-ul unei substanțe este exprimată prin timpul de înjumătățire (T1 / 2). Timpul de înjumătățire al unei substanțe este timpul în care concentrația sa în plasma sanguină scade la jumătate.

Sarcina principală a farmacocineticii este de a identifica relațiile dintre concentrația unui medicament sau metabolitul acestuia (metaboliți) în fluide biologiceși țesuturi și efecte farmacologice.

Toate procesele cantitative și calitative sunt incluse în conceptul de răspuns farmacologic primar. De obicei, se desfășoară ascuns și se manifestă sub formă de reacții ale organismului diagnosticate clinic sau, așa cum sunt numite în mod obișnuit, efecte farmacologice, condiţionat proprietăți fiziologice celule, organe și sisteme. Fiecare efect al medicamentului, de regulă, poate fi împărțit în timp în perioada latentă, timpul efectului terapeutic maxim și durata acestuia. Fiecare dintre etape se datorează unui număr de procese biologice. Astfel, perioada de latentă este determinată în principal de calea de administrare, rata de absorbție și distribuție a substanței în organe și țesuturi și, într-o măsură mai mică, rata de biotransformare și excreție a acesteia. Durata efectului se datorează în primul rând ratei de inactivare și eliberare. De o anumită importanță sunt redistribuirea agentului activ între locurile de acțiune și depunere, reacțiile farmacologice și dezvoltarea toleranței. În majoritatea cazurilor, odată cu creșterea dozei de medicament, perioada de latentă scade, efectul și durata acestuia cresc. Este convenabil și practic important să exprimați durata efect terapeutic timpul de înjumătățire al efectului. Dacă timpul de înjumătățire coincide cu concentrația plasmatică a substanței, se obține un criteriu obiectiv pentru controlul și reglarea direcționată a activității terapeutice.

Farmacodinamica și farmacocinetica medicamentelor devine mai complicată cu diverse stări patologice. Fiecare boală, așa cum spune, modelează efectul farmacologic în felul său; în cazul mai multor boli, tabloul este și mai complicat.

Desigur, cu afectarea ficatului, biotransformarea medicamentelor este predominant perturbată; boala de rinichi, de regulă, este însoțită de o încetinire a excreției de xenobiotice. Cu toate acestea, astfel de modulații farmacocinetice clare sunt rareori observate, mai des schimbările farmacocinetice sunt împletite cu modificări farmacodinamice complexe. Apoi, nu numai cu o boală, efectul medicamentului crește sau scade, dar în cursul bolii se observă fluctuații semnificative, datorită atât dinamicii proces patologic, și mijloacele utilizate în procesul de tratament.

GLOSAR

Absorbție - absorbție, procesul de obținere a unei substanțe medicinale de la locul injectării în circulația generală

Sevrajul este o afecțiune dureroasă care apare atunci când încetați brusc să luați medicamente și alte substanțe. creează dependențăînsoţită de tulburări psihice şi neurologice.

Avitaminoza este o deficiență de vitamine.

Un agonist este o substanță care, atunci când interacționează cu un receptor, provoacă efectul unui mediator.

Cazarea este adaptare.

Transportul activ este transferul de droguri în sau în afara celulei, continuând cu cheltuirea energiei.

Anafilaxia - reactie alergica de tip imediat, însoțit de bronhospasm și edem laringian.

Anemia este anemie.

Medicamente anorexigenice - medicamente care reduc apetitul.

Antagonistul este un medicament care reduce efectul unui alt medicament.

Antiacidele sunt medicamente folosite pentru afecțiuni ale sistemului digestiv pentru a neutraliza acidul clorhidric conținut în stomac.

Agenții antiplachetari sunt agenți care împiedică aglutinarea celulelor sanguine.

Medicamente antianginoase - medicamente utilizate pentru oprirea și prevenirea atacurilor de angină.

Anticoagulantele sunt medicamente care inhibă coagularea sângelui.

Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic care arată cât de mult medicament a intrat în fluxul sanguin general.

Biotransformarea este procesul de transformare a medicamentelor din organism în alți compuși chimici.

Bronhodilatatoare – Mijloace care determină relaxarea mușchilor netezi ai bronhiilor, extinzându-le lumenul și eliminând spasmul.

Vitaminele sunt compuși cu greutate moleculară mică implicați în diferite procese biochimice din organism.

Ganglioblocantele sunt medicamente care previn transmiterea excitației în ganglionii sistemului nervos autonom.

Gastroprotectoare – înseamnă că protejează mucoasa gastrică de efectele dăunătoare.

Bariera hemato-encefalică este o barieră care împiedică schimbul de substanțe între sânge și tesut nervos(creier).

Hematopoieza este procesul de formare, dezvoltare și maturare a celulelor sanguine.

Hepatoprotectoare – înseamnă că măresc rezistența ficatului la diferite influențe.

Hiperglicemie - continut crescut glucoza din sange.

Hipoxia este un aport insuficient de oxigen a celulelor.

Homeostazia - constanță mediu intern organism.

Dezinfectanții sunt agenți antimicrobieni conceputi pentru a ucide microbii din mediu.

Disbacterioza este o modificare a raportului și compoziției naturale flora microbiană persoană.

Dispepsia este o tulburare digestivă.

Doza este cantitatea de medicament introdusă în organism.

Dopamina este un neurotransmițător.

Colagog- medicamente care stimulează formarea bilei.

Idiosincrazia este un efect medicament neobișnuit care nu are legătură cu alergiile.

Imunosupresoarele sunt medicamente care suprimă sistemul imunitar.

Imunomodulatorii sunt agenți care modifică răspunsurile imune.

Imunostimulante - înseamnă care stimulează procesele de imunitate.

Inhibitorii pompei de protoni sunt medicamente care împiedică eliberarea ionilor de hidrogen din celulele mucoasei gastrice și, ca urmare, formarea acidului clorhidric.

Clearance-ul - curățarea, este determinat de capacitatea organismului de a elimina medicamentele pe unitatea de timp.

Coagulantele sunt medicamente care stimulează coagularea sângelui și opresc sângerarea.

Contraceptivele- mijloace de prevenire a sarcinii.

Cumulul este acumularea de substanțe biologic active în timpul expunerilor repetate.

Un mediator este o substanță biologic activă formată din celule sau terminații nervoase care realizează contacte intercelulare.

Metaboliții sunt produși intermediari ai metabolismului.

Midriaza este dilatarea pupilei.

Mioza este constricția pupilei.

Mineralocorticoizii sunt un grup de hormoni steroizi care afectează în principal metabolismul apă-sare.

Relaxante musculare - medicamente care reduc tonusul mușchilor scheletici cu o scădere activitate motorie până la imobilizarea completă.

Diuretice (diuretice) - medicamente care cresc urinarea și favorizează excreția de săruri și apă din organism.

Mucoliticele sunt medicamente care ajută la subțierea sputei.

Analgezice narcotice (opioide) - medicamente care suprimă selectiv sensibilitatea durerii datorită interacțiunii cu receptorii opioizi specifici, provoacă dezvoltarea dependenței mentale și fizice.

Antipsihotice (antipsihotice) - medicamente care au un efect inhibitor asupra funcțiilor sistemului nervos central, elimină manifestările psihozei.

Analgezicele non-narcotice (AINS) sunt medicamente care ameliorează sau elimină durerea, în principal de natură inflamatorie.

Medicamentele nootrope sunt medicamente care stimulează metabolismul în celule nervoaseși protejarea împotriva hipoxiei, contribuie la normalizare procesele mentale(gândire, memorie, învățare).

Expectoranții sunt medicamente care facilitează tusea și expulzarea sputei.

Calea de administrare parenterală - introducere în organism, ocolind tubul digestiv.

Premedicația este utilizarea de medicamente pentru a pregăti pacientul pentru anestezie generală sau locală.

Distribuția este procesul prin care un medicament trece din fluxul sanguin în țesuturi.

Acțiune de resorbție - acțiunea unui medicament după absorbția în sânge.

Acțiunea selectivă este acțiunea selectivă.

Sinergismul este un efect de întărire reciprocă al medicamentelor atunci când sunt utilizate împreună.

Sublingual - sub limbă.

Teratogenitatea este toxicitatea medicamentelor, caracterizată prin capacitatea de a avea un efect dăunător asupra fătului.

Toxicitatea este acțiunea medicamentelor care dăunează organismului.

Toleranța este capacitatea de a rezista acțiunii medicamentelor în doze mari fără manifestări ale factorului său dăunător.

Farmacodinamica este o ramură a farmacologiei care studiază efectul medicamentelor asupra organismului, mecanismul de acțiune, natura, puterea și durata efectelor.

Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază procesele de absorbție, distribuție, metabolizare și excreție a medicamentelor în organism.

Farmacologia este știința biomedicală a acțiunii substanțelor medicinale asupra organismului uman.

Fibrinoliticele sunt agenți care favorizează dizolvarea unui cheag de fibrină.

Agenți chimioterapeutici - medicamente care acționează selectiv asupra suprimării activității vitale a microorganismelor sau a celulelor tumorale.

Anticolinergice (anticolinergice) - înseamnă care împiedică interacțiunea cu receptorii colinergici ai aceticolinei.

Colinomimeticele sunt medicamente care stimulează și promovează excitarea receptorilor colinergici.

Excreție – excreție.

Administrarea enterală a unui medicament este administrarea de medicamente prin tractul gastrointestinal.

Întrebări de control pentru partea I a Notelor de curs

1. Ce studiază farmacologia?

2. Cum s-a dezvoltat știința drogurilor în antichitate

3. Farmacologia în Rusia

4. Calea medicamentului de la sinteza chimicaînainte de producție

5. Concepte de bază ale farmacologiei: substanță medicamentoasă, substanță farmaceutică, produs medicamentos, formă de dozare.

6. Clasificarea formelor de dozare

7. Numiți forme de dozare solide

8. Căile de administrare a formelor de dozare solide

9. Ce forme de dozare sunt moi

10. Caracteristici ale utilizării formelor de dozare moi

11. Ce forme de dozare sunt lichide?

12. Solutii pentru uz intern

13. Soluții injectabile

14. Definiți farmacodinamia

15. Mecanismul de acţiune al medicamentului

16. Efecte farmacologice

17. Definiți farmacocinetica

18. Absorbția medicamentelor

19. Distributie de medicamente

20. Biotransformarea medicamentelor

21. Excreția medicamentului

Concepte de farmacocinetică Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei (greacă pharmakon - medicină și kinētikos - legată de mișcare), care studiază modelele de absorbție, distribuție, transformare (biotransformare) și excreție a medicamentelor în corpul uman și animal.

Concepte de farmacocinetică Absorbția este absorbția unui medicament. Medicamentul injectat trece de la locul injectării (de exemplu, tractul gastro-intestinal, mușchi) în sânge, care îl transportă în întregul corp și îl livrează în diferite țesuturi ale organelor și sistemelor. Rata și completitudinea absorbției caracterizează biodisponibilitatea unui medicament (un parametru farmacocinetic care arată cât de mult medicament a ajuns în circulația sistemică). Desigur, prin administrare intravenoasă și intra-arterială, substanța medicamentoasă intră în sânge imediat și complet, iar biodisponibilitatea sa este de 100%.

Concepte de farmacocinetică Mecanisme care asigură absorbția medicamentelor: - difuzie pasivă - Transferul medicamentelor se realizează prin membrana lipidică de-a lungul gradientului de concentrație (din regiunea de concentrație mai mare în regiunea de concentrație mai mică) (diacarb, tiopental, clorpromazină). , rezerpină); - filtrarea - se realizează prin porii dintre celulele epidermei membranei mucoase a tractului gastrointestinal, cornee, endoteliu capilar (moleculele mari nu pătrund);

Concepte de farmacocinetică Mecanisme care asigură absorbţia medicamentelor: - transportul activ este transportul medicamentelor împotriva unui gradient de concentraţie. Acest tip de transport necesită costuri energetice și prezența unui sistem de transport specific (iodul în foliculii glandei tiroide, 5-fluorouracil citostatic); - pinocitoză - transportul medicamentelor prin proeminență și „învăluire” a biomembranei medicamentelor și mișcarea acesteia în interiorul celulei (molecule mari – vitamina B 12, complexe de fier).

Concepte de farmacocinetică Distribuție - pătrunderea medicamentului în diferite organe, țesuturi și fluide corporale. Rata de apariție a efectului farmacologic, intensitatea și durata acestuia depind de distribuția medicamentului în organism. Pentru a începe să acționeze, substanța medicinală trebuie să fie concentrată la locul potrivit în cantități suficiente și să rămână acolo mult timp. Pereții capilarelor sunt cel mai ușor de depășit, cele mai greu de atins bariere între sânge și țesuturi cerebrale sunt bariera hematoencefalică și între sângele mamei și făt este bariera placentară.

Concepte de farmacocinetică Mulți factori influențează natura distribuției, dar cei mai importanți sunt: ​​Solubilitatea medicamentelor în apă și lipide. Medicamentele hidrofile cu greutate moleculară mică trec cu ușurință în regiunile extracelulare, dar nu pot pătrunde în membranele celulare și (sau) barierele biologice. Medicamentele lipofile pătrund cu ușurință în barierele biologice și, de obicei, se răspândesc rapid în tot organismul. Gradul de legare a medicamentului de proteine. Medicamentul, odată ajuns în sânge, se află în el în două fracții: liber și legat (medicamentele asociate cu proteinele nu interacționează cu receptorii, enzimele și nu penetrează membranele celulare). Majoritatea medicamentelor se leagă de albumină. O scădere a fracției legate a unui medicament cu 10-20% va duce la o creștere a fracției libere cu 50-100%, ceea ce este important atunci când se utilizează medicamente cu un interval terapeutic îngust.

Concepte de farmacocinetică Caracteristici ale fluxului sanguin regional. Desigur, după ce medicamentul intră în sistemul circulator, acesta ajunge, în primul rând, la organele cele mai bine perfuzate (inima, plămânii, ficatul, rinichii). Prezența barierelor biologice care apar pe calea distribuției medicamentelor: membrane plasmatice, perete capilar (barieră histohematică), BBB, barieră placentară.

; Conceptele de farmacocinetică Distribuția unui medicament în organism, luând în considerare toți factorii care afectează acest proces, se caracterizează printr-un indicator farmacocinetic - volumul de distribuție - Vd Acesta este volumul condiționat de lichid necesar pentru distribuția uniformă a medicamentului. în ea, se găsește în concentrația terapeutică în plasma sanguină după o singură injecție intravenoasă, determinată de formulă; Vd =D/Сo unde Vd este volumul de distribuție; D este doza administrată de substanță medicamentoasă, C 0 este concentrația inițială în sânge.

; Dacă pentru o persoană condiționată cu o greutate corporală de 70 kg Vd = 3 l (volumul plasmei sanguine), aceasta înseamnă că substanța se află în plasma sanguină, nu pătrunde în elemente de formă sânge și nu părăsește fluxul sanguin. Vd \u003d 15 l înseamnă că substanța se află în plasma sanguină (3 l), în lichidul intercelular (12 l) și nu pătrunde în celulele țesuturilor. Vd \u003d 40 l (cantitatea totală de lichid din organism) înseamnă că substanța este distribuită în lichidul extracelular și intracelular.

; Vd = 400–600–1000 l înseamnă că substanța se depune în țesuturile periferice și concentrația sa în sânge este scăzută. De exemplu, pentru imipramină, Vd = 1600 litri. În acest sens, concentrația de imipramină în sânge este foarte scăzută, iar în caz de otrăvire cu imipramină, hemodializa nu este eficientă.

Concepte de farmacocinetică Pentru unele medicamente, redistribuirea este, de asemenea, caracteristică. Aceste medicamente, care se acumulează inițial într-un țesut, se deplasează ulterior către un alt organ, care este o țintă pentru ele. De exemplu, tiopentalul de sodiu, un agent pentru anestezia non-inhalatorie, se acumulează în țesutul adipos datorită lipofilității sale ridicate și abia apoi începe să pătrundă în sistemul nervos central și să își exercite efectul narcotic.

Concepte de farmacocinetică Biotransformarea este o modificare a structurii chimice a substanțelor medicamentoase și a proprietăților lor fizico-chimice sub acțiunea enzimelor corpului. Scopul biotransformării este de a transforma substanța într-un compus mai solubil în apă (hidrofil), care este ușor de îndepărtat din organism (cu urină, transpirație sau bilă). În cele mai multe cazuri, aceasta produce compuși mai puțin activi și mai puțin toxici decât medicamentele originale. Principalele transformări ale substanțelor medicinale (mai mult de 90%) au loc în celulele hepatice cu participarea unor sisteme enzimatice speciale.

Concepte de farmacocinetică Există două căi principale de metabolizare a medicamentelor în ficat: Reacții metabolice ale fazei I - oxidare, reducere, hidroliză. Conjugare (reacții metabolice ale fazei a 2-a), în care reziduurile altor molecule (acizi sulfuric, radicali alchil) sunt atașate moleculei de substanță, cu formarea unui complex inactiv care este ușor excretat din organism cu urină sau fecale.

Concepte de farmacocinetică Excreție - excreția medicamentelor din organism după ce acestea sunt parțial sau complet transformate în metaboliți solubili în apă (unele medicamente sunt excretate nemodificate); Excreția intestinală a medicamentelor - excreția medicamentelor mai întâi cu bilă, apoi cu fecale. Excreția pulmonară de medicamente - excreția de medicamente prin plămâni, în principal mijloace pentru anestezie prin inhalare. Excreția renală a medicamentului este principala cale de excreție a medicamentului; Excreția medicamentelor cu laptele matern - eliberarea de medicamente în timpul alăptării cu lapte (hipnotice, analgezice, fenilină, amidoron, acid acetilsalicilic, sotalol, alcool etilic).

Concepte de farmacocinetică Calea de eliminare este necesară pentru a doza corect medicamentul sau, de exemplu, în boli ale rinichilor sau ficatului, pt. tratament adecvat otrăvire. În plus, cunoașterea modului de excreție poate crește eficacitatea terapiei. De exemplu, agentul antimicrobian urosulfan este excretat nemodificat de rinichi, deci este prescris pentru infecții. tractului urinar, antibioticul tetraciclină este excretat în bilă, deci el este cel care este prescris pentru infecțiile căilor biliare; in bronsita se prescrie camfor care, fiind eliberat de plamani, subtiaza sputa si faciliteaza expectoratia acesteia.

Concepte de farmacocinetică Eliminarea este suma tuturor proceselor asociate cu metabolismul și excreția unui medicament, adică încetarea acțiunii acestuia. Intensitatea excreției medicamentului din organism poate fi descrisă prin parametrii cantitativi, care servesc ca un element important în evaluarea eficacității medicamentelor. a) timpul de înjumătățire (T 1/2) - timpul necesar pentru a reduce de 2 ori concentrația medicamentului în plasma sanguină. Timpul de înjumătățire poate varia într-un interval de timp foarte mare, de exemplu, pentru penicilină este de 28 de minute, iar pentru vitamina D este de 30 de zile.

b) clearance-ul total al medicamentului (Clt) - volumul de plasmă sanguină eliminată de medicament pe unitatea de timp (ml / min.) Datorită excreției de către rinichi, ficat, etc. Clearance-ul total este egal cu suma renală. și clearance-ul hepatic; c) clearance-ul renal (Clr) - excreția medicamentului în urină; d) clearance-ul extrarenal (Cler) - excreția medicamentului în alte moduri (în primul rând cu bilă).

Farmacodinamică Farmacodinamica (greacă pharmakon - medicină și dynamikos - puternic) este o ramură a farmacologiei care studiază localizarea, mecanismul de acțiune și efecte farmacologice substanțe medicinale. Mecanismul de acțiune este o modalitate de interacțiune a substanțelor medicinale cu receptorii celulelor și țesuturilor corpului, în care biochimice și modificări fiziologice cursul procesului patologic. Modificările cauzate de o substanță medicamentoasă sunt denumite efecte farmacologice ale acelei substanțe.

Farmacodinamică Farmacodinamica (greacă pharmakon - medicină și dynamikos - puternic) este o ramură a farmacologiei care studiază localizarea, mecanismul de acțiune și efectele farmacologice ale substanțelor medicamentoase. Modificările cauzate de o substanță medicamentoasă sunt denumite efecte farmacologice ale acelei substanțe. Mecanism de acțiune - modurile în care substanțele provoacă efecte farmacologice.

Farmacodinamică De asemenea, studii de farmacodinamică: dependenţa acţiunii medicamentelor asupra diverse conditii; efectele medicamentelor cu administrare repetată; acțiunea combinată a medicamentelor; incompatibilitatea medicamentului; efecte secundare ale medicamentelor.

Principalele mecanisme de acțiune ale substanțelor medicamentoase includ: Fizice. Acțiunea unui medicament este legată de acesta proprietăți fizice. De exemplu, cărbunele activ este tratat special și, prin urmare, are o activitate de suprafață ridicată. Acest lucru îi permite să absoarbă gaze, alcaloizi, toxine etc. Mecanismul interacțiunii chimice directe. Acesta este un mecanism destul de rar de acțiune a medicamentului, a cărui esență este că medicamentul interacționează direct cu moleculele sau ionii din organism. Un astfel de mecanism de acțiune are, de exemplu, medicamentul unitiol, aparținând grupului de antidoturi. În caz de otrăvire cu otrăvuri tiol, inclusiv săruri ale metalelor grele, unitiol intră în contact direct cu acestea. reactie chimica, rezultând în formarea de complexe netoxice care sunt excretate din organism cu urina.

Membrană (fizico-chimică). Asociat cu efectul medicamentelor asupra curenților ionilor (Na +, K +, Cl ־ etc.), care determină potențialul electric transmembranar. Conform acestui mecanism, medicamentele pentru anestezie funcționează, medicamente antiaritmice, anestezice locale etc. Enzimatice (biochimice). Acest mecanism este determinat de capacitatea unor medicamente de a avea un efect activator sau inhibitor asupra enzimelor. Arsenalul de medicamente cu un astfel de mecanism de acțiune este foarte larg. De exemplu, medicamentele anticolinesterazice, inhibitorii de monoaminooxidază, blocanții pompei de protoni etc.

mecanismul receptorului. În corpul uman, există substanțe (mediatori) active biologic foarte specifice care interacționează cu receptorii și modifică funcțiile anumitor organe sau țesuturi ale corpului. Receptorii sunt structuri macromoleculare cu sensibilitate selectivă la anumiți compuși chimici. Când medicamentele interacționează cu receptorii, în organism apar modificări biochimice și fiziologice, însoțite de unul sau altul efect clinic.

Medicamentele care excită direct sau cresc activitatea funcțională a receptorilor se numesc agonişti, iar substanţele care împiedică acţiunea unor agonişti specifici se numesc antagonişti.

Tipuri de acțiune a substanțelor medicamentoase Efecte principale și secundare. Sub principal, înțelegeți principalul, efectul dorit al medicamentului, pe care se bazează medicul. Efect secundar este, de regulă, nedorit, provocând complicații. De exemplu, principalul lucru pentru morfină este efectul analgezic, iar capacitatea sa de a provoca euforie și dependența de droguri este considerată un dezavantaj semnificativ. Efectele secundare pot fi pozitive. De exemplu, cofeina are un efect stimulant asupra centralului sistem nervosși, de asemenea, îmbunătățește activitatea inimii. Efectele secundare pot fi, de asemenea, nedorite (negative). Unele laxative în acțiunea lor provoacă dureri în intestine.

Tipuri de acțiune a substanțelor medicamentoase Reversibilă, ireversibilă. Legarea unei substanțe medicamentoase la un substrat adecvat este reversibilă dacă acestea (substrat și medicament) se leagă unul de celălalt pentru o perioadă de timp. În puține cazuri, scopul terapeutic necesită excluderea ireversibilă a structurii din funcția sa. Acest lucru se aplică, de exemplu, la majoritatea agenților antimicrobieni, antitumorali care sunt capabili să formeze legături puternice (covalente) cu elementele helixelor ADN ale celulelor („helix crosslinks”) sau enzimelor bacteriene, ca urmare a cărora celulele își pierd capacitatea. a reproduce.

Tipuri de acțiune a substanțelor medicamentoase Directă, indirectă (indirectă). Acțiune directă înseamnă efect de vindecare datorită interacțiunii directe a medicamentului cu biosubstratul organului bolnav și duce direct la anumite modificări. Dacă funcția unui organ (sistem) se schimbă a doua oară ca urmare a efectului direct al medicamentului asupra unui alt organ, alt sistem, o astfel de acțiune se numește indirectă (indirectă). Glicozidele cardiace îmbunătățesc contractilitatea miocardică (efect direct) și, ca urmare, îmbunătățesc circulația sângelui în organism, care este însoțită de o îmbunătățire a diurezei (efect indirect).

Tipuri de actiune a substantelor medicamentoase Local, resorbtiv. Acțiunea locală a medicamentului se efectuează înainte de absorbția sa în sânge (de exemplu, unguente). Acțiunea resorbtivă (sistemică) se dezvoltă după absorbția medicamentului în sânge. Acest efect are marea majoritate a medicamentelor.

Tipuri de acţiune a substanţelor medicamentoase Selectiv, general Acţiunea selectivă (selectivă) este acţiunea dozelor terapeutice de medicamente asupra receptorilor specifici. De exemplu, efectul salbutamolului asupra adrenoreceptorilor β2. Acțiune generală când substanțele medicamentoase nu au un efect selectiv pronunțat (antibiotice).

Sub metabolismul (biotransformarea) medicamentelor se înțelege complexul transformărilor lor în organism, în urma cărora se formează substanțe polare solubile în apă - metaboliți. În cele mai multe cazuri, metaboliții sunt mai puțin activi și mai puțin toxici decât compușii de bază. Dar există excepții de la regulă atunci când metaboliții sunt mai activi decât compușii de bază.
Metabolismul medicamentelor în organism este determinat de factori genetici, sex, vârstă, obiceiuri nutriționale, boli și severitatea acesteia, factori de mediu și, de asemenea, de modul în care intră în organism.
La aportul oral medicamentul, în primul rând, este absorbit de mucoasa canalului digestiv și deja aici începe să sufere modificari metabolice. Unele medicamente sunt metabolizate nu numai de enzimele digestive, ci și de bacteriile intestinale.
Medicamentele administrate pe cale orală, datorită pătrunderii în circulația sistemică prin ficat, sunt împărțite în două tipuri, respectiv, cu clearance hepatic ridicat și scăzut. Primul tip este caracterizat grad înalt extracția de către hepatocite din sânge, care depinde în mare măsură de rata fluxului sanguin intrahepatic. Clearance-ul hepatic al medicamentelor de tip 2 este determinat nu de rata fluxului sanguin, ci de capacitatea sistemelor enzimatice hepatice și de viteza de legare a acestora la proteinele hepatice. Ficatul ocupă un loc excepțional în metabolismul medicamentelor, de aceea este întotdeauna necesar să se acorde o atenție excepțională stării sale funcționale. În bolile hepatice, metabolismul medicamentelor este întotdeauna afectat și de obicei încetinește. Odată cu ciroza hepatică, biodisponibilitatea acestora crește datorită dezvoltării anastomozelor porto-cave și a intrării unei părți în circulația sistemică, ocolind ficatul. În astfel de cazuri, efectul lor toxic asupra creierului poate crește.
Metabolismul unui medicament de la ingerare la circulația sistemică este denumit „efectul de primă trecere”. Cu cât doza de medicament este mai mică, cu atât este mai mult metabolizată înainte de a intra în circulația sistemică și invers. De la o anumită doză, sistemele enzimatice implicate în metabolismul medicamentului sunt saturate, iar biodisponibilitatea acestuia crește.
Există tipuri și/sau etape ale reacțiilor metabolice nesintetice (oxidare, reducere, hidroliză) și sintetice. Tipul nesintetic (stadiul I) este împărțit în reacții catalizate de enzime microzomale (reticulul endoplasmatic) și enzime nemicrosomale. Reacțiile sintetice (etapa II) se bazează pe conjugarea medicamentelor cu substraturi endogene (acid glucuronic, sulfați, glicină, glutation, grupări metil și apă) prin grupări funcționale hidroxil, carboxil, amină și epoxi. După terminarea reacției, molecula de medicament devine mai polară și este mai ușor excretată din organism.
În primul rând, medicamentele liposolubile suferă un metabolism microzomal, care pătrund cu ușurință prin membranele celulare în reticulul endoplasmatic, unde se leagă de unul dintre citocromii sistemului P446-P455, care sunt componentele primare ale sistemului enzimatic oxidativ. Rata metabolică este determinată de concentrația de citocromi, raportul dintre formele acestora, afinitatea față de substrat, concentrația de citocrom c-reductază și rata de recuperare a complexului medicament-citocrom P450. Este influențată și de competiția substraturilor endogene și exogene. Oxidarea ulterioară are loc sub influența oxidazei și reductazei cu participarea NADP și a oxigenului molecular. Oxidazele catalizează dezaminarea aminelor primare și secundare, hidroxilarea catenelor laterale și inelelor aromatice ale compușilor heterociclici, precum și formarea sulfoxizilor și dealchilărilor. Enzimele microzomale controlează, de asemenea, conjugarea medicamentelor cu acidul glucuronic. Astfel, din organism sunt excretați estrogenii, glucocorticoizii, progesteronul, analgezicele narcotice, salicilații, barbituricele, antibioticele etc.
Activitatea enzimelor microzomale poate fi activată și suprimată de diferite substanțe. Activitatea citocromilor scade sub influența xycainei, sovkainei, bencainei, inderalului, visken, eraldinei etc. și crește sub influența barbituricelor, fenilbutazonei, cofeinei, etanolului, nicotinei, butadionei, neurolepticelor, amidopirinei, clorciclizinei, difenihidraminei, meprobamat, antidepresive triciclice, benzonal, chinină, cordiamină etc.
Un număr mic de medicamente sunt supuse unui metabolism non-microzomal, cum ar fi acidul acetilsalicilic și sulfonamidele.
Cu un tip de metabolism nesintetic, substanțele active reactive pot fi formate din unele xenobiotice, inclusiv epoxizi și oxizi care conțin azot. Acestea din urmă, atunci când epoxihidrazele și glutation peroxidazele sunt deficitare, interacționează cu proteinele structurale și enzimatice și le deteriorează. Daunele le conferă proprietățile autoantigenelor și, ca urmare, declanșează reacții autoimune cu posibilă carcinogeneză, mutageneză, teratogeneză etc.
În ceea ce privește tipul sintetic de metabolism cu orientare anabolică a reacțiilor și formarea de conjugate cu reziduuri de diverși acizi sau alți compuși, sulfatarea se formează în momentul nașterii, metilare - după o lună de viață, glucuronidare - după două luni, conexiune cu cisteină și glutation - după trei luni, iar din glicină - șase luni mai târziu. În acest caz, insuficiența uneia dintre căile de formare a compușilor perechi poate fi parțial compensată de alții.

Farmacocinetica – ramură a farmacologiei care studiază procesele de aport, distribuție, modificare și excreție a medicamentelor din organism.

Acțiunea substanțelor medicamentoase este imposibilă fără distribuirea lor în țesuturi după intrarea în circulația generală. Substanța poate pătrunde în organism prin bariere de protecție, piele, tractul digestiv, tractul respirator sau ca urmare a unei încălcări a integrității acestora (injecție subcutanată, intramusculară, intravenoasă, intracavitară). Intrând în sistemul circulator și apoi în diferite celule, substanțele medicinale înving membranele celulare. Acest proces se realizează prin difuzie pasivă sau activă.

Principalele mecanisme de absorbție a medicamentelor sunt prezentate în fig. 2.6.

difuzie simplă, sau transport pasiv, datorită diferențelor de concentrație a substanțelor de pe ambele părți ale membranei. Acest proces se caracterizează prin mișcarea moleculelor unei substanțe dintr-un spațiu cu o concentrație mare într-o zonă în care concentrația de substanțe este scăzută sau absentă. În acest caz, viteza de transport este proporțională cu gradientul de concentrație de pe ambele părți ale membranei și atinge echilibrul atunci când concentrația de substanțe se nivelează.

Substanțele solubile în grăsimi pătrund în stratul lipidic bimolecular. Substanțele solubile în apă pot pătrunde prin stratul hidrofil polarizat al membranei celulare.

Filtrarea prin pori depinde de presiunea hidrostatică și osmotică. Diametrul porilor din membrana epiteliului intestinal este de aproximativ 0,4 nm, prin ele pătrund apa și moleculele hidrofile mici (uree).

Orez. 2.6.

cercuri - molecule de medicament, săgeata indică direcția de mișcare a moleculelor de medicament

Unele medicamente sunt absorbite de transport activ. Acest proces implică sistemele de transport ale membranelor celulare, care se caracterizează prin selectivitate pentru anumiți compuși, posibilitatea transportului împotriva unui gradient de concentrație, competiția a două substanțe pentru un mecanism de transport, consumul de energie, saturația la concentratii mari. Așa sunt absorbite moleculele polare hidrofile, ionii, zaharurile, aminoacizii.

La pinocitoza veziculele (vacuolele) se formează cu molecule mari de substanță prinse.

Viteza de apariție a efectului, severitatea, durata acțiunii medicamentului determină în mare măsură calea de administrare.

Medicamentul poate fi administrat enteral și parenteral. Tipurile de căi enterale de administrare sunt orală, rectală și sublinguală. căi parenterale administrare - subcutanat, intramuscular, intravenos, subarahnoidian, inhalator.

Oral calea de administrare (pe cale orală) este cea mai frecventă.

Principalul mecanism de absorbție în intestinul subtire- difuzie pasivă, transportul activ joacă un rol nesemnificativ, filtrarea este practic neimportantă, absorbția proteinelor, vitamina B12 se realizează prin pinocitoză.

Avantajele căii de administrare orală sunt simplitatea și comoditatea, totuși, la pacienții care sunt inconștienți, cu vărsături indomabile, precum și utilizarea anumitor substanțe care se descompun. acid clorhidric, enzime din stomac și intestine sau care pătrund slab în membrana celulelor epiteliale ale tractului gastrointestinal, Pe aici introducerea nu este posibilă. Efectul medicamentelor atunci când sunt luate pe cale orală nu apare imediat, ci după 15-30 de minute, ceea ce este nepotrivit în cazurile de terapie de urgență.

Medicamentele se administrează în principal pe stomacul gol pentru a preveni interacțiunea cu alimentele, cu excepția substanțelor care au efect iritant, ele sunt prescrise după masă. Dacă medicamentul este distrus de sucul gastric sau are un efect iritant asupra mucoasei gastrice, este prescris în capsule care se dizolvă în intestinul subțire. Pentru a prelungi efectul, se folosesc capsule umplute cu granule cu diferite grosimi de coajă (spansule).

La administrarea medicamentelor rectal (în rect) în supozitoare sau clisme medicinale, acțiunea are loc mai rapid decât atunci când este administrată pe cale orală. Medicamentul intră în fluxul sanguin ocolind ficatul, această cale de administrare este aleasă atunci când se dorește evitarea efectului medicamentului asupra ficatului sau dacă medicamentul este distrus în ficat.

Principalele căi de administrare a medicamentului sunt prezentate în Fig. 2.7.

Absorbția substanțelor medicamentoase atunci când sunt administrate pe cale orală este prezentată în Fig. 2.8.

Când o substanță este injectată sub limbă - sublingual - medicamentele în câteva minute intră în sânge, ocolind ficatul. Această cale este rar utilizată, deoarece suprafața de absorbție a regiunii sublinguale este mică. Sub limbă se pot administra numai substanțe foarte active utilizate în cantități mici.

Administrarea medicamentelor subcutanat (în subcutanat țesut adipos) se efectuează folosind o seringă sau un injector fără ac. Medicamentul trebuie să fie steril și nu trebuie administrat iritanti, soluții hipertonice. Acțiunea medicamentelor se dezvoltă în 5-15 minute. Injecțiile subcutanate sunt utilizate dacă substanța nu poate fi utilizată enteral, pentru a obține un efect mai rapid.

Odată cu introducerea intramuscular Substanțele medicamentoase sunt absorbite în sânge ceva mai rapid și mai complet decât în ​​cazul administrării subcutanate. Soluțiile de ulei steril, suspensiile duc la apariția unui depozit în mușchi, din care substanța medicinală intră în sânge pentru o lungă perioadă de timp.

La intravenos introducerea întregii substanțe medicinale intră imediat în fluxul sanguin, ceea ce asigură acuratețea dozei și viteza de acțiune. Soluțiile apoase sterile sunt injectate într-o venă lent, uneori în câteva minute, cu injectare prin picurare - până la câteva ore, pentru a nu crea imediat o concentrație excesivă a substanței injectate în sânge, care poate fi periculoasă pentru activitatea inima și sistemul nervos central.

inhalare prin introducere, puteți inhala medicamente gazoase, vapori de lichide volatile, aerosoli (suspensii în aer ale celor mai mici particule de soluții).

Orez. 2.7. Căile de administrare a medicamentelor

Orez. 2.8. Absorbția medicamentelor atunci când sunt administrate pe cale orală

Calea medicamentului în organism este prezentată în Fig. 2.9.

Orez. 2.9.

Odată ajunse în sânge, medicamentele sunt distribuite în tot organismul, cu excepția sistemului nervos central, care este separat de sistemul sanguin printr-o barieră biologică specială numită bariera hemato-encefalică. Această barieră este formată dintr-un strat suplimentar de celule speciale care înconjoară capilarele creierului. Nu toate medicamentele trec prin această barieră. Prin urmare, în bolile creierului (de exemplu, meningita), benzilpenicilina și streptomicina sunt injectate prin membranele creierului direct sub membrana arahnoidă (arahnoidă) - subarahnoid.

Aplicarea medicamentelor pe suprafața pielii sau a membranelor mucoase este utilizată pentru a obține efect local (local). Cu toate acestea, unele substanțe, atunci când sunt aplicate pe membranele mucoase ale nasului, ochilor și chiar și pe piele, pot fi absorbite și pot provoca un efect sistemic. De exemplu, utilizare pe termen lung unguentele cu corticosteroizi provoacă efecte secundare similare cu cele ale administrării sistemice de medicamente. În prezent, se folosesc și filme medicinale care asigură absorbția lentă și prelungită a substanței medicinale, datorită cărora efectul lor este prelungit (nitroglicerina).

electroforeză – Aceasta este o metodă prin care corpul uman este afectat simultan de un curent electric și de o substanță medicinală administrată de acesta.

Problema creșterii biodisponibilității medicamentelor a fost recent rezolvată din ce în ce mai mult prin metode de nanofarmacologie și introducerea de noi sisteme de livrare nanotehnologice. Nanotehnologia este un domeniu de cunoștințe științifice care vizează rezolvarea problemelor tehnologice asociate cu particulele în intervalul de la 1 la 100 nm. Când dimensiunea obiectului studiat este redusă la scale de 100 nm sau mai puțin, legile fizice clasice ale interacțiunii dintre atomi și molecule sunt înlocuite cu cele cuantice, de exemplu, tranzițiile de tunel și rezonanța plasmei de suprafață. Un sistem cu dimensiuni ale intervalului de nanometri poate fi descris din punctul de vedere al termodinamicii proceselor neliniare. Efectul total al nanotehnologiei în farmacologie este o abordare fundamental nouă, care constă din următoarele componente:

• 1) medicamentele sunt utilizate în doze care sunt semnificativ mai mici decât dozele din farmacopee cunoscute;
• 2) medicamentul este ambalat sau legat de membrana nanostructurii și în această formă ajunge la organul țintă;
• 3) transformarea metabolică a medicamentului încetinește, și are o mai lungă și acțiune puternicăîn corpul pacientului;
• 4) degradarea nanostructurii nu are loc imediat, ci pe o anumită perioadă de timp, ceea ce prelungește și mai mult efectul medicamentului în organismul pacientului;
• 5) nanostructura în sine are activitate biologică, deoarece dimensiunea și încărcarea nanostructurii (lipozomi, fulerene etc.) afectează energia de legătură și interacțiunea cu structurile celulare și moleculare;
• 6) parametrii farmacocinetici pentru fiecare medicament specific ambalat în nanostructuri se modifică semnificativ.

Lipozomii sunt în prezent cel mai utilizat sistem de administrare țintită a medicamentelor. Lipozomii sunt non-toxici și non-imunogeni, nu provoacă hemoliză nici după injecții repetate, sunt biocompatibili și biodegradabili.

Sisteme moderne de administrare a medicamentelor sisteme de livrare a medicamentelor (DDS) - lipozomi echipați cu „compas molecular” (anticorpi care ajută la găsirea organului afectat).

Probleme de practică

Lipozomii sunt structuri coloidale, veziculoase, compuse din unul sau mai multe straturi duble care înconjoară un număr egal de compartimente de apă. Problemele cu utilizarea lipozomilor in vivo sunt absorbția lor de către sistemul reticuloendotelial din organism și stabilitatea lor relativ scăzută in vitro. Pentru a combate acest lucru, pe suprafața lipozomilor pot fi adăugate molecule de polietilen glicol. Preparatul lipozomal disponibil este Ambysome (amfotericina B).

Nanotehnologiile fac posibilă efectuarea unor operații precise microscopic privind distrugerea focarelor patologice. Livrarea țintită a medicamentelor folosind anticorpi monoclonali poate îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților cu cancer prin reducerea efectelor secundare, precum și creșterea selectivității și, prin urmare, eficacitatea tratamentului. Pentru a face acest lucru, în organism sunt introduse nanoparticule de metal cu medicamente și anticorpi fixați pe ele. Cu ajutorul anticorpilor specifici, nanostructurile care acționează ca o „busolă moleculară” identifică cu precizie ținte pentru afectarea celulelor alterate patologic, se atașează de acestea datorită reacției „antigen-anticorp” și le distrug cu ajutorul unui medicament transportat (antibiotice antiblastom). ).

Nanoneurofarmacologia implică utilizarea de medicamente în noi forme de dozare- nanostructuri de acţiune neurotropă, care au proprietăţile de a corecta funcţia sistemului nervos central (lipozomi, fulerene, dendrimeri, nanoclusteri, nanotuburi etc.). S-a dezvoltat o tehnică de sinteza biochimică a nanoparticulelor de metal (Ag, Au, Cu, Zn, Co, Ni etc.). Nanoparticulele standardizate (15 nm) își păstrează stabilitatea în aer pentru o lungă perioadă de timp și pot fi utilizate în soluții micelare și apoase. În același timp, dobândesc proprietăți antimicrobiene, catalitice și alte proprietăți utile.

Caracteristicile nanoparticulelor sunt prezentate în tabel. 2.3.

Tabelul 2.3

Caracterizarea nanoparticulelor