Clasificarea anticoagulantelor orale. Anticoagulante cu acțiune indirectă: indicații și contraindicații. Prezentare generală a fondurilor

Sunt numite medicamente care pot încetini activitatea sistemului de coagulare a sângelui uman anticoagulante.

Acțiunea lor se datorează inhibării metabolismului acelor substanțe care sunt responsabile pentru producerea de trombină și alte componente capabile să formeze un cheag de sânge în vas.

Sunt utilizate pentru multe boli, în timpul cărora crește riscul apariției unui cheag de sânge în sistemul venos. extremitati mai joase, sistem vascular inima si plamanii.

Istoria descoperirilor

Istoria anticoagulantelor a început la începutul secolului al XX-lea. În anii cincizeci ai secolului trecut, lumea medicinei a primit deja un medicament capabil să subțieze sângele, cu substanta activa cumarină.

Primul anticoagulant brevetat a fost (WARFARIN) și a fost destinat exclusiv momelii șobolanilor, deoarece medicamentul era considerat extrem de toxic pentru oameni.

Cu toate acestea, rata crescândă a încercărilor de sinucidere nereușite cu warfarină i-a forțat pe oamenii de știință să se răzgândească cu privire la pericolul pe care îl prezintă pentru oameni.

Așa că în 1955, Warfarina a început să fie prescrisă pacienților care au suferit un infarct miocardic. Până în prezent, Warfarina ocupă locul 11 ​​printre cele mai populare anticoagulante ale timpului nostru.

Anticoagulante directe și indirecte

Acțiune indirectă a NLA

Noi anticoagulante acţiune indirectăîntr-un fel sau altul afectează metabolismul vitaminei K.

Toate anticoagulantele de acest tip sunt împărțite în doua grupe: monocumarine și dicumarine.

La un moment dat, au fost dezvoltate și eliberate medicamente precum Warfarin, Sincumar, Dicumarin, Neodicumarin și altele.

De atunci, nu au fost dezvoltate substanțe radical noi care afectează nivelul de vitamina K.

Luarea unor astfel de medicamente are un număr mare de contraindicații și teste suplimentare, adesea incomode, și respectarea dietei.

Cineva care ia anticoagulante indirecte ar trebui să:

• calculați aportul zilnic de vitamina K;
• monitorizează regulat INR;
• să poată schimba nivelul de hipocoagulare în bolile intercurente;
• monitorizați posibila apariție bruscă a simptomelor hemoragie internăîn care să contactați imediat un medic și să treceți la un alt grup de anticoagulante în viitorul apropiat.

Dar anticoagulantele nu sunt strict împărțite în medicamente cu acțiune directă și indirectă. Există mai multe grupe de substanțe care au capacitatea de a subția, într-un fel sau altul, sângele. De exemplu, anticoagulante enzimatice, inhibitori ai agregării plachetare și altele.

Deci piata are o noutate Agent antiagregant Brilinta. Substanța activă este ticagrelor. Membru al clasei, este un antagonist reversibil al receptorului P2U.

PLA cu acțiune directă

Noile anticoagulante cu acțiune indirectă includ următoarele medicamente.

Dabigatran

Noul inhibitor anticoagulant direct al trombinei. Dabigatran etexilatul este precursorul cu greutate moleculară mică al formei active de dabigatran. Substanța inhibă trombina liberă, trombina de legare a fibrinei și agregarea trombocitelor.

Cel mai des aplicat pentru prevenirea tromboembolismului venos mai ales după înlocuirea articulației.

În farmacii, puteți găsi un medicament cu ingredientul activ dabigatran - Pradaxa. Disponibil sub formă de capsule, cu un conținut de dabigatran etexilat 150 mg per capsulă.

Rivaroxaban

Inhibitor foarte selectiv al factorului Xa. Rivaroxaban este capabil să crească în funcție de doză APTT și rezultatul HepTest. Biodisponibilitatea medicamentului este de aproximativ 100%. Nu necesită monitorizarea parametrilor sanguini. Coeficientul de variație al variabilității individuale este de 30-40%.

Unul dintre cei mai străluciți reprezentanți ai medicamentului care conține rivaroxaban este Xarelto. Disponibil în tablete a câte 10 mg de substanță activă fiecare.

Apixaban

Medicamentul poate fi prescris pacienților care sunt contraindicați să ia antagoniști ai vitaminei K.

Comparat cu acid acetilsalicilic are un risc scăzut de embolie. Apixaban inhibă selectiv factorul de coagulare FXa. Este prescris în principal după o artroplastie planificată a articulației genunchiului sau șoldului.

Pentru tratamentul și prevenirea VARICOZEI și HEMORROIZII, cititorii noștri folosesc metoda exprimată mai întâi de Malysheva. După ce l-am revizuit cu atenție, am decis să-l oferim atenției dumneavoastră. Opinia medicilor..."

Produs sub numele Eliquis. Are o formă orală.

Edoxaban

Medicamentul aparține celei mai noi clase de inhibitori ai factorului Xa cu acțiune rapidă. Ca urmare cercetare clinica s-a constatat că Edoxaban are aceeași capacitate de a preveni formarea cheagurilor de sânge cu Warfarina.

Și, în același timp, are o probabilitate semnificativ mai mică de sângerare.

Caracteristicile luării acestor medicamente

Ar trebui să utilizați cu precauție la pacienții vârstnici, cu o abatere semnificativă a greutății de la normă, cu o încălcare a funcției rinichilor, boli asociate cu o funcție anormală a sistemului circulator.

Una dintre caracteristicile multor anticoagulante noi este viteza lor și perioadă rapidă jumătate de viață. Acest lucru sugerează că este necesar să fii extrem de atent în respectarea regimului de luare a pastilelor. Deoarece chiar și săritul peste o pastilă poate duce la complicații.

Pentru sângerările care apar ca urmare a terapiei cu anumite anticoagulante, există un tratament specific.

De exemplu, atunci când sângerează din cauza Rivaroxaban, pacientului i se administrează concentrat de protrombină sau plasmă proaspătă congelată. Cu pierderi de sânge din cauza Dabigatran, se efectuează hemodializă, FVIIa recombinant.

constatări

Dezvoltarea de noi anticoagulante este încă în desfășurare. Probleme încă nerezolvate efecte secundare sub formă de sângerare.

Chiar și unele medicamente noi necesita control.

Numărul de contraindicații, deși redus, nu a fost complet eliminat. Unele medicamente au încă o toxicitate ușor crescută.

Prin urmare, oamenii de știință continuă să caute remediu universal, care are biodisponibilitate ridicată, lipsă de toleranță, siguranță absolută și reglare inteligentă a nivelului de protrombină din sânge, în funcție de alți factori care o afectează.

Un aspect important este prezența unui antidot în medicament, dacă este necesar, o operație imediată.

Cu toate acestea, noile medicamente, în comparație cu medicamentele din secolul trecut, au diferențe pozitive foarte vizibile, ceea ce indică munca titanică a oamenilor de știință.

Medicamentele anticoagulante sunt concepute pentru a reduce prin suprimarea formării de fibrină. Acest efect previne formarea cheagurilor de sânge. Medicamentul este utilizat atât în ​​boala reală, cât și ca profilactic. Preparatele anticoagulante pot fi sub formă de tablete, sub formă de injecții sau unguente. Ultima opțiune este cea mai comună. În același timp, în ce formă și cantitate este necesar să se ia substanța, specialistul trebuie să stabilească, altfel medicamentul poate provoca nu numai rău, ci și complicații grave.

Anticoagulantele sunt împărțite în medicamente cu acțiune directă și indirectă. Principala diferență dintre cele două grupuri este modul în care acestea inhibă formarea cheagurilor de sânge. De asemenea, este important ce medicamente aparțin diferitelor tipuri de anticoagulante.

Anticoagulantele cu acțiune directă pot inhiba doar acțiunea trombinei. Acest lucru poate apărea în prezența cofactorilor plasmatici. Principalul dintre acestea este antitrombina III.

Astfel de medicamente aparțin grupului de inhibitori indirecți ai trombinei, ele sunt denumite și inhibitori ai trombinei dependenți de antitrombină III. Acest grup include heparine cu greutate moleculară mică și medie:

• heparină de sodiu;
• heparină de calciu;
• nadroparină de calciu;
• enoxaparină de sodiu;
• parnaparină sodică
• reviparină de sodiu;
• cybernin;
• deltaparină de sodiu;
• hidrocitrat de sodiu.

Heparina este capabilă să oprească activitatea unor factori de hemostază. În primul rând, acest lucru se aplică kalikreinei, IXa, Xa, XIa, XIIa.

Lista anticoagulantelor directe:

• Lyoton 1000 (gel);
• Xarelto (tablete);
• Dolaben (gel);
• heparină (injecții);
• Heparin Akrigel 1000 (gel);
• Venitan N (cremă);
• Venolife;
• Trombles (gel);
• Gepatrombin G (unguent).

Anticoagulantele indirecte sunt medicamente care distrug trombina, ceea ce este, desigur, mai eficient decât oprirea activității acesteia. Acest grup de anticoagulante include hirudina și analogii săi sintetici, care includ:

• girgen;
• girulog;
• argatroban;
• RRASK.

Anticoagulantele indirecte sunt numiți inhibitori selectivi sau direcți ai trombinei, deoarece sunt independenți de inhibitorii trombinei antitrombină III.

Lista medicamentelor anticoagulante cu acțiune indirectă:

• Warfarin Nycomed (tablete);
• Fenilina (tablete).

Anticoagulantele au contraindicații care pot provoca consecințe grave. Prin urmare, medicamentul nu trebuie utilizat de către persoanele cu următoarele boliși încălcări:

• boli tract gastrointestinal cu tendință de sângerare (de exemplu ulcer peptic, hemoroizi sângerând);
• boli hepatice, inclusiv fibroza cardinală a ficatului, hepatită cronică;
• urolitiaza;
• semne insuficiență renală;
• boli de sânge în care mecanismele hemostatice sunt perturbate (de exemplu, purpura trombocitopenică);
• deficit de vitamina C și K;
• endocrit septic subacut;
• tuberculoză pulmonară cavernoasă.

Odată cu buna funcționare a sistemelor de coagulare și anticoagulare ale sângelui, echilibrul intern al corpului este normalizat. Fluxul sanguin prin vase nu are obstacole și restricții, iar formarea trombilor este la nivelul corect. Atunci când echilibrul de funcționare al sistemelor este perturbat în favoarea creșterii coagulării sângelui, apar condiții care pot duce la coagulare excesivă. Anticoagulantele indirecte sunt una dintre grupele de medicamente utilizate pentru refacerea tulburărilor interne.

Ce sunt anticoagulantele?

Anticoagulantele sunt medicamente care au efect anticoagulant și activează subțierea sângelui. Acest lucru vă permite să restabiliți caracteristicile reologice și să reduceți nivelul de tromboză.

Fondurile sunt disponibile sub formă de tablete, sub formă de unguente, geluri și injectabile. Ele sunt prescrise nu numai pentru tratamentul bolilor, ci și pentru prevenirea formării crescute a cheagurilor de sânge.

Majoritatea reprezentanților acestui grup de medicamente nu acționează asupra trombului format, ci asupra activității sistemului de coagulare. Există un proces de influență a factorilor plasmatici și a producției de trombină, care încetinește formarea trombilor.

Medicamentele sunt împărțite în două grupe în funcție de acțiunea lor:

• anticoagulante directe;

Medicamente cu acțiune directă pe bază de heparină

Acest grup de medicamente are un efect direct asupra cofactorilor plasmatici care inhibă trombina. Principalul reprezentant este heparina. Pe baza acestuia, există o serie de medicamente care acționează similar și au un nume de consoană:

• „Ardeparină”.
• „Nadroparină”.
• „Clivarin”.
• „Longiparină”.
• „Sandoparină”.

Heparina sau derivații se combină cu antitrombina-III, ceea ce duce la o modificare a aranjamentului moleculelor sale. Aceasta accelerează atașarea cofactorului la trombină și apoi la inactivarea procesului de coagulare.

Caracteristicile utilizării „heparinei”

Acțiunea substanței are ca scop prevenirea creșterii și răspândirii unui cheag de sânge. Moleculele de heparină formează un complex cu antitrombina, care este un inhibitor al factorilor de coagulare. Substanța este un lanț de glicozaminoglicani. Medicamentul este injectat subcutanat și își începe acțiunea după câteva ore.

Daca este necesar acțiune rapidă„Heparina” se administrează prin perfuzie intravenoasă pentru a accelera eficacitatea și pentru a crește biodisponibilitatea. Alegerea dozei medicamentului depinde de starea în care se află pacientul. În plus, se ia în considerare prezența bolilor concomitente, aportul paralel de alte grupe de medicamente, necesitatea intervențiilor chirurgicale asupra vaselor.

Oligopeptide

Medicamentele care acționează direct asupra centrului de activare a trombinei sunt considerate inhibitori specifici puternici ai sistemului de formare a trombilor. Substanțele active ale preparatelor se combină independent cu factorii de coagulare, modificându-le conformația.

Acestea sunt medicamentele „Inogatran”, „Hirudin”, „Efegatran”, „Tromstop” și altele. Folosit pentru prevenirea dezvoltării atacurilor de cord în angina pectorală, cu boala varicoasa, pentru prevenirea tromboembolismului, reocluziei în plastia vasculară.

Anticoagulante indirecte (lista)

Primul anticoagulant a fost obținut în secolul al XX-lea în Statele Unite, când a fost descoperită o nouă boală a vacii care provoacă sângerări abundente. Când a fost clarificată cauza stării patologice, s-a dovedit că organismul animalelor a fost afectat de trifoiul infectat cu mucegai găsit în furaje. Din această materie primă a fost sintetizat primul medicament indirect antiagregant plachetar, Dicumarol.

Până în prezent, lista fondurilor care sunt analoge este de peste o sută de articole. Toate aceste medicamente sunt anticoagulante indirecte. Mecanismul de acțiune al unui grup de medicamente se bazează pe inhibarea acțiunii vitaminei K.

Există factori de coagulare care depind de această vitamină. Anticoagulantele indirecte previn activarea proteinelor de coagulare și a cofactorilor dependenți de vitamine. Utilizarea necontrolată a unor astfel de medicamente este interzisă, deoarece riscul de complicații hemoragice crește.

Există două grupuri principale în care sunt împărțite toate anticoagulantele indirecte. Clasificarea fondurilor se bazează pe substanța activă care face parte din preparate. Distinge:

• derivați de cumarină;
• produse pe bază de indandionă.

Preparate indandione

După un număr mare de studii, oamenii de știință au descoperit că fondurile bazate pe această substanță activă nu trebuie folosite în terapie. Medicamentele au avut un număr semnificativ de efecte secundare sub formă de reactii alergice. De asemenea, eficacitatea impactului asupra sistemului de anticoagulare nu a arătat rezultate stabile.

Acest grup de medicamente include medicamente: Fenindione, Difenindione, Anisindione. S-a decis oprirea alegerii principale pe al doilea grup de agenți antiplachetari, iar dintre derivații de indandionă, în prezent se utilizează doar fenilina.

Medicamentul are un cost scăzut, este disponibil sub formă de tablete. Acționează timp de 10 ore și este foarte important să se mențină durata necesară a terapiei. Efectul apare numai după 24 de ore de la momentul primei doze. Utilizarea fondurilor are loc sub monitorizarea stării pacientului folosind parametrii sanguini de laborator (coagulogramă, analize generale, biochimie).

Schema de aplicare a „Fenilin”:

1. Prima zi - 1 comprimat de 4 ori.
2. A doua zi - 1 comprimat de 3 ori.
3. Restul terapiei - 1 tabletă pe zi.

Derivați de cumarină

Cumarina este o substanta care se gaseste in plante si poate fi produsa sintetic in laborator. La început, după îndepărtarea sa, agentul a fost folosit ca otravă pentru controlul rozătoarelor. Abia în timp, medicamentul a început să fie folosit pentru a combate tromboza excesivă.

Anticoagulantele cu acțiune indirectă - preparate pe bază de cumarină - sunt reprezentate de următoarele medicamente:

• Warfarina (analogii săi sunt Marevan, Warfarin sodium, Warfarex).
• "Acenocumarol" (analog - "Sinkumar").
• "Neocumarină" (analog - "Etilbiscumacetat").

„Warfarin”: caracteristicile aplicației

Anticoagulantele cu acțiune indirectă (lista este disponibilă în articol) sunt cel mai adesea reprezentate de „Warfarin”. Acesta este un remediu comprimat, produs în 2,5, 3 sau 5 mg. Efectul asupra organismului uman se dezvoltă după 1,5-3 zile de la momentul administrării primei pastile. Efectul maxim se dezvoltă până la sfârșitul primei săptămâni.

După încheierea administrării medicamentului, parametrii reologici ai sângelui revin la stare normală după 5 zile de la data retragerii „Warfarinei”. Remediul se aplică de 2 ori pe zi în același timp. În a 5-a zi de la începerea terapiei, hemoleucograma este verificată pentru a determina oportunitatea și eficacitatea aplicării.

Cursul de tratament este selectat de un specialist în fiecare caz individual. Unele afecțiuni patologice (de exemplu, fibrilația atrială) necesită utilizare constantă. Odată cu dezvoltarea, un agent antiplachetar este prescris timp de cel puțin șase luni sau pe viață.

Dacă este necesar să se efectueze intervenție chirurgicală„Warfarina” trebuie anulată cu 5 zile înainte de operație. Acest lucru va permite numărului de sânge să revină la normal. Dacă există o nevoie mare de a continua utilizarea terapiei anticoagulante, acest agent este înlocuit cu heparină nefracțională. Ultima doză se administrează cu 4 ore înainte de intervenție.

Dupa operatie se reintroduce heparina non-fractionala 4 ore mai tarziu. Recepția agenților antiplachetari indirecti poate fi returnată după două zile, după monitorizarea stării sângelui cu ajutorul analizelor de laborator.

Când se prescriu anticoagulantele?

Anticoagulantele directe și indirecte sunt utilizate pentru a preveni dezvoltarea tromboembolismului, trombozei acute sistemul venos, în cazul valvelor cardiace protetice mecanice și dezvoltarea fibrilației atriale.

Principalele boli, în dezvoltarea cărora sunt prescrise anticoagulante cu acțiune directă și indirectă, au următoarea împărțire în grupuri:

1. Tromboza sistemului arterial:
   • infarct miocardic;
   • embolie pulmonară;
   • accident vascular cerebral cu manifestări de ischemie;
   • afectarea traumatică a arterelor pe fondul aterosclerozei.
2. :
   • condiții de șoc;
   • leziuni traumatice;
   • dezvoltarea sepsisului.
3. Tromboza venoasa acuta:
   • tromboză pe fundalul venelor varicoase;
   • tromboza plexurilor venoase hemoroidale;
   • formarea cheagurilor în vena cavă inferioară.

Principalele contraindicații

Anticoagulantele indirecte sunt medicamente care sunt strict interzise în prezența deficienței de lactoză, a malabsorbției de glucoză sau galactoză. Există un număr medicamente, in acelasi timp cu care nu poti folosi anticoagulante indirecte. Lista medicamentelor constă din antiinflamatoare nesteroidiene: aspirină, dipiridamol, clopidogrel, penicilină, cloramfenicol, cimetidină.

Condiții în care este imposibil să se utilizeze anticoagulante cu acțiune directă și indirectă:

• ulcere peptice ale tractului gastrointestinal;
• anevrisme vasculare;
• boală de ficat;
• sângerare acută;
• trombocitopenie;
• insuficiență renală;
• I trimestru și ultima lună de sarcină;
• niveluri ridicate de creatinina.

Efectele secundare ale agenților antiplachetari

Fiecare dintre medicamentele din acest grup de medicamente are efecte secundare similare. Apar cu auto-medicație, o doză incorect selectată sau încălcarea recomandărilor de utilizare.

Efectele secundare includ dezvoltarea sângerării, manifestări dispeptice sub formă de vărsături, greață și diaree. Apare durere puternicăîn abdomen, erupții cutanate alergice, cum ar fi urticarie sau eczeme. Se pot dezvolta necroză, căderea părului, mâncărimi ale pielii.

Înainte de a începe terapia, pacientul trebuie să treacă o serie de teste pentru a determina posibilitatea utilizării unor astfel de medicamente. Pacientul se preda analiza generala sânge, biochimie, analiză de urină, urină conform Nechiporenko, coagulogramă. De asemenea, se recomandă să se facă o examinare cu ultrasunete a rinichilor și să se doneze fecale pentru sânge ocult.

Supradozajul anticoagulantelor indirecte

Cazurile de supradozaj cu acest grup de medicamente sunt destul de rare. Acest lucru se poate întâmpla dacă Copil mic găsiți medicamentul acasă și gustați-l. De obicei, concentrația substanței este scăzută, așa că o singură doză de pastilă nu este groaznică. În cazul utilizării speciale sau neintenționate a unor doze mari de substanță, se pot dezvolta coagulopatie și sângerare.

Clinica de supradozaj nu are simptome specifice, așa că este destul de dificil de ghicit că a fost luată o cantitate mare de medicament. Simptomele sunt similare cu cele diverse boliși stările patologice ale organismului. Pacientul are:

• vânătăi ușoare pe piele;
• apariția sângelui în urină sau fecale;
• sângerare uterină;
• hematoame la nivelul gâtului;
• hemoragii intracraniene.

Accident vascular cerebral anterior, varsta in varsta, antecedentele de sângerare gastrointestinală și hematocritul scăzut sunt factori concomitenți care pot scădea pragul de susceptibilitate la concentrația medicamentului.

Terapie pentru supradozaj antiagregant plachetar

1. Curățarea sau spălarea stomacului la câteva ore după administrarea medicamentelor nu are niciun sens.
2. Se administrează pacientului Cărbune activ pentru absorbția intestinală.
3. În cazul unei supradoze de "Warfarin" sau analogii săi, "Colestyramine" este prescrisă pe cale orală.
4. Pacientul este plasat în condiții antitraumatice pentru a evita apariția de noi hematoame și hemoragii.
5. Cu pierderi semnificative de sânge, se efectuează o transfuzie elemente de formă sânge sau plasmă, uneori sânge integral. Eficient în utilizarea masei eritrocitelor, crioprecipitatului, complexului de protrombină.
6. Se prescrie fitomenadionă, preparate pe bază de vitamina K.
7. Dacă nu este necesară prescrierea terapiei antiplachetare, atunci medicamentul "Fitomenadione" este prescris ca curs de tratament și nu ca prim ajutor.

Dacă starea pacientului a revenit la normal, dar trebuie să continue să utilizeze anticoagulante indirecte, atunci trebuie să înlocuiți temporar Warfarina cu medicamente heparină.

Concluzie

Utilizarea medicamentelor antiplachetare permite nu numai normalizarea standardelor reologice ale sângelui, ci și îmbunătățirea stare generală pacient și previne posibilitatea dezvoltării unor boli grave.

O atenție deosebită la utilizarea anticoagulantelor, selectarea dozei și monitorizarea stării pacientului va ajuta la reducerea riscului de complicații și la obținerea succesului. Specialiștii care folosesc acest grup de medicamente în practica lor trebuie să-și îmbunătățească cunoștințele și să urmeze cu strictețe recomandările medicale internaționale.

25 februarie la 23:42 19072 0

Tromboza vaselor de localizare diferită ocupă unul dintre primele locuri printre cauzele de invaliditate, mortalitate și reducere. durata medie viața populației, care determină necesitatea utilizării pe scară largă în practică medicală medicamente cu proprietăți anticoagulante.

Anticoagulantele orale joacă un rol deosebit în prevenirea trombozei. Anticoagulantele cu acțiune indirectă (AND) se disting prin faptul că pot fi utilizate pentru o perioadă lungă de timp (luni, ani) nu numai în spitale de diferite profiluri, ci și în condiții de ambulatoriu (la domiciliu), forma de eliberare este sub formă de tablete și este de multe ori mai ieftin decât anticoagulantele cu acțiune directă care se administrează injectabil.

Tratamentul AED (inhibitori ai vitaminei K) în lume primește 1 din 200 de pacienți, iar în Rusia - doar 1 din 10.000. stări patologice a sistemului cardio-vascular, boli neurologice, oncologice, ortopedice, înainte și după intervenție chirurgicală, cu trombofilie dobândită și determinată genetic. Acest interes a crescut și mai mult datorită apariției pe piața rusă a unuia dintre cele mai bune medicamente din grupul indicat - vafarină. In Rusia, 85% dintre pacientii care necesita terapie AAND iau FENILIN, in Rusia, 90% din policlinici controleaza terapia AED, determinand doar INDEXUL DE PROTROMBINA!!! În Rusia, nu există standarde pentru durata terapiei AED.

Toate anticoagulantele cu acțiune indirectă sunt împărțite în trei grupe principale: Monocumarine - zarfarină (Coumadin), marcumar (falitrom, liquomar, fenprokumon), sinkumar (acenocumarin, sintrom, nikumarol); Dicumarine - d și cumarină (bishidroxicocumarină, dicumarol), tromexan (pelentan, neodicumarină); Indandione - fenilină (fenindionă, din-devan), dipaxină (difenadionă), omefină. Medicamentele din cel de-al treilea grup au căzut în neutilizare în întreaga lume din cauza instabilității acțiunii lor, a toxicității și a o serie de efecte secundare grave.

În funcție de viteza de apariție a efectului de hipocoagulare, durata consecințelor AED este împărțită în:

A - pentru foarte cumulativ cu o perioadă lungă de acțiune (sinkumar, dicumarin);

B - medicamente cu proprietăți cumulative medii (pelentan, neodicumarină) și C - cu acțiune rapidă (după 10-12 ore de la începutul administrării) cu efect scurt (aproximativ două zile). Acestea din urmă includ warfarina - cu efect hipocoagulant precoce (comparativ cu alte cumarine) și eliminarea rapidă a manifestărilor negative cu scăderea dozei sau eliminarea completă a acesteia.

Principalul mecanism de acțiune al tuturor AND-urilor este blocarea etapei finale de sinteză (g-carboxilarea) în celulele hepatice a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K (FVII, FX, FIX și FII - protrombina) și a doi anticoagulante naturali - proteina C. și cofactorul său proteina S (în grad mai mic și formă neprogresivă) (Fig. 1).

Orez. unu.

Acțiunea vitaminei K se manifestă în stadiul final al sintezei factorilor de coagulare: FVII, FX, FIX și FII, precum și a anticoagulantelor naturale - proteina C și cofactorul acesteia - proteina S. proteine ​​dependente de K. La activarea factorilor de coagulare, acidul glutamic corbaxilat se leagă de calciu și, cu ajutorul acestuia, se atașează de fosfolipidele receptorilor membranei celulare (trombocite, celule endoteliale). În timpul carboxilării, vitamina K este oxidată la epoxid și apoi redusă la forma sa activă prin reductază. Warfarina inhibă vitamina K reductazei și blochează reducerea epoxidului de vitamina K la forma enzimatică activă (Figura 1).Gradul de inhibare a vitaminei K epoxid reductazei depinde de concentrația de warfarină în ficat, care la rândul său depinde de doză și caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului la pacient.

Rata de scădere a activității tuturor celor patru factori de coagulare sub influența AED nu este aceeași. Primul care scade este FVII, al cărui timp de înjumătățire plasmatică este de 2-4 ore, apoi FIX și FX, al cărui timp de înjumătățire este de 48 de ore, iar ultimul este FII (protrombină), la aproximativ 4 zile după începerea tratamentului anticoagulant. În aceeași secvență, nivelurile factorilor sunt restabilite după întreruperea medicamentelor: FVII se normalizează rapid, mai târziu - FIX și FX și apoi - protrombină (după câteva zile).

Evident, cu acest mecanism de acțiune al FAE, efectul lor anticoagulant nu apare imediat.

S-a dovedit că eficacitatea acțiunii antitrombotice se datorează tocmai scăderii concentrației plasmatice a FII - protrombină. Prin urmare, atunci când se transferă un pacient de la anticoagulantele injectabile cu acțiune directă (heparină nefracțională sau heparine cu greutate moleculară mică) la terapia de întreținere sau profilaxia trombozei, AAND trebuie prescris cu 3-4 zile înainte de retragerea heparinei, de exemplu. pacientul trebuie să primească warfarină cu medicamente din grupul heparină simultan timp de 2-3 zile. Dacă AED sunt prescrise după retragerea heparinei, se creează o perioadă de timp în care pacientul rămâne în afara efectelor anticoagulantelor și, în același timp, poate apărea o creștere a procesului trombotic - efectul „rebound” (efectul retragerii medicamentelor). ). Prin urmare, eliminarea heparinei fără programarea prealabilă a AED cu 3-4 zile în avans este o greșeală tactică gravă, plină de complicații grave - recidiva trombozei. În schimb, dacă este necesar să se transfere pacientul de la administrarea de AED la administrarea de heparine, pentazaharide (arixtra) sau alte anticoagulante cu acțiune directă, acestea trebuie anulate mai devreme, iar apoi injecțiile cu anticoagulante directe trebuie începute 2-3 zile mai târziu. .

În 1940, un grup de biochimiști americani din Wisconsin, condus de K. Link „a, a izolat din trifoiul dulce însilozat o substanță toxică, dicumarol, care a provocat moartea unui număr mare de vite în statele nordice ale SUA și Canada. în anii 20 ai secolului 20. Și anume dicumarol (3-3 "- metil-bis 4 hidroxicumarină), care determină o scădere critică a nivelului factorilor de coagulare ai complexului de protrombină, a fost cauza „bolii trifoiului dulce” - o fatală diateza sângelui hemoragic. Inițial, dicumarolul a fost utilizat ca otravă de șobolani intitulat WARFARIN(din prescurtarea numelui companiei - W isconsin A Cercetare Lumni F oudation, care l-a creat și vândut), și abia din 1947 acest medicament a început să fie utilizat în tratamentul infarctului miocardic.

Warfarina a fost înregistrată la RF Pharmaceutical Committee la sfârșitul anului 2001 și este acum reprezentată pe scară largă pe piața farmacologică internă. În prezent, warfarina a înlocuit aproape peste tot toate celelalte FAE, dar introducerea sa pe scară largă în practica clinică nu este posibilă fără organizarea monitorizării de laborator a acțiunii sale pentru selectarea corectă a dozelor de medicament.

folosit in practica clinica Warfarina este prezentată ca un compus racemic levogitor (Fig. 1), care în corpul uman este mai activ decât dextrogiro. Izomerul stâng al warfarinei este metabolizat mai rapid în ficat, iar metaboliții săi, compuși inactivi sau slab activi, sunt excretați prin rinichi. Warfarina nu are efect direct asupra cheagurilor de sânge deja formate. Scopul tratamentului cu warfarină este de a preveni formarea cheagurilor de sânge și de a crește în continuare dimensiunea acestora (generalizare proces patologic coagulare), precum și prevenirea complicațiilor tromboembolice secundare, care se termină în grade diferite de severitate cu consecințe sau moarte subită.

Utilizarea DEA este indicată dacă este necesară terapia anticoagulantă sau profilaxia pe termen lung și continuă în prezența sau amenințarea trombozei venoase recurente de diverse localizari, în special în trombozele ileofemorale înalte și trombozele venoase pelvine, care determină un risc ridicat de embolie pulmonară. Continuu utilizare pe termen lung AED este indicat pentru paroxistică sau forme permanente fibrilația atrială, în special de origine aterosclerotică, și în cazurile de tromb intra-atrial, care este un factor de risc ridicat pentru dezvoltare lovituri cerebrale. Utilizarea pe termen lung a DEA este indicată pentru protezarea valvelor cardiace, când probabilitatea complicațiilor tromboembolice este foarte mare, mai ales în primii câțiva ani după protezare. Terapia antitrombotică pe tot parcursul vieții este indicată pentru o serie de trombofilii ereditare sau dobândite: deficit de antitrombină III, sindrom antifosfolipidic.

Utilizarea pe termen lung a DEA este indicată în combinație cu beta-blocante cardio-selective în tratamentul cardiopatiilor dilatate și hipertrofice, deoarece, în paralel cu progresia insuficienței cardiace, are un risc mare de a dezvolta trombi intracardiaci și, ca urmare , diverse accidente vasculare cerebrale ischemice. organe interne- sistem TE.

O utilizare similară prelungită (cel puțin 3 luni) a DEA este indicată după utilizarea heparinei la pacienții ortopedici după intervenția chirurgicală plastică a articulațiilor extremităților, în tratamentul fracturilor osoase (în special ale extremităților inferioare) și pacienților imobilizați în scopul pentru a preveni TVP și TE.

Principala metodă de monitorizare a efectului de hipocoagulare al AAND este testul protrombină, care, conform recomandărilor OMS, se efectuează conform metodei propuse încă din 1937 de Quick. În ultimele decenii, s-au adus modificări metodei de realizare a acestui test și a evaluării rezultatelor acestuia, pe baza determinării indicelui de protrombină (în%), folosind probe aleatorii de tromboplastină nestandardizate pentru sensibilitate, ceea ce nu permite pentru dozarea si monitorizarea corecta. efecte vindecătoareȘI. Din păcate, această tehnică este utilizată pe scară largă în multe instituții medicale din Federația Rusă și este o practică vicioasă.

În prezent, conform recomandărilor OMS, în practica medicală mondială, controlul adecvării utilizării DEA se realizează conform raportului internațional normalizat (MHO) al testului de protrombină, ținând cont de „indicele de sensibilitate” (MIC). ) a reactivului de tromboplastină. Utilizarea tromboplastinei standardizate în testul de protrombină minimizează dispersarea indicațiilor în studiile repetate în evaluarea efectului hipocoagulant al FAE (Fig. 2).

Orez. 2. Tabel de calcul MHO - raport normalizat internațional în comparație cu indicele de protrombină măsurat: MIC - indice de sensibilitate internațional

Luând în considerare indicele de sensibilitate al tromboplastinei utilizate, MHO se determină folosind calcule:

Tabelul 1 prezintă metode de calcul a MHO în funcție de valoarea MIC, înregistrată pe tromboplastina produsă de diverse companii.

Tabelul 1. Exemple de calculare a MHO în funcție de valoarea MIC

O analiză a unui număr de studii multicentrice mari efectuate în ultimii ani a arătat că activitatea antitrombotică a warfarinei este aceeași, menținând MHO între 2,0-3,0 și cu o creștere a acestui indice la 3,5-4,5, frecvența și severitatea hemoragiilor. complicatii. Aceste studii au arătat că la pacienții cu cancer și la pacienții de vârstă senilă (> 75 de ani), efectul hipocoagulant al warfarinei este deja suficient la MHO = 1,4-1,7.

Toate acestea au condus la o revizuire a recomandărilor anterioare de a efectua o terapie anticoagulantă mai intensivă, al cărui dezavantaj principal este riscul de hemoragie și faptul că doze mari cumarine, pt stadiul inițial utilizarea lor determină o scădere pronunțată a nivelului sanguin al celor mai importante anticoagulante fiziologice - proteinele C și S.

INR \u003d 24/11 \u003d 2.21.2 \u003d 2.6

Rezultatele cercetărilor primite au permis în data de 24 februarie 2003. Institutele Naționale de Sănătate din SUA vor opri studiul multicentric la scară largă privind prevenirea tromboembolismului venos recurent (PREVENT). Un grup independent de monitorizare a constatat un beneficiu ridicat al warfarinei cu doze mici în prevenirea tromboembolismului venos. Doza terapeutică de warfarină a fost MHO - 1,5 până la 2,0.

Modificări semnificative clinic ale potențialului de coagulare al sângelui după administrarea primei doze de warfarină apar nu mai devreme decât după 8-12 ore, efect maxim se manifesta dupa 72-96 ore, iar durata de actiune a unei singure doze poate fi de la 2 la 5 zile.

În prezent, nu se recomandă utilizarea dozelor inițiale de încărcare („în creștere”) general acceptate anterior de warfarină din cauza amenințării reale a unei scăderi rapide a nivelurilor de anticoagulante naturali (proteine ​​C și S) în comparație cu FII (protrombină) , care poate provoca un efect „invers” - formarea de trombi . Terapia cu warfarină se recomandă să înceapă cu doze de întreținere de 2,5-5 mg. Dozele inițiale mai mici sunt indicate pentru pacienții cu vârsta peste 60 de ani, asiatici, în special chinezi, pacienți cu insuficiență renală și hepatică, hipertensiune arterială, precum și terapia concomitentă cu medicamente care intensifică efectul anticoagulant al warfarinei (alopurinol, amiodarona, ranitidină, simvastatină, steroizi anabolizanți, omeprazol, streptokinază, sulfonamide, ticlopidină, hormoni tiroidieni, chinidină).

O analiză a unui număr de studii multicentrice mari efectuate în ultimii ani a arătat că eficacitatea antitrombotică a anticoagulantelor cumarinice este aproximativ aceeași atunci când se menține MHO între 2,0-3,0 și peste, dar cu valori MHO > 3,5, frecvența și severitatea complicațiile hemoragice este semnificativ crescută (Fig. 3).

Orez. 3. Graficul frecvenței complicațiilor tromboembolice și a sângerărilor, în funcție de nivelul MHO.

În prezent, experiența acumulată de utilizare a warfarinei în practica clinică ne permite să recomandăm doze de warfarină care să nu depășească 5 mg pe zi în stadiul inițial al tratamentului, cu ajustarea ulterioară a dozei în funcție de dinamica valorii MHO, care în marea majoritate a situațiile clinice trebuie menținute în intervalul 2,0-3,0, iar la pacienții cu vârsta peste 65 de ani - la niveluri de la 1,4 la 2,0.

Toate complicații hemoragiceîn terapia anticoagulantă se împart în: minim- microhematurie, apariția de peteșii sau vânătăi cauzate de hainele aspre, o cârpă în timpul spălării igienice, o manșetă la măsurarea tensiunii arteriale; mic- hematurie vizibilă cu ochiul (urină roz sau culoarea „slops de carne”), sângerări nazale spontane, prezența vânătăilor; mare- hemoragii gastrointestinale, hemoragii la nivelul cavităţilor seroase (pleura, pericard, peritoneu), hemoragii retroperitoneale şi intracraniene, hematurie însoţită de secreţii de cheaguri de sânge şi colici renale. Conform unor studii ample randomizate și retrospective rezumate în materialele Consensului american privind terapia antitrombotică, cu monitorizarea de laborator stabilită în mod corespunzător a MHO pentru efectul anticoagulant al warfarinei, frecvența hemoragiilor mici nu depășește 1-2% și mare - până la 0,1% dintre toți pacienții cărora li se administrează warfarină. t to. N este contraindicat în prima treime de sarcină a oagulantelor proteinelor C și deniului (în special infecțio-septicologie),

Tabelul 2 prezintă algoritmul de corectare a dozei inițiale de warfarină la anumite valori inițiale MHO pentru fiecare pacient.

Masa 2. Titrarea dozei de warfarină conform MHO

AED au o serie de contraindicații pentru utilizarea lor: leziuni hepatice severe, hepatită acută și ciroză hepatică (de orice etiologie), accident vascular cerebral hemoragic recent (cu 6 luni înainte de începerea tratamentului), antecedente de sângerare gastrointestinală recentă. Spre deosebire de heparine, AED nu trebuie utilizate în CID acute și subacute (în ICC severă) de orice origine (în special infecțio-septic). Acest sindrom se caracterizează printr-o scădere a nivelului de concentrație în plasma sanguină a anticoagulantelor naturale ale proteinelor C și S („tulburare de consum”), a căror sinteza poate fi blocată simultan. anticoagulante indirecte, care poate agrava cursul primei faze (trombotice) a DIC, in baza clinica care este o încălcare a microcirculației.

Warfarina este contraindicată în prima treime a sarcinii, deoarece poate contribui la dezvoltarea defectelor la nivelul părții faciale a craniului (insuficiență a nasului, turtirea feței etc.) prin blocarea enzimelor implicate în ouat. țesut osos făt în primul trimestru de sarcină.

În prezent, terapia pentru flebotromboză începe cu o administrare de 4-7 zile de heparine. Warfarina este prescrisă concomitent cu heparina cu 3-4 zile înainte de retragerea acesteia, fără amenințarea unei hipocoagulări periculoase, începând cu dozele terapeutice minime. Heparina este anulată când nivelul MHO = 2,0-3,0 este atins.

Durata optima terapie preventivă ar trebui să prevină eficient reapariția trombozei cu risc minim de sângerare. Frecvență moarte subita din cauza trombozei venoase profunde recurente și a EP recurentă, probabilitatea de sângerare letală, cu terapia AED corectă - MHO = 2,0-3,0, este semnificativ scăzută și comparabilă. Pacienți cu embolie pulmonară masivă. insuficiență respiratorie, sindromul post-tromboflebitic sever necesită terapie anticoagulantă pe termen lung: de la 3-6 luni până la un an. Comitetul de lucru pentru aplicarea AED Societatea Internationala tromboza și hemostaza recomandă o profilaxie AED obligatorie timp de 3 luni pentru toți pacienții care au prezentat tromboză simptomatică acută, menținând un MNR de 2,5.

Durata profilaxiei este crescută la 6 luni în cazurile de tromboză idiopatică. Unii pacienți cu tromboză idiopatică li se recomandă să fie testați pentru prezența trombofiliilor dependente genetic molecular: mutații Leideng, gena protrombinei G20210A, deficit de antitrombină III, proteine ​​C și S, prezența anticorpilor antifosfolipidici. În cazurile de detectare a deficienței proteinelor C și S, APS, mutația homozigotă G20210A, durata profilaxiei crește la 2 ani.

Pentru prevenirea primară a CAD la pacienții cu foarte Risc ridicat dezvoltarea sa ( sindrom metabolic, hipertensiune arteriala, dislipoprteinemie aterogenă, Diabet tip II, exces de greutate, fumat, istoric familial de boală coronariană) în prezența contraindicațiilor la aspirina, warfarina în doză mică (MHO = 1,5) poate fi o alternativă. În absența contraindicațiilor la aspirină, este posibilă combinarea utilizării acesteia în doze mici (75-80 mg) cu warfarină (MHO = 1,5). Utilizarea izolată a warfarinei cu un nivel MHO de 1,5 până la 2,0 la pacienții cu boală coronariană reduce riscul de IM și moarte coronariană cu 18%, atunci când se iau numai aspirina (100-150 mg, ținând cont de efectele nedorite) la același grup de pacienți, aceste cifre se reduc cu doar 8%.

Într-un studiu multicentric, la prescrierea heparinei timp de 28 de zile, urmată de trecerea la warfarină la 999 de pacienți cu IAM, s-a observat o scădere a mortalității spitalicești cu 14% în comparație cu mortalitatea la grupul de pacienți care nu au primit warfarină. Warfarina, inclusă în programul de tratament al IAM după 27 de zile de la debutul bolii până la sfârșitul perioadei de urmărire de 37 de luni, a redus mortalitatea globală cu 24%, numărul de IM recurent cu 34% și accidentul vascular cerebral ischemic cu 55% , în timp ce incidența hemoragiilor a fost înregistrată la 0,6% pe an.

La pacienții cu fibrilație atrială, a cărei frecvență la persoanele cu vârsta peste 75 de ani ajunge la 14%, accidente vasculare cerebrale ischemice se dezvoltă în 23,5% din cazuri. Recuperare ritmul sinusal la pacientii cu fibrilatie atriala(fie medicamente sau terapie cu electropuls) este însoțită de TE sistemic în 1-3% din cazuri, care se poate dezvolta la câteva zile și chiar săptămâni după cardioversie reușită, ceea ce dictează utilizarea profilactică a warfarinei. În aceste cazuri, se recomandă prescrierea warfarinei (media MHO = 2,5) timp de 1 săptămână înainte de cardioversie și 4 săptămâni după aceasta. Administrarea profilactică a warfarinei la acest grup de pacienți reduce riscul de accident vascular cerebral și de moarte subită cu 68%, respectiv 33%.

În tratamentul pacienților cu sindrom coronarian acut sau IM dezvoltat cu anticoagulante directe, în 3-10% din cazuri, apare dezvoltarea trombocitopeniei induse de heparină - numărul de trombocite scade la un nivel mai mic de 100.000, însoțit de „ricoșet”. „recăderi ale trombozei. Acest sindrom necesită întreruperea imediată a heparinei, ceea ce impune necesitatea prescrierii warfarinei pentru menținerea terapiei anticoagulante (la pacienții cu SCA sau IM) cu un MNR de 1,5-2,0, dar nu mai mare.

Sângerarea este cea mai semnificativă și periculoasă complicație în tratamentul pacienților cu DEA. Incidența anuală a tuturor sângerărilor în timpul tratamentului cu warfarină este de la 0,9 la 2,7%, fatală de la 0,07 la 0,7%, accidente vasculare cerebrale hemoragice reprezintă 2% din toate sângerările.

Primele luni de tratament sunt de obicei asociate cu un risc de sângerare (până la 3%) din cauza instabilității nivelului de coagulare la alegerea unei doze de warfarină. Atunci când se evaluează factorii de risc pentru sângerare, trebuie luate în considerare următoarele puncte:

• vârsta peste 75 de ani;
• antecedente de sângerare gastrointestinală;
• hipertensiune arterială (tensiune arterială diastolică > 110 mm Hg);
• renale şi insuficienta hepatica;
• boli cerebrovasculare;
• tumori maligne;
• alcoolism;
• anticoagulante și antiagregante plachetare administrate concomitent (aspirina 300 mg pe zi, heparine cu greutate moleculară mică, inhibitori ai receptorilor plachetari).

Dacă sângerarea are loc în timpul terapiei cu warfarină, este necesar să se evalueze severitatea acesteia, să se determine urgent MHO, să se clarifice regimurile de administrare a medicamentului și a altor medicamente.

La rate mari MHO fără sângerare (5,0-9,0) ar trebui să sări peste 1-2 doze de medicament, să monitorizeze MHO și să reia terapia atunci când sunt atinse valorile terapeutice MHO. În prezența sângerării „mici”, la tacticile de mai sus trebuie adăugată vitamina K1 de la 1,0 la 2,5 mg. Dacă este nevoie de corectare urgentă manifestari clinice sângerare, atunci doza de vitamina K1 trebuie crescută la 4 mg.

La semne clinice sângerare „medie” sau „mari” în timp ce luați warfarină, trebuie să opriți complet medicamentul, să prescrieți administrarea intravenoasă a vitaminei K1 - 5,0-10 mg (repetați-o dacă este necesar) cu administrare intravenoasă concentrate de factori II, IX, X sau plasmă proaspătă congelată la o rată de 15 ml/kg.

Astfel, anticoagulantele indirecte sunt medicamente de primă linie în prevenirea primară și secundară a recidivei sau a dezvoltării IM recurent, cu prevenirea și tratamentul prelungit al sindromului „tromboembolism venos”. În prezent, în grupul de medicamente cu efect antagonist la vitamina K (efect hipocoagulant), warfarina ocupă o poziție de lider cu un debut rapid de acțiune, cumul relativ scăzut și efecte secundare minime. Controlul asupra nivelului terapeutic de hipocoagulare trebuie efectuat conform datelor MHO (nivel optim = 2,0-3,0), ceea ce asigură comparabilitatea și selecția adecvată a dozei de AED, pentru a evita complicațiile sub formă de sângerare de diferite severități clinice. .

Infarct miocardic. A.M. Shilov